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- Didaktik der Chemie (1)
- Endokrinologie (1)
- Fraunhofer Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung, Würzburg (1)
- Hochschule für angewandte Wissenschaften München, Fakultät für Tourismus (1)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin der Universität Würzburg (1)
- Siemens Corporate Technology, Erlangen (1)
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ResearcherID
- D-3057-2014 (1)
- N-8985-2015 (1)
In der vorliegenden Doktorarbeit konnte gezeigt werden, dass eine starke Exzitonenkopplung nicht nur zwischen gleichen Chromophoren, sondern auch zwischen Chromophoren mit unterschiedlichen Energien der angeregten Zustände möglich ist. Diese beeinflusst maßgeblich die Absorptionsspektren der Heterostapel bestehend aus Merocyanin- bzw. Perylenbisimidfarbstoffen und deutet außerdem auf einen kohärenten Energientransfer zwischen den Chromophoren hin. Weiterhin wurden Bis(merocyanin)-C60-Konjugate synthetisiert, die in unpolaren Lösungsmitteln selbst assemblieren und auf diese Weise wohldefinierte supramolekulare p/n-Heterogrenzflächen gebildet werden. An diesen wurde mithilfe von femtosekundenaufgelöster transienter Absorptionsspektroskopie der photoinduzierte Elektronentransfer untersucht, was ein wichtiger Schritt bei der Erzeugung von Ladungsträgern in organischen Solarzellen darstellt.
Die Charcot-Marie-Tooth Typ 1 Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe, aktuell nicht kurativ therapierbarer, erblicher Neuropathien des Peripheren Nervensystems. Klinische Manifestationen reichen von Sensibilitäts-störungen, verminderten Muskeleigenreflexen, sowie fortschreitenden Lähmungen, bis hin zu Muskelatrophie und bedeuten für die betroffenen Patienten eine starke Einschränkung der Lebensqualität. Anhand früherer Studien wurde Makrophagen, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dreier CMT1-Unterformen zugeschrieben. Abgesehen von den morphologischen Manifestationen der demyelinisierenden CMT1-Erkrankungen, wie simultanes Auftreten von Dedifferenzierung, sowie Hypo-, und Demyelinisierung erkrankter Schwann-Zellen, sind pathologische Veränderungen der Domänengliederung der Ranvier’schen Schnürringe betroffener Nervenfasern ebenfalls von der Aktivierung pathogener Makrophagen abhängig.
Auf der Basis verschiedener veröffentlichter Studien, welche sowohl demyelinisierende Erkrankungen des ZNS, aber auch primär durch axonale Schäden gekennzeichnete Erkrankungen des PNS beinhalten, besteht ein möglicher räumlicher Zusammenhang zwischen Architekturstörungen der RS und aktivierten pathogenen Mikrogliazellen bzw. Makrophagen.
In dieser Studie konnte, anhand morphologischer Analysen von peripherem Nervengewebe, in Wt-Mäusen erstmals eine unerwartete präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von RS beobachtet werden. Hierbei scheint, trotz des Fehlens einer direkten Zell-Zell-Interaktion zwischen Makrophagen und RS, vor allem im Hinblick auf die ebenfalls im räumlichen Umfeld von RS nachweisbare EZM und Fibroblasten, eine funktionelle Relevanz der assoziierten Makrophagen für die Aufrechterhaltung der Domänengliederung bzw. elektrophysiologischen Eigenschaften myelinisierter peripherer Nervenfasern denkbar.
Im Gegensatz dazu wurde trotz der signifikanten Zunahme der Makrophagenanzahlen in den drei untersuchten CMT1-Mausmodellen keine erhöhte räumliche Assoziation mit den RS der mutierten Schwann-Zellen beobachtet. Vielmehr konnten anhand des Vergleiches mit wildtypischen Kontrollmäusen signifikant erniedrigte Assoziationsraten beider Strukturen in den CMT1-Modelltieren festgestellt werden. Folglich scheint die von der Einwanderung und Aktivierung pathogener Makrophagen abhängige Störung der Domänengliederung der RS der mutierten Schwann-Zellen, nicht durch eine direkte Interaktion bzw. räumliche Assoziation von Makrophagen mit RS ausgelöst zu werden.
Das kolorektale Karzinom stellt die dritthäufigste Tumorerkrankung weltweit dar. Die Risikofaktoren sind vielseitig und werden in exogene und endogene Faktoren eingeteilt. Eine wichtige Präventionsmaßnahme von Kolonkarzinom ist die komplette endoskopische Koloskopie, die ab dem 55. Lebensjahr empfohlen wird. Der Goldstandard zur Behandlung von Kolonkarzinom ist nach wie vor die chirurgische Tumorresektion mit mikroskopisch nachgewiesener Tumorfreiheit. Eine chirurgische Sanierung der Fernmetastasen, welche am häufigsten in der Leber vorkommen, ist bei betroffenen Patienten anzustreben. Eine adjuvante Chemotherapie wird je nach UICC-Stadium des Tumors durchgeführt. Im Gegensatz zur Behandlung einiger maligner Tumorerkrankungen ist der Einsatz von Antikörpern noch kein fester Bestandteil der Therapie von Kolonkarzinomen.
In dieser Arbeit wurde Untersuchungsmaterial von 41 Patienten mit Kolonkarzinom, die am Universitätsklinikum Würzburg in den Jahren 1997 bis 2012 behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Paraffinschnitte vom Primärtumor, regionalen Lymphknotenmetastasen und Lebermetastasen der einzelnen Patienten mit 2 verschiedenen monoklonalen IgM-Antikörpern, PAT-SM6 und PAT-LM1, gefärbt und mikroskopisch untersucht. Der Antikörper PAT-SM6 wurde aus einem an einem Magenkarzinom erkrankten Patienten isoliert und bindet an eine Isotyp-Form des 'Glucose-Regulated' Protein (GRP)-78PAT-SM6. Als Zielstruktur des PAT-LM1 Antikörpers wurde eine tumorspezifische Form von NONO (Non-POU domain-containing octamer-binding protein) identifiziert (NONOPAT-LM1). Für beide Rezeptor-Isoformen wurde nachgewiesen, dass sie nur auf malignen epithelialen Zellen, nicht aber auf gesunden Zellen exprimiert werden. Anhand dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PAT-SM6 die Tumorzellen der Lebermetastasen stärker anfärbte als Zellen des Primärtumors. Für die PAT-LM1 Antikörperfärbung wurde ein ähnliches Resultat erzielt. In Bezug auf das Lebensalter der Patienten wiesen die Tumorzellen von älteren Patienten (ab dem 65. Lebensjahr) eine stärkere Antikörperbindung durch PAT-SM6 und PAT-LM1 auf. Interessant war auch die Feststellung, dass die Tumorzellen der Lebermetastasen von verstorbenen Patienten durch PAT-LM1 stärker gefärbt waren als die von zum Untersuchungszeitpunkt noch lebenden Patienten. Die Bindungsunterschiede zwischen PAT-SM6 und PAT-LM1 könnten neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten bei Kolonkarzinomen bieten und somit zukünftig eine individuelle Tumortherapie ermöglichen.
Die Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) stellt ein Verfahren zur nicht-invasiven und schmerzfreien Stimulation des Gehirns dar. Ziel dabei ist es die kortikale Erregbarkeit zu modulieren, indem das Ruhemembranpotenzial der Nervenzellen verschoben wird. Anodale tDCS führt dabei zu einer Depolarisierung des Membranpotenzials und somit zur Zunahme der neuronalen Aktivität. Kathodale tDCS hat durch die Hyperpolarisierung des Membranpotenzials eine Abnahme der neuronalen Aktivität zur Folge. Durch den exzitatorischen Effekt nach anodaler Stimulation und den inhibitorischen Effekt nach kathodaler Stimulation stellt die tDCS eine vielversprechende Option in der Therapie neurologischer oder neuropsychiatrischer Erkrankungen dar.
In vorliegender Studie sollten die Auswirkungen der transkraniellen Gleichstromstimulation über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) auf Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Die Effekte der tDCS wurden an 56 gesunden Versuchspersonen getestet, die randomisiert drei Stimulationsgruppen zugeordnet wurden (anodale, kathodale und Sham-Stimulation). Stimuliert wurde mit 2 mA bei einer Elektrodengröße von 35 cm². Stimulationsort war dabei der linke DLPFC, die Referenzelektrode wurde über dem linken Mastoid platziert. Während der Stimulation führten die Versuchspersonen eine modifizierte N-Back-Aufgabe mit drei Bedingungen (0-Back, 1-Back und 2-Back) aus, um die Funktion des Arbeitsgedächtnisses hinsichtlich des Verhaltens erfassen zu können. Die Auswirkungen der tDCS auf die neuronale Aktivität wurden mittels funktioneller Nah-Infrarot-Spektroskopie (fNIRS) gemessen.
Auf neuronaler Ebene erwarteten wir eine Zunahme der kortikalen Aktivität nach anodaler Stimulation innerhalb des linken DLPFC und gegenteilige Effekte nach kathodaler Stimulation. In vorliegender Untersuchung konnte lediglich eine Tendenz zu dieser Annahme beobachtet werden, eindeutige Signifikanzen blieben jedoch aus. Bei Betrachtung verschiedener Regions of Interest (ROIs) konnten nur signifikante Unterschiede zwischen der anodal und der kathodal stimulierten Gruppe nachgewiesen werden, was dafür spricht, dass die Auswirkungen der tDCS zwar in die intendierte Richtung gehen, die Effekte aber nicht stark genug sind, um auch signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe nachweisen zu können. Somit müssen wir davon ausgehen, dass sich die Neurone des DLPFC nur schwach durch die transkranielle Stimulation beeinflussen lassen.
Desweiteren wurden die Verhaltensdaten während der N-Back-Aufgabe untersucht. Angenommen wurde eine Verbesserung der Arbeitsgedächtnisleistung durch anodale Stimulation und eine Verschlechterung durch kathodale Stimulation. Hier zeigte sich allerdings, dass sich unsere drei Stimulationsgruppen weder in der Anzahl der Fehler, noch in der Anzahl der richtigen Antworten, der Anzahl der verpassten Antworten oder in der mittleren Reaktionszeit signifikant voneinander unterscheiden. Dies lässt darauf schließen, dass die Stimulation des linken DLPFC keinen Einfluss auf das Verhalten während der Durchführung der Arbeitsgedächtnisaufgabe hat und somit auch die Arbeitsgedächtnisleistung nicht beeinflusst wird.
Obwohl die Ergebnisse unserer Studie durch fehlende Signifikanzen nicht hypothesenkonform sind, konnten wir zusammenfassend dennoch eine Tendenz zur anodal-exzitatorischen und kathodal-inhibitorischen Wirkung der tDCS beobachten. Die weitere Erforschung der Auswirkungen der tDCS auf das Arbeitsgedächtnis scheint also sehr vernünftig, vor allem in Anbetracht der möglichen Etablierung der tDCS als Therapieoption neuropsychiatrischer Erkrankungen. Weiterführende Studien sollten die Wirksamkeit der tDCS weiter untersuchen und eine Optimierung der tDCS-induzierten Effekte überprüfen. Ansatzpunkte hierfür wären beispielsweise die Durchführung umfangreicherer Studien mit einem größeren Probandenkollektiv und veränderten Stimulationsparametern oder Studien, die die Auswirkungen der tDCS auf das Arbeitsgedächtnis auch bei psychiatrischen Patienten untersuchen.
Neuerungen in Bildungssystemen können nur erfolgreich sein, wenn sie planmäßig implementiert werden. Maßgeblich ist hierfür, dass die Lehrkräfte über die entsprechenden professionellen Kompetenzen verfügen. Die vorliegende Arbeit untersucht diesen Zusammenhang am Beispiel der Implementation von Seminarfächern im bayerischem Gymnasium. Es wird identifiziert, welche neuen Herausforderungen Chemie-Lehrkräfte mit Einführung der Wissenschaftspropädeutischen (W-) und Projekt-Seminare (P-) bewältigen müssen. Aus Interviews mit Lehrkräften wurden per qualitativer Inhaltsanalyse nach Mayring die Anforderungen an das Professionswissen der Lehrkräfte identifiziert. Für die W-Seminare konnte dargestellt werden, dass eine erfolgreiche Wissenschaftspropädeutik häufig an fehlendem Fachwissen der Lehrkräfte zu Nature of Science Inquiry (NOSI) scheiterte. Analog fehlte den Lehrkräften in den P-Seminaren Fachwissen zu Projektmanagement, sodass sie dies weder umsetzten, noch erfolgreich vermitteln konnten. Um die Lehrkräfte bei der Bewältigung der Herausforderungen zu unterstützen, wurden vielfältige Möglichkeiten der Kooperation von Seminarfächern mit der Universität als externem Partner erprobt. Methodenwerkzeuge für eine systematische Wissenschaftspropädeutik wurden entwickelt und im Rahmen von Lehrerfortbildungen weitergegeben. Weiterhin wurde ein Lehr-Lern-Labor „Analyseverfahren der Chemie“ für W-Seminare konzipiert und wiederholt erfolgreich durchgeführt. Damit wurden Erkenntnisse der empirischen Studie in nachweislich praxistaugliche Konzepte umgesetzt, die die erfolgreiche Implementation der Seminarfächer unterstützen können.
Die Ableitung Akustisch evozierter Potentiale (AEP) durch intraoperatives Monitoring wird regelhaft bei der Operation von Vestibularisschwannomen mit dem Ziel des Hörerhaltes durchgeführt.
Trotz AEP-Erhalt am Ende der Operation wurden Fälle mit postoperativer Taubheit beobachtet. Bisher ist es unklar, ob es sich um falsch positive AEP-Befunde oder Fälle von sekundärer Taubheit handelt.
Diese Pilotstudie, bei der zu definierten Zeitpunkten postoperativ AEP-Messungen durchgeführt wurden, zeigt erhebliche Veränderungen der AEP-Befunde im postoperativen Verlauf. Es fanden sich Patienten mit verbesserten AEP-Befunden, aber auch verschlechterten AEP bis zum vollständigen Verlust aller AEP-Komponenten.
