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- δγ Lymphozyten (1)
- δγ T cells (1)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (65)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (29)
- Physikalisches Institut (28)
- Graduate School of Life Sciences (22)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (22)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (20)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (19)
- Universität Würzburg (19)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften (18)
- Zentrum für Sprachen (16)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 224631 (1)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde in Fortführung der Forschung unserer Arbeits-gruppe im Bereich der C/Si-Bioisosterie auf der Suche nach neuen Patchouli-Riechstoffen eine Reihe von neuartigen siliciumhaltigen Riechstoffen dargestellt. Als Vorbild für diese Strukturen diente eine ebenfalls dargestellte Überlagerungsstruktur von einem kürzlich ge-fundenen spirocyclischen Patchouli-Riechstoff und dem natürlichen Riechstoff (–)-Patchoulol. Darüber hinaus wurden von den beiden aus dieser Reihe besten Verbindungen auch die bis dato unbekannten Carba-Analoga synthetisiert. Die vorliegende Arbeit beschreibt außerdem die Synthese eines Germa-Analogons des Maiglöckchen-Riechstoffs Bourgeonal sowie die Versuche zur Synthese des Disila-Analogons eines bekannten holzigen Riechstoffs. Die ent-sprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 29Si) und Elementaranalysen charakterisiert. In einigen Fällen erfolgte zusätzlich eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Behandlungsabläufe von Patienten mit chronischer Hepatitis C unter Therapie mit Standard-Interferon (Kollektiv 1) bzw. mit pegyliertem Interferon (Kollektiv 2) ausgewertet. Die meisten Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit Ribavirin. Es bestand Strukturgleichheit für die Kollektive hinsichtlich Alter, Geschlecht, BMI vor Therapie, Übertragungsweg der Hepatitis, Hepatitis B-Infektion, HAI-Grading-Score und HAI-Staging-Score. Ein signifikanter Unterschied bestand für das Merkmal HIV-Koinfektion. Nach Therapiebeginn zeigte sich ein schnell einsetzendes serologisches und virologisches Ansprechen. Patienten unter Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin hatten die besten Chancen auf ein anhaltendes Therapieansprechen. Eine early virological Response war ein guter Prädiktor für das Erreichen einer sustained virological Response. Die meisten Patienten berichteten über Nebenwirkungen unter Therapie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit und Schmerzen, v.a. in Form von Kopfschmerzen. Diese kamen jeweils bei ca. 70% der Patienten vor. Eine Anämie trat bei ca. 9% der Patienten auf. Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozyten sanken im Kollektiv 2 stärker ab als im Kollektiv 1. Unter Kombinationstherapie mit Ribavirin sank das Hämoglobin zudem mehr ab als unter Interferon- Monotherapie, was auf den hämolytischen Effekt des Ribavirins zurückzuführen ist. Thrombozyten fielen unter Kombinationstherapie im Kollektiv 1 deutlich geringer ab als im Kollektiv 2, was durch einen stärkeren myelosuppressiven Effekt des pegylierten Interferons bedingt sein könnte. Im Kollektiv 1 sanken die Thrombozyten unter Monotherapie stärker ab als unter Kombinationstherapie. Leukopenien traten häufiger unter Therapie mit pegyliertem Interferon auf. Insgesamt zeigte sich im hier analysierten Kollektiv ein geringes Risiko für eine Neutropenie oder Lymphopenie. Vor allem ältere Patienten mit niedrigen neutrophilen Granulozyten bzw. Lymphozyten vor Therapie schienen ein erhöhtes Risiko für eine Neutropenie bzw. Lymphopenie zu haben. Das Therapieansprechen und die Therapiedauer waren für Patienten mit bzw. ohne Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie ähnlich. Für Infektionen fand sich ebenfalls kein signifikant erhöhtes Risiko bei Patienten mit Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie. 16% der Patienten im Gesamtkollektiv hatten eine Infektion unter Therapie. Es zeigte sich kein Unterschied zwischen Kollektiv 1 und 2 für Infektionen unter Therapie. Patienten mit bzw. ohne Infektion wurden hinsichtlich der Merkmale Alter, Geschlecht, BMI, Hepatitis B-Infektion, Hepatitis G/GB-Infektion und HIV-Infektion verglichen. Zudem wurden die prätherapeutischen Laborwerte Ferritin, Viruslast, Eisen, TSH, GPT, GOT, Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, neutrophile Granulozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und Erythrozyten gegenübergestellt und Therapiedauer und Therapieansprechen für Patienten mit bzw. ohne Infektion erhoben. Für keines dieser Kriterien lag ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Infektion und Patienten ohne Infektion vor. Die meisten Infektionen waren unkomplizierte, respiratorische Infektionen. Diese traten für Patienten mit Neutropenie und Patienten ohne Neutropenie gleich häufig auf. HIV-Patienten hatten ein höheres Infektionsrisiko. Jedoch war der Unterschied nicht signifikant. Beim Vergleich des prozentualen Absinkens der Lymphozyten vom Ausgangswert zeigte sich ein schwach signifikanter Unterschied zwischen den Werten zu Infektionszeitpunkten und den Werte für Patienten ohne Infektion. Für die absoluten Werte war der Unterschied nicht signifikant. Für neutrophile Granulozyten und Leukozyten fanden sich keine Unterschiede zwischen den Werten für Infekt-Patienten zum Infektionszeitpunkt, den Werten zu infektfreien Zeitpunkten und den Werten für Patienten ohne Infektion. Insgesamt fand sich im hier untersuchten Kollektiv keine Assoziation von Infektionen unter Interferontherapie mit Leukopenien oder Neutropenien. Ein Absinken der neutrophilen Granulozyten scheint daher in größerem Maße ohne Dosisreduktion tolerierbar zu sein als bisher empfohlen. Ein relativer Lymphozytenmangel könnte mit dem Auftreten von Infektionen assoziiert sein. Für den absoluten Lymphozytenmangel fand sich diese Assoziation jedoch nicht.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein dreidimensionaler vollrelativistischer und parallelisierter Particle-in-Cell Code geschrieben, ausführlich getestet und angewandt. Der Code ACRONYM ist variabel einsetzbar und von der Genauigkeit und Stabilität her State-of-the-Art und somit konkurrenzfähig zu den sonstigen in der Astrophysik eingesetzten Codes anderer Gruppen. Die Energie bleibt bis auf einen Fehler von < 0.03% erhalten, die Divergenz des Magnetfeldes bleibt immer unter einem Wert von 10^{-12} und die Skalierung wurde mittlerweile bis zu einem Clustergröße von einigen 10000 CPUs getestet. In dieser Arbeit wurde dann, nach der Entwicklung des Codes, der Einfluss des fundamentalen Massenverhältnisses m_p/m_e auf die Teilchenbeschleunigung durch Plasmainstabilitäten untersucht. Dies ist relevant und wichtig, da in PiC-Simulationen in den allermeisten Fällen nicht mit dem realen Massenverhältnis gerechnet wird, da sonst viel zu viel Rechenleistung benötigt würde, um zu sehen, was mit den Protonen geschieht und was ihr Einfluss auf die leichten Teilchen wie Elektronen und Positronen ist. Zu diesem Zweck wurden Simulationen mit Massenverhältnissen zwischen m_p/m_e = 1.0 und 200.0 durchgeführt. Diese haben alle gemeinsam, dass periodische Randbedingungen verwendet wurden und das zur Verfügung stehende Simulationsgebiet mit jeweils zwei gegeneinander strömenden Plasmapopulationen vollständig gefüllt wurde, um jegliche Art von auftretenden Schocks auszuschließen. Die Rohdaten der einzelnen Simulationen wurden auf vielfältige Art und Weise analysiert, es wurden z.B. Schnitte durch die Teilchenverteilung erstellt, sowie ein- oder zweidimensionale Histogramme und Energieverläufe betrachtet. Dabei haben sich folgende Kernpunkte ergeben: Für Massenverhältnisse bis etwa m_p/m_e = 20 bildet sich die gesamte Zweistrom-Instabilität in nur einer Phase aus, das heißt, es bilden sich von ringförmigen Magnetfeldern umgebene Flussschläuche aus, die dann verschmelzen, bis nur noch zwei übrig sind und alle Teilchen werden über den gesamten Verlauf der Instabilität beschleunigt. Es ist damit zu folgern, dass die unterschiedlich schweren Teilchenspezies Protonen und Elektronen/Positronen durch die relativ nahe beieinander liegenden Massen noch so stark gekoppelt sind, dass sich nur eine Instabilität entwickeln kann. Bei großen Massenverhältnissen (m_p/m_e > 20) ist eine deutliche Trennung in zwei Phasen der Instabilität zu erkennen. Zuerst bilden sich wiederum Flussschläuche aus, diese verschmelzen miteinander (zu zweien oder mehr), bevor der erste Teil der Instabilität abflaut. Anschließend entstehen wieder ringförmige Magnetfelder und Flussschläuche, von denen einer meist deutlich stärker ist als all die anderen, das bedeutet, dass dieser von stärkeren Magnetfeldern umgeben ist und eine höhere Teilchendichte aufweist. Im Rahmen dieser zweigeteilten Instabilität werden die Elektronen und Positronen nur in der ersten Phase signifikant beschleunigt, die deutlich schwereren Protonen gewinnen über den gesamten Zeitraum Energie. Die höchstenergetischen Teilchen erreichen im Ruhesystem der jeweiligen Plasmapopulation Werte um gamma = 250. Man kann daraus für zukünftige Untersuchungen mit Hilfe von Particle-in-Cell Codes den Schluss ziehen, dass Rückschlüsse auf das tatsächliche Verhalten beim realen Massenverhältnis von m_p/m_e = 1836.2 nur aus den Simulationen mit m_p/m_e >> 20 gezogen werden können, da die starke Kopplung der leichten und schweren Teilchen bei kleineren Massenverhältnissen die Ergebnisse sehr stark beeinflusst. Es wurde anhand der gemessenen Zeitpunkte der Instabilitätsmaxima eine Extrapolation durchgeführt, die zeigt, dass die Instabilität beim realen Massenverhältnis etwa bei t = 1400 omega_{pe}^{-1} auftreten würde. Um dies wirklich zu simulieren müsste allerdings mehr als die 1000-fache Anzahl an CPU-Stunden aufgewandt werden. Des weiteren wurde eine Maxwell-Jüttner-Verteilung an die Teilchenverteilungen der einzelnen Simulationen auf dem Höhepunkt der Instabilität gefittet, um sowohl die neue Temperatur des Plasmas als auch die Beschleunigungseffizienz des Prozesses zu berechnen. Die Temperatur erhöht sich demnach durch die Instabilität von etwa 10^8K auf 10^{10} bis 10^{11}K, der Anteil suprathermischer Teilchen beträgt 2 bis 4%.
Das kolorektale Karzinom zählt zu den häufigsten Malignomen der westlichen Welt. Bei Männern ist es der dritt-, bei Frauen der zweithäufigste zum Tode führende, bösartige Tumor. Aufgrund verbesserter Vorsorgeuntersuchungen werden die Tumore in immer früheren Stadien entdeckt. Dadurch können mehr Patienten unter kurativem Ansatz therapiert werden, was auch dazu führt, dass immer mehr Patienten mit der Erkrankung und den Auswirkungen der Therapie leben müssen. Nicht nur für das Wohlbefinden der Patienten, sondern auch unter wirtschaftswissenschaftlichen Gesichtspunkten ist es wichtig, Komplikationen zu vermeiden, den postoperativen Aufenthalt so kurz wie möglich zu gestalten und die Rekonvaleszenz zu beschleunigen. In den letzten Jahrzehnten ist es gelungen, Morbidität und Mortalität durch Maßnahmen wie strikte Einhaltung der Sterilität, verbesserte chirurgische Techniken, antibiotische Kurzzeitprophylaxe und präoperative Darmvorbereitung drastisch zu senken. Die Darmvorbereitung allerdings wird in letzter Zeit in zahlreichen Studien kontrovers diskutiert, nicht nur wegen der Nebenwirkungen, sondern auch, da einige Autoren in ihr eine Quelle für postoperative Komplikationen wie Wundheilungsstörungen, Infekte und Anastomoseninsuffizienzen sehen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Nutzen und Risiken der präoperativen Darmvorbereitung kritisch zu bewerten. Zusätzlich wurden die aufgetretenen Komplikationen erfasst und deren Einfluss auf die Rekonvaleszenz betrachtet. Außerdem wurde ein besonderes Augenmerk auf die Lebensqualität und die Zufriedenheit der Patienten gelegt. Insgesamt wurden dafür die Daten von 100 Patienten erfasst, die sich zwischen April 2005 und Mai 2007 im Zentrum für Operative Medizin der Universität Würzburg einer elektiven onkologischen Darmresektion unterziehen mussten. Als Grundlage für die Datenerhebung dienten, neben mehrfachen persönlichen Gesprächen, die chirurgischen Krankenakten, Prämedikations- und Narkoseprotokolle sowie Operations- und Pflegeberichte, Pathologiebefunde, Arztbriefe und das Kliniknetzwerk der Universitätsklinik Würzburg (SAP). Außerdem wurden noch mehrere von den Patienten ausgefüllte Fragebögen erfasst und alle gesammelten Daten statistisch ausgewertet. Es wurden 67 Männer und 33 Frauen im Alter zwischen 40 und 86 Jahren operiert. Etwa die Hälfte der Patienten wurde vor dem Eingriff darmvorbereitet. Auffällig war, dass vor allem Patienten mit vielen Komorbiditäten keine präoperative Darmvorbereitung erhielten, wohl um diese den damit verbundenen Nebenwirkungen nicht auszusetzen. Obwohl die Patienten ohne Darmvorbereitung einen schlechteren ASA-Status hatten, traten bei Ihnen insgesamt weniger Komplikationen auf. Auch der Krankenhausaufenthalt war in dieser Gruppe kürzer. Am Häufigsten wurden tiefe anteriore Rektumresektionen durchgeführt, gefolgt von rechts- und linksseitigen Hemikolektomien sowie Sigmaresektionen. Etwa zwei Drittel der Patienten wurden ausschließlich mit einer primären Anastomose versorgt, 21 Patienten erhielten zusätzlich ein protektives, elf ein endständiges Stoma. Histopathologisch befanden sich die Kolonkarzinome meist im UICC-Stadium 3, die Rektumkarzinome im UICC-Stadium 2. Die häufigsten Komplikationen in der postoperativen Phase waren Erbrechen, Darmatonien und Wundheilungsstörungen. Insgesamt sieben Anastomoseninsuffizienzen wurden beobachtet, vorwiegend nach rektalen Eingriffen. Bei 19 Patienten wurde eine Revisionsoperation notwendig. Präoperativ wurde die Lebensqualität vor allem vom Allgemeinzustand, dem Krankheitsstadium und neoadjuvanten Radiochemotherapien beeinflusst. Meist sank die Lebensqualität und Zufriedenheit postoperativ, was abhängig war von der Art der Operation, Komplikationen und besonders davon, ob ein Kontinenzerhalt möglich war. Etwa ein Fünftel der Patienten berichtete allerdings auch über eine Besserung. Die Erkenntnisse dieser Arbeit lassen, auch unter Berücksichtigung aktueller Literatur, den Schluss zu, dass die Darmvorbereitung in den meisten Fällen verzichtbar ist. Die Rekonvaleszenz nach kolorektalen Operationen wird von zahlreichen Faktoren beeinflusst. Sie zu beschleunigen, Komplikationen zu minimieren und kürzere Krankenhausverweildauern zu realisieren, sind Ziele multimodaler Konzepte wie das der Fast-Track-Chirurgie. Die diesbezüglich insgesamt positive Studienlage wird allerdings dadurch relativiert, dass bisher vorwiegend relativ „gesunde“ Patienten Gegenstand der Untersuchungen waren. Rektumkarzinom-Patienten, bei denen im Allgemeinen viele Komplikationen auftreten, wurden in bisherigen Studien ausgenommen. Um besser auf die Bedürfnisse der Patienten eingehen zu können, ist es wichtig zu wissen, wie Erkrankung und Therapie die Lebensqualität beeinflussen. Auch diesbezüglich ist die Datenlage insgesamt unbefriedigend, so dass weitere Studien unabdingbar erscheinen.
Schlagwörter: Salmonella , Salmonella enterica , Salmonella typhimurium , Salmonellose , Escherichia coli , Shigella , Infektion , Bakterielle Infektion , Zellkultur , HeLa-Zelle , Apoptosis , Metabolismus , Stoffwechsel , Glucose , Glucosetransport , Glucosestoffwechsel , Katabolismus , Kohlenstoff , Kohlenstoffbedarf , Kohlenstoffhaushalt , Kohlenstoffstoffwechsel , Kohlenstoff-13 , Kohlenstoffisotop Salmonella Typhimurium und enteroinvasive E. coli (EIEC) sind fakultativ intrazelluläre Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae. Während erstere sich nach der Internalisierung durch eukaryotische Zellen normalerweise in einem spezialisierten Phagosom, der Salmonella-enthaltenden Vakuole (SCV), vermehren, replizieren EIEC im Zytoplasma der Wirtszellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst durch Mikroinjektion die Fähigkeit von S. Typhimurium 14028s untersucht, ebenfalls im Zytoplasma von Caco-2-Zellen replizieren zu können. Dabei wurde festgestellt, daß ein früher als S. Typhimurium 14028s WT bezeichneter Stamm eine Insertion eines Desoxythymidins an Position 76 des offenen Leserasters von rfbP trägt, einem Gen, dessen Protein an der LPS-Synthese beteiligt ist. Weiterhin synthetisierte dieser Stamm ein rauhes LPS. Aufgrund von Agglutination konnte der Rauh-Stamm nur mit geringem Erfolg mikroinjiziert werden. Hingegen lag 5 h nach der Mikroinjektion einer nicht invasiven Mutante von Salmonella mit vollständigem LPS der Anteil an Caco-2-Zellen, die mehr als 32 Bakterien enthielten, bei etwa 30 %. Der Anteil war 2-3 mal höher als bei früheren Mikroinjektionen in HeLa-Zellen. Daher wurde das Verhalten von HeLa-Zellen nach einer Infektion durch S. Typhimurium ΔsifA - einer Mutante, die aus der SCV ins Zytoplasma entkommt - untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß die sifA-Mutante 10 h nach der Infektion die Aktivität der Caspasen 9 und 3 in HeLa-Zellen, aber nicht in Caco-2-Zellen induziert. In weiteren Versuchen wurde die Bedeutung von Glukose, Glukose-6-phosphat und Mannose als Kohlenstoffquellen für die extra- und intrazelluläre Replikation zweier Isolate enteroinvasiver E. coli und eines S. Typhimurium Stammes analysiert. Zu diesem Zweck wurden zunächst definierte Mutanten in den beiden wichtigsten Phosphoenolpyruvat-abhängigen Phosphotransferasesystemen (PTS) für die Aufnahme von Glukose und Mannose, ptsG und manXYZ, sowie im Antiporter für die Aufnahme von Glukose-6-phosphat, uhpT, konstruiert. Bei Wachstum im Minimalmedium mit Glukose als einziger C-Quelle waren die Generationszeiten aller ΔptsG- und ΔptsG, manXYZ-Mutanten im Vergleich zu den Wildstämmen deutlich verlängert. Ebenso wuchsen ΔmanXYZ-Mutanten bzw. ΔuhpT-Mutanten deutlich langsamer auf Mannose bzw. Glukose-6-phosphat. Jedoch ergaben sich hierbei Stamm-spezifische Unterschiede. So erreichte EIEC 4608-58 ΔuhpT in der stationären Phase eine ähnliche Zelldichte wie der Wildstamm in Gegenwart von Glukose-6-phosphat und eine ΔptsG, manXYZ-Mutante von S. Typhimurium 14028s konnte immer noch effizient mit Glukose wachsen. Infektionsversuche mit Caco-2-Zellen zeigten weiterhin, daß die Deletion von ptsG zu einer signifikanten Erhöhung der Adhärenz und Invasivität von EIEC 4608-58 führt, während sich die intrazellulären Generationszeiten aller hier untersuchten Mutanten kaum veränderten. Selbst die ΔptsG, manXYZ, uhpT-Dreifachmutanten der drei hier verwendeten Enterobakterien und die ΔptsG, manXYZ, glk-Mutante von S. Typhimurium 14028s konnten immer noch in Caco-2-Zellen replizieren, wenn auch mit Stamm-spezifisch verringerten Geschwindigkeiten. 13C-Markierungsexperimente mit [U-13C6]-Glukose als Substrat ergaben jedoch, daß in der Tat alle hier untersuchten enterobakteriellen Wildstämme Glukose während der Replikation in Caco-2-Zellen unter Zellkulturbedingungen verwerten. Glukose-6-phosphat, Glukonat oder Fettsäuren konnten dagegen als wichtigste Kohlenstoffquellen für das intrazelluläre Wachstum ausgeschlossen werden. EIEC 4608-58 metabolisierte Glukose jedoch weniger effizient als EIEC HN280 und schien zudem noch zusätzlich C3-Substrate aus der Wirtszelle aufzunehmen. Das Markierungsmuster zeigte einen Stamm-spezifischen Kohlenstofffluß durch Glykolyse und/oder Entner-Doudoroff-Weg, Pentosephosphatzyklus, Citratzyklus und den anaplerotischen Reaktionen zwischen PEP und Oxalacetat. Mutanten mit Deletionen in ptsG und manXYZ konnten auf alternative C3-Substrate wechseln und glichen dies durch eine erhöhte Aufnahme von Aminosäuren aus den Wirtszellen aus.
In der vorliegenden Studie haben wir mit Hilfe von SHARP-Screening, einer 16S-rRNA-basierten Heterogenitäts- und phylogenetischen Analyse, die mikrobielle Diversität in entzündlichen Lymphadenitiden ohne vorherige Kenntnis der jeweiligen Erreger an einer Serie von 15 Lymphknoten untersucht. Die Methode wurde erstmals auf diese Fragestellung angewandt. Sie konnte für die Verwendung von paraffineingebettetem Gewebe adaptiert werden, so dass auch Gewebeproben analysiert werden konnten, von denen kein Gefriermaterial zur Verfügung stand und die in Routineverfahren eingebettet und nach Standardmethoden gefärbt wurden. SHARP-Screening beinhaltet zwei komplementäre Schritte: Zuerst erfolgte die Erstellung einer Genbank aller bakteriellen Gene aus der gesamten extrahierten DNA des analysierten Gewebes durch gezielte Amplifikation des 16S-rRNA-Gens mittels universeller eubakterieller Primer. Als zweiter Schritt wurde nach der Transformation mittels Analyse des Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus die Selektion der jeweiligen unterschiedlichen Phylotypen der enthaltenen 16S-rRNA-Gene durchgeführt (insgesamt 400). Nach der Sequenzierung wurden die 16S-rRNA-Gene durch den Vergleich mit bekannten bakteriellen Sequenzen mit Hilfe des „Basic-Local-Alignment-Search-Tool“ (BLAST) identifiziert. SHARP-Screening hat sich als geeignete Methode zur Analyse der gesamten, in einer Gewebeprobe enthaltenen bakteriellen Flora erwiesen. Dabei wurden zum Teil andere Erreger gefunden, als aus dem histologischen Bild vermutet wurden. So konnte zum Beispiel mit dem Nachweis von Gluconacetobacter sacchari, als potentieller Erreger einer septischen Granulomatose, eine alternative Differentialdiagnose zur histologisch vermuteten Katzenkratzkrankheit aufgezeigt werden. Darüber hinaus konnten auch gleichartige histologische Bilder bei dem gleichen identifizierten Erreger beobachtet werden. Zum Beispiel konnten im Zusammenhang mit dem Auftreten von Ödemen, Nekrosen, granulomatös eitrigen Veränderungen und einer ausgeprägten Sinus-histiozytose im Lymphknotengewebe immer wieder Comamonadaceae bzw. Janthinobacterium nachgewiesen werden. Oft zeigte sich nicht ein einzelner Erreger der Lymphadenitis, sondern ein ganzes Spektrum, wobei aus dem Vorhandensein der 16S-rRNA nicht auf das Vorhandensein vitaler Erreger geschlossen werden kann. Dennoch erlaubt die Häufigkeit der entsprechenden Klone eine semiquantitative Abschätzung der Bedeutung des jeweiligen Erregers. So wies SHARP-Screening auch Homologien zu Paracoccus yeeii nach. Eine Spezies, die mit klassischen Methoden häufig übersehen wird, die in Lymphknoten jedoch eine pathogene Rolle spielen kann. Im Zusammenhang mit dem histologischen Verdacht auf ein Malignom wurden in einigen Fällen Streptomyces, Roseomonas gilardii rosea und Stenotrophomonas maltophila nachgewiesen, die auch in der Literatur häufig bei immunsupprimierten Patienten vorkommen. Bei dem Verdacht auf ein Lymphgranuloma venerum wurde eine Cyanobacterium-Spezies detektiert, die es nach Literaturangaben Chlamydia trachomatis erst möglich macht, den eigenen Aminosäurestoffwechsel zu betreiben. Insgesamt dürften vom SHARP-Screening noch weitere tiefgreifende Erkenntnisse der bakteriellen Diversität und kausaler Erregerassoziationen in Erkrankungen des lymphatischen Systems zu erwarten sein.
Ein Teil dieser Arbeit bestand in der Entwicklung und Etablierung von Methoden zur nichtinvasiven Erfassung von radiobiologisch relevanten Parametern des Tumormikromilieus mit der Magnet-Resonanz-Tomographie. Dabei wurden die Tumorperfusion und die Reoxygenierung des Tumors bei Beatmung mit Carbogengas als strahlentherapeutisch prognostisch relevante und vor allem auch beeinflussbare Parameter des Tumors untersucht. Die Untersuchungen fanden an einem Xenograft Modell von neun verschiedenen standardisierten humanen Tumorlinien statt, die auf Oberschenkel von Mäusen transplantiert wurden. Als Teil eines multiinstitutionellen Verbundprojekts wurden parallel zu den NMR-Untersuchungen dieselben Tumorlinien mit verschiedenen Methoden der Histologie und Immunhistologie untersucht. Die Erhebung und Sammlung von einer solch großen Anzahl an Tumordaten, die mit den verschiedensten Untersuchungsmethoden an denselben Tumorlinien erfasst wurden bot eine einmalige Möglichkeit, die einzelnen Tumorparameter miteinander zu korrelieren. Durch die Vielzahl an hier untersuchten Tumorlinien waren aussagekräftige Korrelationen der erfassten Parameter (Perfusion, Reoxygenierung, Laktatverteilung, TCD50, Hypoxie, Blutgefäßdichte) möglich. Damit konnten die Zusammenhänge der einzelnen Parameter des Tumormikromilieus genauer untersucht werden, wodurch das Verständnis über die Vorgänge im Tumor weiter verbessert werden konnte. Mittels quantitativer Messung des oxygenierungssensitiven NMR-Parameters T2* wurde die individuelle Reaktion der Tumoren auf die Atmung von Carbogengas ortsaufgelöst erfasst. Dabei stellte sich die Reoxygenierung als sehr guter prognostischer Faktor für die Strahlentherapie heraus. Durch die Reoxygenierungsmessung kann somit festgestellt werden, ob ein Patient von einer Beatmung mit Carbogengas während der Strahlentherapie profitiert. Zur nichtinvasiven Erfassung der nativen Mikrozirkulation der Tumoren wurden Spin-Labeling-Techniken eingesetzt, die ortsaufgelöste Perfusionskarten über den NMR-Relaxationsparameter T1 liefern. Die Tumorperfusion wurde dabei nicht als Absolutwert berechnet, sondern als Relativwert bezüglich der Muskelperfusion angegeben, um unabhängig vom aktuellen Zustand des Herz-Kreislauf-System des Wirtstieres zu sein. Zwischen den einzelnen Tumorlinien konnten mit dieser Methode signifikante Unterschiede in der Tumormikrozirkulation festgestellt werden. Die Tumorperfusion liegt bei allen untersuchten Linien unter dem Wert der Muskelperfusion. Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein Fitalgorithmus entworfen und implementiert, der es ermöglicht, völlig neue Messsequenzen zu entwickeln, die nicht an die Restriktionen der analytischen Fitmethoden gebunden sind. So können z.B. die Schaltzeitpunkte der Pulse zur Abtastung einer Relaxationskurve frei gewählt werden. Auch muss das Spinsystem nicht gegen einen Gleichgewichtswert laufen um die Relaxationszeiten bestimmen zu können. Dieser Algorithmus wurde in Simulationen mit dem Standardverfahren zur T1-Akquisition verglichen. Dabei erwies sich diese Fitmethode als stabiler als das Standardmessverfahren. Auch an realen Messungen an Phantomen und in vivo liefert der Algorithmus zuverlässig korrekte Werte. Die im ersten Teil dieser Arbeit entwickelten Verfahren zur nichtinvasiven Erfassung strahlentherapeutisch relevanter Parameter sollen letztlich in die klinische Situation auf den Menschen übertragen werden. Durch die geringere magnetische Feldstärke und das damit verbundene niedrigere SNR der klinischen Magnettomographen muss jedoch die Anzahl der Mittelungen erhöht werden, um die gleiche Qualität der Messdaten zu erhalten. Dies führt aber schnell zu sehr langen Messzeiten, die einem Patienten nicht zugemutet werden können. Um die Messzeit zu verkürzen wurde eine Messsequenz, aufbauend auf den erarbeiteten Fitalgorithmus entwickelt, die es ermöglicht, die T1- und T2*-Relaxationszeit simultan und in der Dauer einer herkömmlichen T1-Messequenz zu akquirieren. Neben der Messzeitverkürzung ist dieses Messverfahren weniger anfällig gegen Bewegungsartefakte, die bei der räumlichen Korrelation von einzeln nacheinander aufgenommenen T1- und T2*-Relaxationszeitkarten auftreten, da diese in einem Datensatz akquiriert wurden und somit exakt übereinander zu liegen kommen.
In dieser Arbeit wurden methodenübergreifend die Adsorbatsysteme CuPc/Ag(111), CuPc/Au(111), CuPc/Cu(111), H2Pc/Ag(111) und TiOPc/Ag(111) untersucht und detailliert charakterisiert. Der Schwerpunkt der Experimente lag in der Bestimmung der lateralen geometrischen Strukturen mit hochauflösender Elektronenbeugung (SPA-LEED) und Rastertunnelmikroskopie (STM), sowie der Adsorptionshöhen mit der Methode der stehenden Röntgenwellenfeldern (NIXSW). Hochauflösende Elektronenenergieverlustspektroskopie (HREELS) wurde verwendet, um die vibronische Struktur und den dynamischen Ladungstransfer an der Grenzfläche zu charakterisieren. Die elektronische Struktur und der Ladungstransfer in die Moleküle wurde mit ultraviolett Photoelektronenspektroskopie (UPS) gemessen. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit betreffen den Zusammenhang zwischen Adsorbat-Substrat Wechselwirkung und der Adsorbat-Adsorbat Wechselwirkung von Phthalocyaninen im Submonolagenbereich.
The Apologetic revisited: Exonerating Luke from an Ancestral Exegetical and Theological Burden
(2010)
The trend in the scholarship of Luke has been that of presenting Luke as a theologian interested in the survival of Christianity in the Roman world. Becuase of this aim, he seems to overlook the wrongdoings of the Powerful in his time inorder not to endanger the peace of Christianity. However, the intention of this work is to show the defiance and fearlessness of Luke in his dealings with the Rich and the Powerful. He never compromised with the basic teachings of Christianity. A second proper look opens the critical dynamics of his Gospel and the acts, beginning with the Magnificat running through the angelic annunciation scene and the temptation and ending with the punishment of Herod Agrippa in the Acts. The reader beholds a hitherto unknown Luke, who operates within a particular critical stance to the Powerful.
SGA (“small for gestational age”)-Neugeborene weisen eine intrauterine Wachstumsretardierung auf. Die weitere Entwicklung vieler dieser Kinder ist von veränderten physiologischen Mechanismen beeinflusst und unterscheidet sich dadurch von der ehemaliger AGA(“appropriate for gestational age”)-Neugeborener. Diese Unterschiede betreffen beispielsweise biochemische, hormonelle, neurologische und kognitive Funktionen. Die Absicht dieser Studie war heraus zu finden, ob sich SGA-Neugeborene außerdem in speziellen Schreieigenschaften von AGA-Neugeborenen unterscheiden. Die Klassifikation Neugeborener in SGA, AGA und LGA ("large for gestational age”) basiert auf somatischen Werten Neugeborener in Bezug auf ihr Gestationsalter. SGA-Neugeborene liegen mit ihrem Geburtsgewicht unter der 10. Perzentile. In dieser Studie wurden spontane Schreie von 16 gesunden Neugeborenen (davon 9 weibl.) untersucht (ohne Dysmorphien, ohne Intubation, ohne schwere Asphyxie). Es wurden pro Kind 2-3 Aufnahmen während des Aufenthaltes in der Universitäts-Kinderklinik angefertigt. Der erste Aufnahmezeitraum erfolgte während des 1.-3. Lebenstages, der zweite während des 4.-5.d, und in einigen Fällen erfolgte eine dritte Aufnahme während des 6.-14.d. Die Schreieigenschaften der SGA-Neugeborenen wurden mit denen der AGA-Neugeborenen verglichen. Die Ergebnisse bestätigen unsere Hypothese, dass eine intrauterine Wachstumsretardierung die Schreimuster beeinflusst. Die Entwicklung während der ersten 2 Lebenswochen von einfachen zu komplexeren Melodiestrukturen zeigten sowohl die SGA- als auch die AGA-Neugeborenen. Allerdings benötigten die SGA-Neugeborenen einen längeren Zeitraum, um die gleiche Melodiekomplexität wie die AGA-Neugeborenen zu erreichen.
Qu’est-ce qui compte dans l’évangile de Matthieu: les disciples de Jésus doivent-ils tenir aux recommandations de leur maître qui, dans le cadre du discours d’envoi en mission leur interdit strictement de prendre le chemin des païens et d’entrer dans une ville de Samaritains et qui limite par contre leur mission uniquement «aux brebis perdues de la maison d’Israël» (Mt 10,5f) ou alors doivent-ils suivre l’invitation du Jésus ressuscité qui les envoie dans «le monde entier», c’est-à-dire leur ordonne de «faire de toutes les nations des disciples et de les baptiser» (Mt 28,19)? Ces deux ordres de mission de Jésus qui, à première vue s’excluent mutuellement, constituent le cadre de notre dissertation intitulée: L’exclusion des Païens et la Dimension universelle du Salut dans l’Évangile de Matthieu. La thématique ainsi formulée est très alléchant. Il n’ y a qu’à considérer l’état de la recherche que nous avions fait pour découvrir l’intérêt que les chercheurs porte sur cette problématique. Dans notre essai de solution, nous avons choisi d’analyser de manière détaillée un éventail de textes du premier évangile que sont: Les femmes non-juives dans la généalogie de Matthieu (Mt 1,1-17); les mages devant le roi des Juifs (Mt 2,1-12); l’aire géographique de l’activité de Jésus (Mt 4,23-25); le centurion de Capharnaüm (Mt 8,5-13); la concentration de la mission sur Israël (Mt 10,5f); la femme cananéenne (Mt 15,21-28); la prophétie de la proclamation universelle de l’évangile (Mt 24,14); la femme de Pilate (Mt 27,19) ainsi l’ordre de mission universelle auprès des nations (Mt 28,16-20). A l’issue de cette analyse, nous sommes aboutis aux résultats selon lesquels les Païens se trouvent non seulement depuis le commencement dans l’horizon de l’activité de Jésus, mais encore ils sont présentés comme des figures paradigmatiques dans l’évangile de Matthieu, comme nous pouvons le voir clairement dans la péricope de mages, le centurion païen de Capharnaüm ainsi que la femme cananéenne. Ensuite nous avons différencié les deux concepts de mission dans l’évangile de Matthieu sous la terminologie de «petite» et «grande mission» qui correspondent en fait à la différence entre le Jésus terrestre et le Jésus ressuscité. Le dernier diffère du premier par « l’autorité au ciel et sur la terre» que Dieu procure. Enfin, nous avons avec grand intérêt essayé de classifier les différentes positions de la communauté matthéenne par rapport à la question de la mission auprès des Païens. C’est ainsi que nous avons distingué trois directions: (1) La position intermédiaire reste ouverte aux Païens, mais n’exerce de manière active aucune activité missionnaire auprès de ces derniers, l’initiative devant venir plutôt des Païens eux-mêmes. Les péricopes telles que Mt 2,1-12; 8,5-13 et 15,21-28 reflètent sans conteste ce modèle. (2) La position radicale est hostile à l’accueil des Païens dans la communauté. Les partisans de cette position se réfèrent à Mt 10,5f et Mt 15,24. (3) La position libérale soutient par contre une politique offensive: il ne suffit pas, d’après le modèle du pèlerinage eschatologique des peuples, d’attendre la venue des Païens, c’est plutôt la communauté matthéenne qui devrait prendre l’initiative d’aller vers eux (Mt 28,16-20). Ces trois positions reflètent en fait une communauté matthéenne en discussion. Aussi avons nous vu en définitive que la tension entre le particularisme et l’universalisme relève d’un apophtegme du milieu sociologique dans lequel est enracinée la communauté de Matthieu.
Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) are secreted multifunctional signaling proteins that play an important role during development, maintenance and regeneration of tissues and organs in almost all vertebrates and invertebrates. BMPs transmit their signals by binding to two types of serine-/threonine-kinase receptors. BMPs bind first to their high affinity receptor, thereby recruiting their low affinity receptor into the complex. This receptor assembly starts a Smad (Small mothers against decapentaplegic) protein signaling cascade which regulates the transcription of responsive genes. Up to date, only seven type I and five type II receptors are known for more than 30 ligands. Therefore, many BMP ligands can recruit more than one receptor subtype. Vice versa, receptors can bind to several ligands, indicating a highly promiscuous ligand-receptor interaction. This raises the following questions: (i) How are BMPs able to induce ligand-specific signals, despite forming complexes with identical receptor composition and (ii) how are they able to recognize and bind various binding partners in a highly specific manner. From the ligand’s point of view, heterodimeric BMPs are valuable tools for studying the interplay between different sets of receptors, thereby providing new insights into how the various BMP signals can be generated. This study describes the expression and purification of the heterodimers BMP-2/6 and -2/7 from E.coli cells. BIAcore interaction studies and various in vitro cell activity assays revealed that the generated heterodimers are biologically active. Furthermore, BMP-2/6 and -2/7 exhibit a higher biological activity in most of the cell assays compared to their homodimeric counterparts. In addition, the BMP type I receptor BMPR-IA is involved in heterodimeric BMP signaling. However, the usage of other type I receptor subtypes (e.g. ActR-I) building a heteromeric ligand-receptor type I complex as indicated in previous works could not be determined conclusively. Furthermore, BMP heterodimers seem to require only one type I receptor for signaling. From the receptors’ point of view, the BMP type I receptor BMPR-IA is a prime example for its promiscuous binding to different BMP ligands. The extracellular binding interface of BMPR-IA is mainly unfolded in its unbound form, requiring a large induced fit to adopt the conformation when bound to its ligand BMP-2. In order to unravel whether the binding promiscuity of BMPR-IA is linked to structural plasticity of its binding interface, the interaction of BMPR-IA bound to an antibody Fab fragment was investigated. The Fab fragment was selected because of its ability to recognize the BMP-2 binding epitope on BMPR-IA, thus neutralizing the BMP-2 mediated receptor activation. This study describes the crystal structure of the complex of the extracellular domain of BMPR-IA bound to the antibody Fab fragment AbyD1556. The crystal structure revealed that the contact surface of BMPR-IA overlaps extensively with the contact surface of BMPR-IA for BMP-2 interaction. Although the contact epitopes of BMPR-IA to both binding partners coincide, the three-dimensional structures of BMPR-IA in both complexes differ significantly. In contrast to the structural differences, alanine-scanning mutagenesis of BMPR-IA showed that the functional determinants for binding to both the antibody and BMP-2 are almost identical. Comparing the structures of BMPR-IA bound to BMP-2 or to the Fab AbyD1556 with the structure of unbound BMPR-IA revealed that binding of BMPR-IA to its interaction partners follows a selection fit mechanism, possibly indicating that the ligand promiscuity of BMPR-IA is inherently encoded by structural adaptability.
In this thesis the electronic and magnetic structure of the transition metal oxyhalides TiOCl, TiOBr and VOCl is investigated. The main experimental methods are photoemission (PES) and x-ray absorption (XAS) spectroscopy as well as resonant inelastic x-ray scattering (RIXS). The results are compared to density-functional theory, and spectral functions from dynamical mean-field theory and different kinds of model calculations. Questions addressed here are those of the dimensionality of the magnetic and electronic interactions, the suitability of the oxyhalides as prototypical strongly correlated model systems, and the possibility to induce a filling-controlled insulator-metal transition. It turns out that TiOCl is a quasi-one-dimensional system with non-negligible two-dimensional coupling, while the one-dimensional character is already quite suppressed in TiOBr. In VOCl no signatures of such one-dimensional behavior remain, and it is two-dimensional. In all cases, frustrations induced by the crystal lattice govern the magnetic and electronic properties. As it turns out, although the applied theoretical approaches display improvements compared to previous studies, the differences to the experimental data still are at least partially of qualitative instead of quantitative nature. Notably, using RIXS, it is possible for the first time in TiOCl to unambiguously identify a two-spinon excitation, and the previously assumed energy scale of magnetic excitations can be confirmed. By intercalation of alkali metal atoms (Na, K) the oxyhalides can be doped with electrons, which can be evidenced and even quantified using x-ray PES. In these experiments, also a particular vertical arrangement of dopants is observed, which can be explained, at least within experimental accuracy, using the model of a so-called "polar catastrophe". However, no transition into a metallic phase can be observed upon doping, but this can be understood qualitatively and quantitatively within an alloy Hubbard model due to the impurity potential of the dopants. Furthermore, in a canonical way a transfer of spectral weight can be observed, which is a characteristic feature of strongly correlated electron systems. Overall, it can be stated that the transition metal oxyhalides actually can be regarded as prototypical Mott insulators, yet with a rich phase diagram which is far from being fully understood.
In der retrospektiven Studie wurde der langfristige Erfolg von 60 Teleskoparbeiten untersucht, die vollständig an der Universität Würzburg angefertigt wurden. Die Auswertung aus den Karteikarten ergab, dass die häufigsten Probleme Druckstellen, Unterfütterungen, Blutungen der Gingiva an der Primärkrone, abgeplatzte Verblendungen und das Lösen der Primärteleskopkronen darstellten. Aus der parallel dazu durchgeführten Untersuchung am Patienten resultierten folgende Probleme: Verlust der Friktion, Blutung der Gingiva und Plaque an der Prothese. Als Schlussfolgerung sind Teleskopprothesen bei einem stark reduzierten Restgebiß gut einsetzbar. Allerdings ist die Herstellung Aufwändig und sie sind relativ wartungsintensiv und teuer. Die Patienten müssen nachdrücklich auf die Wichtigkeit einer intensiven Mundhygiene und regelmäßige Nachkontrolle hingewiesen werden.
OatC ist die O-Acetyltransferase von Serogruppe C Meningokokken. Sie katalysiert die O-Acetylierung der Sialinsäurekapsel. Das Enzym konnte vor Beginn dieser Arbeit keiner bekannten Gruppe von Enzymen zugeordnet werden. Durch in vivo-Versuche und in vitro-Studien sollten weitere Erkenntnisse zu Lage und Struktur des aktiven Zentrums von OatC gewonnen werden. Die vorliegende Arbeit besteht aus drei Teilen: 1. Es sollte eine Meningokokken-Mutante mit einer Deletion des oatC -Gens hergestellt werden. 2. Das oatC -Gen sollte schrittweise verkürzt und in trans auf dem pAP1His Vektor in die oatC-Deletionsmutante eingebracht werden. 3. Gerichtete Mutagenese von Histidinresten, Serin 286 und Aspartat 376 sollte Aussagen über die in vivo-Relevanz der Aminosäuren ermöglichen. Die Mutanten wurden im ELISA auf Ihren O-Acetylierungsstatus hin überprüft. Die oatC -Deletionsmutante war erwartungsgemäß negativ. Bereits die erste Verkürzung von OatC um 16 Aminosäuren führte zu einem vollständigen Verlust der O-Acetylierung, der Austausch der Aminosäuren Histidin 399, Serin 286 und Aspartat 376 durch gerichtete Mutagenese ebenfalls. Wir spekulieren, dass der Verlust des C-Terminus zu einer veränderten Proteinfaltung führt oder eine katalytische Funktion des Histidin 456 eliminiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Hypothese, dass OatC der Gruppe der α/β-Hydrolasen zugeordnet werden kann (s. a. Bergfeld et al. 2009). Das katalytische Zentrum besteht aus Serin 286, Aspartat 376 und Histidin 399. Der Bereich um Histidin 456 beeinflusst die Funktion erheblich.
Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, eine dreidimensionale Weichteilanalyse zu entwickeln. Basierend auf einem Kollektiv von insgesamt 53 weiblichen und 47 männlichen Patienten wurden Fernröntgenseitenaufnahmen und dreidimensionale, stereophotogrammetrische Aufnahmen erstellt. Um die Qualität und Aussagekraft der erzielten Ergebnisse bewerten zu können, wurde die Reliabilität aller verwendeten Messpunkte überprüft. Es wurden vertikale 3D-Durchschnittswerte ermittelt und Korrelationen zwischen den vertikalen kephalometrischen Parametern der Fernröntgenseitenanalyse und den vertikalen 3D-Weichteilparametern der Stereophotogrammetrie dargestellt. Die Weichteilanalyse wies eine zufriedenstellende Reliabilität und gleichzeitig hochsignifikante Korrelationen zur FRS-Analyse auf. Somit zeigte sich die Wahl der Weichteilpunkte für 3D-Analysen geeignet und kann als Grundlage und Referenz für weitere 3D-Weichteil-untersuchungen dienen.
Several epidemiological studies found that hypertensive patients have an increased risk to develop kidney cancer. Hyperaldosteronism frequently results in arterial hypertension and contributes to the development and progression of kidney injury, with reactive oxygen species (ROS) playing an important role. ROS are thought to be associated with many pathological conditions such as cancer and other disorders, like cardiovascular complications , which often go along with hypertension. The aim of the present work was to investigate whether the effects of elevated aldosterone concentrations might be involved in the increased cancer incidence of hypertensive individuals. First, the potential capacity of aldosterone to induce oxidative stress and DNA damage was investigated in vitro and in vivo. In LLC-PK1 porcine kidney cells and MDCK canine kidney cells the significant formation of ROS, and especially of superoxide (O2˙ˉ) was assessed. With two genotoxicity tests, the comet assay and the micronucleus frequency test, the DNA damaging potential of aldosterone was quantified. In both genotoxicity tests a dose-dependent increase in aldosterone-induced structural DNA damage was observed. Oxidative stress and DNA damage were prevented by antioxidants, suggesting ROS as a major cause of DNA damage. Furthermore, the oxidatively modified DNA lesion 8-oxo-7,8-dihydro-2´-deoxyguanosine (8-oxodG), was found to be significantly elevated. In kidneys of rats with desoxycorticosterone acetate (DOCA)/salt-induced hypertension, which is a model of severe mineralocorticoid-dependent hypertension, elevated levels of ROS and superoxide were found, compared to kidneys of sham rats. Also DNA strand breaks, measured with the comet assay and double strand breaks, visualized with antibodies against the double strand break-marker gamma-H2AX were significantly elevated in kidneys of DOCA/salt-treated rats. In addition, significantly increased amounts of 8-oxodG were detected. Proliferation of kidney cells was found to be increased, which theoretically enables the DNA damage to manifest itself as mutations, since the cells divide. Second, the effects of aldosterone on the activation of transcription factors and signaling pathways were investigated. A significant activation of the potentially protective transcription factor Nrf2 was observed in LLC-PK1 cells. This activation was triggered by an increase of ROS or reactive nitrogen species (RNS). In response to oxidative stress, glutathione synthesis and detoxifying enzymes, such as the subunits of the glutathione-cysteine-ligase or heme oxygenase 1 were rapidly induced after 4 h. Nevertheless, after 24 h a decrease of glutathione levels was observed. Since ROS levels were still high after 24 h, but Nrf2 activation decreased, this adaptive survival response seems to be transient and quickly saturated and overwhelmed by ROS/RNS. Furthermore, Nrf2 activation was not sufficient to protect cells against oxidative DNA damage, because the amounts of double strand breaks and 8-oxodG lesions steadily rose up to 48 h of aldosterone treatment. The second transcription factor that was time- and dose-dependently activated by aldosterone in LLC-PK1 and MDCK cells was NF-kappaB. Furthermore, a significant cytosolic and nuclear activation of ERK was detected. Aldosterone induced the phosphorylation of the transcription factors CREB, STAT1 and STAT3 through ERK. Third, the underlying mechanisms of oxidant production, DNA damage and activation of transcription factors and signaling pathways were studied. Aldosterone exclusively acted via the MR, which was proven by the MR antagonists eplerenone, spironolactone and BR-4628, whereas the glucocorticoid receptor (GR) antagonist mifepristone did not show any effect. Furthermore, aldosterone needed cytosolic calcium to exert its negative effects. Calcium from intracellular stores and the influx of calcium across the plasma membrane was involved in aldosterone signaling. The calcium signal activated on the one hand, the prooxidant enzyme complex NAD(P)H oxidase through PKC, which subsequently caused the generation of O2˙ˉ. On the other hand, nitric oxide synthase (NOS) was activated, which in turn produced NO. NO and O2˙ˉ can react to the highly reactive species ONOO- that can damage the DNA more severely than the less reactive O2˙ˉ. In the short term, the activation of transcription factors and signaling pathways could be a protective response against aldosterone-induced oxidative stress and DNA damage. However, a long-term NF-B and ERK/CREB/STAT activation by persistently high aldosterone levels could unfold the prosurvival activity of NF-kappaB and ERK/CREB/STAT in aldosterone-exposed cells. DNA damage caused by increased ROS might become persistent and could be inherited to daughter cells, probably initiating carcinogenesis. If these events also occur in patients with hyperaldosteronism, these results suggest that aldosterone could be involved in the increased cancer incidence of hypertensive individuals.
In this thesis we apply recently developed, as well as sophisticated quantum Monte Carlo methods to numerically investigate models of strongly correlated electron systems on honeycomb structures. The latter are of particular interest owing to their unique properties when simulating electrons on them, like the relativistic dispersion, strong quantum fluctuations and their resistance against instabilities. This work covers several projects including the advancement of the weak-coupling continuous time quantum Monte Carlo and its application to zero temperature and phonons, quantum phase transitions of valence bond solids in spin-1/2 Heisenberg systems using projector quantum Monte Carlo in the valence bond basis, and the magnetic field induced transition to a canted antiferromagnet of the Hubbard model on the honeycomb lattice. The emphasis lies on two projects investigating the phase diagram of the SU(2) and the SU(N)-symmetric Hubbard model on the hexagonal lattice. At sufficiently low temperatures, condensed-matter systems tend to develop order. An exception are quantum spin-liquids, where fluctuations prevent a transition to an ordered state down to the lowest temperatures. Previously elusive in experimentally relevant microscopic two-dimensional models, we show by means of large-scale quantum Monte Carlo simulations of the SU(2) Hubbard model on the honeycomb lattice, that a quantum spin-liquid emerges between the state described by massless Dirac fermions and an antiferromagnetically ordered Mott insulator. This unexpected quantum-disordered state is found to be a short-range resonating valence bond liquid, akin to the one proposed for high temperature superconductors. Inspired by the rich phase diagrams of SU(N) models we study the SU(N)-symmetric Hubbard Heisenberg quantum antiferromagnet on the honeycomb lattice to investigate the reliability of 1/N corrections to large-N results by means of numerically exact QMC simulations. We study the melting of phases as correlations increase with decreasing N and determine whether the quantum spin liquid found in the SU(2) Hubbard model at intermediate coupling is a specific feature, or also exists in the unconstrained t-J model and higher symmetries.
Vergleichende Genexpressions-Analyse unterschiedlicher Populationen mesenchymaler Stammzellen
(2010)
Neben den omnipotenten embryonalen Stammzellen existieren im menschlichen Körper adulte mesenchymale Stammzellen (MSZ). Diese Zellen sind in mesenchymalen Geweben über den gesamten Organismus verteilt und sorgen für die Entwicklung und Erneuerung von mesenchymalen Geweben wie Knochen, Knorpel und Bändern. Daher gelten die MSZ im Gegensatz zu den omnipotenten embryonalen Stammzellen als multipotent. Diese verschiedenen MSZ stellen keine homogene Population dar, zeigen aber sowohl in vivo und auch in vitro ein ähnliches Differenzierungsverhalten. In der vorliegenden Arbeit wurde nun eine aus den Knochentrabekeln selbst isolierte MSZ-Population, so genannte bhMSZ, mit MSZ aus dem Knochenmark, mhMSZ genannt, mittels Array-Analyse miteinander verglichen. Die technische Evaluation des Array respektive der zugehörigen SAM-Analyse (significance analysis of microarrays) mittels konventioneller oder Real-Time PCR diente dazu, die Verlässlichkeit der Aussage der Hybridisierungsverfahren zu überprüfen. Dies wurde mit einem Set an ausgewählten Genen durchgeführt, die signifikant differentiell exprimiert waren, und die im Rahmen der Stammzellbiologie relevant erschienen. Die Analyse zeigte, dass die Übereinstimmung der Aussage im Array in über 80 % mit den Ergebnissen der RT-PCR kongruent war. Auf Grund starker interindividueller Schwankungen zeigte sich aber auch, dass die Anzahl der Spender 5 nicht unterschreiten sollte. Im Rahmen der Untersuchungen ergab sich, dass offenbar bei MSZ der Passage 0 eine Kontamination der MSZ mit Plasmazellen vorliegt. Weitere Versuche zeigten, dass erst das Passagieren der MSZ kontaminierende Plasmazellen weitgehend aus der Zellkultur entfernte. Aus diesem Grund wurde in einer weiteren Array Analyse das Transkriptom von MSZ aus Knochentrabekeln mit MSZ aus dem Knochenmark in Passage 1 verglichen. Es zeigten sich in einer stringenten SAM-Analyse keine Unterschiede im Transkriptom. Für klinische Anwendungen scheinen die bhMSZ daher auf Grund der aufwendigeren Isolierung und des dennoch eher geringen Zellgewinns nicht im gleichen Maß für klinische Anwendungen geeignet wie mhMSZ.
While developing modern applications, it is necessary to ensure an efficient and performant communication between different applications. In current environments, a middleware software is used, which supports the publish/subscribe communication pattern. Using this communication pattern, a publisher sends information encapsulated in messages to the middleware. A subscriber registers its interests at the middleware. The monograph describes three different steps to determine the performance of such a system. In a first step, the message throughput performance of a publish/subscribe in different scenarios is measured using a Java Message Service (JMS) based implementation. In the second step the maximum achievable message throughput is described by adapted models depending on the filter complexity and the replication grade. Using the model, the performance characteristics of a specific system in a given scenario can be determined. These numbers are used for the queuing model described in the third part of the thesis, which supports the dimensioning of a system in realistic scenarios. Additionally, we introduce a method to approximate an M/G/1 system numerically in an efficient way, which can be used for real time analysis to predict the expected performance in a certain scenario. Finally, the analytical model is used to investigate different possibilities to ensure the scalability of the maximum achievable message throughput of the overall system.
Nach dem Vorbild des deutschen HSM-Tests wurde ein Satztest für das Griechische entwickelt. Das Testmaterial besteht aus geläufigen, im Alltag benutzten griechischen Sätzen, welche von einem männlicher Rundfunk¬sprecher mit möglichst ausge¬glichener Lautstärke aufgesprochen wurden. Der Test besteht aus 20 gleich¬verständlichen Listen zu je 10 Sätzen, die aus 700 untersuchten Sätzen einer Urliste ausgewählt wurden. Jede Liste besteht aus acht Aussage- und zwei Fragesätzen. Die Satzlänge variiert zwischen 4 und 9 Wörtern. Alle Listen sind bezüglich der Satzlängen und der Satzart strukturgleich.
Das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit ist die Konzeptionierung und Charakterisierung verschiedener innovativer Bauteildesigns zur Optimierung der spektralen sowie elektro-optischen Eigenschaften von Quantenkaskadenlasern. Die Quantenkaskadenlaserschichten, die diesen Konzepten zu Grunde liegen wurden im Rahmen dieser Arbeit mittels Molekularstrahlepitaxie hergestellt und optimiert. Diese Optimierung machte auch die Realisierung von Dauerstrichbetrieb möglich. Dazu werden zunächst die grundlegenden Eigenschaften von den in dieser Arbeit verwendeten III-V-Halbleitern sowie des InP-Materialsystems erläutert. Für diese Arbeit ist dabei die Kombination der beiden ternären Verbindungshalbleiter InGaAs und InAlAs in einer Halbleiterheterostruktur von zentraler Bedeutung, aus denen die aktive Zone der hier vorgestellten Quantenkaskadenlaser besteht. Basierend auf dem zweiten Kapitel wird dann im dritten Kapitel auf das Zusammenspiel der einzelnen konkurrierenden strahlenden und nicht strahlenden Streuprozesse in einer Quantenkaskadenlaserstruktur eingegangen. Dabei wird die prinzipielle Funktionsweise eines solchen komplexen Systems an Hand eines 3-Quantenfilm-Designs erläutert. Das vierte Kapitel beschäftigt sich mit der Herstellung und Grundcharakterisierung der Laserstrukturen. Dabei wird kurz das Konzept der Molekularstrahlepitaxie erklärt sowie der Aufbau der verwendeten Anlage beschrieben. Da ein Betrieb der Bauteile im Dauerstrichbetrieb deren Anwendbarkeit in vielen Bereichen verbessert, wird im fünften Kapitel an Hand eines ausgewählten Strukturdesigns der Weg bis hin zur Realisierung des Dauerstrichbetriebs beschrieben. Des Weiteren wird auf einen besonderen Prozess zur Verbesserung der Wärmeleitfähigkeit der fertigen Bauteile eingegangen. Dieser sogenannte Doppelkanal-Stegwellenleiter-Prozess zeichnet sich dadurch aus, dass der entstehende Lasersteg seitlich durch zwei nasschemisch geätzte Gräben begrenzt wird.Die letzten drei Kapitel beschäftigen sich mit verschiedenen Bauteilkonzepten zur Optimierung der spektralen sowie elektro-optischen Eigenschaften der Quantenkaskadenlaser. In Kapitel sechs werden dabei Mikrolaser mit tiefgeätzten Bragg-Spiegeln zur Realisierung von monomodigem Betrieb vorgestellt. Im folgenden Kapitel werden Laser mit aktiven gekoppelten Ringresonatoren vorgestellt. Der gekoppelte Ring funktioniert dabei als Filter nach dem Vernier-Prinzip und ermöglicht so monomodigen Betrieb. Im letzten Kapitel stehen schließlich Quantenkaskadenlaser mit trapezförmigem Verstärkungsbereich im Mittelpunkt. Ziel dieses Teils der vorliegenden Arbeit war es die Ausgangsleistung der Bauteile zu erhöhen und dabei gleichzeitig die Fernfeldeigenschaften zu verbessern.
Die Gattung Bordetella, die phylogenetisch in die Gruppe der β-Proteobakterien eingeordnet und zur Familie der Alcaligenaceae gezählt wird, umfasst nach heutigem Wissenstand neun Gram-negative Arten. Die klassischen Bordetella-Arten B. pertussis, B. parapertussis und B. bronchiseptica werden im sogenannten B. bronchiseptica-Cluster zusammengefasst. Der strikt humanpathogene Erreger B. pertussis stellt als Verursacher des Keuchhustens das wohl bedeutendste Mitglied der Gattung dar. B. parapertussis ist der Verursacher von respiratorischen Erkrankungen in Menschen und Schafen, während B. bronchiseptica für Atemwegserkrankungen in verschiedenen Säugetieren verantwortlich gemacht wird. Zudem kann B. bronchiseptica für einen längeren Zeitraum in der Umwelt überleben. Die in den letzte Jahren identifizierten „neuen“ Bordetella-Arten, B. avium, B. hinzii, B. holmesii, B. trematum und B. ansorpii, wurden alle human- oder tierassoziiert isoliert und besitzen unterschiedliches pathogenes Potential, das zum Teil noch näher untersucht werden muss. Eine Ausnahme stellt der aus einer anaeroben dechlorinierten Flusssediment-Anreicherungskultur isolierte Keim B. petrii dar. Dieser ist bis zum heutigen Zeitpunkt der einzige Umweltkeim der Gattung Bordetella (von Wintzingerode, Schattke et al. 2001). In evolutionärer Hinsicht ist B. petrii besonders interessant, da er sowohl für orthologe Gene einiger Virulenzfaktoren der pathogenen Bordetellen kodiert, als auch die typischen Eigenschaften eines Umweltkeims aufweist und somit als Bindeglied zu fungieren scheint. Ein solcher Virulenzfaktor ist das BvgAS-System, das in den pathogenen Bordetellen den Hauptregulator der Virulenzgenexpression darstellt, aber in B. petrii strukturell komplexer aufgebaut ist. Neben dem auf Aminosäureebene hoch konservierten Response Regulator bvgA, finden sich in B. petrii Gene für zwei Histidinkinasen, bvgS1 und bvgS2, sowie eine unabhängige hpt-Domäne. Eine periplasmatische Sensordomäne fehlt in beiden Kinasen, und nur in BvgS1 konnte eine PAS-Domäne identifiziert werden. In den letzten Jahren wurden zunehmend B. petrii-Isolate aus den verschiedensten Habitaten isoliert, wie z.B. das Schwammisolate R521 (Sfanos, Harmody et al. 2005) und das klinisches Isolat aus einem Patienten mit mandibulärer Osteomyelitis (Fry, Duncan et al. 2005). Im Rahmen dieser Arbeit wurde über einen PCR-Ansatz versucht, mit aus der Wildtypsequenz abgeleiteten Oligonukleotiden das BvgAS1,2-System der Isolate zu sequenzieren, aber nur im klinischen Isolat konnte ein orthologes Genfragment zum Response Regulator bvgA identifiziert werden. Ein Nachweis der Histidinkinasen sowie der hpt-Domäne schlug in allen untersuchten Isolaten fehl. Die vergleichenden Genomanalysen mittels DNA-Microarrays konnten aufgrund fehlender Hybridisierungen keine weiteren Gemeinsamkeiten und Unterschiede auf DNA-Ebene zwischen den Isolaten und B. petrii DSM 12804 aufzeigen. B. petrii ist ein hoch variabler Umweltkeim, der sich an verschiedene Lebensbedingungen anpassen kann. Dies konnte auch durch die Isolation dreier phänotypisch unterscheidbare Varianten während eines Langzeitwachstumsversuches gezeigt werden (Lechner 2008). Durch die Genomsequenzierung von B. petrii DSM 12804 konnten wenigsten sieben genomischen Inseln beschrieben werden (Gross, Guzman et al. 2008), die durch unterschiedliche Exzision für die Entstehung der Varianten und daraus resultierend für die Variabilität in B. petrii verantwortlich sind. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Größe der einzelnen genomischen Inseln im Genom von B. petrii durch vergleichende Genomanalysen mittels DNA-Microarrays, mit Ausnahme von GI1, GI5 und GI6, im Vergleich zu den bioinformatischen Vorhersagen bestätigt werden. Diese Inseln zeigten in den Microarray-Analysen eine Vergrößerung bzw. Verkleinerung im Vergleich zu den zuvor beschrieben putativen Grenzen. Die große Instabilität des Genoms von B. petrii DSM 12804 konnte in dieser Arbeit auch durch Microarray-Analysen einzelner Klone aufgezeigt werden, die unterschiedliche Variationen im Bereich der genomischen Inseln aufwiesen. In den Analysen von B. petrii 12804 ΔbvgA bzw. ΔbvgAS konnten zusätzlich zu den gezielten Manipulation im BvgAS1,2-Lokus weitere Deletionen im Bereich von bpet0196-0200, bpet4219-4235 und bpet4176 detektiert werden. Die Re-Integration dieser Genbereiche nach Klonierung einer BvgA-Komplementationsmutante deutet auf eine extrachromosomale plasmid-ähnliche Struktur dieser Bereiche hin. Dies konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht abschließend bestätigt werden und bleibt weiter zu untersuchen. Im Verlauf der evolutionären Entwicklung der Bordetellen wurde das BvgAS-System, das ursprünglich für die Adaption an Umweltbedingungen mit verschiedenen Sauerstoff-konzentrationen und/oder Temperaturen zuständig war, mit der Regulation der Expression der Virulenzgene verknüpft (von Wintzingerode, Gerlach et al. 2002). In den Transkriptomanalysen zur Untersuchung der Funktionalität des BvgAS1,2-Systems in B. petrii konnte aufgezeigt werden, dass die Temperatur ein wichtiger Signalgeber für die Expression des Flagellen- und Chemotaxisoperons ist. In B. bronchiseptica wird die Motilität, bei Temperaturen unter 25°C, negativ durch das BvgAS-System reguliert. Auch in B. petrii konnte in den Untersuchungen eine negative Regulation der Flagellen- und Chemotaxisgene durch das BvgAS1,2-System unter diesen Bedingungen detektiert werden. Ob aber in B. petrii die gleiche hierarchische Struktur zur Regulation der Motilität besteht wie in B. bronchiseptica, bleibt zu untersuchen. Im Verlauf der Untersuchungen konnte dem BvgAS-Zwei-Komponentensystem in B. petrii auch eine Funktion im Energiestoffwechsel eingeräumt werden, um auf wechselnde Sauerstoffbedingungen reagieren zu können. Die Messung des Sauerstoffgehaltes der Umgebung und damit eine Regulation der aeroben bzw. anaeroben Atmung erfolgt in B. petrii wahrscheinlich ebenfalls über das BvgAS1,2-System. Die in der Histidinkinase BvgS1 vorhergesagte PAS-Domäne scheint laut den Analysen für diesen Vorgang von großer Bedeutung zu sein. Desweiteren scheint das System auch die Zusammensetzung der Cytochromoxidase zur optimalen Anpassung an aerobe, mikroaerophile und anaerobe Bedingungen zu regulieren.
Zerebrovaskuläre kavernöse Malformationen (CCM) sind Blutgefäßfehlbildungen, welche hauptsächlich im Gehirn vorkommen. Sie sind gekennzeichnet durch stark dilatierte kapillarähnliche Gefäße mit niedriger Flussrate („slow-flow lesions“). Intervenierendes Gehirnparenchym fehlt ebenso wie Perizyten oder glatte Gefäßmuskelzellen. Die klinischen Symptome reichen von starken Kopfschmerzen über Epilepsie bis hin zum Schlaganfall. Dennoch bleiben viele Kavernomträger aufgrund unvollständiger Penetranz ihr Leben lang asymptomatisch. Die Prävalenz beträgt ca. 0,5% in der Gesamtbevölkerung. Es gibt sowohl sporadische als auch dominant vererbte Krankheitsformen. In den letzten Jahren konnten 3 Gene ursächlich mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden. Mutationen in CCM1, CCM2 oder CCM3 führen zu einem nicht unterscheidbaren klinischen Phänotyp. Alle drei Proteine bilden einen ternären Komplex in vitro, was eine Beteiligung an einem gemeinsamen molekularen Signalweg bekräftigt. Während die Proteine CCM1 und CCM2 in den letzten Jahren umfangreich erforscht wurden, ist über das CCM3-Protein bis heute wenig bekannt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CCM3 eine wichtige Rolle in der Angiogenese spielt und diese bei Überexpression in humanen Endothelzellen stark negativ reguliert: die Migration, die Proliferation und die Fähigkeit, kapillarähnliche Strukturen in Matrix-Gelen zu bilden kommt nahezu zum Erliegen. Ein gegenläufiger Effekt nach siRNA induziertem Knock-down von CCM3 war weniger stark ausgeprägt. Einzig die Fähigkeit, gefäßähnliche Strukturen in Matrigelen zu bilden, war erhöht. Um weiterhin Klarheit über die intrazellulären, von CCM3 beeinflussten Signalwege zu schaffen, wurden Tyrosin Kinase Arrays durchgeführt, bei welchen CCM3-überexprimierende HUVEC Lysate mit Kontrolllysaten verglichen wurden. Dabei stellte sich heraus, dass 5 Substrate signifikant erhöht phosphoryliert wurden: der Discoidin Domänen Rezeptor 1 (discoidin domain receptor; DDR1), die duale spezifitätstyrosinphosphorylierungsregulierte Kinase 1A (dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A; DYR1A), die Protoonkogen Tyrosin- Protein Kinase FER (proto-oncogene tyrosine-protein kinase FER; FER), die fynbezogene Kinase (Fyn-related kinase; FRK) und die phosphoinositolabhängige Kinase 1 (Phosphoinositide-dependent kinase 1, PDPK-1). Im Folgenden bestätigten Western Blot, dass die Überexpression von CCM3 in Endothelzellen die phosphoinositolabhängige Kinase 1 und die nachgeschaltete Serin-Threonin Kinase Akt/PBK aktiviert, welche ein bedeutsames Überlebenssignal der Zelle darstellt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass CCM3 nicht nur antiangiogen, sondern auch antiapoptotisch wirkt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass CCM3 für die Integrität des ruhenden, adulten Endothelbettes wichtig ist.