Ob ein sekundärer Hörverlust durch frühzeitiges Erkennen von AEP-Veränderungen verhindert werden kann, wird Inhalt von weiteren Studien sein.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass in dieser Arbeit 15 neu entwickelte Substanzen zur selektiven und hochaffinen Blockade der Aldosteronsynthase untersucht werden konnten. Es wurden mehrere neue aufeinander aufbauende Testsysteme etabliert, um die neuen Substanzen auf ihre Selektivität und Affinität gegenüber der Aldosteronsynthase zu untersuchen. Eine Testung der Inhibition der humanen Aldosteronsynthase und der 11β-Hydroxylase zuerst in getrennten Zellkulturansätzen, die die humanen Enzyme stabil exprimieren, und anschließend in der NCI-h295 Zelllinie, die beide Enzyme und zusätzlich die meisten anderen Enzyme der Steroidbiosynthese stabil exprimieren, ist eine gute Voraussetzung, um selektive und hochaffine Aldosteronsynthaseinhibitoren zu finden. Hier konnten sechs Inhibitoren ausgewählt werden, die hochaffin und selektiv an die Aldosteronsynthase binden und diese inhibieren. Die weitere Testung der [18F] markierten Substanzen zeigte für eine Substanz eine hochaffine und selektive Bindung an humanes adrenales Gewebe und keine unspezifische Bindung an andere humane Gewebe. Hier liegt die Voraussetzung vor, den Tracer weiteren in vivo Studien zuzuführen, um am humanisierten Mausmodell zu untersuchen, ob eine Bindung in vivo entsprechend den vielversprechenden Ergebnissen in vitro abläuft. Auch die ex vivo Studie an Nebennieren einer gegenüber der CYP11B2 humanisierten Maus bekräftigte diese Ergebnisse. Mit Hilfe dieser Untersuchungsmethoden lassen sich in Zukunft noch weiter entwickelte Substanzen umfangreich auf ihre Selektivität, Spezifität und Affinität testen. Dies dient als Grundlage für weitere Untersuchungen zur Entwicklung eines PET-Tracers für die Differentialdiagnostik bei primärem Hyperaldosteronismus. Eine Erkrankung, die häufiger ist als vermutet, und bei der die Differentialdiagnostik die entscheidende Voraussetzung für die Einleitung einer Therapie ist, die sich entweder operativ oder medikamentös darstellt. Bisherige differentialdiagnostische Vorgehensweisen beim primären Hyperaldosteronismus bieten aktuell keine zufriedenstellenden Ergebnisse; dies kann sich mit der Einführung eines neuen PET Tracers ändern.
Die Breite der Wirkungen von Aldosteron auf Nierenzellen wurde lange Zeit unterschätzt. Inzwischen zeigte sich ein nicht unerheblicher Anteil des Hyperaldosteronismus an arterieller Hypertonie und ebenso mehren sich die Hinweise auf damit assoziierter erhöhter Inzidenz für maligne Entartung von Nierengewebe. In dieser Arbeit wurde der Effekt von Hyperaldosteronismus auf Nierenzellen von Ratten in vivo untersucht. Mittels real time quantitative PCR wurden die relative Expressionsveränderungen der mRNA von validierten Nierenschädigungsmarkern im Hyperaldosteronismusmodell kontrolliert beobachtet und statistisch ausgewertet. Anders als im analog durchgeführten Vorversuch mit DOCA an der Stelle von Aldosteron, ließ sich größtenteils kein über der natürlichen Streuung der Daten liegender, signifikanter Effekt der Nierenschädigung durch überhöhte Aldosteronspiegel nachweisen. Hierfür kommen vielfältige Gründe in Frage. Neben der technischen Variabilität, der Beschaffenheit der internen Kontrolle, potentiell vorhandenen Inhibitoren und der Qualität der mRNA, konnten eine Reihe von weiteren Gründen als Ursache für die Diskrepanz zu den Ergebnissen der mit DOCA behandelten Tiere ausgeschlossen werden. Neben der theoretischen Möglichkeit inter-methodischer Differenzen und sich daraus ergebender Variationen, sowie der noch weiter zu untersuchenden Rolle des Glukokortikoidrezeptors durch dessen variable gleichzeitige Aktivierung, ist die Interpretation im Sinne eines zu gering ausgeprägten Schädigungseffektes durch den Hyperaldosteronismus für den gewählten Stichprobenumfang naheliegend. Hiermit stimmt auch die Tatsache überein, dass der Effekt der Behandlung mit Aldosteron im Vergleich zur Behandlung mit DOCA von vorne herein deutlich geringer ausfallend erwartet wurde.
Der Einfluss von Arzneistofftransportern auf die pulmonale Absorption inhalierter Arzneistoffe
(2017)
Arzneistofftransporter ermöglichen endogenen und exogenen Molekülen die Überwindung von Zellmembranen und tragen dadurch zur Aufnahme, Verteilung und Elimination von Arzneistoffen bei. Inhalativ applizierte Wirkstoffe, wie Vertreter aus der Gruppe der Beta-2-Sympathomimetika oder Anticholinergika, zählen zu den Substraten wichtiger, pulmonal exprimierter Arzneistofftransporter. Trotz intensivierter Forschung auf dem Gebiet der Transporter-Expression ist diese im humanen Lungengewebe bisher wenig untersucht und deren pharmakokinetische Auswirkungen auf pulmonal verabreichte Arzneistoffe sind kaum bekannt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss von Arzneistofftransportern auf die pulmonale Absorption inhalierter Arzneistoffe untersucht und Erkenntnisse über deren Expressions-Profil im humanen Lungengewebe gewonnen werden.
Pharmakokinetische Parameter des inhalativen Anticholinergikums Ipratropiumbromid wurden an einem ex vivo Modell der humanen Lunge untersucht. Nach vorheriger Applikation des kompetitiven OCTN1/2-Inhibitors L-Carnitin wurde keine signifikante Reduktion der absorbierten Wirkstoffmenge detektiert. Damit zeigten sich die beiden organischen Kationen/Carnitin-Transporter OCTN1 und OCTN2, anders als bisher vermutet, nicht als primär an der Absorption von Ipratropiumbromid beteiligte Transporter. Infolgedessen wurde die Beteiligung weiterer Transporter hypothetisiert.
Erstmals wurden die am humanen Lungen-Perfusions-Modell gewonnenen pharmakokinetischen Daten zur pulmonalen Absorption in direkter Beziehung zur mRNA- und Protein-Expression von Arzneistofftransportern in den jeweiligen individuellen Gewebeproben betrachtet. Die pulmonale Genexpression des Multidrug Resistance-Related Protein MRP5 wies eine signifikante negative Korrelation mit der Area under the curve (AUC0 – 60 min) von Ipratropiumbromid auf (r = -0,699; p < 0,05), was die Beteiligung von MRP5 an den Umverteilungsprozessen von Ipratropiumbromid in der humanen Lunge nahelegte. Auf Protein-Ebene wurde eine positive Korrelation zwischen der Expression des organischen Kationentransporters OCT3 und der AUC0 – 60 min von Ipratropiumbromid ermittelt (r = 0,7499,p < 0,05), woraus sich eine potentielle Beteiligung von OCT3 an der Aufnahme von Ipratropiumbromid aus dem luminalen Lungenbereich ableiten ließ.
Zur Untermauerung dieser Hypothese wurden Untersuchungen mit stabil transfizierten HEK293-Zellen durchgeführt. Sowohl der organische Kationentransporter OCT1 als auch OCT3 trugen dabei signifikant zu einer erhöhten zellulären Aufnahme der beiden Tritium-markierten Bronchodilatatoren Ipratropiumbromid und Salbutamol bei. Damit wurde für OCT3 zum ersten Mal eine Beteiligung an der zellulären Aufnahme dieser beiden Arzneistoffe nachgewiesen.
Im Kontext der Gendermedizin sind geschlechtsspezifische Unterschiede in der Transporter-Expression von großem Interesse. Inwiefern die drei Sexualsteroidhormone Estradiol, Progesteron und Testosteron einen regulatorischen Effekt auf die mRNA-Expression von Membrantransportern haben, wurde erstmals durch in vitro Inkubationsversuche in physiologischen Hormonkonzentrationen mit der humanen Bronchialepithelzelllinie Calu-3 geprüft. Mittels intensiv optimierter und sorgfältig validierter RT-qPCR-Analytik konnten vor allem nach Inkubation mit weiblichen Sexualhormonen verglichen zu keiner Hormon-Zugabe statistisch signifikante Expressions-Unterschiede detektiert werden: Nach Behandlung mit Estradiol zeigten der Oligopeptid-Transporter PEPT2 (80,8 ± 15,6 %) und OCTN2 (82,8 ± 4,2 %) eine geringere Genexpression, das Multidrug Resistance-Related Protein MRP1 (111,6 ± 9,1 %) sowie OCTN1 (112,9 ± 10,1 %) waren nach Zugabe von Estradiol kombiniert mit Progesteron höher exprimiert als ohne Hormon-Zusatz.
Da Estradiol überdies als Inhibitor des OCT1- und OCT3-vermittelten Transports gilt, wurde die Auswirkung des Hormons, unter anderem in physiologischer Konzentration, auf die Aufnahme von Tritium-markierten Ipratropiumbromid in stabil transfizierte HEK293-Zellen untersucht, wobei tatsächlich eine reduzierte zelluläre Ipratropiumbromid-Aufnahme beobachtet wurde. Somit könnte auch in vivo eine geschlechtsspezifische Inhibition der beiden Transporter stattfinden, wodurch deren Substrate einer geschlechtsspezifisch variierenden Pharmakokinetik unterliegen könnten.
Darüber hinaus wurde in rund 80 humanen Lungengewebsproben die Genexpression von Arzneistofftransportern hinsichtlich geschlechts- und altersspezifischer Unterschiede überprüft. In unter 50-jährigen Männern war das Multidrug-Resistance Protein MDR1 signifikant höher exprimiert verglichen zu Männern von 50 - 60 Jahren. OCT1 war in Patienten von
50 - 60 Jahren signifikant geringer exprimiert als in über 60-Jährigen. Daneben lieferte die Analyse aller Gewebeproben das Genexpressions-Profil von Arzneistofftransportern im humanen Lungengewebe, wobei OCT3 das höchste und OCT2 das geringste mRNA-Expressions-Niveau unter den untersuchten Transportern aufwies. Eine wesentliche Beteiligung von OCT3 an Transportvorgängen im humanen Lungengewebe erschien damit wahrscheinlich.
Resümierend konnte mit der vorliegenden Arbeit ein Beitrag zur Aufklärung des Einflusses von Arzneistofftransportern auf die pulmonale Absorption inhalativ verabreichter Arzneistoffe geleistet werden. Dabei konnte OCT3 erstmals als maßgeblich an der zellulären Aufnahme von Ipratropiumbromid beteiligter Transporter in der humanen Lunge identifiziert werden, womit einerseits die Beteiligung von Arzneistofftransportern an pharmakokinetischen Prozessen in vivo und andererseits die Bedeutung von Arzneistofftransportern für die inhalative Arzneimitteltherapie deutlich wurde.
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck sowie den Elektrolyt- und Wasserhaushalt. Das aktive Peptid, Angiotensin II (AngII), führt dabei zur Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen zu Bluthochdruck. Hypertensive Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Krebs zu erkranken, vor allem an Nierenkrebs. Wir konnten bereits in vivo zeigen, dass AngII in der Lage ist, den Blutdruck zu steigern und dosisabhängig zu DNA-Schäden über den Angiotensin II Typ 1-Rezeptor (AT1R) führt. Ein stimuliertes RAAS kann ferner über die Aktivierung der NADPH-Oxidase, einer Hauptquelle der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle, zu oxidativem Stress führen. Zielsetzung dieser Arbeit war es zum einen, mit Hilfe von AT1a-Rezeptor-defizienten Mäusen in vivo zu prüfen, ob die Bildung von ROS, sowie die Bildung von DNA-Schäden in der Niere und im Herzen unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Zum anderen sollte, ebenfalls in vivo, untersucht werden, ob eine oder beide von zwei untersuchten Isoformen der NADPH-Oxidase (Nox) für die Auslösung oxidativen Stresses in der Niere verantwortlich ist.
Zunächst wurden für den Versuch zur Überprüfung der Abhängigkeit AngII-induzierter DNA-Schäden vom Blutdruck männliche C57BL/6-Mäuse und AT1a-Knockout (KO)-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentrationen von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Zusätzlich wurde eine Gruppe von AngII-behandelten Wildtyp (WT)-Mäusen mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Candesartan (Cand) behandelt. Während des Versuchszeitraumes fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an den wachen Mäusen statt. In WT-Mäusen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in Niere und im Herzen. Außerdem traten in dieser Gruppe DNA-Schäden in Form von Einzel- und Doppelstrangbrüchen auf. All diese Reaktionen auf AngII konnten jedoch durch gleichzeitige Behandlung mit Cand verhindert werden. AT1a-KO-Mäuse hatten, verglichen mit WT-Kontrollmäusen, einen signifikant niedrigeren Blutdruck und normale Albumin-Level im Urin. In AT1a-KO-Mäusen, die mit AngII behandelt wurden, konnte kein Anstieg des systolischen Blutdrucks sowie kein Einfluss auf die Nierenfunktion gefunden werden. Jedoch führte AngII in dieser Gruppe zu einer Steigerung von ROS in der Niere und im Herzen. Zusätzlich wurden genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen signifikant in dieser Gruppe induziert. Auch wenn AT1a-KO-Tiere, unabhängig von einer AngII-Infusion, keine eingeschränkte Nierenfunktion zeigten, so wiesen sie erhebliche histopathologische Schäden im Hinblick auf die Glomeruli und das Tubulussystem auf. Diese Art von Schäden deuten auf eine besondere Bedeutung des AT1aR im Hinblick auf die embryonale Entwicklung der Niere hin. Zusammenfassend beweisen die Ergebnisse dieses Experiments eindeutig, dass eine AngII-induzierte ROS-Produktion und die Induktion von DNA-Schäden unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Da in der AngII-behandelten AT1a-KO-Gruppe eine signifikant höhere Expression des AT1b-Rezeptors zu finden war und die Blockade von beiden Rezeptorsubtypen mit Cand zu einer Verhinderung der schädlichen Effekte durch AngII führte, scheint der AT1bR im Falle einer AT1aR-Defizienz für die Entstehung der Schäden zuständig zu sein.