GaInAs/AlGaAs-Quantenpunktlaser für Telekommunikationsanwendungen mit einer Wellenlänge von 1,3 μm
(2010)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit verschiedenen, neuartigen Quantenpunkthalbleiterlasern für Telekommunikationsanwendungen im Wellenlängenbereich um 1,3 μm. Dabei stellen diese Bauteile jeweils die besten in der Literatur zu findenden Quantenpunktlaser bei dieser Wellenlänge dar. Die hervorragende Eignung dieser Laser für Telekommunikationsanwendungen mit signifikant verbesserten Eigenschaften gegenüber Quantenfilmlasern wird im Verlauf der Arbeit mehrfach demonstriert. Bei der Darstellung der unterschiedlichen Arten von Quantenpunktlasern und ihrer Eigenschaften wird zuerst auf deren Herstellung eingegangen, die sich teilweise in wesentlichen Punkten unterscheidet. Bei der Charakterisierung der Lasereigenschaften wird zwischen den statischen und den dynamischen Eigenschaften unterschieden. Besonderheiten werden jeweils anhand theoretischer Modelle erläutert und herausgearbeitet. Außerdem zeigt sich, dass alle Laser – entweder im Hinblick auf ihre statischen oder dynamischen Eigenschaften – Bestwerte für Quantenpunktlaser erzielen. Speziell gelingt es, eine bisher unerreichte Temperaturstabilität zu erreichen. So kann erstmals an einem Rippenwellenleiterlaser ohne Rückkopplungsgitter eine negative charakteristische Temperatur bei Raumtemperatur demonstriert werden: Zwischen 25°C und 45° liegt der T0-Wert bei -190 K, der Schwellenstrom reduziert sich von 14 mA auf 13 mA. Oberhalb von 45°C zeigt der Laser mit T0=2530 K ebenfalls ein ausgezeichnetes Temperaturverhalten, das bisher an keinem anderen Laser – weder Quantenpunkt- noch Quantenfilmlaser – demonstriert werden konnte. In diesem Temperaturbereich (45°C - 85°C) ist die Laserschwelle nahezu konstant bei 13 mA. Hinzu kommt die hohe Ausgangsleistung von über 20 mW für Ströme kleiner als 40 mA bei allen Messtemperaturen. Darüber hinaus erreichen die FP-Laser bei der Kleinsignalmodulation mit 8,6 GHz bei 25°C neue Rekordwerte. Diese Ergebnisse werden erst durch eine hochwertige p- Modulationsdotierung ermöglicht, deren Einfluss und Wirkung ebenfalls erläutert werden. Das Material für diese Laser wurde in vielen Schritten aufwändig optimiert. Die DFB-Laser stellen die ersten longitudinal monomodigen Bauteile dieser Arbeit dar. Auch diese Laser verfügen über ausgezeichnete Temperatureigenschaften und erreichen bei der Kleinsignalmodulation mit 7,8 GHz bei 25°C einen neuen Bestwert für Quantenpunkt-DFB-Laser. Noch bedeutender sind allerdings die Ergebnisse der Großsignalmodulation: So kann erstmals temperaturunabhängige 10 Gbit/s-Direktmodulation im Temperaturbereich von 25°C bis 85°C über 20 km bei konstantem Betriebspunkt erreicht werden. Dies demonstriert das große Potential dieser Bauteile für einen Einsatz in Lasermodulen ohne thermoelektrischen Kühler, was durch die damit verbundene Reduzierung der Kosten in der Praxis große Bedeutung hat. Um die Bandweite auf Quantenpunktmaterial noch weiter zu erhöhen, werden Complex- Coupled-Injection-Grating-Laser untersucht. Diese Laser bestehen aus drei Segmenten und nutzen ein neuartiges Konzept zur Erhöhung der Bandweite: Durch die Wechselwirkung verschiedener Longitudinalmoden kann eine höhere Resonanz im Laser, die Photon-Photon-Resonanz, ausgenutzt werden, um die Bandweite des Bauteils auf etwa das zweieinhalbfache der vorgestellten FP-Lasers auszuweiten. Zum ersten Mal wird so eine Modulationsweite von 20 GHz an einem direkt modulierten Laser auf Quantenpunktbasis gezeigt. Durch getrenntes Ansteuern der drei Lasersegmente ist es möglich, die Lage und die Form der PPR gezielt einzustellen. Die drei Segmente übernehmen dabei unterschiedliche Funktionen: Während das Verstärkungssegment nur dazu dient, die Ausgangsleistung zu kontrollieren, kann über das Gittersegment die Position der zweiten Resonanz gesteuert werden. Strominjektionen in das Phasensegment schließlich erlauben eine Feinabstimmung der Phasenlage der Moden im Laser und somit die Steuerung der Form der Photon-Photon-Resonanz. Bei der Präsentation der Großsignaldaten zeigt sich, dass der CCIGLaser sowohl bei 25°C als auch bei 85°C eine Modulationsgeschwindigkeit von 10 GBit/s erreicht und zur Transmission über ein Glasfaserkabel von 20 km Länge geeignet ist. Wie schon der DFBLaser benötigt auch das CCIG-Bauteil aufgrund seiner hervorragenden Temperaturstabilität keinen thermoelektrischen Kühler. Wegen des äußerst sensiblen Verhaltens der Phasenlage auf Stromänderungen ist jedoch eine Anpassung der Betriebsparameter an die jeweilige Temperatur notwendig. Schließlich werden weit abstimmbare Quantenpunktlaser vorgestellt, die auf eigens hierfür optimiertem Material mit spektral breiter Verstärkungscharakteristik prozessiert wurden. Diese Laser emittieren monomodig bei 1315 nm, 1335 nm, 1355 nm, 1375 nm und 1395 nm. Die Wellenlänge lässt sich durch einen einfachen Abstimmmechanismus diskret einstellen, eine kontinuierliche Feinabstimmung ist zusätzlich möglich. Mit diesen Eigenschaften eignen die Laser sich hervorragend für den Einsatz in CWDM-Systemen, deren Kanalabstand jeweils 20 nm beträgt. Durch den breiten Abstimmbereich von 80 nm sind sie zudem als einzige bisher realisierte Laser in der Lage, fünf unterschiedliche Kanäle anzusprechen. Darüber hinaus sind auch diese Bauteile für den kosteneffizienten Einsatz unter Direktmodulation ausgelegt. Obwohl auch diese Laser auf Quantenpunkten bei 1,3 μm basieren, sind die Anforderungen an das Material für einen abstimmbaren Laser andere als bei den bereits präsentierten Lasern. Besonders wichtig ist hier die Breite der Verstärkungskurve, so dass ein möglichst großer Spektralbereich abgedeckt werden kann. Hierzu konnte anhand eines Modells der Verstärkungsbereich theoretisch bestimmt werden. Rechnerisch zeigt sich, dass Laseremission über einen Bereich von mehr als 60 nm möglich ist. In der Praxis wird dieser Wert sogar noch um 20 nm übertroffen, da die Rechnung die Rotverschiebung der Verstärkungskurve mit der Temperatur nicht berücksichtigt. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Daten und Ergebnissen wird die hervorragende Eignung von Quantenpunklasern für verschiedenste Anwendungen im Telekommunikationsbereich gezeigt. Darüber hinaus zeigt sich in vielen wesentlichen Punkten die Überlegenheit dieser Laser über konventionelle Quantenfilmlaser. Somit konnte erfolgreich die Grundlage für zukünftige kommerzielle Anwendungen der Quantenpunkttechnologie gelegt werden.
Durch die Fussballweltmeisterschaft 2006 wurden erstmals in Deutschland Planungen für einen Massenanfall von bis zu 1000 Verletzten aufgegriffen. Um die Verteilung dieser Vielzahl von Patienten in geeignete Kliniken zu optimieren, wurden die Aufnahmekapazitäten aller bayerischen Krankenhäuser im Normalfall, bei einem Massenanfall von Verletzten sowie im Katastrophenfall untersucht. Von den 361 angeschriebenen Kliniken wurden die Angaben von 355 Häusern ausgewertet. Die erhobenen Daten wurden in einen Krankenhausatlas eingefügt, der die entsprechenden Kapazitäten in verschiedenen Entfernungskreisen um die beiden WM-Stadien München und Nürnberg in Abhängigkeit der Einsatzbereitschaften der Kliniken darstellt. Auf der Grundlage dieses Krankenhausatlasses wurde von der Münchener bzw. Nürnberger Berufsfeuerwehr ein Konzept in Form eines Wellenplanes entwickelt, welches im Falle eines Schadensereignisses an den beiden Spielstätten in den bayerischen Austragungsorten die koordinierte Verteilung von Verletzten auf umliegende Krankenhäuser gewährleistet, ohne dabei einzelne Kliniken zu überfrachten. Aber auch über die WM hinaus kann das Prinzip dieses Konzeptes für zukünftige Planungen auf lokaler Ebene beispielhaft sein und als positive Auswirkung der detaillierten Planungen dieses Großereignisses angesehen werden.
Ziel der Studie ist die Frage ob einzelne Mikroverkalkungen von Präparatradiogrammen der Mamma, die mit sehr hoher Auflösung (2000 Lp/mm) angefertigt wurden, exakt mit einem histologischen Bild korrelieren werden können und ob von der hohen Auflösung eine Verbesserung des diagnostischen Werts zu erwarten ist. Von 28 retrospektiv ausgesuchten Patientinnen, die bei Verdacht auf ein Mammakarzinom operiert worden waren (17 benigne, 11 maligne Diagnosen), wurden insgesamt 34 Mammapräparate mit Mikrokalk konventionell (12 Lp/mm), und mikroradiographisch mit hochauflösendem Film (2000 Lp/mm) geröntgt. Die Verkalkungen wurden auf morphologische Kriterien untersucht und es erfolgte eine Testung der diagnostischen Sicherheit durch fünf Radiologen in beiden Verfahren. Obwohl von den ausgewerteten Kalkgruppe jede eindeutig einer histologischen Diagnose zugeordnet werden konnte, so war in keinem Fall jede einzelne mikroradiographisch sichtbare Verkalkung histologisch erkennbar, da ein Großteil während dem pathologischen Aufarbeitungsprozess verloren gegangen war oder nicht angeschnitten war. Tendenziell bestätigten sich die aktuell gebräuchlichen Regeln wie runde und glatt begrenzte Verkalkungen bei gutartigen und tubulär geformte Verkalkungen bei bösartigen Läsionen. Es fand sich aber in allen Diagnosegruppen eine große Varianz an Kalkformen. In den mikroradiographischen Bildern erhöhte sich die Anzahl sichtbarer Verkalkungen im Vergleich zu den konventionellen Aufnahmen deutlich. In der experimentellen Testung konnte keine Verbesserung der diagnostischen Sicherheit durch die hochauflösende Methode im Vergleich zum konventionellen Verfahren gefunden werden. In einigen Fällen wurde die Beurteilung verbessert, in anderen wiederum führte die höhere Auflösung durch die größere Zahl erkennbaren Mikrokalks und die ungewohnte Darstellung der Verkalkungen zu vermehrt falsch positiven und falsch negativen Ergebnissen. Von der Tendenz her waren die mikroradiographischen Beurteilungen bezüglich Sensitivität und Spezifität schlechter als die Beurteilung am konventionellen Röntgenbild. Die Unterschiede waren aber nicht signifikant. Insgesamt ist die Mikroradiographie eine Methode, die eine genaue Strukturanalyse von Mikrokalk einschließlich histopathologischer Korrelation erlaubt, die mit den derzeit gebräuchlichen Verfahren nicht erreicht wird. Die Kenntnis der mikroradiographischen Darstellungen von Mikroverkalkungen der Mamma verbessert in einigen Fällen das Verständnis von Verkalkungsmustern in der Mammographie, die einem Summationsbild der Mikroradiographie entsprechen. Die alleinige Erhöhung der Auflösung in der Mammographie führt nicht notwendigerweise zu einer korrekteren Beurteilung von Mikrokalk. In zukünftigen Studien könnte die Mikroradiographie dabei helfen, Grenzen auszuloten, bis zu welchem Grad höhere Auflösungen in der Mammographie sinnvoll sind, auch wenn das Verfahren selbst nur an Präparaten eingesetzt werden kann.
In dieser Studie wurden zwei Immunoassays zur Bestimmung von TG- und TPO-Antikörpern hinsichtlich diagnostischer Trennschärfe sowie klinischer Relevanz in der Diagnostik der chronischen lymphozytären Thyreoiditis-Hashimoto (CLT) untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden zwei Patientengruppen erfasst: ein Kollektiv mit der Diagnose CLT (n=203) und das sogenannte Normalkollektiv, das 205 Probanden umfasste. Die diagnostischen Kriterien zur Diagnosestellung CLT ergaben sich aus dem Zusammenspiel von klinischem Befund, Ultraschalluntersuchung und Antikörpertiter. Verglichen wurden der an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg für die Routinediagnostik eingesetzte manuelle VarELISA TG und TPO Antibodies Assay, PHARMACIA Diagnostics mit dem automatisierten BRAHMS anti-TGn bzw. anti-TPOn KRYPTOR Assay. Die Bestimmung der Ergebnisse bei TPO-AK zeigte, dass die von KRYPTOR gemessenen Werte im Mittel um 2670,51 U/ml höher lagen als bei VarELISA. Bei TG-AK wurden die Konzentrationen auf der Plattform KRYPTOR allerdings um 325,07 U/ml niedriger gemessen als bei VarELISA; es zeigte sich bei TG-AK somit ein umgekehrtes Verhältnis. Des Weiteren wurde eine relativ gute Übereinstimmung zwischen beiden Assays (Kappa-Koeffizient nach Cohen = 0,63) bei der Bestimmung der TPO-Antikörper festgestellt; 86,8% der Seren wurden als konkordant bewertet. Demgegenüber stehen 65,4% in ihrem subjektiven Urteil übereinstimmende Ergebnisse bei der TG-Antikörper Bestimmung, was für eine schwache Übereinstimmung der TG-AK-Werte spricht (Kappa-Koeffizient nach Cohen = 0,31). Zudem ist die diagnostische Trennschärfe bei TPO-AK höher (Area under Curve = 0,929) als bei TG-AK (Area under Curve = 0,805); somit unterscheidet KRYPTOR bei der Bestimmung der TPO-AK besser zwischen „gesunden“ und „erkrankten“ Patienten als VarELISA. Bei der Messung der TPO-AK auf der Plattform KRYPTOR zeigte sich bei dem dem Cut-Off (vom Hersteller auf 60 U/ml festgelegt) am nächsten liegenden Wert (59,9 U/ml) sowohl eine hohe Sensitivität (81,4%) als auch Spezifität (97,6%). Bei der TG-AK Messung lag bei dem Cut-Off Wert von 59,8 U/ml bei hoher Spezifität (99,5%) die Sensitivität sehr niedrig (43,6%), d.h. viele Patienten wurden als falsch negativ eingestuft. Aus der Auswertung geht ein optimaler Schwellenwert von 67,2 U/ml für TPO-AK und 40,7 U/ml für TG-AK hervor, wobei der vom Hersteller angegebene Cut-Off Wert für beide AK 60 U/ml beträgt. Mittels neu ermitteltem Cut-Off Wert (67,2 U/ml) konnte bei TPO-AK eine Steigerung der Spezifität auf 99,5% bei unveränderter Sensitivität erreicht werden. Dementsprechend erbrachte der Cut-Off Wert von 40,7 U/ml eine Steigerung der Sensitivät auf 50% bei gleich bleibender Spezifität bei TG-AK. Die Bestimmung des Antikörperprofils in den beiden Testsystemen zeigte somit, insbesondere bei TG-AK, häufig diskrepante Ergebnisse. Dies belegt erneut die bekannte Problematik bei der Labordiagnostik der CLT. Ursächlich sind Affinitätsunterschiede und unterschiedliche Kalibrierungen der verwendeten Tests sowie das Fehlen einer Standardisierung zu diskutieren. Darüber hinaus bestätigen die Ergebnisse die Notwendigkeit einer Definition eines institutionellen Cut-Offs.
In der Scheidungsforschung werden Kinder als ein zentraler Einflussfaktor der Ehestabilität thematisiert. Je nachdem welches Kindschaftsverhältnis oder Charakteristikum von Kindern vorliegt, ist mit der Erhöhung oder Verminderung der Ehestabilität zu rechnen. Zum Beispiel wird nach der Familienökononmie, durch das Vorhandensein von unehelichen Kindern in einer Ehe die Ehestabilität vermindert, während eheliche Kinder das Scheidungsrisiko reduzieren. In den meisten Untersuchungen der Scheidungsforschung werden die unterschiedlichen Einflüsse von Elternschaft auf das Scheidungsrisiko dennoch weniger gut beleuchtet. Weiterhin ist in Anlehnung an die Theorien davon auszugehen, dass der Einfluss von Kindern auf die Ehestabilität nur erforscht werden kann, wenn bei der Operationalisierung der Kindvariablen eindeutig nach Kindschaftsverhältnissen differenziert wird, dieses Vorgehen findet sich allerdings nur in wenigen Studien der Scheidungsforschung. Diese Dissertation versucht die Lücke zu schließen, indem sie die Einflüsse unterschiedlicher Charakteristika von Kindern und verschiedener Kindschaftsverhältnisse auf die Ehestabilität mit den Daten des Familiensurveys 2000 methodisch korrekt und in einem möglichst großem Spektrum untersucht. In dieser Arbeit werden die unterschiedlichen Kindschaftsverhältnisse und Charakteristika von Kindern so operationalisiert, dass der Einfluss anderer Effekte ausgeschlossen wird. Nur durch dieses Vorgehen können letztendlich die Einflüsse von Kindern auf die Ehestabilität eindeutig aufgezeigt werden. Die Ergebnisse der Dissertation zeigen zum einen, wie die relevanten Theorien den Einfluss von Kindern auf die Ehestabilität begründen und zum anderen bestätigen die Befunde der multivariaten Analysen, dass in Abhängigkeit von Kindschaftsverhältnis oder Charakteristika der Kinder unterschiedliche Richtungen des Scheidungsrisikos zu berichten sind. Dadurch kann die Vermutung bestätigt werden, dass die exakte Differenzierung nach Kindschaftsverhältnissen und unterschiedlichen Charakteristika von Kindern und die methodisch korrekte Operationalisierung der Kindvariablen bedeutsame Unterschiede in den Scheidungsraten aufdeckt.
Die Präkonditionierung ist ein endogener Schutzmechanismus, bei dem die Toleranz einer Zelle gegen die Auswirkungen eines späteren ischämischen Schadens erhöht wird. Volatile Anästhetika sind in der Lage den durch die Ischämie verursachten Gewebsschaden zu vermindern, indem sie diesen Schutzmechanismus aktivieren. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der CaMK II in der Anästhetika-induzierten Präkonditionierung und in der durch Metoprolol vermittelten Kardioprotektion, sowie der dosisabhängige Effekt von Metoprolol auf die Kardioprotektion und die Desfluran-induzierte Präkonditionierung. Dazu wurde der spezifische Inhibitor der CaMK II, KN-93, sowie der kardioselektive Betablocker Metoprolol in verschiedenen Dosierungen, jeweils vor der Koronarokklusion alleine oder zusammen mit Desfluran, verabreicht. Die Versuche wurden in einem in vivo Herzinfarktmodell an weißen Neuseelandkaninchen durchgeführt. Die Resultate dieser Untersuchungen ergaben, dass KN-93 die Infarktgröße nicht reduzierte und die Desfluran-induzierte Präkonditionierung aufgehoben wurde. Die effektive Hemmung der CaMK II wurde durch Western blot Analysen bestätigt. Die weiteren Ergebnisse ergaben, dass erst eine Metoprolol-Dosis von 1,75 mg/kg und 2,5 mg/kg die Myokardinfarktgröße signifikant verminderte. Die Western blot Analyse zeigte eine effektive Blockade beider Phosphorylierungsstellen des PLB. Außerdem wurde die Desfluran-induzierte Präkonditionierung durch 0,2 mg/kg Metoprolol abgeschwächt, durch 1,0 mg/kg, 1,75 mg/kg oder 2,5 mg/kg Metoprolol wurde sie vollständig aufgehoben. Aus diesen Ergebnissen resultiert, dass die Desfluran-induzierte Präkonditionierung über die Calcium/Calmodulin Kinase II abhängige Phosphorylierung des Phospholamban vermittelt wird. Dagegen wird die Metoprolol-induzierte Kardioprotektion während der Reperfusion durch die Blockade der PKA- und CaMK II-abhängigen Phosphorylierung des PLB vermittelt. Außerdem deuten die Ergebnisse auf eine negative Interaktion zwischen der Desfluran-induzierten Präkonditionierung und der beta-adrenergen Blockade hin.
Der Wilms Tumor (WT), auch Nephroblastom genannt, ist einer der häufigsten bösartigen Tumoren im Kindesalter. Er entsteht aus embryonalem undifferenziertem Nierengewebe und tritt meist als unilateraler und sporadischer Tumor auf. In 10-15% der Wilms Tumoren finden sich WT1- und/oder CTNNB1-Mutationen. Während diese schon länger als genetische Ursachen des Nephroblastoms bekannt sind, wurde erst kürzlich WTX als drittes Gen beschrieben, welches eine Rolle in der Tumorentstehung spielt. Für einen Großteil der WT ist die genetische Ursache jedoch unklar. Da die bisher publizierten WTX-Mutationsraten auf Untersuchungen kleiner Gruppen basieren und sich stark unterscheiden, sollten in dieser Arbeit WTX-, CTNNB1- und WT1-Mutationen in einem großen WT-Set bestimmt werden. Verluste genetischen Materials in der WTX-Region traten in 17% der Fälle auf und waren zwischen den Geschlechtern gleich verteilt. Die Sequenzierung von WT-Proben zeigte, dass nur 2% von WTX-Punktmutationen betroffen sind. In weiteren 11,5% der Proben konnte keine WTX-Expression nachgewiesen werden. Die WTX-Veränderungen traten z. T. gemeinsam mit WT1- und/oder CTNNB1-Mutationen auf. Die unvollständige WTX-Deletion in einigen WT legte die Vermutung nahe, dass innerhalb eines Tumors eine Heterogenität in Bezug auf den WTX-Status möglich ist. Dieser Verdacht konnte durch die detaillierte Untersuchung verschiedener Regionen solcher Tumoren erhärtet werden: Hierzu wurden histologisch unterschiedliche Bereiche auf den Anteil einer WTX-Mutation bzw. eines WTX-LOH hin untersucht. Obwohl alle Regionen des jeweiligen Tumors einen kompletten LOH auf Chromosom 11 aufwiesen, waren die WTX-Veränderungen unterschiedlich stark ausgeprägt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass WTX-Veränderungen keine notwendigen und frühen Ereignisse in der Tumorentstehung sind, sondern erst später auftreten und nur einen Teil der Tumorzellen betreffen können. Die Vermutung, dass WTX-Mutationen keinen direkten Einfluss auf die Tumorentwicklung und prognose haben, wird durch das Fehlen eines signifikanten Zusammenhangs zwischen WTX-Deletion bzw. WTX-Expression und den klinischen Eigenschaften der WT gestützt. Um die Rolle von Genen, die potentiell an der Entstehung und Entwicklung des Nephroblastoms beteiligt sind, zu untersuchen oder mögliche neue Therapiestrategien zu überprüfen, sind in vitro-Modelle nötig. Da ein solches für Wilms Tumoren nicht etabliert ist, wurden Primärkulturen aus verschiedenen WT-Proben angelegt. Kulturen aus Tumorgewebe von 12 Patienten mit unterschiedlichen genetischen Veränderungen konnten als echte Tumorzellen validiert werden. Zwei Zelltypen ließen sich morphologisch und immunhistochemisch unterscheiden: Zum einen runde, langsam wachsende Zellen mit Epithelcharakter und zum anderen fibroblastenähnliche Zellen, welche weniger differenziert waren und häufig für viele Passagen kultiviert werden konnten. Somit wurde ein Set verschiedener WT-Primärkulturen etabliert, welches nun für in vitro-Experimente zur Untersuchung grundlegender Mechanismen der WT-Entstehung oder zum Test neuer Therapieansätze eingesetzt werden kann. Frühere Microarray-Analysen deuteten auf eine Deregulation des Retinsäure (RA)-Signalwegs in fortgeschrittenen Wilms Tumoren hin. Diese Ergebnisse sollten in einem großen unabhängigen Proben-Set mittels Realtime-RT-PCR validiert werden. Eine Deregulation des RA-Signalwegs und die Überexpression von NMYC wurden für Tumoren der Hochrisikogruppe im Vergleich zu Tumoren mit geringem/mittlerem Risiko nachgewiesen. So stellte sich die Frage, ob Patienten mit fortgeschrittenem WT von einem Retinsäure-Einsatz in der Therapie profitieren könnten. Um dies zu beantworten, wurde der Effekt von verschiedenen Retinoiden auf WT-Primärkulturen untersucht. Die WT-Zellen wurden mit all-trans RA (ATRA), 9cisRA, dem synthetischen Retinoid Fenretinid (4HPR) und Kombinationen von ATRA bzw. 4HPR und einem HDAC-Inhibitor (SAHA) behandelt. Gene, welche in Hochrisiko-WT differenziell reguliert waren, wurden untersucht und zeigten nach RA-Behandlung eine entgegengesetzte Expression. In sechs der sieben verwendeten Primärkulturen wurde eine RA-vermittelte Proliferationsreduktion nachgewiesen. Für die Kombinationen von Retinoiden mit SAHA wurden keine synergistischen Effekte beobachtet. Während Fenretinid in den meisten Kulturen Apoptose induzierte, verursachten ATRA und 9cisRA morphologische Veränderungen, welche auf Differenzierungsvorgänge hindeuteten. Eine Microarray-Analyse ATRA-behandelter WT-Zellen zeigte die differenzielle Regulation vieler Gene, welche eine Rolle in der Bildung der extrazellulären Matrix oder bei Differenzierungsvorgängen von Knochen-, Knorpel-, Nerven- oder Muskelgewebe spielen. Diese Befunde bieten einen weiteren Hinweis darauf, dass Retinoide für den Einsatz in der Therapie des Nephroblastoms geeignet sein könnten.
Stem cells with the particular potential to self renew and to differentiate into multiple cell lineages are fascinating cell types for basic and applied research. Pluripotent embryonic stem (ES) cells are derived from the inner cell mass (ICM) of preimplantation embryos. Upon differentiation ES cells can give rise to cells of ecto-, meso- and endoderm including germ cells. In contrast, multipotent adult stem cells are more restricted in their differentiation outcomes,they differentiate into cells of their tissue of origin. For example, hematopoietic stem cells (HSCs) that reside in hemogenic tissues such as the bone marrow (BM) differentiate into hemato-/lymphoid cell lineages. Upon differentiation of stem cells not the genome, but the epigenetic regulation changes. Differentiation-associated epigenetic changes generate cell types with distinct phenotypes and functions. For stem cell-based therapies it is important to deeper understand the relation between epigenome and cellular function. In the scope of this thesis I aimed to analyze cultures of differentiating stem cells with respect to gene expression, chromatin regulation and differentiation potential. For the analysis of global histone modification levels, which represent one mechanism for epigenetic regulation, fow cytometric protocols were established that allow single cell measurements. By applying this methodology decreased histone acetylation levels were shown in differentiated ES cell populations. In contrast, comparable histone acetylation levels were observed in differentiated and undifferentiated BM cells. In addition, I investigated effects of the histone deacetylase (HDAC) inhibitor trichostatin A (TSA) on murine BM cells, comprising also HSCs. Upon TSA treatment the frequency of cells with in vitro and in vivo hematopoietic activity was increased, while lineage committed cells underwent apoptosis. Next, the loss of pluripotency was assessed in differentiating ES cell cultures. Using short-term in vitro differentiation protocols marker-based analyses and functional assays were performed.Functionally pluripotency was diminished after 2 days of differentiation as assessed by colony formation, embryoid body (EB) formation and cardiomyogenic differentiation approaches. In contrast, pluripotency marker expression was reduced at later time points. Further, the application of distinct differentiation systems (aggregation EB, clonal EB or monolayer (ML) culture) had an impact on the progression and homogeneity of differentiation cultures. To further study the end of pluripotency, differentiated ES cells were placed under ES cell culture conditions. The data suggest that 3 days differentiated ES cells had passed a point of no return and failed to regain Oct4-eGFP expression and that HDAC inhibitor treatment selectively killed differentiated ES cells. Finally, I aimed to study the effect of EED - a core subunit of the histone methylating Polycomb repressive complex 2 (PRC2) - on ES cell chromatin and function. ES cells lacking EED showed loss of histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) accompanied by increased histone acetylation and reduced H3K9me3 levels. Despite typical ES cell morphology and pluripotency marker expression, EED knockout (KO) ES cells exhibited altered nuclear heterochromatin organization, delayed chromatin mobility and a failure in proper differentiation. Conclusively, my data provide insights into the epigenetic regulation of stem cells. Particularly, the results suggest that HDAC inhibitor treatment was detrimental for differentiated BM as well as for differentiated ES cells and that ES cells after 3 days of differentiation had lost pluripotency. Further, the data demonstrate that EED KO ES cells self renewed, exhibited morphology and pluripotency marker expression similar to wild type ES cells, but failed to differentiate. This indicates an important role of EED not only for undifferentiated but also for differentiating ES cells.
Fragestellung: Die time varying elastance, der Gold-Standart zur Bestimmung der myokardialen Kontraktilität, kann entweder mittels Druck-Volumen Kurven, die mit einem Conductance-Katheter gemessen wurden, oder über eine, mittels Ultraschalltechnik generierte, Fluß-Flächen-Beziehung bestimmt werden. Letztere könnte durch Vasomotion beeinflusst werden, da hier die Blutfluß-Beschleunigung in der Arteria carotis gemessen wird. So ist es Ziel dieser Arbeit den störenden Einfuß von Eigenschaften des Gefäßsystems auf einen myokardialen Kontraktilitätsparameter zu untersuchen. Methodik: Nach der Versuchsgenehmigung durch die Regierung von Unerfranken wurden 9 Merino- Schafe narkotisiert und es wurden hämodynamische Messsungen durchgeführt (MAD, HF, ZVD, HZV). Die time varying elastance wurde sowohl mittels Conductance-Katheter (Ees), als auch über die ultraschallgestützte Fluß-Flächen-Beziehung (E´es) bestimmt. Nach einer Trepanation wurden zwei Sonden zur Messung der zerebralen Gewebsoxygenierung (P(ti)O2) und der Stoffwechselmetabolite (Laktat, Pyruvat, L/P-Verhältnis) mittels Mikrodialyse subkortikal ins Hirngewebe eingeführt. Die zerebrale Perfusion wurde mittels Laser- Doppler überwacht. Studienprotokoll: Die hämodynamischen Messungen (inklusive Ees und E´es), P(ti)O2, Laktat, Pyruvat und L/P wurden unter Ausgangsbedingungen (baseline1), unter dem Einfluß von Nitroprussidnatrium (NPN) , nach Rückkehr zu Ausgangsbedingungen (baseline 2) und unter dem Einfluß von Esmolol (Esmolol) durchgeführt. Sowohl unter NPN, als auch unter Esmolol wurde ein MAD von 50 mmHg für 15 min aufrechterhalten. Ebenso wurde für die Messungen unter baseline ein MAD von 90 mmHg für 15 min aufrechterhalten. Ergebnisse: Neun Schafe (63 ± 4 kg) wurden der weiteren Analyse zugeführt. Die Mikrodialyse konnte in zwei Fällen nicht durchgeführt werden. Der MAD fiel, wie angestrebt, sowohl unter NPN (50±11 mmHg), als auch unter Esmolol (48±6 mmHg) verglichen mit den Ausgangsbedingungen (baseline 1 (90±21 mmHg); baseline 2 (90±16 mmHg). Die HF unter Esmolol (73±14 min-1) unterschied sich signifikant von baseline 1 (90±21 min-1), baseline 2 (81±23 min-1) und NPN (94±23 min-1). Die Ees fiel signifikant unter Esmolol (1,0±0,2 mmHg * cm-3) verglichen mit baseline 1 (3,0±0,9 mmHg * cm-3), baseline 2 (3,2±0,8 mmHg * cm-3) und NPN (3,0±0,7 mmHg * cm-3). Die Ees fiel ebenfalls signifikant ab unter Esmolol (0,36±0,21 sec-1 * cm-1), verglichen mit baseline 1 (0,88±0,26 sec-1 * cm-1), baseline 2 (0,89±0,24 sec-1 * cm-1) und NPN (0,76±0,27 sec-1 * cm-1). Das HZV sank signifikant in Folge Esmolol-Gabe verglichen mit Ausgangsbedingungen (2,4±1,0 ml * min-1 baseline 1 und baseline 2) und NPN (3,2±2,0 ml * min-1). Im Laser- Doppler zeigte sich ein Abfall der zerebralen Perfusion unter NPN und Esmolol, wobei dieser Abfall unter Esmolol signifikant größer war als unter NPN. In 7 Fällen wurde das L/P- Verhältnis mittels Mikrodialyse bestimmt. Hier konnte ein signifikanter Anstieg unter Esmolol, verglichen mit baseline 1, baseline 2 und NPN, gesehen werden. Für die P(ti)O2 konnte ein Abfall von um die 50% unter Esmolol beobachtet werden, verglichen mit baseline 1, baseline 2 und NPN. In der linearen Regressionsanalyse konnte eine gute Korrelation von Ees und E´es (Ees = 1,4 * E´es + 1,5; R= 0,90, R2= 0,81; p < 0,0001) gezeigt werden. Sowohl zur Regressionanalyse von P(ti)O2 und L/P-Verhältnis, als auch von E´es und Ees wurden die Daten von 7 Tieren verwendet. P(ti)O2 und L/P-Verhältnis korrelierten am besten in Form einer Exonentialfunktion: P(ti)O2=63,3L/P-0,5;(R=0,82, R2=0,67 und p<0,0001). P(ti)O2 und Ees korrelierten am besten in Form einer Linearfunktion: P(ti)O2=22,2 Ees*0,8; (R=0,58,R2=0,34, und p<0,001). Auch P(ti)O2 und E´es korrelierten am besten in Form einer Linearfunktion: P(ti)O2=44,0 E´es-3,8; (R=0,64,R2=0,4, und p<0,001). Die Daten von 7 Tieren wurden einer multiplen linearen Regressionanalyse zugeführt (P(ti)O2 gegen Kontraktilität (hier nur Ees, um Multikolinearität zu vermeiden), MAD, HF, HZV und ZVD). Diesem Ergebnis folgend (P(ti)O2= 13+(7*Ees)+(0,1*MAD)+(2*ZVD)-(0,04*HF)+(0,004*HZV); R=0,88, R2=0,77, und p<0,001) scheint das HZV der hämodynamische Parameter zu sein, der den größten Einfluß auf die P(ti)O2 hat. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse sprechen dagegen, dass Vasomotion einen störenden Einfluß auf die ultraschallgestützte myokardiale Kontraktilitätsbestimmung hat. Dass das HZV von allen hier gemessenen hämodynamischen Parametern den größten Einfluß auf die Sauerstoffsättigung des Hirngewebes hat, scheint nicht weiter überraschend. Im klinischen Alltag jedoch wird immer noch, gerade bei Patienten mit gestörter zerebraler Perfusion zumeist auf den MAD vertraut. Hier scheint weitere Forschung angezeigt.
One key scientific program of the MAGIC telescope project is the discovery and detection of blazars. They constitute the most prominent extragalactic source class in the very high energy (VHE) Gamma-ray regime with 29 out of 34 known objects (as of April 2010). Therefore a major part of the available observation time was spent in the last years on high-frequency peaked blazars. The selection criteria were chosen to increase the detection probability. As the X-ray flux is believed to be correlated to the VHE Gamma-ray flux, only X-ray selected sources with a flux F(X) > 2 μJy at 1 keV were considered. To avoid strong attenuation of the Gamma-rays in the extragalactic infrared background, the redshift was restricted to values between z < 0.15 and z < 0.4, depending on the declination of the objects. The latter determines the zenith distance during culmination which should not exceed 30° (for z < 0.4) and 45° (for z < 0.15), respectively. Between August 2005 and April 2009, a sample of 24 X-ray selected high-frequency peaked blazars has been observed with the MAGIC telescope. Three of them were detected including 1ES 1218+304 being the first high-frequency peaked BL Lacertae object (HBL) to be discovered with MAGIC in VHE Gamma-rays. One previously detected object was not confirmed as VHE emitter in this campaign by MAGIC. A set of 20 blazars previously not detected will be treated more closely in this work. In this campaign, during almost four years ~ 450 hrs or ~ 22% of the available observation time for extragalactic objects were dedicated to investigate the baseline emission of blazars and their broadband spectral properties in this emission state. For the sample of 20 objects in a redshift range of 0.018 < z < 0.361 integral flux upper limits in the VHE range on the 99.7% confidence level (corresponding to 3 standard deviations) were calculated resulting in values between 2.9% and 14.7% of the integral flux of the Crab Nebula. As the distribution of significances of the individual objects shows a clear shift to positive values, a stacking method was applied to the sample. For the whole set of 20 objects, an excess of Gamma-rays was found with a significance of 4.5 standard deviations in 349.5 hours of effective exposure time. For the first time a signal stacking in the VHE regime turned out to be successful. The measured integral flux from the cumulative signal corresponds to 1.4% of the Crab Nebula flux above 150 GeV with a spectral index α = −3.15±0.57. None of the objects showed any significant variability during the observation time and therefore the detected signal can be interpreted as the baseline emission of these objects. For the individual objects lower limits on the broad-band spectral indices αX−Gamma between the X-ray range at 1 keV and the VHE Gamma-ray regime at 200 GeV were calculated. The majority of objects show a spectral behaviour as expected from the source class of HBLs: The energy output in the VHE regime is in general lower than in X-rays. For the stacked blazar sample the broad-band spectral index was calculated to αX−Gamma = 1.09, confirming the result found for the individual objects. Another evidence for the revelation of the baseline emission is the broad-band spectral energy distribution (SED) comprising archival as well as contemporaneous multi-wavelength data from the radio to the VHE band. The SEDs of known VHE Gamma-ray sources in low flux states matches well the SED of the stacked blazar sample.
Ausgehend von der bereits bekannten AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) der Ratte, wurde in dieser Arbeit die neue Familie der „Airway Trypsin-like Serinproteasen“ mit ihren Isoformen bei Mensch, Maus und Ratte (HAT, MAT und RAT) untersucht. Die codierenden Gene wurden identifiziert. Bei Maus und Ratte existieren zwei Isoformen, eine kurze und eine lange, die das Ergebnis von alternativer Transkription sind. Beim Menschen konnte ein Stopcodon nachgewiesen werden, welches die Bildung einer kurzen Isoform verhindert. Ferner wurden der Aufbau, die Strukturdomänen und die Gewebeverteilung der Isoformen charakterisiert. Die Ergebnisse deuten auf ein multifunktionelles Protein hin, welches in viele physiologische Prozesse involviert sein dürfte. Die Rolle von AsP sollte über die Steuerung der adrenalen Mitogenese hinausreichen. Die weitverbreitete Expression der ATs in vielen Geweben stellt ihre spezifische Rolle für eine ausschließliche N-POMC-Spaltung und die Bildung von adrenalen Mitogenen in Frage, denn diese Spaltung fände an vielen verschiedenen Stellen statt, welche erkennbar in keiner Beziehung zur Nebennieren-Physiologie stehen. Ein wesentlicher Befund dieser Arbeit ist die Tatsache, dass sich die Ergebnisse bei der Ratte und der dortigen physiologischen Funktion der AsP/ RAT2 in der adrenalen Mitogenese nicht auf den Menschen übertragen lassen. Beim Menschen lässt sich HAT nicht in der Nebennierenrinde nachweisen, HAT stellt also nicht das humane Gegenstück zur AsP der Ratte dar. Umgekehrt finden sich auch bei den Nagern die langen, HAT-ähnlichen Isoformen nicht in der Nebenniere. Ferner konnte eine Beteiligung von HAT an der Nebennierentumorgenese anhand der vorliegenden Daten nicht bestätigt werden. HAT ließ sich in Nebennierenrinden-Tumoren praktisch nicht nachweisen. In Phäochromozytomen fand sich in 4 von 5 Gewebeproben eine HAT-Expression. Die chromaffinen Zellen im Nebennierenmark exprimieren u.a. POMC, so dass HAT hier evtl. doch eine physiologische Rolle einnehmen könnte. Über die Funktion der AT-Proteasen an anderen Orten ist bislang nur wenig bekannt, hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zusammenfassend gelang in dieser Arbeit die Charakterisierung einer interessanten, in mehreren Spezies konservierten Proteasenfamilie, die über ein komplexes Expressionsmuster verfügt. Im Gegensatz zum Menschen existieren in den Nagern zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Sie gehen durch den Mechanismus der alternativen Transkription aus einem einzigen Gen hervor. Aufgrund der breiten Expression in vielen Geweben dürfte die Funktion sehr vielschichtig sein. Eine Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese konnte für das humane Homolog nicht nachgewiesen werden.
Primäre versus sekundäre Tracheotomie bei Rekonstruktionseingriffen im Kiefer- und Gesichtsbereich
(2010)
In der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. A. Kübler) wurden in den Jahren 1996 bis 2005 insgesamt 341 Patienten wegen eines Mundhöhlenkarzinoms ablativ und anschließend rekonstruktiv therapiert. Das hier untersuchte Patientengut beinhaltet alle Patienten, die an einem oralen Karzinom erkrankten und sich in dem genannten Zeitraum einer Tumoroperation unterzogen haben. Die Auswertung der Krankenakten erfolgte retrospektiv und beinhaltet die Anzahl der Patienten, das Patientenalter und das Geschlecht. Als weitere Untersuchungs-kriterien wurden die Begleiterkrankungen der Patienten, die Diagnose, die Lokalisation des Tumors unter Berücksichtigung der TNM-Klassifikation, die Therapie, die Operations- und Respirationsdauer herangezogen. Des Weiteren wurden die Dauer der postoperativen Intensivpflege und die Dauer des stationären Aufenthaltes der Patienten erfasst. Die Dauer der Tracheotomie bzw. Intubation, als auch der postoperative Verlauf mit besonderem Augenmerk auf Komplikationen und Infektionen wurden ausgewertet. Abschließend wurden anhand einer Modellrechnung die durchschnittlichen Behandlungskosten der einzelnen Patientengruppen für den intensivstationären Bereich ermittelt. Anhand der Dauer der Tracheotomie bzw. der Intubation stellte sich das primär tracheotomierte Patientenkollektiv mit einer durchschnittlichen Tracheotomiedauer von 31 Tagen positiv heraus im Vergleich zu dem sekundär tracheotomierten Patientenkollektiv mit einer durchschnittlichen Tracheotomiedauer von 35 Tagen. Bei dem intubierten Patientenkollektiv erfolgte die Extubation nach 4 Tagen. Die Respiratorentwöhnung lag in der Gruppe der primär tracheotomierten Patienten mit 48 Stunden deutlich unterhalb der Gruppe der sekundär tracheotomierten Patienten mit 96 Stunden, was die primäre Tracheotomie bei der Reduktion der Beatmungszeit der Patienten als vorteilig erscheinen lässt. Die Gruppe der primär tracheotomierten Patienten zeigte im Vergleich zur sekundär tracheotomierten Gruppe verkürzte Intensivstationszeiten (5 Tage vs. 16 Tage) und eine etwas kürzere Verweildauer bei der Untersuchung der Krankenhauszeiten (46 Tage vs. 50 Tage). 26% der primär tracheotomierten Patienten vs. 62% der sekundär tracheotomierten Patienten entwickelten eine beatmungsabhängige Komplikation. Bei der Untersuchung der Infektionsinzidenz zeigte die Gruppe der sekundär tracheotomierten Patienten zu 76% ein positiv getestetes Keimspektrum auf, wovon 27% MRSA Infektionen waren. Die Gruppe der primär tracheotomierten Patienten wurde in 53% der Fälle positiv getestet, wovon 12% MRSA infiziert waren. Der Kostenfaktor als weiterer Untersuchungsparameter stellte die Durchführung der primären Tracheotomie gegenüber der sekundären Tracheotomie als kostensparender dar im Hinblick auf den intensivstationären Aufenthalt. Die Patienten mit ausgedehnten Tumoroperationen im Mund- und Gesichtsbereich profitierten von der Durchführung der primären Tracheotomie durch die Reduktion der Tracheotomiedauer, der reduzierten Respiratorentwöhnung, der reduzierten Dauer des Intensivstations- und stationären Aufenthaltes, der Reduktion der beatmungsabhängigen Komplikationsrate und der Senkung der Infektionsrate im besonderen Hinblick auf MRSA-Infektionen. Die Senkung der hiermit verbundenen Kosten spielt ebenfalls eine wesentliche Rolle.
Datengrundlage der Arbeit waren 4284 vorsprachliche Vokalisationen von 19 Säuglingen mit orofazialer Spaltbildung vom 2.-3. Lebensmonat (OFS-Gruppe), sowie zu Referenzzwecken 4655 vorsprachliche Laute einer aus 19 gesunden, sich nachfolgend sprachlich unauffällig entwickelten Säuglingen bestehenden Kontrollgruppe. Die Motivation für die vorliegende Untersuchung resultierte aus den in vorangegangenen Studien gefundenen Besonderheiten in der Beherrschung segmentierter vorsprachlicher Melodiemuster bei Kindern mit orofazialer Spaltbildung. Die Arbeit setzte sich das Ziel, diese Besonderheiten genauer zu charakterisieren, um so das Spektrum der vorsprachlichen Entwicklungsdiagnostik zu erweitern und nicht zuletzt Möglichkeiten für eine adäquatere und individuell besser abgestimmte Therapie dieser Kinder zu schaffen. Nach der Isolierung aller 157 (OFS) bzw. 180 (KG) komplexen Segmentierungen des Untersuchungszeitraums mit Hilfe des Programms CDAP©, erfolgte eine visuelle, spektrale, sowie akustische Feinanalyse dieser Lautäußerungen. Auf Basis eines neu erstellten Klassifizierungsschemas komplexer Segmentierungen (KSKS) fand eine strukturierte Ordnung und Evaluation der komplexen Segmentierungen statt. Die Ergebnisse der Untersuchung bestätigen das von WERMKE (2002) postulierte zentral generierte universelle Melodieentwicklungsprogramm. So geht aus der Analyse nach Spalttypen hervor, dass periphere Malformationen die Ausführung der generierten melodischen Muster der vorsprachlichen Laute nicht beeinflussen. Für beobachtete Abweichungen im Falle isolierter Gaumenspalten, werden verdeckte Syndrome und somit zentrale Mechanismen vermutet. Es scheinen Defizite in der Regelkapazität des laryngeal-respiratorischen Systems auf Seiten der Spaltkinder vorzuliegen. Eine durchgeführte Retroraster-Analyse zeigte, dass diese Säuglinge Schwierigkeiten haben, die Retroversionen der komplex segmentierten Melodiemuster zu erzeugen. Die Ausführung dieser Retromuster verlangt eine prinzipiell höhere Regelkapazität als die der entsprechenden Anteversionen. Es zeigte sich darüber hinaus, dass Spaltkinder die komplexen Segmentierungen häufig nur unvollständig ausführen, also eine qualitative Ausführungsschwäche zeigen. Ursächlich für die von der Kontrollgruppe abweichenden laryngealen Regelleistungen bei Spaltkindern mögen Abweichungen in neuro-physiologischen Mechanismen der Phonation sein. Neuerdings werden auch Abweichungen in der Kapazität des Kurzzeitgedächtnisses als ursächliche Komponente angesehen. Die Untersuchung des Einflusses einer Oberkieferplattentherapie im Rahmen einer kieferorthopädischen Frühbehandlung, lieferte keine Hinweise auf eine positive Beeinflussung hinsichtlich der Erzeugung komplexer Segmentierungen. Aus den Ergebnissen der geschlechtsspezifischen Analyse, lässt sich ebenfalls eine Bestätigung der Annahme eines generierten Melodieentwicklungsprogramms ableiten. So ließen sich lediglich marginale Unterschiede in der Mustergenerierung der KS auf Seiten der gesunden KG finden. Die OFS-Gruppe betreffend, lässt die Mischung der Spalttypen untereinander eine rein geschlechtsspezifische Untersuchung nicht zu. Hierzu ist es nötig, einen bereinigten Untersuchungsaufbau frei von Spalttypdifferenzen auszuführen. Alles in allem liefert die vorliegende Arbeit einen überzeugenden Beleg für das zentral generierte Melodieentwicklungsprogramm. Zudem werden Hinweise auf eventuelle Defizite in der zentralen Regelkapazität bei Säuglingen mit orofazialer Spaltbildung gefunden, die zukünftig weitere neuroplastische Therapiemethoden erforderlich machen könnten. Um diese Ergebnisse verifizieren zu können, ist es jedoch nötig die Untersuchung mit einem größeren Probandengut zu wiederholen.
In der hier präsentierten retrospektiven Studie wurden Daten zur prä- und posttherapeutischen Anamnese von 141 Patienten mit der Diagnose „Lärm-trauma nach Disco- bzw. Rockkonzertbesuch― analysiert und bezüglich des Alters und Geschlechts mit einem Gesamtkollektiv von 4265 Patienten, die aufgrund einer Innenohrerkrankung im Zeitraum vom 20.02.1993 bis 06.12.2003 an der Universitäts-HNO-Klinik in Würzburg stationär behandelt wurden, verglichen. Hinsichtlich des Geschlechts zeigte sich kein Unterschied in beiden Gruppen. Das Verhältnis war fast ausgeglichen (51% männlich, 49% weiblich). Da überwiegend jüngere Menschen Diskotheken oder Rockkonzerte besuchen, lag das Durchschnittsalter mit im Mittel 22,3 Jahren deutlich unter dem des Vergleichskollektivs dieser Studie (44,6 Jahre). Von den 141 Lärmtraumapatienten nach Disco- bzw. Rockkonzertbesuch erlitten 56,7% ein beidseitiges Lärmtrauma. Bis auf ein Patient litten alle unter einseitigem (42,5%) oder beidseitigem (56,7%) Tinnitus. Eine subjektive Hör-minderung lag bei 45,4% der Patienten vor, ein Druck- oder Taubheitsgefühl wurde dagegen seltener, bei ungefähr 6% der Patienten, angegeben. Schwin-delsymptome traten immerhin bei 4% der Patienten auf. Die Auswertung der Audiogramme ergab, dass der Hörverlust im Frequenzbe-reich zwischen 3-6 kHz am größten war. Er betrug im Durchschnitt 21,2 dB bei 4 kHz. Einen Unterschied zwischen den Geschlechtern konnte bezüglich des Hörverlustes nicht festgestellt werden, jedoch fiel dieser bei älteren Patienten höher aus. Als Therapie der ersten Wahl kam ein Schema zum Einsatz, das an das von Prof. Dr. Stennert ursprünglich für die Behandlung der akuten idiopathischen Fazialisparese entwickelte antiphlogistisch-rheologische Infusionsschema angelehnt war. Bei 19 Patienten (13%) sprach diese Therapie nicht an und wurde deshalb modifiziert. Anstelle des Pentoxifyllins und Prednisolons rückte die intravenöse Gabe des Lokalanästhetikums Procain (Novocain). Zum Zeitpunkt der Entlassung konnte bei 32,6% der Patienten subjektive Beschwerdefreiheit und bei 55,4% eine Besserung erreicht werden. Nur knapp 12% empfanden zu diesem Zeitpunkt keine Besserung. Es zeigte sich, dass 4 0 Patienten mit frühem Therapiebeginn signifikant häufiger Beschwerdefreiheit zum Zeitpunkt der Klinikentlassung angaben. Bei 45 von 141 Patienten (31,9%) erfolgte im Mittel 5,64 Monate nach Klinikent-lassung eine Nachkontrolle. Zu diesem Zeitpunkt gaben 71% der Patienten einen persistierenden Tinnitus und 3% eine bestehende subjektive Hörminde-rung an. Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen, dass es zwar zu keiner manifesten Schwerhörigkeit, jedoch zu relevanten Schädigungen der Ohren junger Men-schen kam, die mit einer Erhöhung der Empfindlichkeit für zukünftige Hörschä-den einhergeht. Bei vier Patienten lag auch zum Zeitpunkt der Nachkontrolle noch eine messbare Hörminderung vor. Immerhin 32 Patienten klagten zu diesem Zeitpunkt über einen persistierenden Tinnitus. Frühzeitig sollte daher mit der Aufklärung über mögliche Folgen dieser irreversiblen Vorschädigung begonnen werden. Es gilt dabei, den Einfluss der Dauer, Häufigkeit und Stärke des einwirkenden Schalls auf das Gehörschadenpotential sowie die notwendi-gen Erholungsphasen für das Gehör im Rahmen der Prävention zu verdeutli-chen. Die Adressaten solcher Kampagnen sollten neben den Jugendlichen auch die Betreiber von Diskotheken oder Veranstalter von Konzerten sein. Eine staatlich geregelte Schallpegelbegrenzung, wie sie in anderen Ländern üblich ist, wäre ein erster wichtiger Schritt in die richtige Richtung.
In the first part of the work three polycarbazoles poly[N-((4-dimesitylboryl)-3,5-dimethylphenyl)-carbazole]-2,7-diyl P1, poly[N-((4-dimesitylboryl)-3,5-dimethylphenyl)-carbazole]-3,6-diyl P2 and poly[N-(4-(diphenylmethylene)-phenyl)- carbazole]-2,7-diyl P3 were synthesized by Yamamoto coupling reaction and their spectroscopic and electrochemical properties were investigated. Absorption and fluorescence characteristics of P1 and P3 were found to be similar to other 2,7-linked polycarbazoles, whereas P2 shows a CT absorption band arising from a shift of electron density from the nitrogen of the carbazole donor to the triarylborane acceptor. This causes a negative solvatochromic absorption and a positive solvatochromic fluorescence behaviour and is responsible for the significantly enlarged fluorescence quantum efficiency in solution and solid state compared to other 3,6-linked polycarbazoles. Thus the spectroscopic properties are governed by the connection pattern: the 2,7-linked polycarbazoles are not affected by the acceptor substituent due to the rigid poly-para-phenylene-like backbone structure, whereas the 3,6-linked polycarbazole P2 is dominated by the properties of the monomer unit due to its more flexible (less conjugated) structure. The oxidative processes of P1-P3 have been investigated in detail by cyclic voltammetry, which are similar to known 2,7- and 3,6-polycarbazoles. The reversible reduction found for P1 and P2, respectively, is attributed to the reduction of the triarylborane moiety. No reduction process referring to the carbazole moiety was observed. Due to its better solubility compared to P1 and P3 only P2 was used as active layer in an OLED device (ITO/P2/Al). The electroluminescence spectrum revealed CIE coordinates of (0.17, 0.21). In the second part of the work the low band gap polyradical poly{[((2,3,4,5,6-pentachlorophenyl)-bis(2,3,5,6-tetrachlorophenyl)methyl radical)-4,4’-diyl]-alt-4,4’-bis(vinylphenyl)-4-(2-ethylhexyloxy)phenylamin} P4 was synthesized by Horner-Emmons reaction. It shows an IV-CT band in the NIR, which arises from an ET from the triarylamine donor to the PCTM radical acceptor. This transition is confined to one monomer unit as deduced from comparison with the monomer spectra. HOMO and LUMO of P4 determined by cyclic voltammetry are at -5.5 and -4.5 eV, respectively. The smaller electrochemical band gap (1.0 eV) compared to the optical band gap (1.2 eV) is probably caused by ion pairing effects in the electrochemical experiments and indicates a low exciton binding energy. Femtosecond-pump-probe transient absorption spectroscopy revealed the spectral features of the oxidized triarylamine donor and the reduced PCTM acceptor similar to the spectra obtained separately for positive and negative potentials by spectroelectrochemistry. Thus the ET event causing the IV-CT absorption band could unambiguously be identified. The decay of the IV-CT state was found to be biexponential. The fast solvent dependent decay component is ascribed to the direct decay from the IV-CT state to the ground state, whereas the slow solvent independent decay component is tentatively attributed to an equilibrium formation of the IV-CT state and a completely charge separated state formed by charge migration along the polymer backbone. Well balanced ambipolar charge transport with hole and electron mobilities of ca. 3 × 10-5 cm2 V-1 s-1 was found in OFET devices (BG/TC structure) comprising an additional insulating organic PPcB layer. Polymer/polymer BHJ solar cell devices with the structure glass/ITO/PEDOT:PSS/(P3HT/P4)/Ca/Al yielded a power conversion efficiency of 3.1 × 10-3 %, VOC = 0.38 V, JSC = 2.8 × 10-2 mA cm-2 and FF = 0.29 for the 1:4 (P3HT/P4) blend ratio. The improper solid state morphology of P4 that causes the unsatisfying performance of OFET and solar cell devices renders P4 less suitable for these applications, whereas the hypothesis of charge migration in the excited state is worth to be investigated in more detail.
Charakterisierung akustischer Eigenschaften des spontanen Neugeborenenschreis in den ersten drei Lebenstagen in Abhängigkeit vom Geburtsmodus Intention: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den potentiellen Einfluss des Geburtsmodus auf die Melodiestruktur sowie ausgesuchter akustischer Parameter der Neugeborenenschreie innerhalb der ersten drei Lebenstage zu untersuchen. Aufgrund der engen Kopplung laryngealer Lautproduktionen zu neurologischen und respiratorischen Prozessen, kann der Neugeborenenschrei wichtige Hinweise über den Ablauf der sich an die Geburt anschließenden Anpassungsvorgänge geben. Methode: Es wurden 41 gesunde, termgeborene Neugeborene untersucht, die je nach Geburtsmodus den drei Gruppen vaginale Geburt (VAG), primäre Sectio (PS) und sekundäre Sectio (SS) zugeteilt wurden. Lautaufnahmen spontaner Neugeborenenschreie im Alter von 0-12 h sowie 48-72 h nach Geburt, wurden mittels des KAY-CSL-4400 Systems einer signalanalytischen Verarbeitung unterzogen. Eine differenzierte Klassifizierung anhand der Melodiestruktur erfolgte anschließend mithilfe des CDAP-Programms. Ergebnisse: Insgesamt zeigt sich bei dem Vergleich der drei Gruppen eine hohe Übereinstimmung bezüglich der relativen Auftrittshäufigkeit der einzelnen Melodiestrukturen. Schreie mit einfachen Melodiestrukturen bilden den Hauptbestandteil zu beiden Aufnahmezeitpunkten (54-60%). Während der ersten Lebenstage findet sich eine deutliche Zunahme komplexer Melodiestrukturen sowie eine Abnahme dysphonischer Schreie. Dieser Entwicklungstrend ist in der VAG-Gruppe am ausgeprägtesten, während in der PS-Gruppe sich bereits unmittelbar nach Geburt ein höherer Anteil an komplexen Melodiestrukturen findet. Das Ausmaß der Melodieentwicklung im Verlauf der perinatalen Adaptation ist innerhalb der VAG-Gruppe am deutlichsten, wohingegen die SS-Gruppe im Gruppenvergleich leicht hinter die beiden anderen Gruppen zurückfällt. Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei den akustischen Messgrößen, der Grundfrequenz, Schreilänge sowie dem Melodiehub gefunden. Schlussfolgerungen: Die Erzeugung komplexer Sprachmelodien kennzeichnet den Beginn eines ersten vorsprachlichen Entwicklungsabschnittes, basierend auf einem angeborenen Entwicklungsprogramm, und gleichzeitig eine erfolgreiche perinatale Adaptation. Exogene Faktoren, wie der Geburtsmodus, beeinflussen den prinzipiellen Ablauf dieses phylogenetisch erworbenen, biologischen Entwicklungsprogramms nicht. Insgesamt belegen die gefundenen Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen die bio-indikative Valenz des Neugeborenenschreies.
Semaphorin receptors in the immunological synapse: regulation and measles virus-driven modulation
(2010)
Measles virus (MV) infection causes approximately 164,000 deaths per year worldwide (WHO, 2008). The main cause of death is MV-induced immunosuppression but the underlying mechanisms are not fully understood. It has been suggested that MV renders T cells dysfunctional by disrupting the integrity of actin dynamics while MV infection of dendritic cells results in their inability to sustain T cell activation. During neuronal development, semaphorins (SEMAs), especially SEMA3A, induce a collapse of growing dendrites via the binding to plexin-A1 (plexA1) and its coreceptor neuropilin-1 (NP-1). The collapse results from a disruption of actin dynamics. In this study, the roles of these three molecules were investigated in human immune cells and their possible role in MV induced immunosuppression. The present data have shown that plexA1 is an important component of human immunological synapse (IS). It translocated transiently to the surface of T cells after CD3/28 ligation and accumulated at the stimulatory interface between T cells and DCs (or CD3/28 coated beads). When plexA1 expression was inhibited (RNAi) or its function was disrupted (exogenous blocking or dominant negative expression), T cell expansion was reduced. Upon MV exposure, translocation of plexA1 and NP-1, another important component of IS, towards the stimulatory interface in T cells was abrogated. Moreover, MV infection interfered with plexA1/NP-1 turnover in maturing DCs and promoted early and substantial release of SEMA3A from these cells, particularly in the presence of allogenic T cells. As revealed by scanning electron microscopy, the release of SEMA3A caused a transient loss of actin-based protrusions on T cells. SEMA3A affected chemotactic migration of T cells and DCs, and reduced formation of allogenic DC/T cell conjugates. In conclusion, MV targeted SEMA receptor function both by disrupting their recruitment to the IS and by promoting a premature release of their repulsive ligand, SEMA3A. Both of which could contribute to MV-induced immunosuppression.
The inhaled pharmacotherapy is fundamental in the management of obstructive lung diseases such as asthma bronchiale or chronic obstructive pulmonary disease. In this context short- and long-acting β2-agonists play a prominent role as relieve and control medication. Regarding the risk-benefit profile of an inhaled drug, the pattern of pulmonary deposition and the rate and extent of absorption into systemic circulation are essential parameters. New developments of drugs are characterized by high lung retention and improved efficacy. The aim of the present thesis was the parallel evaluation the pharmacokinetic (PK) and -dynamic (PD) properties of inhaled β2-agonists employing an isolated human lung perfusion model (IPL). The short-acting β2-agonist salbutamol and the newly developed ultra long-acting β2-agonist GW597901 were chosen for the analysis of pulmonary drug absorption and bronchodilation. In a pharmacokinetic enabling study an established human IPL setting was modified to monitor the pharmacokinetics of the β2-agonists by measuring the concentrations in perfusion fluid, lung tissue and BAL samples obtained during and after the experiments. The IPL model revealed differences in the pulmonary absorption behaviour of GW597901 and salbutamol. The lipophilic compound GW597901 was distributed to a lower extent into the perfusion fluid compared to the more hydrophilic compound salbutamol. The analyzed time profiles of nebulized salbutamol in the perfusate were consistent to with a clinical study if considering experimental conditions as the actual deposited doses and the differing volume of distribution. Thus, the suitability of the IPL model for the PK analysis of inhaled β2-agonists was confirmed. In a PK/PD study the human ex vivo model was employed for the first time for the evaluation of the clinical relevant bronchodilating effect induced by inhaled β2-agonists in addition to the analysis of their pharmacokinetics. Thereby the focus was to determine the onset and extent of bronchodilation. A new method was established to monitor changes in lung function parameters due to pharmacodynamic interventions over the duration of the experiment that allowed permanent online recording of the ventilation volume and lung mechanic parameters. Bronchial challenges with aerolised MCh were performed successfully in isolated ventilated human lung lobes, even though the responder rate was lower than expected despite high administered doses. The administration of the short acting agent salbutamol led to an immediate onset of action recognized as a sudden increase of the ventilation volumes. The bronchodilation following the application of GW597901 was observed delayed after about 6 min. Monitored lung function parameters considerably improved by both β2 - agonists in the IPL setting but not significantly different. Thus, in regard of the different applied doses GW597901 had a higher intrinsic activity and bronchodilating potency than salbutamol. The concentrations of salbutamol and GW597901 in the perfusate determined in the PK/PD study were significantly lower than those observed in the pharmacokinetic enabling study, while the tmax values and the course of the distribution profiles remained similar. Most likely, the application of nebulized MCh prior to the administration of the β2 - agonists had a substantial influence on their pharmacokinetic behaviour. It is yet not clear whether pharmacodynamic effects or molecular competition processes for the passage to the systemic circulation or both influenced the redistribution of the β2 - agonists as seen in the PK/PD study. The potential clinical relevance of this observation has to be further investigated. The development of pulmonary edema during the experiment was one limitation of the IPL model. For the determination of the onset of edema formation four potential biochemical markers, specifically surfactant-protein A (SP-A), angiotensin-converting enzyme (ACE), urea and lactate dehydrogenase, were measured in perfusion fluids. In this context, an ELISA method for the quantification of human SP-A in biological matrices was successfully established. The investigations showed that the concentrations of SP-A and ACE in the perfusate increased over time as a sign for lung tissue damage and correlated with the degree of edema formation. For the first time the IPL model was used for the evaluation of potential pulmonary edema marker and the results have shown that it is valuable tool for further investigations in this field. In conclusion, the pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization of GW597901 and salbutamol was successfully achieved using the IPL model. This ex vivo methodology may contribute to further insights and understanding of the complex pharmacokinetic processes of inhaled β2 – agonists in the lung.
„Joseph Willibald Michl – Ein Komponist von vielem Kopfe“, so schrieb einst Christian Friedrich Daniel Schubart über den wohl bedeutendsten Spross einer Musikerfamilie, die über mindestens vier Generationen das Musikgeschehen der Oberpfalz, Bayerns und darüber hinaus mitgestaltete. Neben dem deutschen Dichter, Organisten, Komponisten und Journalisten Schubart, sprechen sich auch andere Zeitgenossen wie der englische Musikforscher Charles Burney oder der Historiker und Schriftsteller Lorenz von Westenrieder sprechen sich lobend über den „Churfürstlichen Kammer-Compositeur“ von Maximilian III. Joseph aus. Diese Studie untersucht die Genealogie, die Biographie und das Werk von Joseph Willibald Michl anhand neuer Quellen und schließt darüber hinaus Lücken in seinem Curriculum Vitae. Erstmals wird ein systematisch-thematisches Werkverzeichnis des Komponisten vorgelegt, um das heute noch greifbare musikalische Œuvre zu erfassen bzw. zur Klärung fraglicher oder offensichtlicher Falschzuweisungen beizutragen. In einer Analyse repräsentativ ausgewählter Werke der von Michl verwenden musikalischen Gattungen wird die Kompositionsart und Musiksprache Michls näher betrachtet.
Jährliches Fachgespräch zu Sensornetzen der GI/ITG Fachgruppe Kommunikation und Verteilte Systeme, 16. - 17. September 2010, Universität Würzburg
Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-völkerung ist die Mortalität bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erhöht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Ausschüttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden können, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten benötigen allerdings überdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken könnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten Hämoglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenhänge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie“), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, tödlichem oder nicht tödlichem Schlaganfall und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die sekundären Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelmäßigen Abständen wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, Körpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse hämatologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Dafür wurden die durch-schnittlichen Hämoglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index für beide Patienten Gruppen über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenhänge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilität zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unverändert), zeigte sich in der Primärstu-die keine signifikante Reduktion des primären Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegenüber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter während der 4 jährigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erhöhter Mortalität, kardiovaskulären Endpunkten und plötzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repräsentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erhöhten Inflammationswerten einher. Die Hämoglobin-Variabilität über ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erhöhte Mortalität und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganfälle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erhöhter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine üben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men günstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- möglicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren für eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenhänge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu können.
Ungefähr 1 -3 Lebendgeborene von 1000 sind von einer Hörstörung betroffen, wovon etwa 60% der Fälle genetisch bedingt sind und in der Mehrzahl einem autosomal rezessiven Erbgang unterliegen. Die Ursachen dieser, zumeist das Innenohr betreffenden, Schallempfindungsstörungen sind äußerst heterogen. Rund 50 Gene konnten bisher mit angeborener, nicht-syndromaler Schallempfindungsschwerhörigkeit in kausalen Zusammenhang gebracht werden, mit GJB2 als dem bislang bedeutendsten, das für bis zu 50% aller Fälle verantwortlich ist. Die Identifizierung weiterer Hörstörungsgene und deren Charakterisierung war Gegenstand dieser Arbeit. Dafür wurden Positionsklonierungsverfahren einerseits und Patienten-screenings andererseits, angewandt. Wir fanden eine homozygote, reziproke Translokation 46,XY,t(10;11),t(10;11) bei einem Patienten mit kongenitaler Schallempfindungsschwerhörigkeit. Beide Eltern und vier weitere Geschwister waren heterozygote Träger der Translokation. Nach der Einengung der Bruchpunktregionen durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) von spezifischen BAC-Klonen, konnte der exakte Bruchpunkt mittels Vektor-Ligation der Fusionsfragmente und anschließender Sequenzierung bestimmt werden. PDZD7 ist ein PDZ-Domänen-kodierendes Gen auf Chromosom 10, das durch die Translokation beim Patienten zerrissen ist. PDZD7 ist ein Paralog zu den PDZDomänen enthaltenden Genen Harmonin und Whirlin. Mutationen in beiden Genen können kongenitale nicht-syndromale Taubheit und das Usher-Syndrom verursachen, eine Erkrankung mit Taub- und Blindheit. Funktionelle Protein-Protein Interaktionsstudien und Genexpressionsmessungen konnten zeigen, dass PDZD7 mit den beiden Usher-Proteinen interagiert und im menschlichen Innenohr exprimiert wird. Diese Daten unterstützen eine starke Evidenz für PDZD7 als syndromales und nicht-syndromales Hörstörungsgen. Weiterhin wurden durch Screenings eines Hörstörungspatientenkollektives (n=534) genetische und epigentische, möglicherweise pathogene Mechanismen charakterisiert. Diese Screenings wurden für PDZD7, CX30, CX30.3, CX43 (Exomsequenzierung); OTOF, KCNE1 (SNP-Typisierung); del(chr13:19,837,344- 19,968,698) (Deletionsscreening) und GJB2 (Promotermethylierung) durchgeführt.
Vor dem Hintergrund der steigenden Inzidenz und der nahezu unverändert hohen Letalität der schweren Sepsis wurden in den letzten Jahren beeindruckende Fortschritte auf dem Gebiet der Diagnostik und v.a. der Therapie der Sepsis erlangt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss des neuen Medikaments Drotrecogin alpha (aktiviert) auf Patienten mit septischem Schock bzgl. Mortalität zu prüfen und Kriterien, die auf eventuellen Erfolg bzw. Misserfolg hinweisen, zu identifizieren. Hierzu wurden die Akten von 63 Patienten mit septischem Schock, die zwischen Oktober 2002 und September 2006 auf der internistischen Intensivstation der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg betreut wurden, ausgewertet. Die ermittelten Daten wurden in Bezug auf neuere Literatur analysiert. Alle Patienten (44 Männer, 19 Frauen, Durchschnittsalter 53,4 ± 13,7 Jahre) wurden zusätzlich zur Standardsepsistherapie mit DrotAA (24 µg/kg KG/h) für eine Gesamtzeit von max. 96 h behandelt. Jedem Patienten mussten zur Kreislaufstabilisierung Katecholamine verabreicht werden, folglich befanden sich per definitionem alle Studienteilnehmer im septischen Schock. Der durchschnittliche Apache II-Score lag bei 36 und die mittlere Anzahl an Organversagen war 4,4 (100 % der Patienten erlitten ein Kreislaufversagen, 94 % hatten ein Lungenversagen, 78 % ein Nierenversagen, 68 % eine metabolische Azidose, 64 % eine DIC, 35 % ein Leberversagen). Insgesamt verstarben 30 der 63 Patienten (47,6 %) innerhalb von 30 d nach Beginn der Applikation von DrotAA. 46 % unserer Patienten sind innerhalb von 24 h nach Aufnahme auf die ITS mit DrotAA behandelt wurden. In der statistischen Analyse zeigte sich der Beginn der Therapie mit DrotAA innerhalb von 24 h jedoch nicht als signifikanter Prädiktor für die 30 d-Mortalität (HR: 0,87; 95 % CI: 0,422 – 1,791; p = 0,705). Die unabhängigen Prädiktoren des 30 d-Mortalitätsrisikos waren die Anzahl an Organversagen (HR je Organ: 1,51; 95 % CI: 1,14 – 1,99; p = 0,004), die Anzahl an verabreichten Antibiotika (HR je Medikament: 0,57; 95 % CI: 0,42 – 0,79; p = 0,001), das Ansteigen des Noradrenalinbedarfs (HR: 2,884; 95 % CI: 1,156 – 7,195; p = 0,023), das Ansteigen des CRP-Wertes (HR: 1,453; 95 % CI: 0,970 – 2,177; p = 0,070), sowie das Abfallen des Quick- (HR: 0,520; 95 % CI: 0,283 – 0,953; p = 0,034) bzw. des pH-Wertes (HR:0,428; 95 % CI: 0,188 – 0,973; p = 0,043). Verglichen mit der Literatur [45], war eine Behandlung mit DrotAA bei Patienten mit einem Apache II-Score ≥ 25 mit einem reduzierten Mortalitätsrisiko assoziiert. Signifikant war diese Differenz bei Patienten mit einem Apache II-Score von 35 – 44. Bei keinem der 63 Patienten traten während der Gabe von DrotAA intrakranielle Blutungen oder Blutungen, die die Gabe von mehr als drei Blutkonserven notwendig machten, auf. Mit den Daten dieser hier vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine DrotAA-Behandlung bei Patienten mit septischen Schock und höchsten Mortalitätsrisiken mit einem besseren Outcome assoziiert ist, als es entsprechend des Apache II-Scores zu erwarten wäre.