Ziel des zweiten Experimentes war es, den Beitrag der Nox2 und Nox4 zum oxidativen DNA-Schaden in vivo zu untersuchen. Hierfür wurden männliche C57BL/6-Mäuse und Nox2- oder Nox4-defiziente Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentration von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Im WT-Stamm und in beiden Nox-defizienten Stämmen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in der Niere. Außerdem waren in allen AngII-behandelten Gruppen genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen, erhöht. Auch in Abwesenheit von AngII wiesen Nox2- und Nox4-defiziente Mäuse mehr Doppelstrangbrüche im Vergleich zu WT-Kontrollmäusen auf. Interessanterweise kompensieren allerdings weder Nox2 noch Nox4 das Fehlen der jeweils anderen Isoform auf RNA-Basis. Aufgrund dieser Ergebnisse schließen wir, dass bislang keine Isoform alleine für die Generierung von oxidativen DNA-Schäden in der Niere verantwortlich gemacht werden kann und dass eine Beteiligung einer weiteren Nox-Isoform sehr wahrscheinlich ist. Möglicherweise könnten aber auch andere ROS-generierende Enzyme, wie Xanthinoxidase oder Stickoxidsynthase involviert sein. Da genomische Schäden in Nieren von Nox2- und Nox4-defizienten Mäusen in Abwesenheit von AngII gegenüber den Schäden in WT-Kontrollmäusen erhöht waren, könnten die beiden Isoformen auch eine schützende Funktion im Bereich von Nierenkrankheiten übernehmen. Da dies aber bislang nur für Nox4 beschrieben ist, ist es wahrscheinlicher, dass das Fehlen von einer der beiden Isoformen eher einen Einfluss auf die Embryonalentwicklung hat. Um dies jedoch abschließend zu klären wäre es sinnvoll mit induzierbaren Knockout-Modellen zu arbeiten, bei denen mögliche entwicklungsbedingte Effekte minimiert werden können.
In dieser Arbeit wird die Photophysik von Einzelphotonenemittern unterschiedlicher Materialklassen, wie Fehlstellen in Diamant und Siliziumcarbid sowie organischer Moleküle bei Raumtemperatur untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein hochauflösendes konfokales Mikroskop konzipiert und konstruiert, welches die optische Detektion einzelner Quantensysteme ermöglicht. Zusätzlich werden verschiedene Methoden wie die Rotationsbeschichtung, das Inkjet-Printing und das Inkjet-Etching in Bezug auf die Reproduzierbarkeit und Strukturierbarkeit von organischen Leuchtdioden (OLEDs) verglichen. Im weiteren Verlauf werden die optoelektronischen Prozesse in dotierten OLEDs untersucht, ausgehend von hohen Dotierkonzentrationen bis hin zur Dotierung mit einzelnen Molekülen. Dadurch kann die Exzitonen-Ladungsträger Wechselwirkung auf und in der Umgebung von räumlich isolierten Molekülen analysiert werden.
Die T1-Relaxationszeiten der gesunden Kontrollgruppe (Reifgeborene) lag durchschnittlich bei 662 ± 55 ms bei Raumluft und 591 ± 48 ms bei reinem Sauerstoff, die relativen Differenzen bei 10,7 ± 2,3 %. Dies deckt sich mit in der Literatur angegebenen Werten. Die relative Differenz gibt Aufschluss über den Sauerstofftransfer im Blut: je mehr Sauerstoff gelöst im Blut vorliegt, desto niedriger wird der T1-Wert und desto höher die absolute Differenz. Bei der Gruppe der Frühgeborenen mit BPD (Bronchopulmonale Dysplasie) zeigte sich eine geringere relative Differenz (Mittelwert = 9,2 +/- 3,1%) im Vergleich zu dem Mittelwert der Frühgeborenen ohne BPD (10,8 +/- 3,0%) sowie der Reifgeborenen (10,7 +/-2,3%), was auf einen geringeren Sauerstofftransfer in der Lunge schließen lässt. Bei statistischer Auswertung der einzelnen Schichten zeigte sich lediglich in der medialen linken Schicht ein signifikanter Unterschied der relativen Differenz der T1-Werte. Die Differenz war in der Gruppe der Frühgeborenen mit BPD signifikant niedriger als in der Gruppe der Frühgeborenen ohne BPD bzw. der Kontrollgruppe. Bei den ausgewerteten T1-Karten konnten keine lokalen Auffälligkeiten festgestellt werden. Auch morphologisch ergaben sich keinerlei Auffälligkeiten. Es scheint ein globales Problem im Sauerstofftransfer vorzuliegen.
Die Ergebnisse legen nahe, dass bei Kindern, die nach Geburt an einer schweren Form der BPD erkrankt sind, bis zumindest ins Schulkindesalter ein persistierend gestörter Sauerstofftransfer im Lungenparenchym gegeben ist. Diese funktionelle Einschränkung betrifft die gesamte Lunge, die höheren Abweichungen der Messergebnisse in einzelnen Lungenabschnitten bei den ehemaligen Frühgeborenen mit BPD legen eine höhere regionale Diversität nahe. Bei Frühgeborenen ohne chronische Lungenerkrankung sind in MRT-Messungen keine Unterschiede zu Reifgeborenen nachzuweisen. Es ist also anzunehmen, dass nicht allein durch die Frühgeburtlichkeit und das geringe Geburtsgewicht eine obstruktive Einschränkung in der Lungenfunktion als Langzeitfolge im Kindesalter weiter fort besteht, sondern der Faktor der BPD zusätzlich zu einem verminderten Gastransfer in der Lunge führt, welcher am ehesten durch eine verminderte Alveolarisierung und Vaskularisation in der Lunge bedingt ist.
Die regioselektive Funktionalisierung von Bio(makro)molekülen erfordert Reaktionen, die mit einem biologischen System weder interagieren noch interferieren. Bestimmte funktionelle Gruppen, wie Azide oder Alkine, sind unter physiologischen Bedingungen inert, kommen nicht in der Natur vor, lassen sich selektiv miteinander verknüpfen und sind nicht-toxisch gegenüber Zellen und Organismen. Für die Einführung metallbasierter Funktionalitäten in solche Zielstrukturen stellen Click-Reaktionen daher einen schnellen Zugang dar, wobei Reaktionen, die ohne Zusatz von Katalysator und bei Raumtemperatur ablaufen von besonderem Interesse sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher die „iClick“-Reaktion von Ruthenium-Azid-Komplexen der allgemeinen Formel [Ru(N3)(aren)(N-N)]+ mit bidentaten Stickstoffliganden sowie Rhodium-Azid-Komplexen der allgemeinen Formel [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]+ mit unterschiedlich substituierten 2,2‘-Bipyridin-Coliganden (R = OCH3, H, COOCH3) gegenüber elektronenarmen Alkinen zu untersuchen. Röntgenstrukturanalysen der resultierenden Triazolat-Komplexe sollten den Koordinationsmodus bestätigten, da die Produkte der Click-Reaktionen prinzipiell als zwei verschiedene Regioisomere auftreten können. Die [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]CF3SO3-Komplexe mit 2,2‘-Bipyridin (bpy), dem elektronenziehenden Ligand 4,4‘-Bis(methoxycarbonyl)-2,2′-bipyridin (bpyCOOCH3,COOCH3) sowie dem elektronenschiebenden Ligand 4,4’-Dimethoxy-2,2‘-bipyridin (bpyOCH3,OCH3) wurden aus den entsprechenden Rhodium-Chlorido-Komplexen durch Fällung des Halogenids mit Silbertrifluormethansulfonat und anschließender Umsetzung mit Natriumazid hergestellt. In Lösung waren diese Verbindungen jedoch nur begrenzt stabil, wobei der Komplex mit bpyOCH3,OCH3 am wenigsten empfindlich war, während [Rh(Cp*)(N3)(bpyCOOCH3,COOCH3)]CF3SO3 aufgrund der sehr schnellen Zersetzung nicht isoliert werden konnte. Die „iClick“-Reaktion der Rhodium-Azid-Komplexe mit 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester ergab dann aber die stabilen Triazolat-Komplexe [Rh(Cp*)(triazolatCF3,COOEt)(bpyR,R)]CF3SO3 in sehr guter Ausbeute. Die Ruthenium-Azid-Komplexe [Ru(N3)(N-N)(pcym)]PF6 mit N-N = bpy, bpyCOOCH3,COOCH3, bpyOCH3,OCH3, Bipyrimidin (bpym) sowie Dipyrido[3,2a:2',3'c]phenazin (dppz) wurden ausgehend von den jeweiligen Ruthenium-Chlorido-Komplexen durch Fällung des Halogenid-Liganden mit Silbertrifluormethansulfonat und anschließender Umsetzung mit Natriumazid in guter bis moderater Ausbeute hergestellt. Um den Einfluss des Aren-Liganden zu untersuchen wurde außerdem der entsprechende Hexamethylbenzol-Komplex [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 in moderater Ausbeute hergestellt. Alle [Ru(N3)(aren)(N-N)]X-Komplexe mit X = PF6- oder CF3SO3- wurden mittels 1H, 13C NMR- und IR-Spektroskopie, CHN-Analyse sowie ESI-Massenspektrometrie charakterisiert. Die „iClick“-Reaktion dieser Komplexe erfolgte mit 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester und teilweise auch mit Dimethylacetylendicaboxylat (DMAD) in sehr guter bis guter Ausbeute. Außerdem konnten für die Röntgenstrukturanalyse taugliche Einkristalle von [Ru(triazolatCF3,COOEt)(bpy)(hmb)]CF3SO3 und [Ru(triazolatCF3,COOEt)(bpyCOOCH3,COOCH3)(pcym)]PF6 erhalten werden, die die N2-Koordination des Triazolat-Liganden an das Zentralatom bestätigten. Um diese als metallbasierte Marker einsetzen zu können, müssen die resultierenden Triazolat-Komplexe bei biologisch relevanten pH-Werten und gegenüber Ligandenaustausch, zum Beispiel mit den Aminosäureseitenketten von Proteinen, stabil sein. Durch HPLC-Untersuchungen an [Ru(triazolatCF3,COOEt)(bpy)(hmb)]CF3SO3 wurde gezeigt, dass dieser Komplex in wässriger Lösung über einen pH-Bereich von 1 bis 8 bei Raumtemperatur mindestens 24 h stabil ist. Außerdem konnte eine weitgehende Stabilität gegenüber Ligandenaustausch mit den Seitenketten der Aminosäuren LCystein, L-Histidin, LMethionin und L-Glutaminsäure bei 37 °C über mindestens 72 h festgestellt werden. Insbesondere die Geschwindigkeit der „iClick“-Reaktion ist in einem biologischen Kontext von Bedeutung, da die Konjugationsreaktionen schneller ablaufen müssen als interessierende biologische Prozesse. Mittels HPLC und IR-Spektroskopie wurde für die „iClick“-Reaktion der Rutheniumazid-Komplexe [Ru(N3)(bpyR,R)(p-cym)]PF6 mit R = OCH3, H oder COOCH3 sowie [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 mit einem Überschuss an 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester Geschwindigkeitskonstanten pseudoerster Ordnung im Bereich von 1 3*10-3 s-1 bestimmt. Außerdem war es mittels IR-Spektroskopie in Lösung möglich die Geschwindigkeits-konstante pseudoerster Ordnung für die „iClick“-Reaktion der Rhodiumazid-Verbindungen [Rh(Cp*)(N3)(bpyR,R)]CF3SO3 mit R = OCH3, H oder COOCH3 und 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester zu 2 4*10-3 s-1 zu ermitteln. Insgesamt zeigte sich, dass Komplexe mit elektronenreichen Coliganden schneller mit 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester reagieren als solche mit elektronenärmeren Liganden. Auch war die Geschwindigkeitskonstante für die Reaktion der Rhodium-Komplexe höher als für die Rutheniumverbindungen. Die Geschwindigkeitskonstanten zweiter Ordnung wurden aus der 19F NMR-spektroskopischen Untersuchung der Reaktion von 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester und [Ru(N3)(bpyR,R) (p-cym)]PF6 mit R = OCH3, H oder COOCH3 sowie [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 bei 20 °C bestimmt. Bei annähernd gleichem Verhältnis von Alkin und Rutheniumazid-Komplexen wurden Geschwindigkeitskonstanten im Bereich von 1 - 2*10-2 L mol-1 s-1 erhalten. Diese sind größer als die der Staudinger-Ligation, aber kleiner als die der spannungsinduzierten Azid-Alkin Cycloaddition. Prinzipiell sollte damit also eine biologische Anwendung möglich sein. Außerdem wurde die Aktivierungsenergie der Reaktion von [Ru(N3)(bpy)(pcym)]PF6 mit 4,4,4-Trifluorobut-2-insäureethylester aus der Untersuchung der Temperaturabhängigkeit im Bereich von -20 °C bis +20 °C mit VT-NMR zu 46.1 kJ mol-1 bestimmt. In den 19F NMR-Spektren des Reaktionsgemisches zeigte sich bei -20 °C neben dem Signal des N2-koordinierten Triazolats außerdem ein weiteres, das dem N1-Isomer zuzuordnen ist, welches bei Erwärmen jedoch wieder verschwand. In einer DFT-Rechnung wurde die Geometrie von [Ru(N3)(bpy)(hmb)]CF3SO3 optimiert. Dabei zeigte sich, dass nur etwa 25 – 30% aller Trajektorien angreifender Alkinmolekülen einen Zugang zum Azid ermöglichen, sodass die Reaktionsgeschwindigkeit um etwa einen Faktor vier niedriger liegen sollte als für nicht oder nur wenig abgeschirmte Organoazid-Verbindungen. Die „iClick“-Reaktion der hier untersuchten Metall-Azid-Komplexe mit elektronenarmen Alkinen zeigt also bereits jetzt Reaktionsgeschwindigkeiten vergleichbar etablierter Biokonjugationsreaktionen. In Zukunft sollte daher das Potential anderer Metall-Azid-Bausteine untersucht und auch das Alkin variiert werden.
Das ON-Freezing ist ein seltenes, aber generell extrem schwer zu therapierendes Phänomen. Es betrifft Parkinson-Patienten mit und ohne THS.
Die derzeitige Literaturlage spiegelt wider, dass es unterschiedliche Strategien gibt, diesem Phänomen zu begegnen. Ein allgemeingültiges Therapiekonzept existiert dabei nicht. Für einige Patienten mit STN-THS konnte durch eine Reduktion der Stimulationsfrequenz eine Besserung der Gangstörung erzielt werden. Andere profitierten vom Einsatz sogenannter Interleaving-Protokolle mit gleichzeitiger Stimulation der Substantia nigra (Sn).
Im Vergleich zu anderen Arbeiten, die keine vorhersagbaren Parameter gefunden oder sich auf Symptome, Ausprägung der Subtypen und Erkrankungsdauer oder
den Zeitpunkt der Erkrankung konzentriert haben, verfolgten wir die Absicht, die Effekte der LF-Stim des STN auf Parkinson-Patienten mit Gangstörung und Freezing-Phänomen zu untersuchen und herauszufinden, ob man Gangparameter identifizieren kann, an Hand derer man das Ansprechen auf eine LF-Stim vorhersagen kann.
Unter der Einschränkung, dass die Zahl der Probanden unserer Studie sehr gering ist, haben wir herausgefunden, dass diejenigen Patienten besser auf eine LF-Stim ansprechen, die unter der Standard-HF-Stim eine signifikant höhere Ganggeschwindigkeit und eine größere Schrittlänge aufzeigen und nur ein intermittierendes Freezing haben.
Darüber hinaus zeigte sich ein besseres Ansprechen der LF-Stim bei Parkinson-Patienten mit akinetisch-rigidem Parkinson-Phänotyp.
Unsere Ergebnisse bestätigen die Annahme, dass sich L-Dopa additiv zur Stimulationstherapie bei manchen Parkinson-Patienten zusätzlich positiv auf die motorischen PD-Symptome auswirken kann. In Bezug auf die Verbesserung der Gangparameter zeigte sich in unseren Ergebnissen allerdings, dass L-Dopa eher eine untergeordnete Rolle spielt.
Aufgrund der niedrigen Anzahl von Respondern in unserer Studie lässt sich daher sicherlich noch keine allgemeingültige Regel ableiten. Es bedarf letztlich weiterer Studien mit größeren Untersuchungszahlen, um unsere Thesen zu stützen und abzusichern.
In jedem Fall wird aber das ON-Freezing auch weiterhin eine therapeutische Herausforderung bleiben.
MicroRNAs sind kurze, nicht-kodierende Ribonukleinsäuren, die eine wichtige Rolle bei der Genregulation spielen. Sie sind an vielen physiologischen Prozessen beteiligt und werden als vielversprechende Kandidaten für eine neue Generation von Biomarkern gehandelt. Die Quantifizierung von miRNAs aus Blut oder anderen Körperflüssigkeiten verspricht eine frühe Diagnose verschiedener Krankheitsbilder. Dazu zählen neben zahlreichen Krebsformen unter anderem auch Autoimmun- oder Herz-Kreislauferkrankungen. Um diese Biomarker schnell, sensitiv und spezifisch detektieren zu können, werden geeignete Detektionssysteme benötigt. Dabei liegt ein besonderer Fokus auf der Entwicklung von Point-of-Care-Systemen, die eine automatisierte Durchführung mit einfacher Handhabung verlangen.
Mikrochips können als leistungsfähige technische Hilfsmittel für eine robuste und miniaturisierte Signalerfassung an biochemischen Grenzflächen dienen. Auf der Grundlage eines CMOS-Chips mit einem Sensorarray aus interdigitalen Gold-Elektroden sollte in dieser Arbeit eine quantitative und multiplexfähige miRNA-Detektionsmethode mit elektrochemischer Signaltransduktion entworfen und untersucht werden. Weitere wichtige Zielfaktoren waren eine einfache und schnelle Durchführbarkeit, eine hohe Spezifität und eine gute Sensitivität bei gleichzeitigem Verzicht auf Amplifikation und Vormarkierung des Ausgangsmaterials.
Es wurden verschiedene Methoden entworfen, überprüft, untersucht, optimiert und weiterentwickelt. Das beste Ergebnis wurde letztlich mit einem als Sandwich-Ligations-Methode bezeichneten Verfahren erzielt. Dabei wird zunächst ein aus zwei doppelsträngigen Assay-Komponenten und der Ziel-miRNA bestehender dreiteiliger Hybridisierungskomplex gebildet, der eine beidseitige spezifische Ligation der miRNA mit einem auf der Sensoroberfläche immobilisierten Fängerstrang und einem enzymmarkierten Reporterstrang vermittelt. Durch einen anschließenden Waschschritt werden alle überschüssigen Markierungen vom Detektionsbereich entfernt, so dass bei der Detektion nur Reporterenzyme ausgelesen werden, die über die Ziel-miRNA kovalent mit dem immobilisierten Strang verbunden sind. Dieses Signal ist daher proportional zur Ausgangskonzentration der gesuchten miRNA.
Die Methode wurde mit Hilfe von synthetischen miRNAs etabliert und optimiert. Sie erreichte eine analytische Sensitivität von unter 1 pM Ziel-Nukleinsäure bei einer Gesamt-Versuchsdauer von nur 30 Minuten. Konzentrationsreihen demonstrierten einen linearen dynamischen Messbereich zwischen 1 pM und 1 nM, der eine verlässliche Quantifizierung der detektierten miRNAs in diesem Bereich ermöglicht. Die sehr gute Spezfifität des Assays zeigte sich bei der Untersuchung des Einflusses verschiedener IsomiRs auf das Messergebnis sowie im Rahmen von Experimenten mit miRNAs der let-7-Familie. Dabei konnten Ziel-Nukleinsäuren mit Einzelbasenunterschieden klar differenziert werden. Die Multiplexfähigkeit der vorgestellten Methode wurde durch die gleichzeitige Quantifizierung von bis zu acht miRNAs auf einem CMOS-Chip demonstriert, zuzüglich Kontrollen.
Die Validierung der Detektionsmethode erfolgte mit Gesamt-RNA-Extrakten aus Vollblutproben. Dazu wurde ein kardiales Panel aus acht miRNAs, die auf Basis von Studien zu zirkulierenden miRNAs bei Herzerkrankungen ausgewählt wurden, festgelegt. Mit Hilfe der entsprechenden optimierten Detektionskomponenten wurden aus Spenderblut gewonnene endogene miRNAs analysiert. Dabei zeigte sich für fünf der acht Kandidaten sowohl eine solide Korrelation zwischen eingesetzter Gesamt-RNA-Menge und Messsignal, als auch eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.
Die Konzentrationen der übrigen drei miRNAs lagen nah am unteren Detektionslimit und lieferten daher keine verlässlichen Daten. Mit Hilfe sogenannter branched DNA zur Signalamplifikation könnte bei Bedarf die Sensitivität des Assays noch verbessert werden, was durch weitere Experimente dieser Arbeit demonstriert wurde.
Ein Vergleichsexperiment zwischen der Sandwich-Ligations-Methode und qRT-PCR zeigte nur eine schwache Korrelation der Messergebnisse. Dies ist jedoch konsistent mit anderen Studien zur Vergleichbarkeit unterschiedlicher Detektionsmethoden.
Abschließend wurden die miRNAs des kardialen Panels in Gesamt-RNA-Extrakten aus Vollblut von Herzinfarktpatienten und Kontrollen mit der entwickelten Detektionsmethode analysiert und die Ergebnisse verglichen. Dabei konnten Abweichungen in den Konzentrationen von miR-15a und miR-425 aufgedeckt werden. Eine entsprechende diagnostische Untersuchung mit der hier vorgelegten und validierten Detektionsmethode könnte eine Alternative oder Ergänzung zu aktuell eingesetzten proteinbasierten Tests bieten.
Die 15 deutschen UNESCO-Biosphärenreservate sollen als Modellregionen eine nachhaltige Entwicklung verwirklichen, wozu neben dem Schutz des Naturhaushaltes und der genetischen Ressourcen auch die sozio-ökonomische Entwicklung der Region zu gewährleisten ist. Als Zielgebiete touristischer Nachfrage stellt der Tourismus potentiell eine Entwicklungschance, und laut den deutschen MAB-Kriterien, ein relevantes Handlungsfeld für die Biosphärenreservats-Verwaltungen dar. Die vorliegende Arbeit behandelt aus zwei unterschiedlichen Perspektiven die Frage, inwieweit Tourismus zur nachhaltigen Regionalentwicklung in den deutschen Biosphärenreservaten beiträgt.
Zum einen wird mittels einer Wertschöpfungsanalyse die touristische Nachfrage und dadurch ausgelöste regionalökonomische Effekte untersucht, was eine Erfassung der Besucher hinsichtlich Anzahl, Strukturen, Ausgabenniveaus, Aufenthaltsmerkmalen sowie Einstellungen umfasst. Zum anderen wird ermittelt, inwieweit die Biosphärenreservats-Verwaltungen die touristische Entwicklung auf regionaler Ebene im Sinne der nachhaltigen Regionalentwicklung mitgestalten. Basierend auf einer touristischen Typisierung der deutschen Biosphärenreservate werden hierzu sechs ausgewählte Biosphärenreservate (Pfälzerwald, Rhön, Schaalsee, Spreewald, Südost-Rügen, Vessertal-Thüringer Wald) eingehend untersucht.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Besucherzahlen zwischen 487.000 im Vessertal-Thüringer Wald und 6,4 Mio. in der Rhön schwanken. Insgesamt wird in den sechs Gebieten ein Bruttoumsatz von 908 Mio. € generiert, was einer Wertschöpfung von 474 Mio. € und 28.000 Einkommensäquivalenten entspricht. Der Wert relativiert sich, betrachtet man die Biosphärenreservatsbesucher im engeren Sinn, die für rund 7 % des Bruttoumsatzes bzw. 1.917 Einkommensäquivalente verantwortlich sind. Das Segment ist tendenziell schwach vertreten, jedoch empfänglich für die Ansätze der nachhaltigen Ausrichtung des Tourismus seitens der Biosphärenreservats-Verwaltung. Es präferiert z.B. traditionelle Kulturlandschaftsbilder, Bio-Labels und Regionalität bei Produkten und ist offen gegenüber Schutzbemühungen, was sich jedoch noch nicht im Ausgabeverhalten widerspiegelt.
Hier setzen die Verwaltungen der Biosphärenreservate im Tourismus an und werden auf Destinationsebene im Bereich der strategischen Planung, der Fördermittelakquise, der Generierung touristischer Angebote und Dienstleistungen, der Entwicklung von Regionalvermarktungs- und Partner-Initiativen sowie der Positionierung des Biosphärenreservates als Destination und Marke aktiv. Dennoch wird in allen Gebieten nahezu ausnahmslos die Integration des Biosphärenreservates als Akteur, Attraktion und Angebotsfamilie und verbindende Thematik auf Destinationsebene als verbesserungswürdig eingestuft. Im Rahmen der Arbeit können dafür relevante Faktoren abgeleitet werden, die somit Ansatzpunkte darstellen, den noch ausbaufähigen Beitrag des Tourismus zur nachhaltigen Regionalentwicklung in Biosphärenreservaten im Sinne tangibler und intangibler Effekte zu steigern.
Geschlechtsspezifische Differenzen in Hirnorganisation und –funktion sowie deren Entstehung sind gegenwärtig Gegenstand intensiver Forschung. Neben genetischen und epigenetischen Faktoren rückt dabei der potenzielle Einfluss von Sexualhormonen auf die frühkindliche Gehirnentwicklung und Hemisphärenlateralisierung zunehmend in den Fokus. Die vorliegende Arbeit widmete sich dieser aktuellen Thematik durch die zeitgleiche Untersuchung der postnatalen Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, auch als „Minipubertät“ bezeichnet, und frühkindlichen Sprachentwicklungsindikatoren. Sie entstand im Rahmen des Teilprojekts „Hormonstudie“ innerhalb der interdisziplinären Längsschnittstudie „GLaD-Study“ (Deutsche Sprachentwicklungsstudie) unter der Leitung von Prof. Dr. Kathleen Wermke am Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) der Poliklinik für Kieferorthopädie der Universität Würzburg. Erstmals wurde der Einfluss postnataler Sexualhormonkonzentrationen, d.h. der Östradiol- und Testosteronkonzentration, auf frühkindliche stimm- und sprachphysiologische Kenngrößen wie den artikulatorischen Entwicklungsstand, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautlänge von marginalen Babbellauten im Alter von fünf Lebensmonaten analysiert. Hierfür wurden insgesamt über 2700 spontan geäußerte Vokalisationen von sechzehn Probanden (männlich: 7, weiblich: 9; Alter: 145 ± 7 Tage) nach der am ZVES vorgeschriebenen Routine mit Hilfe spezifischer Analysemethoden (CSL, PRAAT, CDAP) im Signalanalyselabor objektiv untersucht. Nach einer audiovisuellen Voranalyse unter Eliminierung sämtlicher Wein- und Schreilaute wurde ein altersadäquates, repräsentatives Lautspektrum von 911 marginalen Babbellauten ausgewählt und in melodischen und spektralen Analysen untersucht. Die daraus berechnete artikulatorische Leistung, die Melodiekomplexität, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautlänge wurden mit den freien, bioaktiven Sexualhormonkonzentrationen sowie den Hormongesamtkonzentrationen korreliert. Eine multiple, hierarchische Regressionsanalyse identifizierte einen robusten, statistisch signifikanten positiven Zusammenhang zwischen der freien Östradiolkonzentration im Alter von vier Lebenswochen und den artikulatorischen Fähigkeiten der Säuglinge. Im Gegensatz dazu zeigte sich zwischen der logarithmierten freien Testosteronkonzentration der zwanzigsten Lebenswoche und den artikulatorischen Fähigkeiten eine statistisch signifikante, negative Korrelation. Darüberhinaus zeigten sich Korrelationen auf stimmphysiologischer Ebene. Die freie Östradiolkonzentration im Alter von zwanzig Wochen zeigte einen signifikanten, positiven Zusammenhang mit der minimalen Grundfrequenz. Die logarithmierte, freie Testosteronkonzentration zum Zeitpunkt der zwanzigsten Lebenswoche korrelierte negativ mit der Lautlänge. Diese Ergebnisse stützen die Annahme einer sprachfunktionellen Relevanz der „Minipubertät“. In einem hormonspezifischen Zeitfenster scheinen Sexualhormone die vorsprachliche Entwicklung von Säuglingen sowohl auf laryngealer als auch auf zerebraler Ebene zu beeinflussen. Dem Geschlecht per se fällt weniger Bedeutung zu als dem individuellen Verlauf der Sexualhormonkonzentrationen. Trotz zahlreicher offener Fragen bezüglich des Wirkmechanismus der Sexualhormone, könnte die postnatale Messung von freien Östradiol- bzw. Testosteronkonzentrationen zukünftig zur Identifikation potenzieller „Risikokinder“ dienen und eine frühzeitig einsetzende Sprachförderung dieser Kinder ermöglichen. Sollte sich dieser Ansatz bestätigen, wäre dies ein Durchbruch für die Frühdiagnostik von Sprachentwicklungsstörungen. Weiterführende Längsschnittstudien mit größerem Probandenkollektiv sind notwendig um die Generalisierbarkeit der Ergebnisse zu prüfen und die langfristige Auswirkung der „Minipubertät“ auf den Spracherwerb zu belegen.
Bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) handelt es sich um ein weltweit verbreitetes Störungsbild mit Beginn in der Kindheit, das sich anhand der Symptome Unaufmerksamkeit, Impulsivität und Hyperaktivität manifestiert. Ein Fortbestehen der Störung in das Jugend- und Erwachsenenalter ist nicht selten. Die Auswirkungen sind dabei vielfältig und führen bei fehlender Behandlung zu psychosozialen Beeinträchtigungen der Betroffenen. Obwohl ADHS mittels multimodaler Therapie behandelbar ist, werden die Diagnose und vor allem die medikamentöse Behandlung weiterhin kontrovers diskutiert. Bei einer zu Grunde liegenden komplexen, multifaktoriellen Genese der Störung ist die Erforschung objektiver Diagnosekriterien, wie es zum Beispiel Biomarker sein könnten, in den Fokus der Forschung gerückt. Für andere neurologische und psychiatrische Erkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Parkinson, ist eine Veränderung der Geruchsfunktion bekannt. Auch für die ADHS existieren Studien, die sich mit der Geruchsleistung von Patienten befassen. Eine verbesserte Geruchsensitivität bei Kindern mit ADHS ohne Medikation konnte bereits gezeigt werden. Mit Methylphenidat (MPH) behandelte Patienten zeigten aber keine Verbesserung in der Geruchsleistung. Daher ist es Gegenstand dieser Studie die Geruchsfunktion für die Leistungen Sensitivität (Schwellenwahrnehmung eines Geruchs), Diskrimination (Unterscheidung zweier Gerüche) und Identifikation (Erkennen und Benennen von Gerüchen) bei ADHS- Patienten zu untersuchen, sowie verschiedene Medikationsstatus zu berücksichtigen. Die Geruchsleistung wurde mittels Sniffin´ Sticks, einer klinischen Geruchstestungsbatterie zur Erhebung der genannten Parameter, durchgeführt. Eingeschlossen wurden 112 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren mit ADHS sowie 86 Kontrollprobanden zwischen 6 und 12 Jahren. Die Patienten wurden eingeteilt in solche, die noch nie Stimulanzienmedikation erhalten hatten (medikationsnaiv), solche, die aktuell MPH erhielten und solche, die ihre
Medikation zu unterschiedlichen Zeitpunkten abgesetzt hatten (vor maximal 6 Tagen, vor maximal 31 Tagen, vor mehr als 30 Tagen).
Es konnte eine signifikant bessere Sensitivitätsleistung bei Patienten, welche ihre Medikation länger als 30 Tage abgesetzt hatten, im Vergleich zu Kontrollprobanden und allen medizierten Patienten gezeigt werden. Des Weiteren konnte eine verbesserte Sensitivitätsleistung bei ADHS-Patienten, welche ihre Medikation seit einem längeren Zeitraum abgesetzt hatten, im Vergleich zu Kontrollprobanden gefunden werden. Dies ist ein Hinweis für eine mögliche Anpassung der Sensitvitätsleistung an das ursprünglich verbesserte Niveau nach einer gewissen Medikationskarenz.
Bei der ADHS liegt unter anderem eine dopaminerge Dysregulation als krankheitsursächlich zu Grunde. Aufgrund eines erhöhten dopaminergen Tonus beim AHDS in mesolimbischen Bereichen könnte es zu einer verminderten Proliferation von adulten Stammzellen und somit zur Verminderung der Anzahl nachrückender Interneurone, mit daraus resultierender verbesserter Geruchsfunktion bei geringerer dopaminerger Hemmung kommen. Für die Auswirkung der unterschiedlichen Absetzzeiträume auf die Sensitivitätsleistung könnten kurzfristige Mechanismen, wie eine Erhöhung der Durchblutung, und langfristige Mechanismen, die sich durch Veränderungen von Rezeptorprofilen ergeben, bei MPH-Einnahme verantwortlich sein.
Für die Diskriminationsleistung ergab sich in dieser Arbeit eine Verbesserung allein in der medikationsnaiven Patientengruppe, jedoch nur unter Berücksichtigung potentieller Einflussfaktoren wie IQ, Alter und Geschlecht. Daher müssen diese Erkenntnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
Auch im Fall der verbesserten Diskriminationsleistung gibt es Hinweise, dass eine veränderte Stammzellproliferation verantwortlich sein könnte.
Bezüglich der Identifikationsleistung ergab sich in der vorliegenden Arbeit eine Verschlechterung der Leistung allein in der Patientengruppe, welche ihre Medikation seit kurzem abgesetzt hatte. Im Gegensatz zur Sensitivität
unterliegen Diskrimination und Identifikation noch weiterer zentraler Prozessierung zum Beispiel im orbitofrontalen Kortex. Die Zusammenhänge sind hier also komplexer. Dennoch unterliegt auch der Hippocampus adulter Neurogenese, so dass Zusammenhänge zwischen dopaminerger Dysregulation und Identifikationsleistung diskutiert werden können.
Die Erkenntnisse der vorliegenden Studie sind ein weiterer Schritt in der Etablierung der Sensitvitätsleistung als Biomarker für ADHS im Kindesalter. Weitere bildgebende Studien könnten die Erkenntnisse erweitern beziehungsweise die genauen Hintergründe bezüglich Diskriminations- und Identifikationsleistung verifizieren. Methodische Unterschiede scheinen für die heterogene Studienlage bezüglich Diskriminations- und Identifikationsleistung verantwortlich.
Eine Chemotherapie-induzierte Infertilität bedingt bei vielen betroffenen Patientinnen eine verminderte Lebensqualität sowie eine erhebliche psychische Belastung. Daher ist die Forschung an verschiedenen Maßnahmen der Fertilitätsprotektion von Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter, die eine zytotoxische Therapie benötigen, von großer Bedeutung. Bislang gibt es keine ideale Methode der Ovarprotektion während einer gonadotoxischen Therapie.
Nicht-medikamentöse Maßnahmen zum Fertilitätserhalt haben den Nachteil der Invasivität und des hierzu häufig notwendigen Zeitfensters von mindestens zwei Wochen. Außerdem bleiben die Kryokonservierung von Ovargewebe, die In-vitro-Maturation und die Kryokonservierung von unreifen Oozyten bislang aufgrund der geringen Erfahrung nur experimentell. Bezüglich der Wirksamkeit einer medikamentösen Fertilitätsprotektion mittels GnRH-Agonisten bleibt die Evidenz kontrovers.
Anhand der hier vorgestellten prospektiven Kohortenstudie mit 116 prämenopausalen Chemotherapie-Patientinnen im Alter von 13‑40 Jahren sollte die Wirksamkeit einer Fertilitätsprotektion mittels GnRH-a überprüft werden. Bei der Beurteilung der ovariellen Reserve lag der Fokus auf der Bestimmung des Anti-Müller-Hormons, welches nach aktueller Evidenz die ovarielle Reserve am genausten wiederspiegelt, jedoch bisher nur in wenigen Studien zu dieser Thematik untersucht wurde.
In unserem Patientenkollektiv waren die erhobenen Fertilitätsparameter (Zyklus und serologische Marker: AMH, FSH, E2) nach der Chemotherapie im Vergleich zu vorher größtenteils signifikant verändert, entsprechend einer verminderten ovariellen Reserve. Die Anti-Müller-Hormon-Serumspiegel waren im Gesamtkollektiv nach der Chemotherapie signifikant gesunken (p < 0,001) und die FSH-Serumspiegel waren signifikant angestiegen (p = 0,023). Ferner hatten nach der Chemotherapie nur noch 61,3 % der Patientinnen einen regelmäßigen Zyklus, im Gegensatz zu 100 % vor der Chemotherapie. Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass in unserem Patientenkollektiv trotz der GnRH-a-Therapie die Entwicklung einer Chemotherapie-induzierten ovariellen Insuffizienz nicht verhindert werden konnte.
Besondere Berücksichtigung bei der Auswertung der Ergebnisse fanden der Einfluss des Alters und des Body-Mass-Index sowie die Verwendung einer hormonellen Konzeption auf die Fertilitätsparameter.
Aufgrund der hohen Zahl an Drop-outs (n = 81) sind die Ergebnisse dieser Studie jedoch nur eingeschränkt generalisierbar. Auch wäre der Vergleich mit einer Kontrollgruppe von größerer Aussagekraft gewesen.
Eine mögliche Erklärung für die weiterhin kontroverse Datenlage bezüglich der Wirksamkeit von GnRH-Agonisten in der Fertilitätsprotektion ist die schlechte Vergleichbarkeit der bisher durchgeführten Studien. Dies liegt unter anderem an den heterogenen Patientengruppen (Erkrankungsart, Therapieart und -dosis, Altersunterschied), den unterschiedlichen Definitionen ovarieller Insuffizienz, den teilweise sehr kurzen Follow-up-Zeiträumen sowie daran, dass der Großteil der Studien bislang nicht Placebo-kontrolliert durchgeführt wurde.
Insgesamt besteht daher der Bedarf an weiteren randomisiert-kontrollierten Studien mit großen Patientenkollektiven und genauen Methoden der Beurteilung der ovariellen Reserve, idealerweise mittels AMH-Wert-Bestimmung kombiniert mit der sonographischen Ermittlung der Anzahl antraler Follikel (AFC).
In der klinischen Praxis wird die Anwendung von GnRH-Agonisten in der Fertilitätsprotektion aufgrund der unklaren Datenlage nur in Kombination mit anderen Maßnahmen empfohlen.
Archäologische Gläser können verschiedene Korrosionsphänomene aufweisen, die häufig mit der Ausbildung von Brüchen und Mikrorissen einhergehen. Ein besonders schwerwiegendes Korrosionsphänomen an Glasartefakten wird unter Archäologen als „sugaring“ bezeichnet. Die betroffenen Gläser weisen korrosionsbedingt eine ausgesprochen kleinteilige Fragmentierung auf, die im Extremfall an Zuckerkristalle erinnert.
Im Rahmen der Dissertation erfolgte eine genaue Schadensbeschreibung und Schadensuntersuchung an geschädigten archäologischen Gläsern und Fensterglas mittels Lichtmikroskopie und Rasterelektronenmikroskopie (REM-EDX).
Aufbauend auf den Untersuchungen an Originalgläsern wurden Modellgläser nachgeschmolzen und in Laborversuchen unter verschiedenen Bedingungen künstlich bewittert. Ziel war es mögliche Einflussfaktoren für die Ausbildung des Schadens zu bestimmen – wie den Einfluss von wässrigen Lösungen mit unterschiedlichen pH-Werten, Feuchtigkeitsschwankungen, unterschiedliche Oberflächeneigenschaften des Glases bzw. die Materialstärke. Die Ergebnisse zeigen, dass vor allem das Vorhandensein von Wasser bzw. Feuchtigkeit der dominierende Parameter ist, der die Schadensentwicklung beeinflusst.
Alkoholabhängigkeit ist weltweit ein prävalentes Problem und Alkohol-Craving stellt einen wichtigen Faktor für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Abhängigkeit und für einen Rückfall dar. Craving kann mithilfe subjektiver Messmethoden, bildgebenden Verfahren und mithilfe der Cue-Reaktivität gemessen werden. Ein Paradigma hierfür ist die Messung der Alkohol-Cue-Reaktivität mithilfe des akustisch induzierten Startle Reflexes während der Präsentation alkoholrelevanter und anderer emotional erregender Bilder.
Bei alkoholabhängigen Patienten wurde eine erhöhte Aktivität des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC) beobachtet, einem Hirnareal, das für exekutive Funktionen zuständig ist und dem eine große Rolle im Prozess des Cravings zugeschrieben wird. In der Literatur wurde gezeigt, dass eine veränderte Aktivität im DLPFC mit einem erhöhten Craving einhergeht. Zur Modulation der Aktivität des DLPFC kann die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), eine Form der nichtinvasiven Neurostimulation, eingesetzt werden. Hierbei führt eine kathodale tDC Stimulation zu einer Verringerung der neuronalen Exzitabilität, während anodale Stimulation diese steigert. In unserer Studie sollte überprüft werden, ob durch die Modulation der Aktivität in Richtung einer Inaktivierung des DLPFC die Cue Reaktivität auf Alkoholreize im Startle Test verändert werden kann und das Craving hierdurch reduziert werden kann. Hierfür wurde eine kathodale Stimulation gewählt.
In einer doppelblinden randomisiert-kontrollierten Studie untersuchten wir den Effekt von tDCS an 30 alkoholabhängigen stationären Patienten, die sich direkt nach dem akuten Entzug befanden. Die Probanden wurden zwei Gruppen randomisiert zugeteilt, eine Gruppe mit links kathodaler Verum-Stimulation und eine Gruppe mit Sham-Stimulation. Während einer 20-minütigen tDCS-Stimulation über dem DLPFC wurden emotional positive, neutrale und negative Bilder sowie Alkohol-Bilder präsentiert und parallel der akustische Startle-Response gemessen.
In unserer Untersuchung konnte gezeigt werden, dass Alkohol-Bilder im Startle Test aversiv verarbeitet werden. Zudem konnte ein signifikanter Effekt der tDCS Intervention gezeigt werden. TDCS führte zu einer noch negativeren Modulation des Startle Responses. Auch für das subjektive Craving konnte ein mittlerer Effekt in Richtung einer Reduktion des Cravings durch tDCS gezeigt werden. Im subjektiven Bilder-Rating nach Arousal zeigte sich ein appetitiver Effekt von Alkoholreizen, jedoch kein Effekt durch die Intervention.
Zusammenfassend konnte diese Studie einen signifikanten Effekt durch transkranielle Stimulation mit tDCS auf die Cue-Reaktivität alkoholrelevanter Reize und das subjektive Craving zeigen und unterstreicht damit die Wirksamkeit der tDC Stimulation als neuromodulatorische Methode. Dies eröffnet neue Perspektiven für die zukünftige Modulation des Cravings durch eine Veränderung der neuronalen Exzitabilität. Trotzdem werden weitere Studien notwendig sein, die den Effekt der tDCS auf die Cue-Reaktivität und das Craving prüfen. Zudem wäre es wichtig, standardisierte Stimulations- und Messprotokolle zu entwickeln, um eine bessere Vergleichbarkeit der Studien zu ermöglichen. Das Ziel weiterer Untersuchungen könnte sein, die tDCS als mögliche Therapieoption zur Unterstützung der Therapie bei Alkoholabhängigkeit in den klinischen Einsatz zu etablieren. Hierzu werden multimodale klinische Therapiestudien nötig sein, die den praktischen Einsatz in der Klinik und zudem Langzeiteffekte prüfen.
Diese Studie möchte dazu beitragen, das Phänomen des Alkohol-Cravings und der Cue-Reaktivität besser zu verstehen, die tDCS als neue Herangehensweise zur Reduktion des Cravings zu überprüfen und langfristig die Therapie der Alkoholabhängigkeit zu verbessern.