In die Kernmembran von Eukaryoten sind Kernporenkomplexe eingelagert. Diese stellen die einzige Verbindung zwischen dem Nukleo- und Zytoplasma dar und vermitteln den gerichteten Transport von Proteinen und Ribonukleoproteinpartikeln über die Kernhülle. Durch vorangehende Versuche unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass es experimentell möglich ist, die Bildung einer kontinuierlichen Doppelmembran von der Insertion der Kernporenkomplexe zu trennen (Ewald et al., 1997). Dabei spielen verschiedene im Extrakt enthaltene Membranfraktionen eine Rolle. Erst kürzlich wurden in unserer Arbeitsgruppe zwei unterschiedliche Membranfraktionen aus Xenopus Extrakt isoliert, die aufgrund ihrer Dichte als 40% und 30% Membranfraktion benannt wurden. Massenspektrometrische Untersuchungen zeigten, dass sich in der 30% Membranfraktion, welche für die Kernporenkomplexbildung verantwortlich zu sein scheint, das Major Vault Protein (MVP) befindet. MVP ist Hauptbestandteil der Vault-Komplexe, großer tonnenförmiger Ribonukleoproteinpartikel, denen bislang eine Vielzahl von zellulären Funktionen zugeordnet wurden, die meisten davon jedoch noch stark debattiert. Vaults könnten womöglich eine Rolle als Transporter über die Kernporenkomplexe spielen und wurden schon mehrfach mit dem Aufbau einer multiplen Arzneimittelresistenz in Verbindung gebracht. Die Beteiligung von MVP bei der Bildung der Kernporenkomplexe ist eine neue zelluläre Funktion und sollte deshalb in dieser Arbeit näher untersucht werden. In dieser Arbeit wurden zunächst die 40% und 30% Membranfraktionen auf ihr unterschiedliches Verhalten bei der Bildung der Kernhülle separat und in Kombination genauer untersucht. Dabei zeigte sich, dass die 40% Membranfraktion an Chromatin bindet und eine kontinuierliche Doppelmembran aufbaut. Die 30% Membranfraktion konnte alleine nicht an Chromatin binden, induzierte aber in der durch die 40% Membranfraktion gebildeten Doppelmembran den Aufbau von Kernporenkomplexen. Durch Immunfluoreszenzaufnahmen und ultrastrukturelle Untersuchungen wurde belegt, dass das an der 30% Membranfraktion assoziierte MVP für die Bildung von Kernporenkomplexen verantwortlich war. Ferner konnten wir zeigen, dass sowohl MVP als auch Vault-Partikel die de novo Insertion von Kernporenkomplexen in kontinuierliche Doppelmembranen induzieren konnten. Die molekularen Mechanismen der Kernporenkomplexbildung durch MVP wurden mit Hilfe von artifiziellen Lipidmembranen analysiert. Anhand von unilamellaren Liposomen und elektronenmikroskopischen Aufnahmen konnte gezeigt werden, dass MVP die Lipidstruktur beeinflussen und perforieren kann. Zudem löste MVP die Bildung von Poren in schwarzen Lipidmembranen aus und führte zur Messung von Strömen durch Einzelkanalmessungen über die entstandenen Poren. Um die bei dem Prozess der Kernporenkomplexbildung beteiligten Bindungspartner von MVP zu identifizieren, wurden mehrere Protein-Protein-Bindungsstudien durchgeführt. Unter den ermittelten MVP-Bindungspartnern ließen sich keine Nukleoporine mit dem Sequenzmotiv FXFG identifizieren, es ist jedoch nicht auszuschließen, dass MVP bei der Bildung der Kernporenkomplexe mit anderen Nukleoporinen interagiert. Da eine frühere Arbeit die Bedeutung von Mikrotubuli bei der Bildung der Kernporenkomplexe aufzeigte (Ewald et al., 2001), wurden in dieser Arbeit die Interaktionen der isolierten 40% und 30% Membranfraktionen und von MVP mit dem Mikrotubulinetzwerk näher analysiert. Dabei zeigte sich, dass nur die 30% Membranfraktion mit Mikrotubuli interagierte und eine Inhibition der Mikrotubulipolymerisation durch Colchizin den Einbau von Kernporenkomplexen verhinderte. Im Gegensatz dazu interagierten die 40% Membranvesikel nicht mit Mikrotubuli und daher hat eine Colchizin-induzierte Inhibition der Mikrotubulipolymerisation keinen Effekt auf den Aufbau einer kontinuierlichen Doppelmembran. Durch immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen konnte zudem gezeigt werden, dass die Lokalisation von MVP an der Kernhülle ebenfalls Abhängig von Mikrotubuli ist. Um zu demonstrieren, dass die MVP-induzierte Kernporenkomplexbildung im zellfreien System abhängig vom Transport von MVP zur Kernhülle ist, wurde die Zugabe von MVP zu porenlosen Kernen nach einer Colchizin-Behandlung analysiert. Hierbei konnte belegt werden, dass MVP Mikrotubuli auch benötigt, um die Bildung von Kernporenkomplexen in der Kernmembran zu initiieren. Da Mikrotubulifilamente im zellfreien System mit ihren Plus-Enden gegen die Chromatinoberfläche gerichtet sind, sollten für den gerichteten Transport zum Chromatin Motorproteine der Kinesin-Familie eine Rolle spielen. Durch die Inhibition von Mklp2, einem mitotischen Kinesin, konnte der Aufbau der Kernporenkomplexe durch MVP in porenlosen Kernen blockiert werden.
In der vorliegenden Arbeit ging es darum, die inhibierende Wirkung von extrazellulär zugefügten GMP-Derivaten auf die Thrombozytenaktivierung nachzuweisen. Anhand verschiedener thrombozytärer Aktivierungsmarker wie ERK, der Expression von P-Selektin und intrazellulärem Kalziumeinstrom zeigte sich eine signifikante Inhibition der Thrombozytenaktivierung durch zyklische GMP-Analoga. Neu ist, dass auch nicht-zyklische GMP-Derivate eindeutig einen hemmenden Effekt aufweisen. Guanosin-Derivate alleine führen dagegen weder zu einer Hemmung noch zu einer vermehrten Stimulation der Plättchenaktivierung. Die Wirkung der GMP-Analoga scheint von der negativen Phosphatgruppe abhängig zu sein. Der frühe Zeitpunkt der Inhibition und die Tatsache, dass auch Hemmer der PKG einen inhibierenden Effekt auf die Thrombozytenaktierung aufweisen, führen zu der Hypothese, dass es sich um PGK-unabhängige Effekte handelt. Der Thrombinrezeptor als Wirkort der GMP-Analoga konnte in Biacore-Messungen ausgeschlossen werden. Es gilt nun, speziell den Thromboxanrezeptor auf mögliche Interaktionen mit GMP-Derivaten hin zu untersuchen.
Gegenstand dieser Arbeit sind Transportuntersuchungen an nanoelektronischen Bauelementen, wobei der Schwerpunkt in der Analyse von nichtlinearen Transporteigenschaften hybrider Strukturen stand. Zum Einsatz kamen auf GaAs basierende Heterostrukturen mit zum Beispiel kleinen Metallkontakten, die zu Symmetriebrechungen führen. Die Untersuchungen wurden bei tiefen Temperaturen bis hin zu Raumtemperatur durchgeführt. Es kamen zudem magnetische Felder zum Einsatz. So wurden zum einen der asymmetrische Magnetotransport in Nanostrukturen mit asymmetrischer Gateanordnung unter besonderer Berücksichtigung der Phononstreuung analysiert, zum anderen konnte ein memristiver Effekt in InAs basierenden Strukturen studiert werden. Des Weiteren konnte ein beachtlicher Magnetowiderstand in miniaturisierten CrAu-GaAs Bauelementen beobachtet werden, der das Potential besitzt, als Basis für extrem miniaturisierte Sensoren für den Betrieb bei Raumtemperatur eingesetzt zu werden.
Am Montag, den 29. November 2010 fand das 6. Würzburger Wirtschaftssymposium unter dem Leitmotiv "Chef, lass uns mal Kultur machen!" statt. Die gemeinnützige Veranstaltung versteht sich seit jeher als Ort der Begegnung und des gemeinsamen Gedankenaustauschs, Studenten und Mitarbeiter aller Fachbereiche nahmen ebenso teil wie interessierte Bürger außerhalb der Würzburger Hochschulen. Die Festschrift enthält Interviews mit sowie Gastbeiträge von Referenten des 6. Würzburger Wirtschaftssymposiums. Darüber hinaus greifen Gastbeiträge von Experten aus Wissenschaft, Wirtschaft, Politik und Gesellschaft weitere Facetten auf und stellen das Thema damit auf eine breitere Grundlage.
Für die Rekonstruktion von Gelenkknorpeldefekten des Kniegelenkes in Folge eines Traumas oder einer Osteochondrosis dissecans (OD) stehen verschiedene operative Verfahren zur Verfügung. Die Autologe Chondrozytentransplantation (ACT) hat sich als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren erwiesen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallseriestudie für eine neue Form der ACT mit einem Kollagen I Hydrogel (CaReS-Technologie) durchgeführt. Die Vorteile der Technologie liegen zum Einen darin, dass sich die Zellen homogen im Gel verteilen und zum Anderen, dass die Zellen unmittelbar nach dem Herauslösen aus dem Gelenkknorpel in das Gel eingebracht werden und dadurch eine geringere Dedifferenzierung der Chondrozyten stattfindet. Von März 2003 bis Ende 2006 wurden 29 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten die Kriterien der Arbeitsgruppe ACT und Tissue Engineering der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie. Die Eingangs- und Nachuntersuchungsbögen wurden an die IKDC Form 2000 angelehnt. Insgesamt zeigte sich ein signifikanter Anstieg des IKDC Scores im mittleren follow-up von 30,7 Monaten von 47,3 auf 74,9 bei den 29 Patienten. Bei Aufschlüsselung der Patienten bzgl. Diagnose, Defektgröße, Lokalisation und Defektanzahl zeigte sich bei den Behandlungsgruppen OD, Trauma/degenerativ, > 4 cm2, mediale Femurkondyle und Einzeldefekte eine signifikante Zunahme des IKDC Scores im zeitlichen Verlauf. Der postoperative Schmerz zeigte einhergehend mit dem Anstieg des IKDC Scores eine signifikante Abnahme der Schmerzintensität in den Behandlungsgruppen OD, Trauma/degenerativ, > 4 cm2, mediale Femurkondyle und Einzeldefekte. Nachgewiesen wurde ebenfalls ein Anstieg des SF36 Scores, der den gegenwärtigen Gesundheitszustand sowohl körperlich als auch psychisch beurteilt. Zusammen mit einer globalen Patientenzufriedenheit von 80% und einem IKDC Funktionsstatus von I und II bei 77% der Patienten spiegeln die gewonnenen Daten die Ergebnisse der klassischen ACT bzw. anderer matrixgekoppelten Verfahren wieder. Die CaReS-Technologie stellt somit ein gleichwertiges Verfahren zu den bisher auf dem Markt befindlichen Techniken der ACT dar.
Die Bedeutung der Expression des Tumornekrosefaktor-alpha bei Patienten mit kolorektalem Karzinom
(2010)
Für Tumorprogression müssen entartete Zellen Wege finden, die immunologische Abwehr und die Apoptose zu umgehen. Tumorzellen haben dafür verschiedene, sogenannte Tumor-Escape-Mechanismen entwickelt. Gegenstand dieser Arbeit war in diesem Zusammenhang die Untersuchung des TNF-α-TNF-R1-Systems. Eine signifikante erhöhte TNF-α Protein- und Genexpression konnte in Gewebeproben kolorektaler Karzinome nachgewiesen werden, wobei eine mäßig starke Korrelation beider Analysemethoden ersichtlich war (т = 0.794). Sowohl die immunhistochemische Analyse als auch die Genexpression durch RT-PCR konnten mit Tumorprogression assoziiert werden. Mit erhöhter Expression des Apoptose-induzierenden Zytokins TNF-α durch Tumorzellen konnte darüber hinaus ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben der Patienten mit KRK beobachtet werden. In unmittelbarer Umgebung TNF-α exprimierender Tumorzellen wurden zahlreiche TNF-R1+/CD8+ Zellen analysiert, die als Hinweis auf Apoptose in TILs angesehen werden können. Dieser Weg könnte als Tumor-Escape-Mechanismus verstanden werden. Die Verwendung potentieller TNF-α Biologicals (z.B. Etanercept, Infliximab) bleibt jedoch unter dem Aspekt einer geringfügig erhöhten Lymphominzidenz gegenüber der Normalbevölkerung auch als kritisch zu bewerten. Der Einsatz von Anti-TNF-α-Therapien stellt jedoch eine vielversprechende Option bei Patienten mit metastasiertem KRK und Tumorrezidiv dar. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Arbeit zusätzlichen Einblick in die Regulationsmechanismen, die verantwortlich für die Immunsuppression durch kolorektale Karzinome sein können. Diese basiswissenschaftlichen Erkenntnisse stellen eine mögliche Grundlage neuer Behandlungsmöglichkeiten kolorektaler Karzinomen dar, die weiter erforscht werden sollten.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Distanna-ansa-Halbsandwichkomplexe mit Molybdän und Wolfram als Zentralmetallatome hergestellt und charakterisiert. Die chemischen Eigenschaften der Verbindungen wurden bestimmt, und ihr Verhalten bei Erwärmung und ihre Reaktivität gegenüber Gruppe 10-Komplexen und elementaren Chalkogenen untersucht. Als eine weitere Ausgangsverbindung wurde die dilithiierte Molybdänspezies Li[(η5-C5H4Li)(CO)3Mo] ∙ 4 THF in guten Ausbeuten dargestellt. Diese beiden hochreaktiven Verbindungen wurden durch Umsetzung mit (Me2NBBr)2 erfolgreich zur Darstellung der Diboranyl-Oxycarbin-Komplexe [M{κ1-CO-B(NMe2)-B(NMe2)-(η5-C5H4)}(CO)2] (M = W, Mo) verwendet, die jedoch nur eine geringe thermische Stabilität zeigten. Durch Reaktion mit [(Ph3P)2Pt(η2-C2H4)] konnte durch Komplexierung der W≡C-Dreifachbindung die Spannung des Moleküls signifikant reduziert und damit die µ-Diboranyl-Oxycarbin-verbrückte Platin-Komplexe [M{η1,μ-CO-B(NMe2)-B(NMe2)-(η5-C5H4)}(CO)2{Pt(PPh3)2}] (M = W, Mo) isoliert werden. Die Synthese von Distanna-ansa-Halbsandwichkomplexen mit tert-Butyl-Gruppen am Zinn führte über eine zweistufige Syntheseroute nicht zum Erfolg, obwohl mit der Synthese der Komplexe [(η5-C5H5)W{SnR2(CH2I)}(CO)3] geeignete Ausgangsverbindungen dargestellt werden konnten. Diese wurden jedoch durch die Reaktion der beiden dilithiierten Spezies mit tBu4Sn2Cl2 in guten Ausbeuten dargestellt. Beide Verbindungen wurden vollständig charakterisiert und kristallografisch untersucht. Die Verbindungen [{κ1-SntBu2-SntBu2(η5-C5H4)}M(CO)3] (M = W, Mo) zeichnen sich trotz enger Winkel innerhalb des Henkels als unter Schutzatmosphäre bemerkenswert stabile Verbindungen aus. Die an beiden Komplexen durchgeführten Polymerisationsversuche führten nicht zur erwünschten ringöffnenden Polymerisation (ROP), sondern zur Zersetzung der Verbindungen unter Spaltung der ansa-Brücke, was durch DSC- und thermogravimetrische Analyse bewiesen werden konnte. Die Reaktion mit vierfach homoleptisch koordinierten Nickel(0)-Komplexen führte selektiv zum Austausch des zur Stannylgruppe trans-ständigen Carbonylliganden durch einen Liganden der Nickelverbindung. Durch Umsetzungen mit elementaren Chalkogenen wurde jedoch gezeigt, dass der Austausch eines Carbonylliganden durch ein tert-Butylisonitril die Reaktivität im Hinblick auf eine Insertion in die Sn–Sn-Bindung entscheidend erhöht. Im Falle von drei Carbonylliganden am Zentralmetallatom war die Insertion nur für den Wolframkomplex möglich. Auf diese Weise konnten zahlreiche Insertionsprodukte dargestellt und vollständig charakterisiert werden. Die NMR-spektroskopischen Daten sowie die Strukturen im Festkörper beweisen den nahezu vollständigen Abbau der Ringspannung durch die dreiatomige Brücke. Bei Zugabe von [Pd(CNtBu)2] erfolgte spontan die Insertion in die SnSn-Bindung, wodurch die neuartigen 1,3-Distanna-2-Pallada-ansa-Halbsandwichkomplexe [{κ1-SntBu2-{Pd(CNtBu)2}-SntBu2(η5-C5H4)}M(R)(CO)2] synthetisiert wurden. Diese Reaktion ist die erste oxidative Addition einer Halbsandwichkomplex-ansa-Brücke an ein Gruppe 10-Übergangsmetall. Die Molekülstrukturen im Festkörper zeigen ein nahezu perfekt quadratisch-planares Palladiumzentrum, wodurch die Winkel innerhalb der ansa-Brücke an den Stannylgruppen bis auf fast 120° geweitet werden. Es wurde ebenfalls versucht, die Darstellung von ansa-Halbsandwichkomplexen durch die Kopplung bzw. die Verbrückung von Bis(stannyl)-Halbsandwichverbindungen zu erreichen.
ß-Arrestin/Rezeptor-Interaktionen - Ein endogenes "Werkzeug" ligandenspezifischer Signaltransduktion
(2010)
Die Bedeutung der β-Arrestine als multifunktionelle Adapterproteine GPCR-vermittelter Signaltransduktion hat in den letzten Jahren immer mehr zugenommen. In der vorliegenden Arbeit lag der Schwerpunkt auf der Untersuchung der molekularen Basis und der Ligandenabhängigkeit sowohl der β-Arrestin/Rezeptor-Interaktion als auch β-Arrestin- (un-)abhängiger Signaltransduktionsmechanismen. Im ersten Teil wurde der Einfluß potentieller Phosphorylierungsstellen im C-Terminus des β2AR bzw. im C-Terminus und der TM3 des P2Y1R auf die agonisteninduzierte β-Arrestin/Rezeptor-Interaktion, Internalisierung und Desensibilisierung untersucht. Durch Mutationsanalysen konnten Ser 352/Thr 358 im distalen C-Terminus des P2Y1R als Schlüsselstellen der β-Arrestin-Translokation und Internalisierung identifiziert werden, während ein oder mehrere Phosphorylierungsstellen im proximalen P2Y1R C-Terminus die molekulare Grundlage der Rezeptordesensibilisierung darstellen. Darüber hinaus machte die Anwendung verschiedener PKC- oder CaMK-Inhibitoren sowie der Einsatz des PKC-Aktivators PMA deutlich, dass die P2Y1R-Desensibilisierung und β-Arrestin-Translokation durch unterschiedliche Kinasen kontrolliert werden. Zudem konnte mit Hilfe der FRET-Technik gezeigt werden, dass die Phosphorylierungsstellen zwischen den Positionen 355 und 364 im proximalen β2AR C-Terminus essentielle Bereiche der β-Arrestin-Translokation darstellen. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden Agonisten am β2-adrenergen Rezeptor bzw. dem P2Y2R auf ihre Fähigkeit hin untersucht verschiedene mit dem jeweiligen Rezeptor verknüpfte G-Protein- bzw. β-Arrestin-Funktionen in unterschiedlichem Ausmaß zu aktivieren („biased agonism“). Da eine solche ligandenselektive Aktivierung rezeptorvermittelter Signalwege bis dato nur mit synthetischen Liganden detailliert untersucht wurde, galt das besondere Interesse der Analyse der durch die endogenen Substanzen induzierten Signalmuster. Die Betrachtung der Noradrenalin- bzw. Adrenalin-induzierten β-Arrestin/Rezeptor-Interaktion, β-Arrestin2-Translokation, Rezeptorinternalisierung, G-Protein-Aktivierung sowie cAMP-Produktion am β2AR machte deutlich, dass es sich beim Phänomen des „biased agonism“ um einen endogenen Mechanismus handelt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass auch zur Tokolyse eingesetzte β2AR-Agonisten spezifische Signalmuster induzieren. Die Beobachtung, dass UTP und ATP sowohl unterschiedliche β-Arrestin1/2-Translokationsals auch ERK-Aktivierungsmuster am P2Y2R induzieren bestärkte das Konzept des „biased agonism“ als endogenes Phänomen. Das ligandenabhängige β-Arrestin-Translokationsverhalten des P2Y2R ließ zudem die agonistenbedingte Zuteilung des Rezeptors zu den „Klasse A“ oder „Klasse B“ Rezeptoren zu. Die detaillierte Untersuchung agonisteninduzierter Rezeptor/Effektor-Interaktionen und Signalmuster dürfte helfen die Anwendung klinisch relevanter Substanzen zu optimieren.
Arabidopsis thaliana (A.th.) mesophyll cells play a pivotal role in the regulation of the drought stress response. The signaling & transport components involved in drought stress regulation within lipid rafts of the plasma membrane were investigated by DRM isolation from highly purified plasma membranes. Detergent treatment with Brij-98 and Triton X-100 resulted in a total of 246 DRM proteins which were identified by nano HPLC-MS/MS. The majority of these proteins could be isolated by Triton X-100 treatment (78.5 %) which remains the ”golden” standard for the isolation of DRMs. Comparing in-gel and in-solution digestion approaches disclosed additional protein identifications for each method but the in-gel approach clearly delivered the majority of the identified proteins (81.8 %). Functionally, a clear bias on signaling proteins was visible – almost 1/3 of the detected DRM proteins belonged to the group of kinases, phosphatases and other signaling proteins. Especially leucine-rich repeat receptor-like protein kinases and calcium-dependent protein kinases were present in Brij-98 & Triton X-100 DRMs, for instance the calcium-dependent protein kinase CPK21. Another prominent member of DRMs was the protein phosphatase 2C 56, ABI1, which is a key regulator of the ABA-mediated drought stress response in A.th. The lipid raft localization of the identified DRM proteins was confirmed by sterol-depletion with the chemical drug MCD. Proteins which depend upon a sterol-rich environment are depleted from DRMs by MCD application. Especially signaling proteins exhibited a strong sterol-dependency. They represented the vast majority (41.5 %) among the Triton X-100 DRM proteins which were no longer detected following MCD treatment. AtRem 1.2 & 1.3 could be shown to be sterol-dependent in mesophyll cells as well as two CPKs (CPK10 & CPK21) and the protein phosphatase ABI1. AtRem 1.2 & 1.3 could be proven to represent ideal plant lipid raft marker proteins due to their strong presence in Triton X-100 DRMs and dependency upon a sterol-rich environment. When fluorescence labeled AtRem 1.2 & 1.3 were transiently expressed in A.th. leaves, they localized to small, patchy structures at the plasma membrane. CPK21 was an intrinsic member of Triton X-100 DRMs and displayed extreme susceptibility to sterol-depletion by MCD in immunological and proteomic assays. Calcium-dependent protein kinases (CPKs) have already been studied to be involved in drought stress regulation, for instance at the regulation of S-type anion channels in guard cells. Hence, further transient expression studies with the anion channel SLAH3, protein kinase CPK21 and its counterpart, protein phosphatase ABI1 were performed in Nicotiana benthamiana. Transient co-expression of CPK21 and the anion channel SLAH3, a highly mesophyll- specific homologue of the guard cell anion channel SLAC1, resulted in a combined, sterol-dependent localization of both proteins in DRMs. Supplementary co-expression of the counterpart protein phosphatase ABI1 induced dislocation of SLAH3 from DRMs, probably by inactivation of the protein kinase CPK21. CPK21 is known to regulate the anion channel SLAH3 by phosphorylation. ABI1 dephosphorylates CPK21 thus leading to deactivation and dislocation of SLAH3 from DRMs. All this regulative events are taking place in DRMs of A.th. mesophyll cells. This study presents the first evidence for a lipid raft-resident protein complex combining signaling and transport functions in A.th. Future perspectives for lipid raft research might target investigations on the lipid raft localization of candidate DRM proteins under presence of abiotic and biotic stress factors. For instance, which alterations in the DRM protein composition are detectable upon exogenous application of the plant hormone ABA? Quantitative proteomics approaches will surely increase our knowledge of the post-transcriptional regulation of gene activity under drought stress conditions.
Der Ersatz von Knochengewebe durch die Methode des Tissue Engineerings stellt eine viel versprechende Alternative zu konventionellen Therapieformen dar. Jedoch müssen die bisherigen Kulturbedingungen verbessert werden, um das Differenzierungsverhalten von Zellen optimal steuern zu können. Dabei spielt nicht nur die Wahl eines geeigneten Scaffolds und der zu verwendenden Zellen, sondern auch die des Kultursystems eine entscheidende Rolle. In einem dynamischen Kultursystem zirkuliert Medium und bietet gegenüber einem statischen Kultursystem veränderte Bedingungen bezüglich Nährstoffversorgung und Stimulation durch Flüssigkeitsscherstress. Um die Einflüsse der veränderten Bedingungen zu analysieren, wird in dieser Arbeit ein dynamisches Kultursystem etabliert. Dazu werden Calciumphosphat(CaP)-Scaffolds mit dem 3D Powder Printing System gedruckt und mit Zellen der Osteosarkomzelllinie MG63 oder der Fibroblastenzelllinie L-929 besiedelt. In 17 Versuchsreihen werden die zellbesiedelten Scaffolds bei unterschiedlichen Fließgeschwindigkeiten und über unterschiedliche Kultivierungszeiträume kontinuierlich perfundiert. Anhand der Wachstumsparameter Zellzahl und Zellviabiltät, sowie der Morphologie und räumlichen Verteilung der Zellen werden die Qualitäten der Kultursysteme untersucht und mit statischen Kultursystemen verglichen. Die mit dem 3D Powder Printing System gedruckten Scaffolds erweisen sich als geeignet: Nach 6-tägiger Kultur können unter dem Rasterelektronenmikroskop auf den CaP-Scaffolds eine reichliche Zellbesiedelung mit morphologisch gesunden Zellen, die in das Porensystem hineinwachsen, beobachtet werden. Bei beiden Zelllinien nehmen in beiden Kultursystemen die Wachstumsparameter über einen 6-tägigen Kultivierungszeitraum stetig zu und eine Langzeitkultur über 30 Tage kann in beiden Kultursystemen am Leben erhalten werden. Die kontinuierliche Perfusion in einem dynamischen Kultursystem wirkt sich auf das Zellwachstum günstig aus. Im Vergleich von dynamischen zu statischem Kultursystem über einen 6-tägigen Kultivierungszeitraum wachsen beide Zelllinien im dynamischen Kultursystem besser. Dabei spielt die Fließgeschwindigkeit im dynamischen Kultursystem auf die verbesserte Nährstoffversorgung und Stimulation durch Flüssigkeitsscherstress eine Rolle. Außerdem ist zu beachten, dass der Einfluss der Fließgeschwindigkeit des Mediums auf die einzelnen Scaffolds innerhalb des Kulturcontainers unterschiedlich ist. Dies hängt vom Strömungsprofil im Container ab und macht sich durch eine erhöhte Standardabweichung der Messwerte gegenüber der statischen Kultur bemerkbar.
In der Pathophysiologie von ADHS ist der Prozess der Neurotransmission bedeutsam für das Verständnis der Erkrankung. Gene wie SV2C, die synaptische Proteine kodieren, spielen eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung und könnten daher für den Pathomechanismus von ADHS interessant sein. SV2C qualifiziert sich als Kandidatengen, da ihm eine regulatorische Aufgabe bei der Ausschüttung von Neurotransmittern zugeschrieben wird. Einen weiteren Hinweis auf die potentielle Beteiligung von SV2C an der Entstehung von ADHS ergab eine Studie des Labors für klinische Psychobiologie der Universität Würzburg. Dabei wurde mittels aCGH im Bereich von SV2C eine Duplikation entdeckt, welche auf eine Dysfunktion von SV2C bedingen könnte. In dieser Dissertation wurde SV2C in einer Stichprobe von 100 ADHS-Familien anhand von drei Tag-SNP des putativen Promotorbereichs analysiert. Mittels molekulargenetischer Methoden (PCR, Restriktionsverdau) wurden die Genotypen des Patientenkollektivs bezüglich dieser SNP bestimmt. Für keinen der drei untersuchten SNP konnte in dieser Arbeit eine signifikante Assoziation zu ADHS beschrieben werden. Weitere Studien hinsichtlich SV2C sind nötig, um die Funktion von SV2C im Kontext von ADHS herauszufinden.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Sprachkorpus aus zwei Blickwinkeln. Im technischen Teil handelt es sich um die Aufbereitung der Texte für das deutsch-tschechische Korpus DeuCze. Es wird hier der Vorgang von der Digitalisierung der Bücher bis zum Erstellen der wohlgeformten und validen XML-Dateien beschrieben. Diese Dateien sind bis zur Satzebene segmentiert und ermöglichen auf diese Weise die parallele Anzeige der Texte der beiden verglichenen Sprachen nach einzelnen Segmenten. Im analytischen Teil wird die Aufmerksamkeit der sprachlichen Analyse des Phänomens der Themaentwicklung innerhalb eines ausgewählten Textes gewidmet. Das Ziel sind also sowohl die aufbereiteten Dateien für das genannte Korpus als auch die Analyse der Teilthemaentwicklung.
Einseitig ertaubte Menschen tun sich mit dem Sprachverständnsis im Störgeräusch allgemein sehr viel schwerer als binaural hörende Menschen. Zur Verbesserung der Situation dieser Menschen ist es daher notwendig, zu erforschen, wie diesem Handicap beizukommen ist. Dazu will diese Arbeit beitragen. In der Dissertation wurde der Einfluß des Einfallswinkels eines Störgeräusches auf das Sprachverständnis monaural hörender Probanden getestet. Dazu wurden 15 normalhörende Testpersonen im Alter zwischen 20 und 30 Jahren einem modifiziertem Sprachverständlichkeitstest (Freiburger Einsilber-Test in der Fassung von 1968) im Störgeräusch unterzogen. Im Rahmen der Vorversuche wurden mittels eines Head and Torso Simulators (HATS), welcher mit der individuell gefertigten rechten Außenohrmuschel eines jeden Probanden bestückt wurde, die 395 Testwörter aufgezeichnet. Diese einsilbigen Testwörter, welche aus einem frontal zum HATS ausgerichteten Lautsprecher kamen, wurden von einem CCITT-Rauschen überlagert, das aus 5 verschiedenen Winkeln ( 0°, 45°, 90°, 135° und 180° gemessen zum Frontlautsprecher) abgegeben wurde. Die aufgezeichneten Signale wurden dem jeweiligen Probanden in ebenfalls monauraler Hörkondition auf dem zu testenden rechten Ohr angeboten. Die Aufgabe der Testperson bestand darin, das verstandene Testwort laut wiederzugeben. Dieses wurde im Falle der Richtigkeit auf einer speziell für diesen Probanden gefertigten Liste abgehakt. In der statistischen Auswertung konnte die 180° -Winkelposition als die Testsituation mit dem besten Sprachverständnis festgehalten werden. Als ungünstigste Testkondition stellte sich der 45° -Störgeräuscheinfallswinkel heraus. Jedoch besteht eine gewisse Varianz bei den Testpersonen in den Hörkonditionen 45° und 90°. Diese Varianz ist wohl auf die anatomische Individualität des einzelnen Probanden zurückzuführen. Der Faktor Zeit, also die Dauer des Testdurchlaufs, spielte keine nennenswerte Rolle. Andererseits ließ sich eine durchaus signifikante Schwankung im Sprachverständis zwischen den einzelnen Testpersonen feststellen.
Hintergrund: Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sind im Laufe ihrer Erkrankung nicht selten von funktionellen Beeinträchtigungen frontaler Hirnregionen betroffen, die unter dem Begriff der Hypofrontalität subsummiert werden. Eine Struktur, die in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle spielt, ist der für Handlungssteuerung und –überwachung bedeutsame anteriore cinguläre Cortex (ACC). Den beiden Klassen antipsychotisch wirksamer Medikamente – Typika und Atypika – werden unterschiedliche Effekte auf die Frontalhirnfunktion nachgesagt. Atypische Antipsychotika sollen einen günstigeren Einfluss auf die Entwicklung frontaler Defizite haben. Außerdem wird den atypischen Antipsychotika ein größeres Potenzial bei der Behandlung negativer Symptome und der Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität nachgesagt. Trotz starker Hinweise ist die Befundlage noch rar, Befunde über den Zusammenhang zwischen Wirkprofil und Medikamentenspiegel kaum vorhanden. Ziel: Primäres Studienziel war die Untersuchung der ACC-Aktivität als Marker der Frontalhirnfunktion in einer Gruppe schizophrener Patienten unter der Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum Quetiapin im Vergleich zu dem typischen Antipsychotikum Flupentixol. Als neurophysiologische Marker der ACC-Aktivität wurden die Error-related negativity (ERN) und die Error Positivity (Pe) untersucht, fehlerassoziierte ereigniskorrelierte Potenziale, die im Anterioren Cingulum generiert werden. Des Weiteren wurde die Frontalhirnfunktion mittels dreier neuropsychologischer Tests (VFT, TMT, Stroop-Test) untersucht. Neben der Frontalhirnfunktion wurde auch die klinische Entwicklung der Patienten anhand psychopathologischer Skalen quantifiziert und die von den Patienten subjektiv empfundene Lebensqualität evaluiert. Schließlich wurde noch angestrebt, weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Medikamentenblutspiegel und Wirkprofil der beiden Substanzen zu gewinnen. Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 20 Patienten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychopathologisch untersucht. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich über 30 Tage. Die neurophysiologischen und neuropsychologischen Untersuchungen wurden insgesamt zweimal (t1 und t4) - zu Beginn und zum Ende der Behandlung – durchgeführt. Die klinische Beurteilung der Patienten erfolgte jeweils im Abstand von zehn Tagen an insgesamt vier Terminen (t1, t2, t3, t4). Die Zuteilung der Patienten zu den beiden Medikationsgruppen (Quetiapin: n=11; Flupentixol: n=9) erfolgte randomisiert, die Durchführung einfachblind, sodass nur der behandelnde Arzt und der Patient, nicht jedoch der Untersucher über die verwendete Medikation informiert waren. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchungen führten die Patienten einen Erkisen-Flanker-Test durch, wobei anhand der begangenen Fehler die ERN und die Pe untersucht wurden. Ergebnisse: Beide Patientengruppen zeigten im Laufe des Behandlungszeitraums eine signifikante Verbesserung der Positiv-, Negativ-, und Globalsymptomatik. Dabei zeigte sich in keiner der Subskalen ein Vorteil für eines der beiden Medikamente. Allerdings wurde eine stärkere zeitpunktunabhängige Ausprägung der Negativ- und Globalsymptomatik bei den Flupentixolpatienten sichtbar. Bei der Betrachtung der Lebensqualität zeigte sich sowohl für den Gesamtquotienten als auch für das Einzelitem Zufriedenheit mit der seelischen Gesundheit ein Vorteil für Quetiapin. Die Medikamentenblutspiegel waren in beiden Gruppen nur an einem von drei Untersuchungstagen mit der verabreichten Dosis korreliert, Korrelationen mit der Symptomstärke waren außer für die Extrapyramidalmotorik nicht zu finden. Neuropsychologisch war ein vorteilhafter Effekt von Quetiapin nur im TMT andeutungsweise zu finden. Neurophysiologisch waren Effekte der ERN ebenfalls nur andeutungsweise in Form eines statistischen Trends zu finden: der Amplitudenanstieg war in der Quetiapingruppe ausgeprägter als in der Flupentixolgruppe. Deutlich unterschieden sich die beiden Gruppen hingegen im Anstieg der Pe-Amplitude, der in der Quetiapingruppe signifikant ausgepägter zu finden war. Schlussfolgerung: Quetiapin und Flupentixol scheinen in Bezug auf die Linderung der Negativsymptomatik nicht unterschiedlich potent zu sein. Unterschiede in Bezug auf die Entwicklung der subjektiven Lebensqualität ließen sich jedoch bestätigen. Der Pe-Amplitudenanstieg in der Quetiapingruppe lässt sich mit einer Verbesserung der Handlungsüberwachung in Form einer unspezifischen Steigerung des Handlungsbewusstseins in Einklang bringen und gibt einen Hinweis auf eine verbesserte ACC- und damit Frontalhirnaktivität.
The present thesis is concerned with molecular beam epitaxy of magnetite (Fe3O4) thin films on semiconducting substrates and the characterization of their structural, chemical, electronic, and magnetic properties. Magnetite films could successfully be grown on ZnO substrates with high structural quality and atomically abrupt interfaces. The films are structurally almost completely relaxed exhibiting nearly the same in-plane and out-of-plane lattice constants as in the bulk material. Films are phase-pure and show only small deviations from the ideal stoichiometry at the surface and in some cases at the interface. Growth proceeds via wetting layer plus island mode and results in a domain structure of the films. Upon coalescence of growing islands twin-boundaries (rotational twinning) and anti-phase boundaries are formed. The overall magnetization is nearly bulk-like, but shows a slower approach to saturation, which can be ascribed to the reduced magnetization at anti-phase boundaries. However, the surface magnetization which was probed by x-ray magnetic circular dichroism was significantly decreased and is ascribed to a magnetically inactive layer at the surface. Such a reduced surface magnetization was also observed for films grown on InAs and GaAs. Magnetite could also be grown with nearly ideal iron-oxygen stoichiometry on InAs substrates. However, interfacial reactions of InAs with oxygen occur and result in arsenic oxides and indium enrichment. The grown films are of polycrystalline nature. For the fabrication of Fe3O4/GaAs films, a postoxidation of epitaxial Fe films on GaAs was applied. Growth proceeds by a transformation of the topmost Fe layers into magnetite. Depending on specific growth conditions, an Fe layer of different thickness remains at the interface. The structural properties are improved in comparison with films on InAs, and the resulting films are well oriented along [001] in growth direction. The magnetic properties are influenced by the presence of the Fe interface layer as well. The saturation magnetization is increased and the approach to saturation is faster than for films on the other substrates. We argue that this is connected to a decreased density of anti-phase boundaries because of the special growth method. Interface phases, viz. arsenic and gallium oxides, are quantified and different growth conditions are compared with respect to the interface composition.
In dieser Arbeit wurde die Tauglichkeit des Excimer-Lasers zur Präparation von Spendertransplantaten für die posteriore lamelläre Keratoplastik ex vivo untersucht. Von besonderem Interesse war daher der Effekt des Lasers auf die stromale Oberflächenbeschaffenheit und das Endothel des Transplantates. Material und Methoden: Zur Untersuchung wurden frisch enukleierte Schweinebulbi zunächst vor und nach einer Epithelabrasio mittel OLCR pachymetrisch vermessen. Die Korneae der Bulbi wurden dann unter standardisierten Bedingungen einer Excimer-Laserablation unterzogen und nach erneuter pachymetrischer Vermessung einer der Untersuchungsgruppen zugeordnet. Nach Präparation eines Hornhautlentikels, wie für eine posteriore lamelläre Transplantation erfolgte für 63 Präparate eine Alizarinrot-Trypanblau-Doppelfärbung, für 10 Präparate eine Inkubation für 48 Std. in Kulturmedium, um danach einen Spätschaden beurteilen zu können, für 12 Präparate eine Fixation für die histologische bzw. für 6 Präparate ein Fixation für die rasterelektronenmikroskopische Untersuchung. Ergebnisse: Die Beurteilung der Endothelvitalität ergab, dass der Schaden der gelaserten Lentikel der Restdicken 50 bis 400 µm (n = 54) mit im Mittel 7,1% untereinander nicht signifikant unterschiedlich war (p > 0,05). Bei bis zur Perforation behandelten Lentikeln wurde das Signifikanzniveau mit im Mittel 62,8 % Schaden (p < 0,05) allerdings erreicht, da eine erhebliche Endothelschädigung zu finden war. Die Endothelvitalität der Restdicken 50 bis 400 µm war am Präparat zentral und peripher gleichermaßen gegeben (p > 0,05). Das Signifikanzniveau mit p < 0,05 wurde erreicht beim Vergleich der gelaserten Lentikel (7,1% Schaden) mit der unbehandelten Kontrollgruppe (0,6% Schaden). Ebenfalls bei der Beurteilung des Spätschadens der Endothelvitalität zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Kontroll- und der Lasergruppe (p < 0,05). Allerdings war der Spätschaden der Lasergruppe im Vergleich mit dem Sofortschaden der Lasergruppe nicht signifikant größer (p > 0,05). Es zeigten sich keine histologischen Unterschiede zwischen den Hornhautlentikeln die mittels Excimer-Laser-Ablation präpariert worden waren und den nichtbehandelten Kontrollhornhäuten Die Oberflächenbeschaffenheit des Stromas stellte sich im Rasterelektronenmikroskop unabhängig von der Tiefe der Laserablation einheitlich dar. Diskussion: Die Laser-Präparation könnte im Vergleich zu den herkömmlich Methoden eine weitere, ggf. schonendere Möglichkeit darstellen, Präparate für eine posteriore lamelläre Keratoplastik herzustellen. Die Vorteile eines solchen Vorgehens lägen in einer besonders präzisen/kontrollierten Präparationstechnik, die eine exakte Wahl der Spenderlentikeldicke ermöglichen würde. Die Ergebnisse belegen die Möglichkeit mit dem Laser saubere, kontrollierte Ablationen bis 8,75 mm Durchmesser ohne in der Histologie oder Oberflächenbeschaffenheit nachweisbaren Schaden durchzuführen, so dass aus diesen 8 mm große lamelläre Transplantate für eine posteriore lamelläre Keratoplastik trepaniert werden können. Selbst bei einer Restdicke deutlich unter 100 µm blieben dabei Schäden aus. Auch die Endothelvitalität nach Laserablation war von der Ablationstiefe unabhängig und lag mit 7,1 % noch in einem akzeptablen Bereich.
In the framework of this thesis, new UV-patternable organic-inorganic hybrid polymers with higher refractive indices than reported in the literature for photonic applications were developed and studied with respect to their chemical structure, their optical properties, and their ability of being patterned by 1PP and 2PP. Particularly with 2PP, one could create 3D structures using the novel hybrid materials. The materials were prepared from hydrolysis and polycondensation reactions of · organo-alkoxysilanes and titanium alkoxide precursors, modified with and without CL and organo-alkoxysilanes precursors, and · organo-alkoxysilanes, titanium alkoxide and organophosphorus precursors. The major scope of this work was to increase the refractive index of ORMCER® materials based on only organo-alkoxysilanes. Thus, the parameters which influence the refractive index were investigated thoroughly. In particular, the synthesis parameters such as the introduction of titanium alkoxide and its concentration, the organo-alkoxysilanes, the catalyst concentration, the solvent used, but, also the processing parameters such as, the UV exposure dose, initiator concentration, and developer were investigated.
TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)/Apo-2 Ligand ist ein Mitglied der TNF (tumor necrosis factor)-Superfamilie, das in den vergangenen Jahren als potentielles Tumortherapeutikum breite Aufmerksamkeit auf sich gezogen hat. Denn über seine korrespondierenden Todesrezeptoren induziert TRAIL vornehmlich in Tumorzellen den apoptotischen Zelltod, während normale Zellen unbeschadet bleiben (Ashkenazi et al., 1999; Walczak et al., 1999; Griffith et al., 1998). Neuere Studien belegen allerdings, dass die TRAIL-Todesrezeptoren neben ihrer herausragenden Funktion als Auslöser der Apoptose zusätzlich die Fähigkeit zur Aktivierung nicht-apoptotischer Signalwege besitzen. In der vorliegenden Arbeit wurden vornehmlich die nicht-apoptotischen Signalwege wie die MAPK-Kaskaden sowie die NFkappaB-Signalwege in Verbindung mit der Aktivierung von Apoptose sowie der Induktion des Chemokins IL-8 analysiert. Hierfür wurde die humane Pankreasadenokarzinomzellinie Colo 357 verwendet. In den Experimenten konnte nachgewiesen werden, dass TRAIL die MAP Kinasen JNK, ERK und p38 in Colo 357 Zellen induziert. Die Induktion erfolgte hierbei unabhängig vom apoptotischen Zelltod aber abhängig von der Aktivierung der Caspasen. Desweiteren konnte eine TRAIL-vermittelte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkappaB in Colo 357 Zellen demonstriert werden. Anhand von ELISA-Experimenten wurde gezeigt, dass sowohl die Aktivierung der MAP Kinasen als auch die Aktivierung von NFkappaB eine essentielle Rolle bei der TRAIL-vermittelten Induktion von IL-8 spielen. Durch die Induktion von IL-8 wiederum kann TRAIL inflammatorische Effekte induzieren. Im Hinblick auf eine potentielle Tumortherapie mit TRAIL legen die Daten dieser Studie die Notwendigkeit von Kombinationstherapien mit TRAIL nahe. So kann durch die Kombination von TRAIL mit anti-inflammatorisch wirkenden Medikamenten eine Reduktion entzündlicher Nebenwirkungen erzielt werden. Andererseits kann durch Verwendung von TRAIL zusammen mit Proteasom-Inhibitoren die Resistenz gegenüber TRAIL-vermittelter Apoptose vermindert werden und gleichzeitig eine anti-inflammatorische und NFkappaB-hemmende Wirkung erzielt werden.
Cooperation is beneficial for social groups and is exemplified in its most sophisticated form in social insects. In particular, eusocial Hymenoptera, like ants and honey bees, exhibit a level of cooperation only rarely matched by other animals. To assure effective defense of group members, foes need to be recognized reliably. Ants use low-volatile, colony-specific profiles of cuticular hydrocarbons (colony odor) to discriminate colony members (nestmates) from foreign workers (non-nestmates). For colony recognition, it is assumed that multi-component colony odors are compared to a neuronal template, located in a so far unidentified part of the nervous system, where a mismatch results in aggression. Alternatively, a sensory filter in the periphery of the nervous system has been suggested to act as a template, causing specific anosmia to nestmate colony odor due to sensory adaptation and effectively blocking perception of nestmates. Colony odors are not stable, but change over time due to environmental influences. To adjust for this, the recognition system has to be constantly updated (template reformation). In this thesis, I provide evidence that template reformation can be induced artificially, by modifying the sensory experience of carpenter ants (Camponotus floridanus; Chapter 1). The results of the experiments showed that template reformation is a relatively slow process taking several hours and this contradicts the adaptation-based sensory filter hypothesis. This finding is supported by first in-vivo measurements describing the neuronal processes underlying template reformation (Chapter 5). Neurophysiological measurements were impeded at the beginning of this study by the lack of adequate technical means to present colony odors. In a behavioral assay, I showed that tactile interaction is not necessary for colony recognition, although colony odors are of very low volatility (Chapter 2). I developed a novel stimulation technique (dummy-delivered stimulation) and tested its suitability for neurophysiological experiments (Chapter 3). My experiments showed that dummy-delivered stimulation is especially advantageous for presentation of low-volatile odors. Colony odor concentration in headspace was further increased by moderately heating the dummies, and this allowed me to measure neuronal correlates of colony odors in the peripheral and the central nervous system using electroantennography and calcium imaging, respectively (Chapter 4). Nestmate and non-nestmate colony odor elicited strong neuronal responses in olfactory receptor neurons of the antenna and in the functional units of the first olfactory neuropile of the ant brain, the glomeruli of the antennal lobe (AL). My results show that ants are not anosmic to nestmate colony odor and this clearly invalidates the previously suggested sensory filter hypothesis. Advanced two-photon microscopy allowed me to investigate the neuronal representation of colony odors in different neuroanatomical compartments of the AL (Chapter 5). Although neuronal activity was distributed inhomogeneously, I did not find exclusive representation restricted to a single AL compartment. This result indicates that information about colony odors is processed in parallel, using the computational power of the whole AL network. In the AL, the patterns of glomerular activity (spatial activity patterns) were variable, even in response to repeated stimulation with the same colony odor (Chapter 4&5). This finding is surprising, as earlier studies indicated that spatial activity patterns in the AL reflect how an odor is perceived by an animal (odor quality). Under natural conditions, multi-component odors constitute varying and fluctuating stimuli, and most probably animals are generally faced with the problem that these elicit variable neuronal responses. Two-photon microscopy revealed that variability was higher in response to nestmate than to non-nestmate colony odor (Chapter 5), possibly reflecting plasticity of the AL network, which allows template reformation. Due to their high variability, spatial activity patterns in response to different colony odors were not sufficiently distinct to allow attribution of odor qualities like ‘friend’ or ‘foe’. This finding challenges our current notion of how odor quality of complex, multi-component odors is coded. Additional neuronal parameters, e.g. precise timing of neuronal activity, are most likely necessary to allow discrimination. The lower variability of activity patterns elicited by non-nestmate compared to nestmate colony odor might facilitate recognition of non-nestmates at the next level of the olfactory pathway. My research efforts made the colony recognition system accessible for direct neurophysiological investigations. My results show that ants can perceive their own nestmates. The neuronal representation of colony odors is distributed across AL compartments, indicating parallel processing. Surprisingly, the spatial activity patterns in response to colony are highly variable, raising the question how odor quality is coded in this system. The experimental advance presented in this thesis will be useful to gain further insights into how social insects discriminate friends and foes. Furthermore, my work will be beneficial for the research field of insect olfaction as colony recognition in social insects is an excellent model system to study the coding of odor quality and long-term memory mechanisms underlying recognition of complex, multi-component odors.
In dieser Arbeit wurde das PVM-Mausmodell verwendet, um die Bedeutung der Typ I und Typ III Interferonantwort für die Pathogenese einer pneumoviralen Infektion zu analysieren. Hierzu wurden zunächst mit Hilfe der reversen Genetik rekombinante PVM-Mutanten hergestellt, bei denen die Gene für die NS-Proteine, welche vermutlich als Interferonantagonisten fungieren, deletiert sind. Die Charakterisierung der Replikationsfähigkeit der rPVM dNS-Mutanten erfolgte in vitro in Interferon-kompetenten und Interferon-inkompetenten Zelllinien. Ein zentraler Schritt innerhalb dieser Charakterisierung war die Untersuchung der Induktion von Interferonen in vivo und in vitro nach Infektion mit den rPVM dNSMutanten, wobei nachgewiesen wurde, dass die NS-Proteine von PVM als Interferonantagonisten fungieren. In allen Interferon-kompetenten Zellkulturen wurde eine Attenuierung von rPVM dNS1, rPVM dNS2 und rPVM dNS1dNS2 bezogen auf rPVM beobachtet. In allen Interferon-inkompetenten Zellkulturen konnte die Attenuierung der rPVM dNS-Mutanten nahezu vollständig revertiert werden. Nach Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten wurde in verschiedenen Zelllinien eine Induktion von Typ I und Typ III Interferonen betrachtet, wobei Unterschiede in der Stärke der Interferon-Induktion nach Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten vorhanden waren. Zusammenfassend war es möglich, die NS1- und NS2-Proteine von PVM in Analogie zu RSV eindeutig als Antagonisten der Interferonantwort zu identifizieren. Die Untersuchung der protektiven Rolle von Typ I und Typ III Interferonen für die Replikation und Pathogenität von PVM bildete den zweiten Teil dieser Arbeit. Hierzu wurde die Replikationsfähigkeit und Pathogenität der rPVM dNS-Mutanten in verschiedenen Interferon-defizienten Mausstämmen getestet. Die Untersuchungen ergaben eine protektive Rolle von Typ I und Typ III Interferonen bei einer Infektion mit PVM, wobei den Typ I Interferonen ein effektiverer Einfluss zugeordnet werden konnte. Ein Vergleich von Replikation und Virulenz zwischen den verschiedenen Typ I oder Typ III oder Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mausstämmen belegte eine erhöhte Suszeptibilität der Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mäuse gegenüber einer Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten. Eine vollständige Aufhebung der Attenuierung wurde auch in den Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mäusen nicht erlangt. Eine anti-apoptotische Funktion der NS-Proteine zusätzlich zu ihrer Wirkungsweise als Interferonantagonisten wurde aufgrund der unvollständigen Revertierung der Pathogenität der rPVM dNS-Mutanten in Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mäusen vermutet. Der abschließende Teil dieser Dissertation befasste sich mit der Frage, welche Zellen bei einer natürlichen pulmonalen Infektion Interferone in vivo produzieren. In vitro wurde beobachtet, dass überraschenderweise nur sehr wenige virusinfizierte oder uninfizierte Zellen Typ I Interferone bilden. Der Nachweis darüber, welche Zellen während einer pulmonalen Infektion hauptsächlich Interferone in vivo produzieren, war aufgrund der fehlenden Eignung der kommerziell erhältlichen Interferon-Antikörper für intrazelluläre Gewebefärbungen nicht möglich. Dennoch gelang es abschließend durch eine neue Nachweismethode erstmals Zellen mit rezeptorgebundenen Interferon zu identifizieren, wobei es sich um ziliierte Epithelzellen, Alveolarmakrophagen und vermutlich Clarazellen sowie Typ I und Typ II Pneumozyten handelte.
iNKT cells are a population of T cells with unique characteristics. In contrast to most αβ T cells which recognize peptides presented by highly polymorphic MHC molecules, iNKT cells are reactive to glycolipids presented by CD1d, a non-polymorphic MHC-I like molecule. Moreover, whereas MHC-restricted αβ T cells bear highly variable receptors (TCRs) formed after somatic recombination of the V(D)J gene segments, the TCR of iNKT cells is formed by an invariant α chain, which always contains the same gene segments: AV14 and AJ18; and a β chain of limited BV gene usage: BV8S2, BV7 or BV2, in the mouse. This invariant α chain is the reason for which these cells are named “i” and the NK part of their name refers to the expression of receptors typical of natural killer (NK) cells. iNKT cells recognize glycolipids of endogenous and microbial origin. After activation they secrete large amounts of very different cytokines such as IFN-γ and IL-4 and thus influence immune responses and pathological conditions. One of the most potent iNKT cell agonists, recognized by the semi-invariant TCR, is the synthetic glycolipid α-Galactosylceramide (α-Gal). iNKT cells can be visualized using CD1d-multimeric complexes loaded with α-Gal and flow cytometry, since this reagent has enough avidity to stain these cells. Interestingly, mouse iNKT cells can be stained with human α-Gal-loaded CD1d oligomers and human iNKT cells can also be visualized with mouse α-Gal-loaded CD1d oligomers, indicating a high degree of conservation of the recognition of α-Gal presented by CD1d through evolution. Previous studies showed that rats have the genes necessary to build semi-invariant TCRs: They have a CD1d homologue; one or two BV8S2 homologues and interestingly, up to ten AV14 gene segments, which are highly conserved when compared to the mouse genes. Importantly, it has been shown at least for two of these AV14 gene segments that they can produce invariant TCRα chains which, when coexpressed with BV8-containing β chains, react to α-Gal presented by rat CD1d. Furthermore, ex vivo stimulation of primary splenocytes with α-Gal results in the secretion of IL-4 and IFN-γ. Surprisingly, rat semi-invariant TCRs do not recognize α-Gal presented by mouse CD1d and accordingly, mouse α-Gal-loaded CD1d tetramers failed to stain a discrete population of rat iNKT cells. Taking all together, despite that strong evidence suggested that iNKT cells are present in the rat, the direct identification of such population and the analysis of CD1d-restricted immune responses were still pending for this species. Hence the work presented in this doctoral thesis was aimed to identify iNKT cells, to analyze their phenotype and also to study the distribution and function of CD1d in the rat. For these purposes, we produced essential reagents which were still lacking such as rat specific anti-CD1d monoclonal antibodies and rat CD1d oligomers. Importantly, two of three anti-rat CD1d monoclonal antibodies (all of them generated in our laboratory before this thesis was initiated) also recognized mouse CD1d and therefore allowed a direct comparison of CD1d expression between rat and mouse. Whereas CD1d distribution in the hematopoietic system was found to be extremely similar between these two species; in non-lymphatic tissues important differences were observed. Interestingly, CD1d protein was detected at not yet described sites such as the rat exocrine pancreas and rat and mouse Paneth cells. These monoclonal antibodies did not only allowed the analysis of CD1d expression, but also the first demonstration of the function of rat CD1d as an antigen presenting molecule, since cytokine release in response to α-Gal was blocked when they were added to ex vivo cultures of rat primary cells. Staining of primary rat iNKT cells (possible now with the newly generated rat CD1d oligomers) revealed interesting similarities with human iNKT cells. First, we observed that rat iNKT cells are only a minority among all NKR-P1A/B positive T cells. Human iNKT cells constitute also a very small proportion of NKR-P1A (CD161) expressing T cells, whereas in mice inbred strains which express NKR-P1C (NK1.1), most of NKRP1C expressing T cells are iNKT cells. Second, the majority of rat iNKT cells are either CD4 or DN and only a small proportion expresses CD8β. These findings are similar to humans and different to mice which lack CD8+ iNKT cells. Third, analysis of various inbred rat strains demonstrated different iNKT cell frequencies which correlated with cytokine secretion after α-Gal stimulation of primary cells. In comparison to mice, iNKT cell numbers are markedly reduced in rats. In F344 rats, inbred rat strain which released the highest cytokine amounts after α-Gal stimulation, approximately 0.25% and 0.1% of total liver and spleen lymphocytes, respectively, are iNKT cells. In contrast, in LEW rats iNKT cells were practically absent and neither IL-4 nor IFN-γ were detected after stimulation of primary cells with α-Gal. Once more, these frequencies are very close to those observed in humans. Last, as reported for human peripheral blood cells, rat iNKT cells could be easily expanded in vitro by adding α-Gal to cultures of intrahepatic lymphocytes, whereas the expansion of mouse iNKT cells was not possible using the same protocol. The presence of a multimember AV14 gene segment family in the rat is an intriguing characteristic. These AV14 gene segments are extremely homologous except in the CDR2α region. Based on the amino acid sequence of this region they have been divided into two different types: Type I and II. A specific tissue distribution of the different types was proposed in the first study where the presence of several AV14 gene segments was described. We also analyzed the AV14 gene segment usage in F344 and LEW inbred rat strains. In F344 rats we found no preferential usage of either AV14 gene segment type in the spleen and the liver but type II AV14 gene segments appeared more frequently in the thymus. In contrast, LEW rats show a preferential usage of type I AV14 gene segments in all three compartments analyzed: Thymus, spleen and liver. Taken all together, the usage of newly generated reagents allowed to gain novel insights into CD1d expression in the rat and in the mouse and to directly identify rat iNKT cells for the first time. The phenotypic and functional analysis of rat iNKT cells revealed numerous similarities with human iNKT cells. These are of special interest, since rats serve to investigate several pathological conditions including models for autoimmune diseases. The possibility now to analyze iNKT cells and CD1d-restricted T cell responses in the rat might help to understand the pathogenesis of such diseases. In addition, the uncomplicated in vitro expansion and culture of rat iNKT cells should facilitate the analysis of the immunomoldulatory capacities of these cells.
Die Photoaktivierte Adenylatzyklase PAC ist in E. gracilis an der Phototaxis beteiligt und besteht aus den zwei unterschiedlich großen Proteinen PACalpha und PACbeta. Beide besitzen jeweils zwei FAD bindende (BLUF) Domänen F1 und F2 sowie zwei Zyklasedomänen C1 und C2. An den Zyklasedomänen findet die Umsetzung von ATP in cAMP statt und die BLUF-Domänen werden für die Lichtaktivierung benötigt. Für diese Arbeit wurde PAC und Mutanten davon heterolog in Oocyten von Xenopus laevis exprimiert. PAC besitzt bereits im Dunkeln Adenylatzyklaseaktivität, die durch Belichtung erhöht werden kann. Die Zunahme der Aktivität erfolgt mit einer Zeitkonstante von unter 100 ms, die Abnahme nach der Belichtung hat eine Zeitkonstante im Bereich von 10ms. Das für die katalytische Umsetzung in allen Klasse III Nukleotidzyklasen benötigte Dimer zweier Zyklasedomänen ist in PAC das Dimer aus C1 und C2. Durch Messungen mit PAC-Mutanten, bei denen jeweils eine Zyklasedomäne defekt war, konnte gezeigt werden, dass diese Dimerisierung in PACalpha intermolekular auftritt. Ebenso wurde gezeigt, dass ein solches Dimer aus Zyklasedomänen von PACalpha und PACbeta bestehen kann. Der Austausch der Zyklasedomänen von PACalpha durch Zyklasedomänen der Guanylatzyklasen GCY35 und GCY36 aus C. elegans führte zu einem Verlust der Zyklaseaktivität. Die Proteine wurden aber zumindest teilweise korrekt gefaltet, was durch Dimerbildung mit Knockoutmutanten von PAC in Koexpressionsexperimenten gezeigt werden konnte. Die Fusionsproteine aus PACalpha und den CNG-Kanälen CNGA2 und OLF führten in Oocyten zu einer deutlich geringeren Leitwertänderung als eine Expression der Einzelproteine. Sowohl bei einer N-terminalen Fusion des Kanals an PAC als auch bei der C-terminalen Fusion war es jeweils der Kanal, der im Fusionsprotein stark gehemmt war. Eine Deletion des C-Terminus von PACalpha führte zu einem nicht funktionsfähigen Protein, das auch in Koexpression mit PAC-Knockoutmutanten keine messbare Adenylatzyklaseaktivität zeigte. Wurde die F2-Domäne deletiert, so verlor PAC ebenfalls seine Zyklaseaktivität vollständig. Die C1-Domäne war aber korrekt gefaltet, was durch eine Koexpression mit PAC-Mutanten gezeigt werden konnte, die in einer ihrer Zyklasedomänen defekt waren. Beide Chimären aus PACalpha und PACbeta besaßen Adenylatzyklaseaktivität. Diese war bei der Chimäre mit dem C-terminalen Teil von PACalpha deutlich höher als bei der Chimäre mit dem C-terminalen Teil von PACbeta, was darauf hindeutet, dass im C-terminalen Teil von PAC der Grund für den Aktivitätsunterschied zwischen PACalpha und PACbeta liegt. Für die Veränderung der Substratspezifität von einer Adenylat- zu einer Guanylatzyklase waren Mutationen an mindestens drei Aminosäuren erforderlich. Die ebenfalls hergestellten Einzel- und Doppelmutanten verhielten sich wie der Wildtyp oder hatten eine deutlich eingeschränkte Adenylatzyklaseaktivität. Bei der Tripelmutante PACalpha K250E T319G S329Y war Guanylatzyklaseaktivität nachweisbar, die aber geringer war als die noch vorhandene Adenylatzyklaseaktivität. Die Quadrupelmutante PACalpha K250E D317K T319G S329Y zeigte ebenfalls lichtinduzierbare Adenylatzyklaseaktivität, die ca. 0,3% der Aktivität der Wildtyp-PACalpha entsprach. Die Guanylatzyklaseaktivität dieser Mutante war ca. dreifach höher als deren Adenylatzyklaseaktivität. Somit konnte gezeigt werden, dass sich durch die Mutation weniger einzelner Aminosäuren die Substratspezifität von PAC von ATP nach GTP verschieben lässt.
Development of novel Listeria monocytogenes strains as therapeutic agents for targeted tumor therapy
(2010)
Despite marked progress in development and improvement of cancer therapies the rate of cancer related death remained stable over the last years. Especially in treating metastases alternative approaches supporting current therapies are required. Bacterial and viral vectors have been advanced from crude tools into highly sophisticated therapeutic agents detecting and treating neoplastic leasions. They might be potent enough to fill in this therapeutic demand. In this thesis Listeria monocytogenes was investigated as carrier for targeted bacterial cancer therapy. One part of the study focussed on modification of a functional bacterial mRNA delivery system. Genomic integration of T7 RNA polymerase driving mRNA production allowed reduction to an one-plasmid-system and thereby partially relieved the growth retardation exerted by mRNA delivery. Importantly the integration allowed metabolic attenuation of the mRNA delivery mutant potentially enabling in vivo applications. Further expansion of the bacterial RNA delivery system for transfer of shRNAs was examined. Bacterial mutants producing high amounts of RNA containing shRNA sequences were constructed, however a functional proof of gene silencing on delivery in eukaryotic cell lines was not achieved. The second part of this thesis focussed on increasing tumor colonization by Listeria monocytogenes in vivo. Coating bacteria with antibodies against receptors overexpressed on distinct tumor cell lines enabled specific bacterial internalization into these cells in vitro. Optimization of the bacterial antibody coating process resulted in an up to 104-fold increase of intracellular bacteria. Combination of this antibody-mediated targeting with the delivery of prodrug-converting enzymes showed a cytotoxic effect in cell lines treated with the corresponding prodrug. Since incubation in murine serum completely abrogated antibodymediated bacterial internalization the antibodies were covalently linked to the bacteria for application in xenografted tumor mice. Bacteria coated and crosslinked in this manner showed enhanced tumor targeting in a murine tumor model demonstrating antibodymediated bacterial tumor targeting in vivo. Independent of antibody-mediated tumor targeting the intrinsic tumor colonization of different Listeria monocytogenes mutants was examined. Listeria monocytogenes ΔaroA ΔinlGHE colonized murine melanoma xenografts highly efficient, reaching up to 108 CFU per gram of tumor mass 7 days post infection. Taken together the presented data shows highly promising aspects for potential bacterial application in future tumor therapies. Combination of the delivery systems with antibodymediated- and intrinsic bacterial tumor targeting might open novel dimensions utilizing Listeria monocytogenes as therapeutic vector in targeted tumor therapy.
Fragestellung: Der HNO-Chirurg ist zum ausführlichen präoperativen Aufklärungsgespräch gesetzlich verpflichtet. Es ist unklar, wie gut sich ein regelrecht aufgeklärter Patient nach einem typischen HNO-chirurgischen Eingriff an Einzelheiten aus dem Aufklärungsgespräch erinnert. Methode: In der prospektiven Studie wurden bei Patienten, die entweder eine Tympanoplastik (n=105) oder eine NNH-Operation (n=89) erhalten hatten, 6 Wochen, 6 Monate oder ein Jahr postoperativ das Erinnerungsvermögen an Risiken aus dem jeweiligen Aufklärungsgespräch mit einer standardisierten und telefonischen Befragung untersucht. Ergebnisse: Durchschnittlich erinnerten sich die Patienten an 18,9% der genannten Risiken aktiv und an 65,3% passiv, d. h. nach Vorgabe von Lösungen. Jedes fünfte passiv erinnerte Risiko war falsch. Die Erinnerung nahm mit zunehmendem zeitlichen Abstand zur Aufklärung und mit abnehmender Schulbildung der Patienten ab. Signifikante Unterschiede zwischen den Operationsarten, Ersteingriffen vs. Revisionen, dem Alter bzw. Geschlecht der Patienten ergaben sich nicht. Fazit: Das aktive und passive Erinnerungsvermögen an die im präoperativen Aufklärungsgespräch genannten Risiken ist gering. Eine Wiederholung der Aufklärung über Operationsrisiken bei Revisionseingriffen scheint damit wichtig.
Posteriore Schulterinstabilität in Abhängigkeit der Ätiologie und der Operationsverfahren. Insgesamt wurden 28 Schultern bei Patientin mit posttraumatisch/atraumatisch rezidivierender, akut traumatischer und verhakter posterioren Schulterluxation klinisch und radiologisch nachuntersucht. Bei den Patientn, die wegen unterschiedlichen Indikationen operiert wurden, wurden 5 veschiedene Operationsverfahren angewandt. Die Beurteilung der Schulterfunktion erfolte nach dem Constant Score, dem Rowe Score und dem Simple Shoulder Test nach Matsen.
Mit einer Prävalenz von 15% der Gesamtbevölkerung und sogar über 30% bei den Frauen über dem 50. Lebensjahr zählt die Osteoporose zu den Erkrankungen welcher bei steigender Lebenserwartung zunehmend sozioökonomisches Gewicht zukommt. Die Folgekosten bei Komplikationen wie Frakturen nach Stürzen übersteigen die einer Therapie um einiges. Ein Motor der Entstehung von Osteoporose ist oxidativer Stress. Dieser regt über Enzymkaskaden die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten an, was einen erhöhten Knochenabbau zur Folge hat. Zu den körpereigenen Verteidigungstrategien gegen Oxidation gehören Selenoproteine wie Glutathionperoxidasen. In einer vorangegangenen Arbeit von Prof.Jakob und C. Becker wurde bereits ein Zusammenhang der GPx-Aktivität mit der Ausbildung von Osteoporose nachgewiesen. Osteoporotiker hatten eine signifikant verminderte Aktivität dieses Enzyms. Ein essentielles Spurenelement für die Herstellung der Gluthationperoxidasen ist Selen. Deutschland gilt diesbezüglich als Mangelversorgungsgebiet. Es ist bekannt, dass ein Mangel an Selen Krankheiten begünstigen kann. Als Beispiele seien hier die Keshan-Krankheit oder Kashin-Beck- Krankheit genannt. Auch in der Intensivmedizin wurde ein Nutzen der Selengabe bei Sepsispatienten nachgewiesen. Die Selenspiegel aller eingeschlossenen 163 Probanden wurden untersucht. Es zeigte sich durchgehend eine leichte Erniedrigung. Signifikante Unterschiede ergaben sich nicht. Ein mutmaßlicher Mangel an Selen war als Ursache für eine verminderte Gluthationperoxidaseaktivität nicht nachzuweisen. Da der Hauptproduktionsort der GPx die Niere ist, wurde als Arbeitsthese die Vermutung aufgestellt, dass eine Niereninsuffizienz über eine verminderte Produktion dieser antioxidativ wirkenden Enzyme als Ursache einer Osteoporose in Frage kommt. Berechnet wurde die Niereninsuffizienz in Form der GFR nach der Cockroft-Gault- Formel. Es ergab sich eine signifikante Reduzierung der GFR zwischen Kontrolle und Osteoporosegruppe (p<0,05) nicht aber zwischen Kontrolle und Osteopeniegruppe und Osteopenie- und Osteoporosegruppe. Bezüglich des Alters und GFR konnte eine signifikante Korrelation nachgewiesen werde. Zwischen der GPx-Aktivität und der glomerulären Filtrationsrate bestand eine signifikante Korrelation ( Korrelation nach Pearson 0.149 mit einer Signifikanz von 0.018; Spearman-Rho 0.162 mit Signifikanz 0.010 beides p< 0,05). Es bestätigt sich also die in der Literatur bekannte positive Assoziation der gestörten Nierenfunktion mit der Manifestation der Osteoporose. Mit der GPx wird in dieser ersten Arbeit ein Sekretionsprodukt der Niere identifiziert, welches über eine Verminderung der Sekretion in der gestörten Nierenfunktion die antioxidative Kapazität des Organismus einschränkt und damit die Entstehung einer Osteoporose begünstigen könnte.