In der Arbeit wurden die Strukturen, Reaktivitäten und die Photophysik von verschiedenen Kupfer(I)-Komplexen untersucht. Dazu wurden zunächst Kupfer(I)-Halogenid und -Pseudohalogenid Verbindungen der Typen [CuX] und [Cu2I2] mit Phenanthrolin und dessen Derivaten sowohl strukturell als auch photophysikalisch detailliert charakterisiert. Diese Verbindungen weisen eine breite XMLCT-Absorption zwischen 450-600 nm und Emissionsbanden zwischen 550-850 nm im Festkörper auf. Es zeigte sich für diese strukturell einfachen Verbindungen ein komplexes und sehr unterschiedliches photophysikalisches Verhalten. Dabei wurde neben strukturellen Parametern, wie z.B. π-Wechselwirkungen, auch der Einfluss des Halogen bzw. Pseudohalogenatoms untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mindestens zwei angeregte Zustände an der Emission von [CuI(dtbphen)] (16) und [CuBr(dtbphen)] (17) im Feststoff beteiligt sind und es wurden mögliche Mechanismen wie TADF und die Beteiligung von zwei Triplett Zuständen diskutiert. Die Glasmatrixmessungen von 17 in 2-Methyltetrahydrofuran wie auch die temperaturabhängigen Messungen von [Cu2(µ2-I)2(dmphen)2] (21) zeigen im Gegensatz dazu keinen Hinweis auf TADF. In der Summe zeichnet sich ein komplexes photophysikalisches Bild dieser Komplexe, in der neben molekularen Parametern auch Festkörpereffekte eine wichtige Rolle spielen und die eine einfache Zuordnung zu einem bestimmten Mechanismus schwierig machen.
Neuartige Verbindungen mit einem Cuban-Strukturmotiv [L4Cu4X4] (X = Br (32) und Cl (33)), die von einem Phosphininliganden (L = 2,4-Diphenyl-5-methyl-6-(2,3-dimethylphenyl)-phosphinin, 31) koordiniert sind, wurden in einer weiteren Studie photophysikalisch untersucht. Im Gegensatz zu anderen Schweratomkomplexen des Phosphinins, wie z.B. [Ir(C^P)3] (mit C^P = cyclometalliertes 2,4,6-Triphenylphosphinin) zeigen die Cu(I)-Verbindungen bereits bei Raumtemperatur eine intensive Phosphoreszenz. Die LE-Emission kann auf der Grundlage von DFT-Rechnungen einem 3XMLCT Zustand zugeordnet werden. Im Kontrast zu strukturanalogen Pyridin Komplexen ist kein clusterzentrierter 3CC Übergang festzustellen, sondern eine schwache HE-Emissionsbande ist mit großer Wahrscheinlichkeit der Restfluoreszenz des Phosphininliganden 31 geschuldet.
Eine weitere Ligandenmodifikation wurde mit der Einführung von NHCs als starke σ-Donor Liganden erreicht.
Einerseits wurde die Photophysik von [Cu2Cl2(NHC^Pic)2]-Systemen (mit NHC^Pic = N-Aryl-N'-(2-picolyl) imidazolin 2 yliden) untersucht, die einen Hybridliganden mit Picolyl- und NHC Funktionalität beinhalten. Es konnte gezeigt werden, dass diese Verknüpfung eines starken σ-Donoren und eines π*-Akzeptors zu hohen Quantenausbeuten von bis zu 70% führen kann, wenn zusätzlich auch dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen vorhanden sind. Die Effizienz der Emission kann sich bei Anwesenheit dieser dispersiven Interaktionen im Gegensatz zu Systemen ohne kurze Cu-Cu-Abstände um den Faktor zwei erhöhen. Dinukleare Strukturen von Typ [Cu2Cl2(IMesPicR)2] wurden für die Komplexe 41-44 gefunden, die einen Donor-Substituenten in der para-Position der Picolyl-Funktionalität tragen. Für eine Nitro-Gruppe in der 4-Postion konnte der mononukleare Komplex [CuCl(IMesPicR)] (45) isoliert werden. Ferner können die Substituenten am NHC ebenfalls die Strukturen im Festkörper beeinflussen. So kann für 46 eine polymere Struktur [CuCl(IDippPic)]∞ festgestellt werden. Die Emission in diesen Systemen ist mit einer Elektronenumverteilung aus der Pyridin- und Carbenfunktionalität in das Kupfer- bzw. Chloridatom (LMXCT-Übergang) verbunden. Dabei zeigen die Komplexe [Cu2Cl2(IMesPicH)2] (41), [Cu2Cl2(IMesPicMe)2] (42) und [Cu2Cl2(IMesPicCl)2] (43) zusätzlich Anzeichen von TADF.
Zum anderem sind NHC Liganden und dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen Gegenstand einer weiteren strukturellen und photophysikalischen Studie. In dieser wurden die Cu-Cu-Abstände in dinuklearen Kupfer(I)-Bis-NHC-Komplexen [Cu2(tBuIm2(R^R))2](PF6)2 (50-52) durch die Einführung von Methylen, Ethylen und Propylenbrückeneinheiten systematisch variiert. Die erhaltenen Komplexe wurden strukturell und photophysikalisch mit einem mononuklearen Komplex [Cu(tBu2Im)2](PF6) (53) verglichen. Dadurch konnte der Einfluss von kurzen Cu-Cu-Abständen auf die Emissionseigenschaften gezeigt werden, auch wenn der genaue Ursprung einer ebenfalls beobachteten Mechanochromie noch nicht gänzlich aufgeklärt ist. Möglich ist die Existenz verschiedener Konformere in den Pulverproben (Polymorphie), die das Entstehen niederenergetischer Banden in der zerriebenen, amorphen Pulverprobe von [Cu2(tBuIm2(C3H6))2](PF6)2 (52), aber auch die duale Emissionen von [Cu2(tBuIm2(CH2))2](PF6)2 (50) und [Cu2(tBuIm2(C2H4))2](PF6)2 (51) erklären könnten. Die hochenergetische Bande kann für alle Komplexe aufgrund von DFT-und TD-DFT-Rechnungen, 3LMCT Zuständen zugeordnet werden, während niederenergetische Emissionsbanden immer dann zu erwarten sind, wenn 3MC-Zustände populiert werden können, bzw. wenn dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen möglich sind. Der letzte Beweis steht jedoch mit der Isolation anderer polymorpher Phasen und derer photophysikalischen Charakterisierung noch aus.
Im letzten Teil dieser Arbeit wurde gezeigt, wie die Deformations und Interaktionsenergie das Koordinationsverhalten und die Reaktivität von d10 [M(NHC)n]-Komplexen beeinflussen können. Hierzu wurden die Bildung von d10-[M(NHC)n]-Komplexen (n = 1-4; mit M = Co-, Rh-, Ir-, Ni, Pd, Pt, Cu+, Ag+, Au+, Zn2+, Cd2+ and Hg2+) in der Gasphase und in polarer Lösung (DMSO) auf DFT-D3(BJ)-ZORA-BLYP/TZ2P-Niveau berechnet und die Bindungssituation der Metall-Carben-Bindung analysiert. Dabei zeigt sich, dass dikoordinierte Komplexe [M(NHC)2] für alle d10-Metalle thermodynamisch stabile Spezies darstellen, jedoch jede weitere höhere Koordination stark vom Metall bzw. von der Deformationsenergie abhängen. Hier konnte auf Grundlage einer quantitativen Kohn Sham-Molekülorbitalbetrachtung die Ursache für die unterschiedlich hohen Werte der Deformationsenergie (ΔEdef) in den NHC‒M‒NHC-Fragmenten aufgeklärt werden. Hohe Werte sind auf ein effektives sd-Mischen bzw. auf das σ-Bindungsgerüsts zurückzuführen, während niedrige bzw. negative Werte von ΔEdef mit einem signifikanten π-Rückbindungsanteil assoziiert sind. Zudem ist ein hoher elektrostatischer Anteil in der Interaktionsenergie ein wichtiger Faktor. So können trotz hoher berechneter Werte für die Deformationsenergien der Gruppe 12 (Zn(II), Cd(II) und Hg(II)), tetrakoordinierte Komplexe der Form [M(NHC)4] hohe thermodynamische Stabilität aufweisen. Diese allgemeinen Beobachtungen sollten nicht auf den NHC-Liganden beschränkt sein, und sind deswegen für Synthesen und Katalysezyklen von Bedeutung, in denen d10-MLn (n = 1-4) Komplexe Anwendung finden.
Phosphatasen der HAD (haloacid dehalogenase)-Familie sind weit verbreitet in allen Domänen des Lebens und erfüllen die verschiedensten zellulären Aufgaben, beispielsweise in Metabolismus und Zellregulation. Die HAD-Phosphatase Chronophin zeigt Phosphataseaktivität unter anderem gegenüber Pyridoxal-5‘-Phosphat (PLP), einem essentiellen Kofaktor vieler biochemischer Prozesse, und Phosphocofilin, einem Regulator des Aktinzytoskeletts. Chronophin dimerisiert über die Interaktion zweier identischer Untereinheiten zu einem Homodimer. Ziel dieser Arbeit war, die Rolle dieser Dimerisierung, eines bei HAD-Phosphatasen weit verbreiteten Oligomerisierungszustandes, näher zu untersuchen.
Hierzu wurde die Dimerisierung erfolgreich durch den Austausch der Aminosäuren Alanin 194 und 195 zu Lysinen (Mutation A194K/A195K) gestört. Der Nachweis einer konstitutiv monomeren Chronophin-Mutante mittels Größenausschlusschromatographie, Rasterkraftmikroskopie, analytischer Ultra¬zentrifugation und Zellexperimenten wurde schließlich über die Struktur¬auflösung mittels Röntgenstrukturanalyse bestätigt. Aktivitätsmessungen der monomeren Mutante gegenüber dem Substrat PLP zeigten eine deutliche Verminderung der Phosphataseaktivität. Die Röntgenstrukturanalyse von Chronophin A194K/A195K im Vergleich mit Wildtyp-Chronophin enthüllte einen Mechanismus, wie die sogenannte Substratspezifitätsschleife, die für die korrekte Positionierung des PLP sorgt, im Homodimer des Wildtyps durch Interaktionen mit dem zweiten Protomer stabilisiert wird. Diese Stabilisierung fehlt bei der monomeren Mutante und äußert sich in einer veränderten Stellung der Substratspezifitätsschliefe. Der Strukturvergleich von Chronophin mit weiteren HAD-Phosphatasen der selben strukturellen Untergruppe vom C2a-Typ lässt eine allgemeine Gültigkeit der hier beschriebenen allosterischen Kontrolle von Substratspezifität über Homodimerisierung bei HAD-Phosphatasen vermuten und könnte so neue Ansatzpunkte für möglicherweise auch therapeutisch nutzbare Aktivitätshemmungen liefern.
Textsortenwandel in Theaterkritiken – untersucht an der Frankfurter Allgemeinen Zeitung und der Süddeutschen Zeitung von 1950 bis 2010
Ziel der Dissertation mit dem Titel „Textsortenwandel in Theaterkritiken – untersucht an der Frankfurter Allgemeinen Zeitung und Süddeutschen Zeitung von 1950 bis 2010“ ist es, mögliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede in Texten der Textsorte Theaterkritik über einen Zeitraum von sechzig Jahren in Typographie und Sprache darzustellen.
Eine eingehende Analyse aller auftretenden Phänomene in Lexik, Syntax, Text und Stil ist aufgrund der Fülle nicht möglich, aber auch nicht beabsichtigt. Es wird jedoch der Versuch unternommen, ein möglichst breites Spektrum aufzuzeigen. Aufgrund des geringen Vorkommens bestimmter Merkmale oder des idiolektalen Stils, der die Untersuchungsergebnisse u. U. verfälscht, ist eine repräsentative Aussage auch nicht immer möglich.
Ein Augenmerk bei der Analyse wird aufgrund der Einordnung der Theaterkritik als meinungsäußernde Darstellungsform auf den pragmatischen Bereich sowie dessen Manifestationsformen gelegt.
Einzelne journalistische Textsorten sind seit jeher ein äußerst beliebter Gegenstand von empirischen, linguistischen Analysen. Einem großen Teil der bisher erforschten Textsorten liegt ein konventionalisiertes Muster zugrunde (z. B. Todesanzeigen oder Horoskope). Im Gegensatz zu extrem von Subjektivität geprägten Textsorten wie Kommentar oder Kritik ist die Analyse bei konventionalisierten Mustern naturgemäß leichter zu bewerkstelligen. Da für die Theaterkritik fast ausschließlich journalistische, kommunikationswissenschaftliche oder theaterwissenschaftliche Literatur vorliegt, besteht linguistischer Analysebedarf.
Nach der Korpusanalyse lässt sich festhalten, dass das Gebiet der schwach konventionalisierten Textsorten in der Forschung nicht grundlos vernachlässigt wurde. Zwar kann eine Theaterkritik der Textsorte anhand verschiedener Kriterien zugeordnet werden, aber auch diese finden nicht durchgängig Verwendung. Der Rezipient kann aber auch dann entsprechende Artikel der Textsorte Theaterkritik zuordnen – wenn gewisse Kriterien nicht erfüllt sind.
Deutliche Veränderungen ergeben sich in den Paratexten. Während Informationen zunehmend in die Unterzeile wandern, erhält die Hauptzeile in Folge größtenteils persuasive Funktion (Rätsel-Überschrift). Anders als in den informierenden Textsorten, die meist eine Komprimierung des Artikelinhalts aufweisen, haben die Überschriften im Feuilleton die Aufgabe, den Leser auf den Artikel neugierig zu machen. In der Unterzeile setzt sich eine Doppelstruktur durch, die zu einem spezifischen Merkmal der Textsorte avanciert (Wertung, Anspielung, Wortspiel etc. [:] Informationsteil).
Die Analyse der Lexik des Fließtextes beschäftigt sich v. a. mit den Veränderungen innerhalb der Wortarten, der Wortbildungen, der lexikalischen Varianz, der Fremdlexik, der Phraseologismen und der Vergleiche beschäftigt. Alle genannten Bereiche stehen exemplarisch für die Sprache der Theaterkritik.
Die durchschnittliche Satzlänge bleibt über die Jahre relativ konstant. Der Trend weg von hypotaktischen hin zu einfachen Sätzen setzt sich in der Theaterkritik nicht durch. Sowohl die einfachen als auch die verblosen Sätze nehmen ab, während die komplexen Sätze zunehmen.
Die Intertextualität ist ein typisches Merkmal der Textsorte Theaterkritik. Entsprechende Elemente finden sich in allen Jahrgängen – mit steigender Tendenz. Ihre Verwendung stellt durchaus hohe Anforderungen an den Leser, gleichzeitig wird so aber unterhalten und ein Leseanreiz gesetzt.