Die vorliegende Arbeit zeigt eine Möglichkeit auf, die bisher meist erfolglose Chemotherapie des malignen Melanoms zu verbessern: Durch Inhibition des Transkriptionsfaktors NF-kB, der für die Regulation vieler tumorrelevanter Gene verantwortlich ist, konnten die Tumorzellen gegenüber der Wirkung von Zytostatika sensibilisiert werden. Zunächst wurden acht verschiedene Melanomzellen in Bezug auf ihre NF-kB-Aktivität und der Expression NF-kB-regulierter Proteine vergleichen. Es konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl der Melanomzellen über konstitutive Aktivität von NF-κB verfügt. Dabei bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Expression NF-kB-regulierter Proteine und der Aktivität dieses Transkriptionsfaktors im Kern, was komplexe Regulationsmechanismen bei der Transkription und Translation vermuten lässt. Anhand einer ausgewählten Melanomzelllinie konnte gezeigt werden, dass zwei verschiedene NF-kB-Inhibitoren, der Proteasom-Inhibitor Bortezomib und der neue IKK-Inhibitor KINK-1 die Aktivität von NF-kB deutlich hemmen. Beim Vergleich beider NF-kB-Inhibitoren ließen sich unerwartet verschiedene molekulare Wirkungsmechanismen nachweisen: Während Bortezomib konzentrationsabhängig eine sehr starke Induktion von NOXA, eine Induktion von p53 sowie eine Abnahme von Cyclin D1 bewirkte, zeigte KINK-1 seine Effekte vor allem in der Reduktion von Chemokinen wie IL-8 und MCP-1. Passend zur Veränderung der Expression zellzyklus-relevanter Proteine hatte Bortezomib einen stärkeren Effekt auf den Zellzyklus als KINK-1. Beide Inhibitoren wurden mit verschiedenen Zytostatika kombiniert und konnten einerseits die Apoptoseinduktion durch Zytostatika verstärken und andererseits die durch Zytostatika reduzierte Invasion weiter reduzieren. Allerdings zeigte sich bei der Untersuchung tumorrelevanter Chemokine, dass KINK-1 im Gegensatz zu Bortezomib synergistische Effekte mit Camptothecin und Doxorubicin aufweist. Trotz molekularer Unterschiede bewirkten beide NF-kB-Inhibitoren vergleichbare funktionelle Effekte auf zellulärer Ebene. Dies galt auch für ein präklinisches in-vivo-Modell, in dem die experimentelle Lungenmetastasierung von B16F10-Melanomzellen in Mäusen ermittelt wurde: Hier wurden die Mäuse mit Camptothecin, KINK-1 und Bortezomib allein im Vergleich zu den jeweiligen Kombinationen aus Zytostatikum und NF-kB-Inhibitor behandelt. Beide Kombinationen zeigten eine signifikante Reduktion des Lungengewichts im Vergleich zu Camptothecin allein. Diese Arbeit konnte also den Nutzen aus NF-kB-Inhibition in Kombination mit Zytostatika für die hier verwendeten Substanzen bekräftigen und dabei einige molekulare Unterschiede aufdecken.
Die progressiven Muskeldystrophien Duchenne (DMD) und Becker (BMD) entstehen durch verschiedene Mutationstypen (Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen) im Dystrophin-Gen, welches als größtes Gen des Menschen 79 Exons aufweist und sich auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms befindet. Es wurden Daten von 1365 Personen bezüglich der Häufigkeit der Mutationstypen sowie der Verteilung der einzelnen Mutationen auf die Exons des Dystrophin-Gens ausgewertet. Hieraus konnte ermittelt werden, dass sich bei 780 männlichen Patienten mit gesicherter Diagnose zu 65 Prozent Deletionen, 9 Prozent Duplikationen und 26 Prozent Punktmutationen nachweisen ließen. Desweiteren wurde gezeigt, dass sich bei der Verteilung der Deletionen auf das Dystrophin-Gen zwei hot spot Regionen finden, eine größere im Bereich der Exons 45 - 54 und eine kleinere im Bereich 11 - 20. Die Duplikationen weisen eine Häufung der betroffenen Exons am Anfang des Gens auf, wobei Exon 2 am häufigsten das erste betroffene Exon darstellt. Die Punktmutationen dagegen verteilen sich zufällig über das Gen. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass hinsichtlich der Verteilung der gleichen Mutationen auf das Dystrophin-Gen zwischen einer Gruppe von männlichen Patienten und der Gesamtheit aller Probanden einschließlich Konduktorinnen keine Unterschiede bestehen. Dagegen unterschieden sich die verschiedenen Mutationstypen im Vergleich miteinander hinsichtlich ihrer Verteilung auf das Dystrophin-Gen. Bei der Untersuchung der geographischen Verteilung der DMD und BMD konnte lediglich bei den Duplikationen eine Gleichverteilung in Deutschland bestätigt werden.
Auf Intensivstationen wurden gastro¬intestinale Störungen als Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität identifiziert. Etwa 80% der Patienten hatten nach einer Woche auf der Intensivstation gastro¬intestinale Störungen. Dies wird bedingt durch eine Vielzahl von unterschiedlichen Faktoren wie z.B. Abdominal-chirurgie, Verletzungen der Neuroachse, SIRS, Hypoxämie, Störungen der Wasser-Elektrolyt-Hämöostase oder Säure-Basen-Gleichge¬wichts sowie Gabe von Analgetika, Hypnotika, Katecholamine oder Clonidin. Daher stellt sich die Frage, welchen Einfluss Stressmediatoren auf das gastro¬intestinale Gleich-gewicht haben. In dieser Arbeit wird die Wirkung des Stressmediators (r/h)-CRF sowie natürlicher und synthetischer Agonisten und Antagonisten auf die Peristaltik des Meer¬schweinchen¬dünndarms untersucht. Des Weiteren werden Wechselwirkungen zwischen den Stressmediatoren und dem klinisch zur Sedierung von Intensivpatienten eingesetzten Benzodiazepin Midazolam untersucht. Die Experimente werden an Dünndarmsegmenten des Meerschweinchens in vitro durchgeführt, die kontinuierlich und gegen einen geringen Widerstand endoluminal mit Tyrodelösung perfundiert werden. In dieser Versuchsvorricht-ung wird in den Darmsegmenten ab einem bestimmten intraluminalen Druck (peristaltic pressure threshold, PPT) eine von oral nach aboral verlaufende peristaltische Kontraktionswelle ausgelöst und der Darminhalt ausgeworfen. Die Peptide werden extraserosal in das Organbad gegeben. Unter dem Einfluss der Agonisten ((r/h)-CRF, Stressin, Urocortin II) steigt die Δ PPT konzentrations¬abhängig auf große negative Werte an und es zeigt sich eine Stimulation der Peristaltik. Die Antagonisten (Astressin, NBI 27914, K 41498) hingegen lösen keine Modulation der Peristaltik aus. Durch die Vorbehandlung mit den Anta¬gonisten wird eine Unterbindung der agonistischen Wirkung versucht. Diese gelingt nicht. In Kombination mit Midazolam kann ein überraschender ad¬ditiv inhibitorischer Effekt der CRF-rezeptorselektiven Agonisten und Anta¬gonisten gezeigt werden. Die Wirkung von Astressin, welches gleich hohe Affinität für den CRF1- und CRF2-Rezeptor aufweist, hebt diejenige des Benzodiazepins partiell auf. Über die Signaltransduktion zur Induktion bzw. Inhibition der Peristaltik kann nur gemutmaßt werden. In Frage kommen einige Mechanismen, deren Zusammen¬spiel untereinander noch nicht geklärt ist. Zu diesen Mechanismen zählt der sogenannte „cross-talk“ der G-protein-gekoppelten Rezeptoren. Möglicherweise findet auch eine direkte Interaktion mit dem GABA-ergen Rezeptor statt. Es kommt im Weiteren zu einer Aktivierung der Adenylatcyclase, zur cAMP-Akkumulation, Kalziumfreisetzung und Kontraktion der glatten Muskula¬tur des Ileums. Ein anderer Mechanismus involviert die Acetylcholinsekretion. Dieses Molekül scheint jedoch eine entscheidende Rolle zu spielen. Denkbar sind einige, durch G-Proteine vermittelte allgemein bekannte Wege, z.B. über Interaktion mit Enzymen, Kalium- oder Kalziumkanälen oder die Genexpres¬sion. Letztlich hat Acetylcholin Auswirkungen auf die Peristaltik des Ileums und dessen Permeabilität. Ein direkt neuronal vermittelter Weg über den CRF1-Rezeptor führt ebenfalls zur Stimulation der Peristaltik. Neben diesen Bau¬steinen spielen noch andere biochemische Mechanismen eine Rolle wie z.B. die Rezeptorkonfiguration oder die Bindungseigenschaften des Ligandens in Abhängigkeit des peptidischen oder nichtpeptidischen Substanzcharakters.
Quantum chemical calculations of circular dichroism (CD) spectra in combination with experimental CD studies are one of the most efficient analytical tools for the elucidation of the three-dimensional structure of a chiral molecule. In the present work 18 chiral compounds of most different molecular structures and origins were investigated using various theoretical methods (the semiempirical CIS methods, the time-dependent DFT and DFT/MRCI approaches). The advantages and limitations of the applied methods were discussed in the context of the studied compounds. Furthermore, the last part of this work deals with the CD investigations of a chiral compound in the crystalline state. A well-known natural product with a specific conformation/CD spectrum behavior was used as a model compound to examine a novel solid-state CD method and to investigate the possibility of its improvement to provide a higher reliability for the assignment of the absolute configuration.
Isolierung und Charakterisierung mesenchymaler Stammzellen (UCSC) aus der humanen Nabelschnur
(2010)
Hintergrund: Mesenchymale Progenitorzellen (MPCs; Synonym: mesenchymale Stammzellen, MSC) besitzen die Eigenschaft sich in verschiedene Gewebe zu differenzieren. Diese MPCs können heute in einer Vielzahl von Geweben sowohl des adulten als auch des fetalen Organismus nachgewiesen werden. Ihre Anzahl ist jedoch sehr gering. Im Rahmen dieser Untersuchung sollte überprüft werden, in wie weit MPCs oder MPC-ähnliche Zellen in der humanen Nabelschnur nachweisbar sind. Material und Methoden: Postpartal wurde die humane Nabelschnur entnommen und in kühler physiologischer Kochsalzlösung gelagert. Nachdem 10 cm der Nabelschnur abgemessen worden waren, wurde die Nabelschnur in ca. 1 cm große Abschnitte aufgeteilt, die Gefäße mit einer Pinzette entfernt und das restliche Gewebe in einem Enzym-Cocktail für 3h in 37° verdaut. Die auf diese Weise isolierten umbilikalen mesenchymalen Progenitorzellen wurden anschließend zentrifugiert, das Pellet resuspendiert und die Zellen kultiviert. Ergebnisse: (1) Umbilikale mesenchymale Progenitorzellen (UMPCs) lassen sich in ausreichender Anzahl isolieren und (2) leicht kultivieren. (3) In der primären Kultur zeigten diese Zellen eine den Fibroblasten ähnliche Zellmorphologie. (4) Die UMPCs lassen sich in vitro leicht expandieren und zeigen eine Differenzierung in verschiedene Zelltypen (5) Immunhistochemisch exprimieren diese Zellen mesenchymale Stammzellmarker (CD13, CD105), jedoch keine hämatopoetischen Stammzellmarker (CD 14 und CD34). Schlußfolgerung: Unsere Untersuchungen zeigen, dass sich mesenchymale Progenitorzellen in der humanen Nabelschnur nachweisen lassen. Sie stellen somit eine wertvolle Ressource zur Gewinnung von potenten Zellen für zellbasierte Therapieansätze in der Chirurgie und besonders in der Kinderchirurgie dar.
Ungeachtet der enormen Entwicklung in Krebsdiagnostik und -Therapie in den letzten Jahren, sind vollständige Heilungsaussichten weiterhin gering und die aktuellen Behandlungsmethoden oftmals mit schwerwiegenden Nebeneffekten verbunden. Aufgrund dessen sind alternative Behandlungsmethoden unbedingt erforderlich und führten zu einer zunehmenden Bedeutung des Vaccinia-Virus als onkolytisches Virus in der Krebstherapie. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei mögliche Therapieansätze zur Verstärkung der onkolytischen Effekte in humanen Tumormodellen untersucht. Die Kombination einer gene-directed enzyme prodrug Therapie (GDEPT) mit dem onkolytischen Vaccinia-Virus GLV 1h68 sollte zur Selektivitätssteigerung eines ß-Galaktosidase-aktivierbaren, cytotoxisch-aktiven Drugs führen. Darüber hinaus diente das für MCP-1 codierende Vaccinia-Virus GLV-1h80, zielend auf eine Cytokin-vermittelten Immuntherapie, als Vektor zur spezifischen Beeinflussung des intratumoralen Chemokin-Netzwerks. Im Zuge der GDEPT wurde in dieser Arbeit ein, durch enzymatische Deglykosylierug aktivierbares Prodrug, basierend auf dem cytotoxischem Antibiotikum Duocarmycin SA verwendet. Durch eine Infektion mit GLV-1h68 und einer resultierenden Expression des aktivierenden Enzyms ß-Galaktosidase, sollte eine Umwandlung des Prodrugs in ein cytotoxisches Drug erfolgen. In vitro Infektionsstudien zeigten ein nahezu identisches Replikationsverhalten des Vaccinia-Virus GLV-1h68 und des als Kontrollvirus dienenden rVACV GLV-1h43 in humanen GI-101A-Brustkrebszellen. Die Expression der beiden Reporter-Gene Ruc-GFP sowie ß-Galaktosidase konnten auf Protein-Ebene und mittels RT-PCR nach Infektion mit GLV-1h68 nachgewiesen werden. GLV-1h43-Infektion von GI-101A-Zellen führte zu GFP-Expression, jedoch nicht zur Expression des Enzyms ß Galaktosidase. Untersuchung der Enzym-Aktivität in Zelllysaten und Zellkultur-Überständen zeigten nach Infektion mit GLV 1h68 steigende Menge zellulär assoziierter und freier ß-Galaktosidase. Des Weiteren wurde durch Koinkubation von GI-101A-Zellen mit Virus-freien, ß Galaktosidase-haltigen Zelllysaten bzw. –überständen und Prodrug eine Aktivierung des Prodrugs durch das Virus codierte Enzym nachgewiesen. Diese Koinkubation führte zur Abtötung der Zellen. Nach Inkubation mit Proben mock- oder GLV 1h43-infizierter Zellen konnte keiner Veränderung der Proliferationsrate von GI-101A-Zellen gefunden werden. Kombinierte Behandlung von GI 101A-Zellen mit Viren des Stammes GLV 1h68 und Prodrug führte zu starken Synergieeffekten bei der Abtötung der Zellen und wies einen Bystander Effekt der Kombinationstherapie nach. Dieser konnte in 4 weiteren humanen und 2 Hunde-Brustkrebszellen bestätigt werden. Der erzielte Bystander-Effekt zeigt, dass es nach Virus-induzierter ß-Galaktosidase-Expression in GLV 1h68-infizierten Zellen zu einer enzymatischen Spaltung des Prodrugs in das cytotoxische seco-Analogon des Antibiotikums Duocarmycin SA kommt. Durch die Membrangängigkeit des Drugs konnte auch in angrenzenden uninfizierten Zellen eine Wirkung erzielt werden. Anhand von Expressionsanalysen an Apoptose-assoziierten Proteinen, wie PARP und Caspasen, wurde eine Wirkung des Prodrugs über den intrinsischen Apoptose-Signalweg nachgewiesen. In athymischen Nude-Mäusen durchgeführte Replikationsanalysen und X-Gal-Färbungen GLV 1h68 infizierter Tumore nach Prodrug-Behandlung zeigten, dass GLV-1h68 ungeachtet der simultanen Behandlung mit Prodrug im Tumorgewebe repliziert und es nicht zur Anreicherung lacZ-negativer Virusmutanten kommt. Es konnten, durch Prodrug-Behandlung und einer simultanen Expression aktiver ß Galaktosidase, starke synergistische Effekte und eine signifikante Steigerung der Tumorregression erzielt werden. Da die Kombinationstherapie zu keinerlei Unterschieden in Gewicht und Gesundheitszustand behandelter Versuchstiere führte, konnte eine systemische Toxizität außerhalb des Tumorgewebes ausgeschlossen werden. Verschiedene Zelllinien weisen Unterschiede in ihrer Sensitivität gegenüber der onkolytischen Aktivität von Vaccinia-Virus GLV-1h68 auf. Während einige Zelllinien trotz Virus-Behandlung unverändertes Proliferationsverhalten zeigen (non- oder poor-responder), führt diese Behandlung in anderen Zelllinien zu einer vollständigen Tumorregression (responder). In Anbetracht dieser Unterschiede wurden in dieser Arbeit die Effekte einer induzierten Expression des murinen Chemokins MCP-1 in GI-101A-Tumoren (responder) und HT29-CBG-Tumoren (poor-responder) untersucht. MCP-1 zeichnet sich durch seine chemotaktischen Eigenschaften gegenüber mononukleärer Zellen aus und führt zu pleiotropen Tumor-Effekten. Replikationsstudien am Virus GLV-1h80 und des als Kontrollvirus dienenden rVACV GLV-1h68 zeigten, dass aus der Expression des Fremd-Gens mcp-1 sowohl in vitro als auch in vivo keinerlei negativen Effekte auf das Replikationsverhalten in humanen GI-101A- und HT29-CBG-Zellen resultieren. Durch Real-time Monitoring der GFP-Expression im Tumorgewebe lebender Tiere konnte zunächst eine mit dem Infektionsverlauf zunehmende Signalstärke beobachtet werden, welche dann 42 dpi an Intensität verlor. Toxizität und schädliche Nebeneffekte durch Infektion mit den beiden rVACV konnten anhand der viralen Titer in den Organen der Maus ausgeschlossen werden. Die Titer wiesen auf eine ausschließlich auf das Tumorgewebe begrenzte Replikation der Viren nach Injektion in Tumor-tragende Tiere hin. Die Expression des Chemokins MCP-1 wurde sowohl auf transkriptioneller als auch auf translationeller Ebene in GLV-1h80-inifzierten Zellen und im Tumorgewebe GLV 1h80-injizierter Mäuse nachgewiesen. Nach Infektion mit GLV-1h80 konnte eine mit dem Infektionsverlauf zunehmende MCP-1-Expression gezeigt werden. Dabei wurde zudem deutlich, dass nicht nur eine GLV-1h80-Infektion in vivo zu einer Zunahme der intratumoralen MCP-1-Expression führte, sondern eine Vaccinia-Virus-Infektion allein einen Anstieg des Chemokins zu bewirken vermag. Eine Quantifizierung durch ELISA machte Konzentrationsunterschiede von MCP-1 zwischen den Tumormodellen GI-101A und HT29-CBG deutlich. Sowohl in vitro als auch in vivo führte ein GLV-1h80-Infektion zu deutlich niedrigeren Konzentrationen im HT29-CBG-Kolon-Adenokarzinommodell. Ein Nachweis murinen MCP-1 in Blutseren Tumor-tragender Tiere zeigte eine für therapeutische Effekte erwünschte systemische Freisetzung des intratumoral durch die Infektion mit GLV-1h80 gebildeten Chemokins MCP-1. Durch immunhistologische Untersuchungen GLV-1h80-infizierter Zellen und Tumoren konnte diese, mit dem Infektionsverlauf zunehmende MCP-1-Expression bestätigt werden. Die funktionelle Aktivität des rekombinanten Proteins wurde anhand TNF-α-spezifischer ELISA-Analysen überprüft. Dabei zeigte sich eine erhöhte Expression dieses proinflammatorischen Cytokins in GI-101A-Tumoren nach Infektion mit GLV-1h80. Dagegen konnte keine Steigerung der Expression im HT29-CBG-Tumorgewebe nachgewiesen werden. Ein Nachweis des durch proinflammatorische Immunzellen exprimierten Oberlflächenproteins CD14 zeigte ebenfalls einen Anstieg nach Infektion mit GLV-1h80. Auch diese veränderte Expression blieb im poor-Responder-Modell HT29-CBG aus. Die steigende intratumorale Expression der beiden Proteine in GI-101A-Tumoren nach GLV 1h80-Infektion lässt auf eine Zunahme pro-inflammatorischer Immunzellen, basierend auf einer Virus-induzierten MCP-1-Expression schließen. Ein Monitoring der Tumorprogression nach Implantation von GI 101A-Zellen und Injektion der rVACV GLV-1h80 und GLV-1h68 bzw. einer PBS-Injektion führte nach einer anfänglichen Zunahme des Tumorwachstums schließlich bei beiden Viren zu einer Tumorregression. Jedoch konnte durch die GLV-1h80-vermittelte MCP-1-Expression eine Verstärkung der onkolytischen Effekte erzielt werden, welche sich durch eine signifikante Abnahme des Tumorvolumens zeigte. Im HT29-CBG-Modell führten die therapeutischen Effekte durch rVACV GLV-1h80 zwar zu keiner Regression des Tumors, jedoch zeigte sich auch in diesem humanen Tumormodell eine Verstärkung der onkolytischen Effekte nach GLV-1h80-Infektion im Vergleich zu einer GLV 1h68-Behandlung. Durch die GLV-1h80-induzierte Expression des Chemokins MCP-1 konnte somit eine Hemmung des Tumorwachstums auch im poor-Responder-Modell HT29-CBG erzielt werden. Sowohl die Verwendung eines ß-Galaktosidase-aktivierbaren Prodrugs im Zuge einer GDEPT, als auch die Beeinflussung des intratumoralen Chemokin-Netzwerks durch Expression des Chemokins MCP-1 führten in dieser Arbeit zu positiven Synergismus-Effekten in der onkolytischen Virustherapie. Durch künftige Konstruktion eines rVACV, welches sowohl die Expression des Chemokins MCP-1, als auch des prodrug-aktivierenden Enzyms ß-Galaktosidase im Tumorgewebe induziert, könnte in Kombination mit einer Prodrug-Behandlung eine zusätzliche Verstärkung der Effekte erzielt und möglicherweise eine erfolgreiche Virustherapie in bisher schwach ansprechenden poor- bzw. non-Responder-Modellen ermöglicht werden.
In der vorliegenden Dissertation wurden 140 kariesfreie Weisheitszähne mit Klasse-V-Kavitäten versehen, welche durch Adhäsivsysteme verschiedener Generationen und unterschiedliche Schichttechniken gefüllt wurden. Verwendet wurden das Ein-Schritt-Adhäsiv AdperTM PromptTM L-PopTM (Fa. 3M ESPE, Seefeld, Deutschland) und das Mehr-Schritt-Adhäsiv OptiBondTM FL (Fa. Kerr GmbH, Karlsruhe, Deutschland). Das Kompositmaterial war FiltekTM Supreme XT Body Shade und FiltekTM Supreme XT Flowable Restorative (Fa. 3M ESPE, Seefeld, Deutschland). Nach einer 14tägigen Wasserlagerung bei 37°C wurden die Proben einer Wechselbadbelastung (2500 Zyklen bei 5/55°C) unterzogen. Im Anschluss an das Thermocycling lagerten sie noch einmal für weitere 14 Tage bei 37°C im Brutschrank, danach wurden sie in ein Färbebad (AgNO3-Lösung) gegeben. Durch Herstellung geeigneter Replika und Sägeschnitte wurde der Randspalt sowohl durch Rasterelektronenmikroskopie untersucht als auch – aufgrund der erfolgten Penetration – unter dem Auflichtmikroskop. Die statistische Auswertung erfolgte anhand geeigneter Untersuchungsmethoden: Rangvarianzanalyse nach Kruskal und Wallis, U-Test nach Mann und Whitney, Rangkorrelation nach Kendall, bei einem 68%-Konfidenzintervall und Prüfung auf Gaußsche Normalverteilung. Diese ergab – unabhängig von der verwendeten Schichttechnik – für das Mehrflaschenadhäsiv OptiBondTM FL signifikant bessere Randschlusswerte (für Qualität A „kontinuierlicher Rand“) im Schmelz (p<0,000005***) und Dentin (p=0,015*) als für das Einflaschenadhäsiv AdperTM PromptTM L-PopTM. (Trennte man hierbei nicht zwischen Schmelz und Dentin, erhielt man p=0,00001*** für den gesamten Füllungsrand). Bei Klasse-V-Kavitäten mittlerer bis großer Größe ist es laut dieser Untersuchung vorteilhaft, eher Body-Materialien oder diese kombiniert mit einer zuvor dünn aufgetragenen Flowable-Schicht zu verwenden.
In dieser Studie sollte die Bedeutung von genetischer Varianz im Gen des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) insbesondere für Fehlermonitoring- und Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Vorstudien implizieren die Relevanz der dopaminergen Neurotransmission für diese Systeme und geben Hinweise, dass Defizite in entsprechenden kognitiven Prozessen für psychiatrische Erkrankungen prädisponieren. Daher wurden die Verhaltensdaten in zwei verschiedenen kognitiven Leistungstests, als auch parallel dazu erhobene Messergebnisse von zwei unterschiedlichen bildgebenden Verfahren für drei ausgewählte, vermutlich funktionale Polymorphismen im DRD2-Gen bei 210 gesunden Kontrollprobanden und 39 schizophrenen Patienten untersucht. Auf der Basis der vorhandenen Literatur hypothetisierten wir Risikoallele für die jeweiligen Polymorphismen: Das A-Allel von DRD2 TAQ1A scheint mit einer verminderten striatalen Rezeptordichte verknüpft zu sein. Das Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del wird mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, wogegen allerdings das Deletionsallel wiederholt mit niedrigerer striataler Rezeptordichte assoziiert wurde. Bei DRD2 rs1076560 scheint das T-Allel für defizitäre Performance bei Arbeitsgedächtnis-Tests verantwortlich zu sein. Zudem wurde hier eine geringere Expression der kurzen Splicevariante D2S des Rezeptors nachgewiesen und dies mit verminderter präfrontaler Aktivität assoziiert. Gemeinsam ist allen Risikoallelen eine Prädisposition für Suchterkrankungen. Unser Ziel war es, diese Risikokonstellationen in unseren Untersuchungen zu replizieren. Das Fehlermonitoring und seine Korrelate Error-related negativity (ERN) und Error-related positivity (PE) wurden in einer EEG-Studie untersucht, in der sich 170 Probanden einem sog. Eriksen-Flanker-Task unterzogen. Eine Stichprobe von 39 Patienten mit schizophrenen Psychosen und eine gesunde Kontrollgruppe (n=40) unterzogen sich dem N-Back-Task zur Testung des Arbeitsgedächtnisses. Zusätzlich wurden dabei in einer funktionellen NIRS-Untersuchung Messwerte für oxygeniertes und deoxygeniertes Hämoglobin zur Erfassung der cerebralen Aktivität ermittelt. Wir gingen von der Hypothese aus, dass die Träger der Risikoallele Defizite bei den kognitiven Aufgaben zeigen und sich zusätzlich Veränderungen der Gehirnaktivität nachweisen lassen, die auf Basis der Theorie der neurovaskulären Kopplung als reduzierte Aktivierung interpretiert werden können. Leider konnten die meisten der Hypothesen nicht bestätigt werden. Für DRD2 TAQ1A konnte in der NIRS-Messung lediglich für die Deoxygenierung eine geringere cerebrale Aktivität bei Vorliegen des Risikoallels festgestellt werden, dies allerdings nur rechtsseitig und in der Patientengruppe. Für das Fehlermonitoring konnten keine signifikanten Ergebnisse ermittelt werden. Beim Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del (rs1799732) fanden wir eine Verringerung der ERN spezifisch bei fehlerhaften Antworten, sowie zusätzlich stärkere Ausprägungen der Persönlichkeitseigenschaft Neurotizismus bei den Risikoallelträgern. Wir werteten vor allem Erstes als möglicherweise prädisponierend für schizophrene Psychosen bzw. Alkoholabhängigkeit und konnten hier also teilweise unsere Hypothesen bestätigen. Die Auswertung der Daten der NIRS-Messung für den rs1799732 erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Bei DRD2 rs1076560 erreichte die Risikogruppe im N-Back-Test entgegen unserer Erwartung sogar ein besseres Leistungsniveau. Mittels bildgebenden Verfahren zeigten sich keine Gruppenunterschiede. Auch die EEG-Studie erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Die Ergebnisse werden auch unter dem Aspekt der Prädisposition zu Abhängigkeitserkrankungen diskutiert, die für alle drei Polymorphismen zu bestehen scheint. Die von uns gewählte Zuordnung der Risikoallele wurde kritisch bewertet. Für die Inkonsistenz der Befunde wurde eine direkte regulatorische Verknüpfung von TAQ1A mit der striatalen Rezeptordichte diskutiert. Zusätzlich wurde mit dem Hinweis auf eine Assoziation mit ANKK1 und ihrem regulatorischem Einfluss auf den NF-κB-Signalweg ein mögliches zukünftiges Erklärungsmodell aufgezeigt. Auch ein durch rs1076560 vermittelter Zusammenhang einer gesteigerten Expression der kurzen Splicevariante D2S mit höherer striataler Aktivität wurde in Frage gestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedeutung des dopaminergen Systems und insbesondere des Dopaminrezeptors D2 für die kognitive Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und damit auch die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen unzweifelhaft bleibt. Jedoch implizieren einige der Ergebnisse komplexere Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp. Anscheinend sind die untersuchten Polymorphismen im DRD2-Gen nicht ausreichend, um Defizite im Fehlermonitoring und Arbeitsgedächtnis zu erklären. Die kombinierte Untersuchung mit anderen Risikogenvarianten im dopaminergen System scheint daher vielversprechender zu sein als eine isolierte Betrachtung von DRD2.
Malaria still persists as one of the deadliest infectious disease in addition to AIDS and tuberculosis. lt is a leading cause of high mortality and morbidity rates in the developing world despite of groundbreaking research on global eradication of the disease initiated by WHO, about half a century ago. Lack of a commercially available vaccine and rapid spread of drug resistance have hampered the attempts of extinguishing malaria, which still leads to an annual death toll of about one million people. Resistance to anti-malarial compounds thus renders search for new target proteins imperative. The kinome of the human malaria parasite Plasmodium falciparum comprises representatives of most eukaryotic protein kinase groups, including kinases which regulate proliferation and differentiation processes. Several reports till date have suggested involvement of parasite kinases in the human host and as well as in the mosquito vector. Kinases essential for life cycle stages of the parasite represent promising targets for anti-malarial compounds thus, provoking characterization of additional malarial kinases. Despite extensive research on most plasmodial enzymes, very little information is available regarding the four identified members of the cyclin dependent kinase like kinase (CLK) family. Thus, the present thesis dealt with the functional characterization of four members of the PfCLK kinase family of the parasite denoted as PfCLK-1/Lammer, PfCLK-2, PfCLK-3 and PfCLK-4 with a special focus on the first two kinases. Additionally, one Ca2+/Calmodulin dependent putative kinase-related protein, PfPKRP, presumed to be involved in sexual stage development of the parasite, was investigated for its expression in the life cycle of the parasite. In other eukaryotes, CLK kinases regulate mRNA splicing through phosphorylation of Serine/Arginine-rich proteins. Transcription analysis revealed abundance of PfCLK kinase genes throughout the asexual blood stages and in gametocytes. By reverse genetics approach it was demonstrated that all four kinases are essential for completion of the asexual replication cycle of P. falciparum. PfCLK 1/Lammer possesses two nuclear localization signals and PfCLK-2 possesses one of these signals upstream of the C-terminal catalytic domains. Protein level expression and sub-cellular localization of the two kinases was determined by generation of antiserum directed against the kinase domains of the respective kinase. Indirect immunofluorescence, Western blot and electron microscopy data confirm that the kinases are primarily localized in the parasite nucleus, and in vitro assays show that both enzymes are associated with phosphorylation activity. Finally, mass spectrometric analysis of co immunoprecipitated proteins shows interactions of the two PfCLK kinases with proteins, which have putative nuclease, phosphatase or helicase functions. PfPKRP on the other hand is predominantly expressed during gametocyte differentiation as identified from transcriptional analysis. Antiserum directed against the catalytic domain of PfPKRP detected the protein expression profile in both asexual and gametocyte parasite lysates. Via immunofluorescence assay, the kinase was localized in the parasite cytoplasm in a punctuated manner, mostly in the gametocyte stages. Reverse genetics resulted in the generation of PfPKRP gene-disruptant parasites, thus demonstrating that unlike CLK kinases, PfPKRP is dispensable for asexual parasite survival and hence might have crucial role in sexual development of the parasite. On one hand, characterization of PfCLK kinases exemplified the kinases involved in parasite replication cycle. Successful gene-disruption and protein expression of PfPKRP kinase on the other hand, demonstrated a role of the kinase in sexual stage development of the parasite. Both kinase families therefore, represent potential candidates for anti-plasmodial compounds.
Die Arbeit beschäftigt sich zunächst mit den Entwicklungen des Lauterkeitsrechts auf europäischer Ebene. Einführend werden zunächst das lauterkeitsrechtlich relevante Primärrecht und Sekundärrecht dargestellt. Im Folgenden geht die Verfasserin anhand signifikanter Beispiele auf die zu beobachtende Liberalisierungsentwicklung im „europäischen Lauterkeitsrecht“ ein, um im Anschluss daran die zentrale Frage zu beantworten, ob und inwiefern sich durch europarechtliche Vorgaben – vor allem durch die Richtlinie über unlautere Geschäftspraktiken (RL 2005/29/EG) – Restriktionen für den Wettbewerb ergeben.
Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe 35 normalhörender Probanden im Alter von 19-27 Jahren Schwellenkurven (Speech reception threshold) zu einem neu aufgenommenen dynamischen Einsilbertest mit den Zahlen eins bis zwölf (enthält den Zweisilber sieben) und den Farben braun, blau, gelb, grün, rot, schwarz und weiß zu erstellen. Die Versuche sollten zunächst orientierende Ergebnisse der Sprachverständlichkeiten zu den verschiedenen Sprachmodi ohne Störlärm liefern. Das Besondere an diesem sprachaudiometrischen Test waren neun verschiedene Sprachmodi, kombiniert aus den Stimmen drei verschiedener, unterschiedlich gut trainierter Sprecher – Mann, Frau und Kind – mit den oben genannten Wörtern in geflüsterter, normaler und gebrüllter Sprache. Die für jeden Modus charakteristischen Sprachverständlichkeits-schwellen sind eine 50%ige Sprachverständlichkeit in den Modi Mann flüsternd bei einem Schalldruckpegel von 32,0 dB, Frau flüsternd bei 31,7 dB, Kind flüsternd bei 38,3 dB; Mann normal bei 26,7 dB; Frau normal bei 23,4 dB, Kind normal bei 25,7 dB; Mann laut bei 17,9 dB, Frau laut bei 16,6 dB und Kind laut bei 13,2 dB. Hieran kann deutlich gezeigt werden, dass stimmlose Flüstersprache schwieriger verstanden wird und höhere Schalldruckpegel zum Erreichen der Schwelle bzw. der vollständigen Sprachverständlichkeit benötigt, als leiser gedrehte normal betonte Sprache, wie es bei üblichen Sprachtests der Fall ist. Die verschiedenen Steigungen der sigmoidalen Sprachverständlich-keitskurven von Mann flüsternd 3,4%/dB, Frau flüsternd 4,3%/dB, Kind flüsternd 2,6%/dB; Mann normal 5,9%/dB; Frau normal 5,1%/dB, Kind normal 2,9%/dB; Mann laut 5,0%/dB, Frau laut 2,2%/dB und Kind laut 2,7%/dB, zusammen mit weiteren graphischen Analysen der Verständlichkeits-Pegel-Diagramme, lassen die Sprecherqualitäten der jeweiligen Sprachmodi beurteilen. Die Variabilitäten sowohl interindividuell als auch sprachmodusbezogen zeigen, dass erst verschiedene Sprecher sowie unterschiedliche Betonung der Testsprache geeignet sein könnten, um dem gesamten Sprachspektrum, dem ein Mensch in seinem sozialen Umfeld ausgesetzt ist, bei der Hörgeräte-anpassung näher zu kommen. Dieser neue Sprachtest vereint in Geschlecht und Alter verschiedene Sprecher mit geflüsterter, normaler und gerufener Sprache und wird durch sein knappes Testwörtervolumen klinisch anwendbar. Durch das größere getestete Sprachspektrum könnte bereits eine beginnende, subjektiv noch nicht wahrgenommene Schwerhörigkeit aufgedeckt werden. Die Untersuchungen des Sprachmaterials zeigen, dass ein Proband je nach Trainingslevel des Sprechers unterschiedlich gute Sprachverständlichkeiten erreicht. Ein Testergebnis ist somit nicht unerheblich von der Qualität des Sprechers abhängig. Weiterhin werden auch die Sprachverständlichkeiten auf jedes einzelne Wort hin betrachtet. Das Testmaterial erscheint außer den Wörtern „acht“ und „braun“ in seiner Verständlichkeit homogen. So ist es nicht verwunderlich, dass sich Hörgeräteträger in besonderen Alltagssituationen, zum Beispiel während eines Gesprächs mit dem Enkel, von ihrer Hörhilfe im Stich gelassen fühlen. Dies bestätigen Zahlen aus Studien über die allgemein niedrige Hörgeräteakzeptanz. Die für einen Hörverlust typischen Handicaps und die damit verbundenen Anforderungen an ein Hörgerät verlangen sensiblere Methoden zur Hörgeräteanpassung mit dem Ziel, die Hörgeräteakzeptanz zu verbessern. Die Untersuchung des Testmaterials an Menschen mit Hörverlust sowie in einer alltagsnahen Testsituation mit Störlärm soll in weiteren Studien abgeklärt werden.
The saprophytic filamentous fungus Aspergillus fumigatus has been gaining importance as an opportunistic human pathogen over the past decades. Advances in modern medicine have created a growing group of patients susceptible to infection with A. fumigatus, often contracting potentially deadly invasive aspergillosis. The virulence of this pathogen appears to be a multifactorial trait, a combination of physiological characteristics that enables the fungus to infect immunocompromised humans. This work concentrates on the nitrogen metabolism of A. fumigatus, which is essential for meeting the nutritional needs inside the human host. Using DNA microarrays, the transcriptional response during growth on three different secondary nitrogen sources was examined, which revealed the metabolic versatility of A. fumigatus, especially when challenged with proteins as the sole source of nitrogen. In-depth transcriptional profiling of the eight-member oligopeptide transporter (OPT) gene family underlined the importance of oligopeptide transport for growth on complex nitrogen sources like BSA or collagen. Heterologous expression of the opt genes in Saccharomyces cerevisiae showed their functionality as oligopeptide transporters, and characterized their substrate specificity. Using a Cre/loxP based genetic tool, a complete deletion of all opt genes in A. fumigatus was achieved. The resultant strain exhibited diminished growth on medium where the oligopeptide GPGG was the sole nitrogen source, but did not show any other in vitro phenotype. The opt deletion strain was not attenuated in virulence in a murine model of pulmonary aspergillosis, suggesting that the OPT gene family is not necessary for successful infection. The connection of oligopeptide transport and extracellular proteolytic activity was investigated by deleting the genes encoding Dpp4 and Dpp5, two dipeptidyl peptidases, or PrtT, the transcriptional regulator of major secreted proteases, in the complete opt deletion background. In contrast to the deletion of dpp4 and dpp5, which did not result in any additional phenotype, the absence of prtT led to a drastic growth defect on porcine lung agar. This suggests a synergistic action of extracellular proteolytic digest of proteins and transport of oligopeptide degradation products into the cell. Finally, this work established the bacterial β-Rec/six site-specific recombination system as a novel genetic tool for targeted gene deletion in A. fumigatus.
Für die Lösung der quantenmechanischen Bewegungsgleichungen, die komplexe, molekulare Systeme beschreiben, sind effiziente und verlässliche Näherungsverfahren erforderlich. Die Dichtefunktionaltheorie (DFT) stellt für die Behandlung der Elektronenwechselwirkung in vielen Fällen den besten Kompromiss zwischen Effizienz und Genauigkeit dar. Im Rahmen der DFT wird die gesamte nicht-klassische Elektron-Elektron-Wechselwirkung im so genannten Austausch-Korrelationsfunktional angenähert. Viele solcher Näherungen sind semi-empirischer Natur, andere wurden ausschließlich von physikalischen Überlegungen abgeleitet. In globalen Hybridfunktionale wird ein konstanter Anteil der integrierten DFT-Austauschenergiedichte durch exakten Austausch aus der Hartree-Fock Näherung ersetzt. Das populärste Funktional B3LYP enthält 20 % exakten Austausch und mehrere empirische Parameter. Der optimale Prozentsatz hängt allerdings sehr stark von den zu berechnenden Systemen und molekularen Eigenschaften ab. Eine Lösung dieses Problems sollten lokale Hybridfunktionale liefern, in denen die Beimischung der exakten Austauschenergiedichte über eine lokale Mischfunktion (LMF) gesteuert wird und daher positions- und molekülabhängig ist. In dieser Arbeit wird ein semi-empirischer Ansatz für die Entwicklung neuer lokaler Hybridfunktionale verfolgt: während die Energiedichten unverändert aus etablierten Näherungen zum Austauschkorrelationsfunktional übernommen werden, stehen parametrisierte LMFs im Zentrum der Untersuchungen. Die verschiedenen LMFs beinhalten neben mindestens einem empirischen Parameter eine Variable die vom Quotienten der von-Weizsäcker kinetischen Energiedichte und der korrelierten kinetischen Energiedichte (sogenannte t-LMFs) bzw. dem reduzierten Dichtegradienten (bezeichnet als t-LMFs) abhängt. Weitere LMFs werden durch zusätzliche Berücksichtigung der Spinpolarisation erhalten. Alle Parameter werden an Atomisierungsenergien bzw. Reaktionsbarrieren bekannter molekularer Testsätze gefittet. Durch Visualisierung der LMFs können zusätzlich Einblicke in den physikalischen Hintergrund und in Möglichkeiten der Weiterentwicklung gewonnen werden. Es wurde beispielsweise beobachtet, dass entlang einer gedehnten Bindung höhere Werte der LMF und damit größere Beimischungen exakter Austauschenergie in Übergangszuständen einhergehen. Dieser Effekt ist für t-LMFs am ausgeprägtesten und korreliert mit besseren Ergebnissen für Reaktionsbarrieren mit lokalen Hybridfunktionalen, die auf einer t-LMF basieren. Bis auf wenige Ausnahmen leiten sich die lokalen Hybridfunktionale in dieser Arbeit aus dem Austausch- und Korrelationsfunktional der lokalen Dichtenäherung (LSDA) ab und enthalten keine Gradientenkorrektur im Sinne der GGA (generalized gradient approximation). Die neuen Funktionale wurden zunächst nicht-selbstkonsistent in eine Entwicklerversion des quantenchemischen Programmpaketes Turbomole implementiert. Das bedeutet, für gegebene Molekülorbitale bzw. eine gegeben Elektronendichte kann lediglich die Gesamtenergie berechnet werden. Dies ist eine anerkannte Näherung, die vor allem für die Optimierung der Parameter eine große Zeitersparnis darstellt. Um letztlich orbitalabhängige, molekulare Eigenschaften berechnen zu können wird neben der Gesamtenergie auch noch das zugehörige lokale Hybridpotential benötigt. Für die selbstkonsistente Implementierung wird die funktionale Ableitung der Austauschkorrelationsenergie nach den Orbitalen bestimmt. Daraus resultierend müssen neben den üblichen lokalen Austauschkorrelationspotentialtermen auch Integrale berechnet werden, die das mit der LMF gewichtete nicht-lokale exakte Austauschpotential enthalten. Die entsprechenden Terme kann man, genauso wie die exakte Austauschenergiedichte an sich, nicht analytisch berechnen. Früheren Ansätzen folgend wurden sie in der vorliegenden Arbeit in einer Basissatzentwicklung angenähert, wobei der Einfachheit halber die atomaren Basisfunktionen verwendet wurden. Um die Genauigkeit dieser sogenannten RI (resolution of the identity)-Näherung validieren zu können und auch schon im Hinblick auf die Anpassung einer Hilfsbasis, wurde darüber hinaus die numerische Berechnung aller Integrale, die das exakte Austauschpotential und die entsprechende Energiedichte enthalten, implementiert. Unter Verwendung der RI-Näherung ist der Rechenaufwand lokaler Hybride vergleichbar mit dem globaler Hybridfunktionale: Während die formale Skalierung in Abhängigkeit der Systemgröße gleich ist, ergab sich ein etwas höherer Vorfaktor für die lokalen Hybride. Verschiedene Literaturbekannte Testsätze mit Atomisierungsenergien, Reaktionsbarrieren, Dissoziationsenergien oder Gleichgewichtsabständen, die teilweise einige Schwächen bisheriger Dichtefunktionalnäherungen aufdecken, wurden berücksichtigt. Für die 223 Atomisierungsenergien des G3 Testsatzes stellen alle unsere Funktionale eine signifikante Verbesserung gegenüber B3LYP dar. Atomisierungsenergien sind insofern ein sensibler Test, da alle Bindungen gebrochen werden und Fehlerkompensation eine untergeordnete Rolle spielt. Vor allem lokale Hybridfunktionale, deren LMFs neben der kinetischen Energiedichte explizit von der Spinpolarisation abhängen, lieferten hervorragende Resultate. Obwohl im Vergleich zu Atomisierungsenergien für die korrekte Berechnung von Reaktionsbarrieren im Allgemeinen mehr exakter Austausch benötigt wird, sind unsere Funktionale auch für zwei Testsätze mit jeweils 38 Reaktionsbarrieren besser als B3LYP. Zwar kann mit einem globalen Hybrid mit 50 % exaktem Austausch eine geringere Abweichung von den Richtwerten erzielt werden, aber ein solches Funktional ist für thermochemische Daten unzureichend. Hier wurde erstmals gezeigt, dass lokale Hybridfunktionale ohne Gradientenkorrektur sowohl für Thermochemie als auch für Kinetik zufrieden stellende Ergebnisse liefern können. Das Dissoziationsverhalten symmetrischer Radikalkationen stellt für die hier diskutierten Dichtefunktionale nach wie vor eine Herausforderung dar: Die Dissoziationsenergien von sieben Modellsystemen werden mit unseren Funktionalen stark überschätzt und Gleichgewichtsabstände unterschätzt. Insgesamt sind die Werte nur marginal besser als mit B3LYP. Neben Eigenschaften von Hauptgruppenverbindungen wurden zudem Übergangsmetalldimere und -monohydride untersucht. Für erstere ist eine gute Beschreibung dynamischer sowie statischer Elektronenkorrelation ausschlaggebend. In den Hydriden andererseits dominiert mit gängigen Dichtefunktionalen die unphysikalische Selbstwechselwirkung eines Elektrons mit sich selbst. Für die 3d-Übergangsmetalldimere sind die getesteten Funktionale genauso gut wie B3LYP und für die Hydride etwas besser. Atomare s-d Transferenergien von 3d Übergangsmetallen verbleiben auch für unsere lokalen Hybridfunktionale, die insgesamt schlechtere Ergebnisse erzielen als B3LYP, noch problematisch. Das hierfür geeignetste lokale Hybridfunktional basiert auf einer s-LMF und beinhaltet LYP Korrelation. Für die isotropen Hyperfeinkopplungskonstanten (HFCCs) kleiner Hauptgruppenverbindungen wurden zufriedenstellende Ergebnisse (ähnlich wie B3LYP) mit einem t-LMF basierten lokalen Hybrid erzielt. Die RI Näherung zum lokalen Hybridpotential wurde dem numerisch exakten Potential für die Berechnung von Gesamtenergien, isotrope HFCCs und Orbitalenergien für verschiedene Basissätze gegenübergestellt. Wie erwartet ist der Fehler für Gesamtenergien mit der RI-Näherungen vergleichsweise gering, vor allem relativ zu den verbleibenden Abweichungen von experimentellen Energien. Der Vergleich der mittleren absoluten Abweichung von experimentellen Werten für 26 isotrope HFCCs zeigt sogar für mittelgroße und kontrahierte IGLO Basissätze nur geringe Unterschiede zwischen dem RI-Potential und dem numerisch exakten lokalen Hybridpotential. Die Analyse der HFCCs einzelner Moleküle und der Orbitalenergien des CN Moleküls offenbart allerdings, dass Ungenauigkeiten aufgrund der RI-Näherung hier eine größere Rolle spielen, vor allem wenn zu kleine atomare Basissätze verwendet werden. Von den untersuchten lokalen Hybriden stellen sich einige als hervorragende Kandidaten für die Berechnung thermochemischer und kinetischer Eigenschaften heraus. Jeweils unterschiedliche Funktionale erzielen darüber hinaus mit den besten bekannten Funktionalen vergleichbare Ergebnisse für isotrope Hyperfeinkopplungskonstanten und ausgewählte Eigenschaften kleiner Übergangsmetallverbindungen. Die in dieser Arbeit präsentierten lokalen Hybridfunktionale stellen daher einen wichtigen Schritt in der Entwicklung universeller Näherungen zum Austauschkorrelationsfunktional dar. Zur akkuraten Beschreibung molekularer Eigenschaften von Übergangsmetallkomplexen und dem Dissoziationsverhalten von Radikal-Kation-Dimeren neben Thermochemie und Kinetik, werden in Zukunft wohl komplexere LMFs benötigt. Um konkurrenzfähige lokale Hybride mit gradientenkorrigierter Austausch- und Korrelationsenergiedichte zu entwickeln, müssen darüber hinaus weitere Studien zum Einfluss des abweichenden Eichursprungs der miteinander kombinierten Austauschenergiedichten durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit ist die Entwicklung speziell abgestimmter Korrelationsfunktionale für lokale Hybride. Außerdem sollte die Qualität der RI-Näherung zum lokalen Hybridpotential detaillierter untersucht werden. Hierfür könnten zum Beispiel Ionisierungsenergien und Elektronenaffinitäten herangezogen werden. Um zusätzliche Abweichungen oder sogar fälschlicherweise "zu gute" Ergebnisse bei Validierungsrechnungen zu vermeiden, sollten Hilfsbasen für die Entwicklung des nicht-lokalen exakten Austauschpotentials implementiert und optimiert werden. Einer der nächsten Implementierungsschritte sollte auch Gradienten bezüglich der Kernkoordinaten beinhalten, um die Validierung der neuen lokalen Hybridfunktionale auf Strukturoptimierungen auszuweiten.
Ziel: Durch physiotherapeutische Stimulation sehr kleiner Frühgeborener (FG) ab dem 5. Lebenstag bis zur korrigierten 4. Lebenswoche soll im Vergleich mit Frühgeborenen, die gezielt erst ab vierter korrigierter Lebenswoche Physiotherapie erhielten, eine Verbesserung der neurovegetativen, statomotorischen und perzeptiven Entwicklung erreicht und gegebenenfalls der langfristige Bedarf an Krankengymnastik reduziert werden. Methode: In einer randomisierten, prospektiven Studie an 125 Neugeborenen mit einem Gestationsalter (GA) von < 33 Wochen wurde der Einfluss einer Stimulation nach Vojta untersucht. Die Patienten wurden nach ihrer Geburt zwischen Januar 2001 und März 2004 auf der Intensivstation der Kinderklinik Frankfurt/Main-Höchst behandelt und wiesen außer ihrer Unreife keine zusätzlichen schwer wiegenden Erkrankungen auf. Eine Stimulationsgruppe (n=61) wurde nach festgelegtem Protokoll zweimal (mindestens einmal) täglich stimuliert, während die Kontrollgruppe (n=64) keine Stimulation erhielt. Der stationäre Behandlungsverlauf wurde dokumentiert, dabei wurden Parameter wie Apnoen, Bradykardien, Beatmungsdauer, Sauerstoffbedarf, parenterale oder orale Ernährung gesondert ausgewertet. Mit Vollendung der 36. Gestationswoche und im korrigierten Alter von 4 Wochen wurden alle Kinder von zwei neuropädiatrisch ausgebildeten Fachärztinnen ohne Kenntnis der Gruppenzugehörigkeit untersucht (kinesiologische und neurologische Untersuchung nach VOJTA). Bei der Untersuchung im korrigierten Alter von 4 Wochen wurde von denselben Ärztinnen entschieden, welche Kinder beider Gruppen Physiotherapien benötigten. Für die Kinder aus der Kontrollgruppe bedeutete das einen Ersteinstieg in die Krankengymnastik auf neurophysiologischer Grundlage nach Vojta, bei der Stimulationsgruppe wurde von der VOJTA-Stimulation auf VOJTA-Therapie umgestellt. Die weiteren Untersuchungen fanden im korrigierten Alter von 3, 6, 9, 12, 18 und 24 Monaten statt und wurden mit 12, 18 und 24 Monaten durch die Münchener funktionelle Entwicklungsdiagnostik ergänzt. An der letzten Untersuchung mit 24 Monaten nahmen noch 45 Kinder der Stimulationsgruppe und 40 Kinder der Kontrollgruppe teil. Folgende Parameter wurden in beiden Gruppen statistisch ausgewertet: Dynamik der Entwicklung der Reflexe, Zahl der abnormen Lagereaktionen und Teilmuster, Asymmetrien, krankengymnastische Behandlung sowie die verschiedenen Ergebnisse der Entwicklungsdiagnostik in Abhängigkeit von der jeweiligen Altersstufe und getrennt nach 50. und 95. Perzentile. Ergebnis: Im Durchschnitt entsprachen Entwicklung und neurologische Befunde dem korrigierten Lebensalter, signifikante Unterschiede zwischen Stimulations- und Kontrollgruppe zeigten sich nicht. Allerdings war ein deutlich (wenn auch nicht signifikant) höherer Anteil Asymmetrien in der Gruppe derjenigen Frühgeborenen zu erkennen, die erst mit Beginn der korrigierten 4. Lebenswoche in Behandlung genommen worden waren. Fazit: Die Stimulation kleiner FG (GA < 33 Wochen) ab der 2. bis zur korrigierten 4. Lebenswoche nach VOJTA ergibt im Vergleich zu Kindern mit späterem Therapiebeginn keine signifikante Verbesserung neurologischer oder entwicklungsdiagnostischer Befunde bis zur Vollendung des 2. Lebensjahres, immerhin aber normalisieren sich frühstimulierte Frühgeborene mit Asymmetrien im Verlauf des ersten Lebensjahres häufiger. Die Häufigkeit der krankengymnastischen Behandlung konnte insgesamt nicht signifikant gesenkt werden. Zu berücksichtigen bleibt, dass hier eine hoch selektierte Frühgeborenenpopulation (Ausschluss von Frühgeborenen mit Komplikationen wie z. B. Hirnblutungen II. Grades) untersucht wurde – ob bei Frühgeborenen mit zusätzlichen Risikofaktoren andere Ergebnisse zu erzielen wären, sollte in weiteren Untersuchungen geklärt werden.
Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der präfrontalen Hirnaktivität (Hypofrontalität) sind Anwärter für Endophänotypen für bipolare Störungen. Diese Studie untersuchte zum ersten Mal manisch-depressive Patienten (n=14) mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe, die verschiedene Prozesse (Speicherung und Abgleich) und verschiedene Komponenten (objektbezogenes und visuell-räumliches) beinhaltete. Mit Hilfe der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie wurde die neuronale Aktivität über dem präfrontalen Kortex erfasst. Bei der Kontrollgruppe, die der Patientengruppe vergleichbar war, zeigten Veränderungen von oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin eine Zunahme der Aktivität im ventero-lateralen, im dorso-lateralen und superioren präfrontalen Kortex in der objektbezogenen und visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe im Vergleich zur Kontrollaufgabe. Obwohl sich die kognitive Leistung (Anzahl der korrekten Antworten und Reaktionszeit) zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied, zeigte die Patientengruppe eine verminderte Gehirnaktivität während der Speicherphase der Arbeitsgedächtnisaufgaben. Die fNIRS kann als valides, leicht zu handhabendes, billiges und schnelles Mittel verwendet werden um (verminderte) präfrontale kortikale Aktivität zu messen.
Vaccinia virus plays an important role in human medicine and molecular biology ever since the 18th century after E. Jenner discovered its value as a vaccination virus against smallpox. After the successful eradication of smallpox, vaccinia virus, apart from its use as a vaccine carrier, is today mainly used as a viral vector in molecular biology and increasingly in cancer therapy. The capability to specifically target and destroy cancer cells makes it a perfect agent for oncolytic virotherapy. Furthermore, the virus can easily be modified by inserting genes encoding therapeutic or diagnostic proteins to be expressed within the tumor. The emphasis in this study was the diagnosis of tumors using different vaccinia virus strains. Viruses with metal-accumulating capabilities for tumor detection via MRI technology were generated and tested for their usefulness in cell culture and in vivo. The virus strains GLV-1h131, GLV-1h132, and GLV-1h133 carry the gene encoding the two subunits of the iron storage protein ferritin under the control of three different promoters. GLV-1h110, GLV-1h111, and GLV-1h112 encode the bacterial iron storage protein bacterioferritin, whereas GLV-1h113 encodes the codon-optimized version of bacterioferritin for more efficient expression in human cells. GLV-1h22 contains the transferrin receptor gene, which plays an important role in iron uptake, and GLV-1h114 and GLV-1h115 contain the murine transferrin receptor gene. For possibly better iron uptake the virus strains GLV-1h154, GLV-1h155, GLV-1h156, and GLV-1h157 were generated, each with a version of a ferritin gene and a transferrin receptor gene. GLV-1h154 carries the genes that encode bacterioferritin and human transferrin receptor, GLV-1h155 the human ferritin H-chain gene and the human transferrin receptor gene. GLV-1h156 and GLV-1h157 infected cells both express the mouse transferrin receptor and bacterioferritin or human ferritin H-chain, respectively. The virus strains GLV-1h186 and GLV-1h187 were generated to contain a mutated form of the ferritin light chain, which was shown to result in iron overload and the wildtype light chain gene, respectively. The gene encoding the Divalent Metal Transporter 1, which is a major protein in the uptake of iron, was inserted in the virus strain GLV-1h102. The virus strain GLV-1h184 contains the magA gene of the magnetotactic bacterium Magnetospirillum magnetotacticum, which produces magnetic nanoparticles for orientation in the earth’s magnetic field. Initially the infection and replication capability of all the virus strains were analyzed and compared to that of the parental virus strain GLV-1h68, revealing that all the viruses were able to infect cells of the human cancer cell lines A549 and GI-101A. All constructs exhibited a course of infection comparable to that of GLV-1h68. Next, to investigate the expression of the foreign proteins in GI-101A and A549 cells with protein analytical methods, SDS-gelelectrophoresis, Western blots and ELISAs were performed. The proteins, which were expressed under the control of the strong promoters, could be detected using these methods. To be able to successfully detect the protein expression of MagA and DMT1, which were expressed under the control of the weak promoter, the more sensitive method RT-PCR was used to at least confirm the transcription of the inserted genes. The determination of the iron content in infected GI-101A and A549 cells showed that infection with all used virus strains led to iron accumulation in comparison to uninfected cells, even infection with the parental virus strain GLV-1h68. The synthetic phytochelatin EC20 was also shown to enhance the accumulation of different heavy metals in bacterial cultures. In vivo experiments with A549 tumor-bearing athymic nude mice revealed that 24 days post infection virus particles were found mainly in the tumor. The virus-mediated expression of recombinant proteins in the tumors was detected successfully by Western blot. Iron accumulation in tumor lysates was investigated by using the ferrozine assay and led to the result that GLV-1h68-infected tumors had the highest iron content. Histological stainings confirmed the finding that iron accumulation was not a direct result of the insertion of genes encoding iron-accumulating proteins in the virus genome. Furthermore virus-injected tumorous mice were analyzed using MRI technology. Two different measurements were performed, the first scan being done with a seven Tesla small animal scanner seven days post infection whereas the second scan was performed using a three Tesla human scanner 21 days after virus injection. Tumors of mice injected with the virus strains GLV-1h113 and GLV-1h184 were shown to exhibit shortened T2 and T2* relaxation times, which indicates enhanced iron accumulation. In conclusion, the experiments in this study suggest that the bacterioferritin-encoding virus strain GLV-1h113 and the magA-encoding virus strain GLV-1h184 are promising candidates to be used for cancer imaging after further analyzation and optimization.
Unter Anwendung eines Säureätzverfahrens konnte eine reproduzierbare topographische Struktur im Nanometerbereich auf 1.4441 Implantatstahl erzeugt werden. Die Struktur ist auf Entmischungsprozesse im Stahl zurückzuführen. Zur Beurteilung der Biokompatibilität wurde die Entwicklung der Zellzahl, Vitalität, die Proteinverteilung und Kontaktausbildung der Filopodien einer murinen Fibroblastenzellinie (L-929) herangezogen. Mitunter wurde beobachtet, dass das gezielte Aufbringen einer lamellären Nanostruktur zu Filopodienkontakten an prominenten Strukturen der Probenoberfläche führt.
Das multiple Myelom, eine maligne Plasmazell-Dyskrasie, ist bis heute unheilbar. Eine Verbesserung des medianen Überlebens von weniger als 2 auf über 3 Jahre wurde erstmals 1996 durch eine prospektiv randomisierte Studie von Attal et al. gezeigt. Die retrospektive Analyse zweier zeitlich definierter Kohorten, Kohorte 1 (1990-1996) und Kohorte 2 (1997-2002), zur Überprüfung des Therapieerfolges am Universitätsklinikum Würzburg zeigt unter Berücksichtigung aller Patienten keinen Überlebensvorteil für Patienten der 2.Kohorte. Signifikant profitiert haben allerdings Patienten bis max. 65 Jahre der Kohorte 2, die durch die HD-Therapie ein 5-JÜL von 50% (Kohorte 2) vs.32% (Kohorte 1) erreichten, wohingegen sich für ältere Patienten keine signifikant messbaren Überlebensvorteile ergaben.
Die Glutamat-vermittelte Exzitotoxizität gilt als einer der wichtigsten neuropathologischen Faktoren der HIV-Demenz: Während Glutamat in physiologischer Konzentration als exzitatorischer Neurotransmitter fungiert, wirkt es in zu hoher Konzentration neurotoxisch. In vorliegender Arbeit wurde mittels Western Blotting die Proteinexpression der exzitatorischen Aminosäuretransporter EAAT1 und EAAT2 gemessen, die vor allem für den Abtransport von Glutamat aus dem synaptischen Spalt sorgen. Hierzu wurden Gehirne von mit dem simianen Immundefizienz Virus (SIV) infizierten chinesischen und indischen Rhesusaffen verwendet. SIV verursacht im SIV-Rhesusaffenmodell ähnliche Schäden wie das humane Immundefizienz Virus (HIV) beim Menschen. Zur Entstehung der SIV-Enzephalitis tragen, wie auch bei der HIV-Demenz, aktivierte Monozyten und Mikroglia bei, die u.a. das Neurotoxin Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) sezernieren. Dessen Protein- und Genexpression wurde mittels ELISA und Real-Time-PCR ausgewertet. Für die vorliegende Arbeit wurden zwei für die HIV-Demenz besonders relevante Gehirnregionen ausgewählt: das Putamen, das als Teil der Basalganglien für die extrapyramidale Steuerung der Motorik zuständig ist, und der Nucleus Accumbens, der affektives und motivationales Verhalten in Bewegungsabläufe integriert. Als potentielle Pharmaka wurden der MAO-B-Hemmer Selegilin, der NMDAR-Antagonist Memantin sowie die Antioxidantien N-Acetylcystein (NAC) und Melatonin getestet. Es gelang in vorliegender Arbeit erstmals, eine Störung der Proteinexpression der glutamatergen Transporter EAAT1 und EAAT2 im Putamen mit zunehmender Dauer der SIV-Infektion und ihren dramatischen Verlust bei Entwicklung von AIDS nachzuweisen. Im Nucleus Accumbens fand sich eine relativ konstante Proteinexpression des EAAT1 und EAAT2 im Verlauf der SIV-Infektion. Weiterhin konnte ein Anstieg des TNF-alpha mit fortschreitender Infektionsdauer hinsichtlich der Genexpression im Putamen und der Proteinexpression im Nucleus Accumbens nachgewiesen werden. Die fehlende Eignung von Selegilin als neuroprotektive Substanz im Rahmen der SIV-Enzephalitis wurde repliziert. Memantin, NAC und Melatonin hingegen verbesserten in weiten Teilen die Expression von EAAT1 und EAAT2 und wirkten immunstimulierend, was sie zu interessanten Kandidaten für eine neuroprotektive Medikation macht. In beiden Hirnregionen zeigte sich bei den indischen Rhesusaffen eine höhere TNF-alpha-Expression als bei den chinesischen Tieren. Dies entspricht der Beobachtung, dass die SIV-Infektion bei indischen Rhesusaffen meist schneller und schwerer verläuft.
Myokardhypertrophie stellt einen Adaptationsmechanismus des Herzens an erhöhte Belastungen wie chronische arterielle Hypertonie, Myokardinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokarditis und Kardiomyopathien dar. Sowohl biomechanische als auch neurohumorale Stimuli führen auf einer Reihe von Signalwegen zur Myokardhypertrophie, die als Größenzunahme postmitotischer Kardiomyozyten definiert ist. Zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat ist ein ubiquitärer intrazellulärer Signalträger, der im kardiovaskulären System auf mindestens drei bekannten Wegen aus Guanosintriphosphat durch Abspaltung von Pyrophosphat synthetisiert wird. Die Synthese erfolgt unter anderem durch Aktivierung der partikulären, membranständigen Guanylylzyklase A durch Atriales Natriuretisches Peptid oder „B-Typ“ Natriuretisches Peptid und der Guanylyzyklase B, durch „C-Typ“ Natriuretisches Peptid. Des Weiteren wird über neuronale, endotheliale, oder induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase Stickstoffmonoxid synthetisiert, welches die lösliche, vorwiegend zytosolisch lokalisierte Guanylyzyklase aktiviert, die wiederum aus Guanosintriphosphat zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat synthetisiert. Das intrazelluläre zyklische 3´5´-Guanosinmonophosphat lässt sich durch Behandlung mit Sildenafilcitrat, einem unter dem Markennamen Viagra® zur Therapie der Erektilen Dysfunktion und Revatio® zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassenem Pharmakon, erhöhen. Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase 5A, ein unter anderem in Lunge, Kardiomyozyten, Kleinhirn und glatter Muskulatur vorkommendes Isoenzym. In der vorliegenden Dissertation wurden die kardialen Effekte des Phosphodiesterase 5-Inhibitors Sildenafil an zwei Mausmodellen mit funktionell gut kompensierter Herzhypertrophie getestet. Die mittlere Tagesdosis betrug 150 (Studie 1) bzw. 240 (Studie 2) mg/kg Körpergewicht Sildenafil, in Anlehnung an publizierte Studien mit Nagern (Takimoto et al., 2005b). Diese Dosis wurde oral über vier (Studie 1) bzw. neun Wochen (Studie 2) zugeführt. Die mittlere Plasmakonzentration von Sildenafil lag mit 60 nM weit über dessen IC 50 (3,5 nM) zur Hemmung der PDE 5 in vitro. Studie 1 In der ersten Studie wurde die Nachlast des Herzens mittels operativer transverser Aortenkonstriktion um ca. 25 - 35 mmHg über vier Wochen erhöht. Vergleichbare Anstiege des systolischen Blutdrucks werden in Patienten mit ausgeprägter essenzieller arterieller Hypertonie gemessen. Nekropsie, echokardiographische, histologische und morphometrische Untersuchungen zeigten übereinstimmend die Entwicklung einer konzentrischen Herzhypertrophie ohne interstitielle Fibrose. Echokardiographische Bestimmungen der linksventrikulären Funktion zeigten einen leichten Anstieg der Ejektionsfraktion bei unveränderter fraktioneller Verkürzung der Wand des linken Ventrikels. Proteinchemische Analysen an linksventrikulären Gewebeproben zeigen die Aktivierung von Signalwegen der Herzypertrophie, insbesondere der Mitogen-Aktivierten Protein Kinase ERK 1 / 2. Zusammengenommen belegen diese morphologischen, funktionellen und biochemischen Analysen, dass durch die moderate operative Aortenstenose die Entwicklung einer ausgeprägten, aber funktionell gut kompensierten Linksherzhypertrophie induziert wurde. Die Entwicklung dieser Herzhypertrophie wurde durch Sildenafil nicht verhindert. Im Gegenteil, es zeigte sich unter der Gabe des Pharmakons sogar eine leichte Tendenz zur funktionellen Verschlechterung des linken Ventrikels, mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion und gesteigertem Lungenfeuchtgewicht. Auch die kardiale Aktivierung des Hypertrophiesignalweges MAPK / ERK wurde durch Sildenafil nicht beeinflusst. Studie 2 In der zweiten Studie wurden die Effekte von Sildenafil an einem monogenetischen Mausmodell mit globaler Deletion der Guanylylzyklase-A (GC-A -/-), dem Rezeptor für Atriales natriuretisches Peptid, getestet. Wie zuvor in publizierten Studien gezeigt wurde, haben GC-A -/- Mäuse eine chronische arterielle Hypertonie, mit Anstiegen des systolischen Blutdrucks um 20 - 25 mmHg. Nekropsie, Echokardiographie, Histologie und Morphometrie ergaben übereinstimmend, dass diese arterielle Hypertonie von einer ausgeprägten globalen, funktionell gut kompensierten Herzhypertrophie mit leichter interstitieller Fibrose begleitet wurde. Unter der neunwöchigen Behandlung mit Sildenafil kam es zu einem signifikanten aber inkomplettem Rückgang der systemischen arteriellen Hypertonie (um ca 8 - 10 mmHg). Trotz dieser hypotensiven Effekte wurden die Rechts- und Linksherzhypertrophie und die kardiale Fibrose der GC-A -/- Tiere durch Sildenafil nicht beeinflusst. Dagegen zeigte sich auch hier mittels Echokardiographie eine leichte Verschlechterung der linksventrikulären Funktion unter Sildenafil, mit Abnahmen der Ejektionsfraktion und der fraktionellen Verkürzung des linken Ventrikels sowie einer Zunahme des endsystolischen Kammerdurchmessers. Zusammenfassend wurden die in der Literatur beschriebenen protektiven, kardialen antihypertrophen Effekte von Sildenafil in der vorliegenden experimentellen Dissertation nicht bestätigt.
Von 1995 bis 2009 wurde in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg bei 102 Patienten im Mund-, Kiefer-, Gesichtsbereich die Rekonstruktion verschiedener Defekte durch mikrovaskulär reanastomosierte Transplantate aus der Skapularegion durchgeführt. Am häufigsten fanden kombinierte Skapula-Paraskapula-Fasziokutan-Knochentransplantate Anwendung (38), sodann folgen das kombinierte Skapula-Fasziokutan-Knochentransplantat (24), 4-in-1-Lappen (kombiniertes Skapula-Paraskapula-Fasziokutan-Knochentransplantat in Verbindung mit einem Latissimus dorsi-Myokutantransplantat) (13), Skapula-Fasziokutantransplantat (10), kombiniertes Skapula-Paraskapula-Fasziokutantransplantat mit einem freien Margo-lateralis-Knochentransplantat (7), Paraskapula-Fasziokutantransplantat (4), 3-in-1-Lappen (kombiniertes Paraskapula-Fasziokutan-Knochentransplantat in Verbindung mit einem Latissimus-dorsi-Myokutantransplantat) (4) und Margo-lateralis-scapulae-Knochentransplantat(2). Postoperativ kam es bei 64 Patienten (63%) zu Komplikationen. Poststationär kam es bei 49 Patienten (48%) zu Komplikationen. Nach der Behandlung der aufgetretenen Komplikationen konnte eine Erfolgsquote von 90% erreicht werden. Bei 9% des gesamten Patientenkollektivs kam es zu einer Bewegungseinschränkung der Schulterfunktion. Eine Bewegungseinschränkung war meist bei der Abduktion zu verzeichnen. Die kaufunktionelle Rehabilitation beinhaltete bei 14 Patienten eine konventionelle prothetische Versorgung im rekonstruierten Kiefer und im Gegenkiefer. Bei 32 Patienten war ein zusätzlicher chirurgischer Eingriff für die Insertion der Dentalimplantate (156) erforderlich. Durchschnittlich erfolgte die Versorgung mit 5 Dentalimplantaten pro Implantatpatient. Bei diesen Patienten konnte eine implantatgetragene Suprakonstruktion hergestellt werden: Stegversorgung (19), Teleskopversorgung (8), Geschiebearbeit (2), Krone (1) und Brückenkonstruktion (2). Eine geringe Verlustrate von 7% bestätigt, dass die Skapula für die Insertion von Dentalimplantaten bestens geeignet ist.