Die Wertung als zentrales Element der Theaterkritik ist mit den meisten Bereichen der Textsorte verwurzelt. Der Verständnisgrad der Wertungen hängt von der Bildung des Lesers ab. In der Kritik sind Informationen, interpretatorische und bildhafte Beschreibungen sowie Wertungen eng miteinander verbunden. Daher fällt es schwer, eine Trennung vorzunehmen. Was sich allerdings sagen lässt, ist, dass Wertung einen großen Teil des Textes ausmacht. Die jeweilige Gewichtung bleibt dem Autor überlassen und richtet sich u. a. nach der jeweiligen Inszenierung und dem idiolektalen Stil des Kritikers. Der Ton hat sich insofern geändert, als dass umgangssprachliche Elemente immer größeren Eingang in die Textsorte finden.
Bei der Theaterkritik kann man weniger vom Individualstil eines Autors im engeren Sinn sprechen als von einem Stil, der von der Thematik und der Kreativität sowie vom handwerklichen Können des jeweiligen Rezensenten abhängt. Der Stil hat großen Einfluss auf die einzelnen Texte und erschwert so z. T. deren Vergleichbarkeit.
Abschließend lässt sich festhalten, dass den Autoren von Theaterkritiken sprachlich zwischen Bildungs- und Umgangssprache, Phraseologismen und Wortbildungen, Fremd- und Fachwortschatz, in Syntax und Textaufbau so gut wie keine Grenzen gesetzt sind. Und auch die Ausführung des jeweiligen Themas ist sehr frei. Gemeinsam haben alle Texte eigentlich nur die Hauptpunkte Beschreibung, Bewertung und Information, deren Gewichtung allerdings von Text zu Text extrem schwanken kann.
Der demographische Wandel stellt in den meisten entwickelten Ländern einen externen Treiber dar, der die Entwicklung in und um Nationalparke in Zukunft maßgeblich mitbestimmen wird. Die Alterung der Besucher, die in den nächsten beiden Jahrzehnten die dominante Komponente des demographischen Wandels in Deutschland darstellen dürfte, erfordert von Seiten der Nationalparke eine Anpassung ihrer Besuchermanagementaktivitäten auch im Bereich der Infrastruktur. Hierfür muss jedoch zunächst grundlegendes Wissen über die Altersabhängigkeit raumzeitlichen Verhaltens vorhanden sein. Die zentrale forschungsleitende Frage der vorliegenden Arbeit ist in diesem Kontext angesiedelt und versucht herauszuarbeiten, in welcher Art auftretende Alterseffekte bei der körperlichen Leistungsfähigkeit sowohl die Tourenoptionen im Raum als auch das tatsächliche raumzeitliche Verhalten beeinflussen. Als Untersuchungsgebiet wurde mit dem Nationalpark Berchtesgaden der einzige alpine Nationalpark Deutschlands gewählt. Dieser besitzt aufgrund seiner Topographie ein breites Spektrum an Tourenmöglichkeiten mit unterschiedlichsten Anforderungen an die körperliche Leistungsfähigkeit. Aufbauend auf den theoretischen Erklärungszugängen der Time-Geography und des Constraints-Konzeptes der Freizeitforschung wurde zur Beantwortung der Forschungsfragen ein Methodenmix aus standardisierter Befragung und GPS-Logging zur Aufnahme des Tourenwahlverhaltens eingesetzt. Die gewonnenen Trajektorien wurden mit weiteren Informationen zur Ausstattung des Raumes versehen, um eine detailliertere Beschreibung des raumzeitlichen Verhaltens zu ermöglichen.
Die Analysen zeigen, dass im Nationalpark Berchtesgaden vier Aktivitätstypen mit abweichendem raumzeitlichem Verhalten unterschieden werden können. Nur eine Minderheit von ca. einem Drittel der Besucher wählt dabei Touren, die mit größerer körperlicher Anstrengung verbunden sind. Die restlichen Besucher wandern nur halbtags oder kürzer im Gebiet und überwinden dabei nur wenige Höhenmeter. Im Altersverlauf konnten klare Brüche im raumzeitlichen Verhalten identifiziert werden. So verliert der Aktivitätstypus des Bergsteigers, der sich durch die Begehung alpiner Wege mit Absturzgefahr auszeichnet, bereits ab einem Alter von 50 Jahren stark an Bedeutung. Ab 60 Jahren steigt der Anteil sehr kurzer Touren sprunghaft. Ursachen dieser Veränderungen liegen primär in der Wahrnehmung von eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit, sowie einer veränderten Motivationsstruktur.
Diese abweichenden Muster raumzeitlichen Verhaltens sind jedoch auch das Resultat divergierender Tourenoptionen. So konnte gezeigt werden, dass ältere Besucher aufgrund der niedrigen Fortbewegungsgeschwindigkeit nur einen geringeren Anteil der Wege im Nationalpark innerhalb eines bestimmten Zeitbudgets erreichen können.
Wird die Verteilung der Aktivitätstypen unter der Annahme eines ausschließlich wirkenden Alterseffektes in die Zukunft übertragen, bedeutet dies eine Steigerung der Besucherkonzentration in der Managementzone des Nationalparks und eine Bedeutungszunahme von stationären Aktivitäten.
Hintergrund:
Die pathogenetischen Mechanismen der chronisch-entzündlichen Hauterkrankung Acne inversa (AI) beinhalten epidermale Störungen wie psoriasiforme Hyperplasie und Keratinpfröpfe. Bei verschiedenen entzündlichen Hauterkrankungen sind die Keratinozyten eine wichtige Quelle proinflammatorischer Moleküle und können von IL-17+-Zellen stimuliert werden.
Ziele und Methoden:
Um die mögliche Rolle des Epithels in der Pathogenese der AI zu erforschen, führten wir immunhistochemische Färbungen sowie Western Blot-Analysen durch. Mithilfe dieser Untersuchungen wurde die Expression entzündungsassoziierter Moleküle wie Interleukin(IL)-17, der Inflammasom-Komponenten Caspase-1 und NLRP3, und der danger-associated molecular pattern (DAMP)-Moleküle S100A8 und S100A9 (Calprotectin) analysiert. Um eine mögliche Wirkung dieser proinflammatorischen Zytokine auf den entzündlichen Verlauf der AI zu untersuchen, wurde die Zusammensetzung der perifollikulären und tiefen Infiltrate verglichen.
Ergebnisse:
Die Zahl der IL-17+-Zellen ist in läsionaler und periläsionaler AI-Haut erhöht. Die Epidermis produziert proinflammatorische Moleküle und zeigt eine hochregulierte Expression von NLRP3, aktivierter Caspase-1 und S100A8/A9. Zusätzlich zeigt sich im Verlauf des AI-Entzündungsprozesses ein Zustrom von Zellen des angeborenen Immunsystems, insbesondere von IL-17-exprimierenden neutrophilen Granulozyten.
Schlussfolgerungen:
IL-17-produzierende Zellen sind in läsionaler und periläsionaler AI-Haut vermehrt und können die Einleitung des entzündlichen Prozesses beeinflussen. Die Epidermis stellt sich als eine wesentliche Quelle proinflammatorischer Zytokine dar und zeigt eine vermehrte Expression von S100A8/S100A9 sowie eine Aktivierung des Inflammasoms; hierdurch wird möglicherweise die Ausbreitung der Entzündung signifikant beeinflusst. Eine deutliche Zunahme von IL-17-exprimierenden neutrophilen Granulozyten wurde im tiefen Infiltrat beobachtet.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung und quantitative Analyse intervallartiger Strukturen in den Melodieverläufen chinesischer Säuglinge der ersten Postnatalwoche. Das ausgewählte Probandenkollektiv bestand aus 55 medizinisch unauffälligen, ein bis sechs Tage alten chinesischen Neugeborenen, deren Mütter einen regelrechten Schwangerschaftsverlauf vorweisen konnten.
Die Lautaufnahmen erfolgten an den beiden größten Kliniken im Zentrum Pekings durch zwei chinesische Studentinnen (Yun Feng; Yufang Ruan). Die Bearbeitung und Auswertung der digitalen Aufnahmen wurde anschließend im Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg durchgeführt. Insgesamt konnten 3641 Neugeborenenlaute (spontane Weinlaute) für die finale Analyse herangezogen werden. Mithilfe des Computerized-Speech-Lab- Systems (CSL©-System; Kay PENTAX/ USA) erfolgte die Erstellung der Frequenzspektrogramme. Anschließend wurden mit dem Programm Praat© die Melodie- und Intensitätsverläufe berechnet. Die weitere Analyse erfolgte mithilfe des Cry-Data-Analysis-Program (CDAP©; pw-project).
Anhand der ermittelten Melodieverläufe konnten neben der Identifizierung von Intervall- und Melodietypstrukturen auch die Untersuchung zeitlicher Strukturen und die Analyse der Grundfrequenz (F0) erfolgen. Dies sind wichtige Kenngrößen in der vorsprachlichen Lautanalyse.
Die Häufigkeitsverteilungen der Intervall- und Melodietypstrukturen erfolgten auf kindbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich wurde zwischen männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt. Die Untersuchung zeitlicher Strukturen und der Grundfrequenz (F0) innerhalb der Intervallstrukturen erfolgte auf lautbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich erfolgte hier zwischen steigenden und fallenden Intervallen.
Der Vergleich der Auftrittshäufigkeit der unterschiedlichen Intervall- und Melodietypstrukturen ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Probanden. Aufgrund des Untersuchungszeitraumes, der vor der Mini-Pubertät lag, war dieses Ergebnis zu erwarten. Für alle hier ermittelten Melodieeigenschaften konnten keine für die tonale Sprache spezifischen Phänomene festgestellt werden. Die hier untersuchten intervallartigen Phänomene scheinen regelhaft als Ausdruck der physiologischen laryngealen Regelung zu entstehen. Inwieweit die beobachtete Häufigkeit von Halbtonintervallen tatsächlich im Zusammenhang mit sprachspezifischen Frequenzmodulationsphänomenen stehen könnte, muss in nachfolgenden Studien untersucht werden. Allein die gefundenen sehr niedrigen F0min-Werte könnten typisch für die chinesischen Kinder sein (Dahlem 2008; Wermke et al. 2016). Die Auftrittshäufigkeit der musikalischen Intervalle entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen. Neugeborene sind bereits in der Lage den Unterschied eines Halbtons zu erkennen. Weiterhin konnten signifikante Unterschiede bezüglich der Tonhöhenverhältnisse zwischen steigenden und fallenden Intervallen gefunden werden.
Es wäre interessant, durch weiterführende Studien zu klären, ob sich im weiteren Verlauf der vorsprachlichen Entwicklung doch noch bestimmte Spezifika abzeichnen. Unter anderem auch mit dem Ziel, eventuell auftretende sprachspezifische Eigenschaften charakterisieren und somit von anderen, die Sprachentwicklung störenden Risikofaktoren, unterscheiden zu können. Für weiterführende Studien sollten sowohl der Umfang der Stichprobe als auch der Untersuchungszeitraum erweitert werden. Außerdem könnte man auch über eine „Verschärfung“ der Messkriterien nachdenken.
Die vorliegende Arbeit hat erstmalig Referenzwerte und Fragestellungen für systematische Untersuchungen auf diesem Gebiet erarbeitet.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Serie von dodekatopischen [60]Fullerenhexakisaddukten, die mit zwölf Carbonsäuregruppen dekoriert sind, auf ihre Eigenschaften hin untersucht, ausgedehnte, kristalline Polymernetzwerke mit einer eventuellen Porosität darzustellen. Hierbei wurden die Fähigkeiten der synthetisierten Dodekasäuren ausgenutzt über Wasserstoffbrückenbindungen und Metallkoordinationen supramolekulare Kontakte auszubilden und ausgedehnte Netzwerke zu knüpfen.
In Kapitel 2 werden zunächst die grundlegenden physikalischen und chemischen Eigenschaften des sphärischen [60]Fullerenmoleküls, als Ausgangsverbindung für die Darstellung der supramolekularen Bausteine, vorgestellt. Insbesondere wird die chemische Funktionalisierbarkeit von C60 in verschiedenen Reaktionstypen unter Einbeziehung der selektiven, multiplen Funktionalisierbarkeit und der Fähigkeit Th-symmetrische Hexakisaddukte auszubilden, beschrieben. Danach folgt in dem Unterkapitel 2.5 ein kurzer Literaturüberblick über das intermolekulare Vernetzen von C60 und dessen Derivaten zu größeren Molekülverbänden und polymeren Strukturen mit besonderem Augenmerk auf metallorganische Hybridarchitekturen, die aus funktionalisierten Fullerenen und Metallionen oder Metallclustern aufgebaut sind.
Die Synthese der vier dodekatopischen, Th-symmetrischen [60]Fullerenhexakis-addukte C2-H, C3-H, C4-H und C5-H mit unterschiedlich langen Alkylketten in den Seitenarmen wird in Kapitel 4.1 beschrieben. Der Strukturtyp ist in Abbildung 114 gezeigt. Auszugsweise wird hier auch die Identifizierung der Moleküle und Kontrolle ihrer Reinheit mittels spektroskopischer Methoden vorgestellt.
In Kapitel 4.2 wird die Darstellung von Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerken aus
den synthetisierten Dodekasäuren beschrieben und deren erhaltenen Einkristallstrukturdaten
diskutiert. Das Unterkapitel 4.2.2 beschäftigt sich zusätzlich mit der
Kristallstruktur eines VAN-DER-WAALS-Netzwerkes des Dodekasäuremethylester C2-
Me, welcher in situ bei Kristallisationsversuchen von C2-H erhalten wurde.
Ein Vergleich der supramolekularen Netzwerke untereinander zeigt, dass das
Packungsverhalten der Fullerenderivate, trotz Interaktion der Carbonsäuren mit
benachbarten Fullerenbausteinen und Lösungsmittelmolekülen, maßgeblich von den
großen, sphärischen Fullerengrundkörpern bestimmt wird. Die erhaltenen Netzwerke
weisen dabei alle kubisch-dichteste ABC-Packungsmuster auf, wie es auch bei reinem
C60
[244] im Festkörper oder bei den Fulleriden[214] beobachtet wird. Die unterschiedlich
langen Seitenarme bestimmen dabei lediglich die Dimensionen der Packungen, eine
mögliche Verzerrung, sowie die Ausprägungen der entstehenden Tetraeder- und
Oktaederlücken. Im Fall von C4-H richten die Wasserstoffbrückenbindungen der
Carbonsäuregruppen die Seitenarme aus und bilden somit ein geordnetes, poröses
Netzwerk aus. In den supramolekularen Netzwerken wird überwiegend die
Raumgruppe R 3 ̅
beobachtet, außer für C3-H, bei der die kritische Länge der
Seitenketten, mit der Raumgruppe P1 ̅
, eine geringere Symmetrie erzwingt. Alle
dargestellten supramolekularen Netzwerke sind in Abbildung 115 zusammengefasst.
Obwohl die Anzahl der Säuregruppen in den Bausteinen jeweils gleich ist, wird in jedem Wasserstoffbrückennetzwerk ein eigener Typus an verknüpfenden H-Brückenbindungsclustern beobachtet. Bei C2-H erfolgt die Knüpfungsbindung durch die Bereitstellung und Auffüllung von hydrophilen und hydrophoben Taschen, wobei die Distanz zwischen den Säuregruppen durch die Interkalation von Lösungsmittelmolekülen überbrückt wird. In C3-H führt die dreidimensionale Vernetzung über „S“-förmige Säuredimere. Und bei C4-H handelt es sich um zwei interpenetrierende Teilgitter, bei der zwei helikale H-Brückennetzwerke ineinander verschachtelt sind. Gemäß der „goldenen Regel“ des Kristalldesigns[212] (siehe Kapitel 4.2) maximieren die Netzwerke die Anzahl der klassischen Säuredimere mit dem steigenden Grad der geometrischen Flexibilität der Seitenarme. Bei C2-H sind die Arme noch zu kurz, so dass die Verknüpfung über H-Brückencluster verläuft. C3-H bildet mit acht Armen Säuredimere aus und C4-H verwendet alle Seitenarme für die
Ausbildung von Säuredimeren. Der Vergleich des raumausfüllenden VAN-DER-WAALS-Netzwerkes von C2-Me mit dem H-Brückennetzwerk von C2-H legt zudem nahe, dass die Ausprägung von Hohlräumen ein Effekt der gerichteten Wasserstoffbrückenbindungen sein muss.
Aktivierungsversuche der Porenstruktur des H-Brückennetzwerks von C4-H und die Bestimmung der inneren Oberfläche durch Gasadsorption runden das Kapitel ab. Die innere Oberfläche konnte auf 40 m2g–1 für die BET-Adsorptionsisotherme mit Stickstoff bestimmt werden. Durch den Vergleich der Pulverdiffraktogramme vor und nach der Aktivierung konnte eine Phasenumwandlung festgestellt werden, die ein Kollabieren der Poren nahelegt.
Die Implementierung von Metallen und Metallclustern in die Netzwerkstrukturen der Dodekasäuren wird im Kapitel 4.3 beschrieben. Hier konnte durch den Einbau von Zinkoxid-cluster in die Netzwerke von C2-H und C3-H die Hypothese eines „inversen MOFs“ aufgestellt werden. Da sich die Zinkoxid-Cluster formal in die vorhandenen H-Brückencluster der Fullerennetzwerke implementieren ließen, ohne dass sich das Packungsverhalten der Fullerengrundkörper wesentlich veränderte, kann geschlussfolgert werden, dass die strukturdirigierende Wirkung nicht wie in der klassischen MOF-Chemie üblich vom Metall, sondern vom organischen Bestandteil ausgeht. Das heißt Metall und Ligand tauschen hier ihre Funktionalität in Bezug auf ihre strukturdirigierende Wirkung. Die Zink-Fullerennetzwerke sind in Abbildung 116 dargestellt.
Das Prinzip des „inversen MOFs“ ist jedoch nicht auf die Metallfullerennetzwerke CdC2 und CdC4 übertragbar. Die Struktur wird hier durch hohe Bereitschaft von Cadmium mit den Carbonsäuregruppen Komplexe zu bilden dominiert. Cadmium bildet „zick-zack“-förmige, lineare Metallstränge aus, an denen die Seitenarme der Fullerenbausteine über Koordination mit den Carbonsäuregruppen aufgespannt werden. In Abbildung 117 sind die beiden erhaltenen, porösen Cadmium-Netzwerke dargestellt.
Im Netzwerk von CuC2, das in Abbildung 118 gezeigt ist, kann die strukturdirigierende Wirkung weder dem Metall, noch der Dodekasäure zugesprochen werden. Es kommt zur Ausbildung von zweidimensionalen metallorganischen Polymeren, indem je vier Fullerenbausteine über ein Kupferdimer koordiniert werden. Die Koordination von zwei weiteren Kupferionen, die jeweils endständig das Dimer zu einem Tetramer erweitern, führen zu einer vollständigen Inklusion der Metallionen in das Carbonsäurenetzwerk. Die freien Koordinationsstellen an den Kupferionen sind mit Wassermolekülen abgesättigt. Daraus resultiert die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wasser und den Carboxylgruppen der Seitenarme und somit die Ausbildung eines dreidimensionalen Netzwerkes mit einer sehr effektiven Raumausfüllung.
Abbildung 118: Das Metallfullerennetzwerk von Kupfer und C2-H zeigt eine enge Verschachtelung der Bausteine und bildet keine Hohlräume aus.
Das Metallfullerennetzwerk CaC2, das am Ende von Kapitel 4.3 behandelt wird, stellt einen Grenzfall zwischen H-Brücken- und Metallfullerennetzwerk dar. Die Struktur ist in Abbildung 119 gezeigt. Sie weist bezüglich der Clusterbildungen in den Oktaeder- und Tetraederlücken viele Parallelen zu den zinkhaltigen Netzwerken ZnC2 und ZnC3 auf. Die Clusterbildung von Kalzium erfolgt jedoch nur in jeder zweiten Oktaederlücke und die entstehenden Tetraederlücken werden, wie in dem H-Brückennetzwerk von C2-H von drei Carbonsäuren aus der oberen Schicht gefüllt. Die jeweils andere Oktaederlücke bleibt hingegen frei und schließt einen Hohlraum ein. Zudem ist CaC2 ein Hybridnetzwerk, da jeweils zwei Schichten zu einer metallorganischen Doppelschicht verknüpft sind und die Doppelschichten untereinander über Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verbunden sind. Dabei entsteht die Koordination der Säuregruppen in hydrophilen Taschen, analog zum H-Brückennetzwerk von C2-H.
Die erhaltenen Metallfullerennetzwerke wurden jeweils durch Pulverdiffraktometrie-untersuchungen in verschiedenen Aktivierungsversuchen untersucht. Die Netzwerke ZnC2 und CaC2 haben keine sinnvoll auswertbaren BET-Adsorptionsisothermen gezeigt. Von ZnC3 konnte eine geringe innere Oberfläche von 25 m2g–1, bei CdC2 30 m2g–1 und bei CdC4 29 m2g–1 bestimmt werden. Größere innere Oberflächen mit stabileren Porositäten können vermutlich dann erhalten werden, wenn eine Möglichkeit gefunden wird Fullerenhexakisaddukte mit rigideren Seitenarmen zu synthetisieren.
Trotz des starken, multivalenten Einflusses der zwölf Säuregruppen und ihrer Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungs- und Metallcluster, konnte beobachtet werden, dass die strukturdirigierende Wirkung in den Netzwerken von C2-H, C3-H, C4-H, ZnC2, ZnC3 und CaC2 durch die Ausbildung eines jeweils kubisch dichtesten ABC-Packungsmusters vom nanoskaligen, sphärischen Fullerengerüst ausgeht.
Es konnten in der vorliegenden Arbeit neue, vielseitige molekulare Bausteine für den Aufbau von dreidimensional vernetzten, kristallinen Strukturen entwickelt werden. Mit Hilfe dieser Bausteine konnten, in ihrer Komplexizität und ihrem Vernetzungsgrad einzigartige, Wasserstoffbrückennetzwerke im Einkristall untersucht werden. Durch den Einbau der oktaedrischen Bausteine in Metallfullerennetzwerke gelang hier zum ersten Mal die Implementierung von [6:0]Hexakisaddukten bei denen die isotrope, sphärische Funktionalisierung effizient für eine echte, dreidimensionale Vernetzung der Fullerengrundkörper genutzt wurde. Die wenigen bekannten fullerenhaltigen MOFs beinhalteten bisher Hexakisaddukte lediglich als lineare Linker oder waren, wie bei {[Cd(36)2](NO3)2}∞, lediglich zweidimensional verknüpft. Die
neuen, außergewöhnlichen Strukturen der Metallfullerennetzwerke wurden beschrieben und diskutiert. Die Verwendung der Dodekasäuren als dodekatopische Linkermoleküle führte zusätzlich zu einer Ausweitung der Topizitätspalette in der MOF-Synthese, bei der bisher in der Literatur lediglich Linkermoleküle mit einer maximal oktatopischen[200] Qualität zum Einsatz kamen. Zusätzlich konnte der Begriff des „inversen MOFs“ eingeführt werden, bei dem der strukturdirigierende Einfluss vom organischen Baustein ausgeht und dadurch organischer Linker und anorganisches Koordinationszentrum ihre Funktion in der klassischen MOF-Synthese tauschen.
Untersucht wurde die Performance des Vitek MS-Systems anhand eines Keimspektrums von 1357 Isolaten im Zeitraum von Oktober 2011 bis April 2014. Das untersuchte Kollektiv bestand aus Isolaten der mikrobiologischen Routinediagnostik (n=1173), aus Stammsammlungen des Nationalen Referenzzentrum für Meningokokken und Haemophilus influenzae (n=128), sowie offizieller Stammsammlungen wie ATCC, DSMZ, LSM und anderen (n=56).
Die Ergebnisse wurden entweder mit einer bereits vorhandenen Stammbezeichnung oder durch eine bzw. Kombinationen mehrerer molekularbiologischer (PCR der Teilabschnitte von Haushaltsgenen: 16S-rRNA-Untereinheit, sodA, recA) oder biochemischen Differenzierungsmethoden (Vitek 2, API-Systeme) verglichen.
Mangels Referenzergebnisses wurden 25 Isolate (etwa 1,8%) aus der weiteren Betrachtung ausgeschlossen. Die verbliebenen 1332 Isolate wurden in 28 Bakterienordnungen, 109 Genera und 269 Spezies unterteilt.
Auf Speziesebene konnten 1180 (etwa 88,6%) zum Vergleich herangezogen werden, da durch die Referenzmethoden nicht immer eine zuverlässige Speziesdifferenzierung gelang.
Diese Referenzergebnisse wurden mit den Ergebnissen des Vitek MS-Systems verglichen. Eine Übereinstimmung zeigte sich auf Genusebene bei 86% (1157 von 1332 Isolaten) und auf Speziesebene bei 80% (944 von 1180 speziesdifferenzierten Keimen) der ausgewählten Stämme.
Im Vergleich der Korrelationen der Vitek MS-Identifikationen und den Referenzergebnissen zeigte sich eine durchgehend gute Korrelation innerhalb der unterteilten Bakterienordnungen. Davon abweichend war die Speziesdifferenzierung von Keimen der Ordnung Enterobacteriales. Die beste Korrelation erreichte die Ordnung Clostridiales.
Stämme ohne entsprechendes, dokumentiertes Korrelat in der Vitek MS-Datenbank (n=62) wurden ebenfalls in die Betrachtung mit eingeschlossen. Bei 31 Isolaten konnte kein Ergebnis ermittelt werden, 21 wurden massenspektrometrisch dem gleichen Genus zugeordnet, 10 Genusdifferenzierungen wichen ab.
315 Stämme wurden sowohl im Standardverfahren durch Konjugation von 1µl Ready-to-use Matrix als auch mit einem zweistufigen Säureextraktions- und Matrixkonjugationsverfahren gemessen und mit der solitären Konjugation der doppelten Matrixmenge verglichen. Die Abweichungen auf Genus- wie Speziesebene zwischen dem angewandten Standardprotokoll und den beiden anderen Verfahren waren deutlich signifikant. Im Vergleich der zweifachen Matrixmenge und dem zweistufigen Verfahren zeigte sich kein signifikanter Unterschied.
Aufgrund der Ergebnisse scheint jedoch die Säureextraktion Gram-positiver Kokken in der Genusdifferenzierung von Vorteil zu sein, sie erreichte jedoch kein ausreichendes Signifikanzniveau. Die Daten sprechen eher dafür, eine Optimierung des Probe-Matrix-Verhältnisses anzustreben, zum Beispiel im Rahmen eines ausgedehnten Anwendertrainings.
Die oralen Antidiabetika Metformin und Sitagliptin werden überwiegend renal eliminiert, weshalb während der Therapie regelmäßig die Nierenfunktion abgeschätzt werden sollte. Dies geschieht mithilfe von Serumkreatinin-basierten Formeln, zum Beispiel der Gleichung nach Cockcroft-Gault.
Mit dem Ziel, zukünftig eine Möglichkeit für eine vereinfachte Kontrolle der Therapie mit Metformin und/oder Sitagliptin in Kapillarblutproben zu haben, wurde eine Methode zur Bestimmung der Konzentration von Kreatinin, Metformin und Sitagliptin aus Trockenblutproben (Dried Blood Spots, DBS) entwickelt. Als Träger zeigte Blotting Papier die besten Ergebnisse in Bezug auf die Handhabung und die Extraktionseffizienz. Aus einem einzelnen DBS gelang es, Metformin und Kreatinin mittels HPLC-UV und Sitagliptin mittels LC-MS/MS zu quantifizieren. Die flüssigchromatographischen Methoden wurden entsprechend der EMA- und FDA-Kriterien erfolgreich vollvalidiert. Die unteren Nachweisgrenzen (LLOQ) lagen bei 0,2 µg/mL für Metformin, 1,5 µg/mL für Kreatinin und 3 ng/mL für Sitagliptin.
Da Referenzbereiche für Arzneistoffkonzentrationen in der Regel für Serum/Plasma angegeben werden, wurde das Verteilungsverhalten der beiden Antidiabetika zwischen Plasma (cP) und Blutzellen (cBZ) mittels in-vitro Inkubationsversuchen ermittelt. Für Metformin betrug der Verteilungskoeffizient cP/cBZ 4,65 ± 0,73, für Sitagliptin 5,58 ± 0,98. Damit lagen beide Arzneistoffe mehr als 4-fach höher im Plasma als in den Blutzellen vor. Erythrozyten waren zuvor schon als tiefes Kompartiment für Metformin beschrieben worden, für Sitagliptin waren dieses die ersten Daten die zeigten, dass der Arzneistoff ebenfalls eine relevante Verteilung in die Blutzellen zeigt.
In Kooperation mit einer diabetologischen Schwerpunktpraxis wurde eine erste klinische Studie (Basisstudie) durchgeführt, die zum Ziel hatte, aus den DBS die Nierenfunktion abzuschätzen. In DBS von 70 Patienten wurden Metformin, und/oder Sitagliptin sowie Kreatinin quantifiziert. Mit Hilfe der von der Praxis übermittelten Serumkreatinin-konzentration konnte durch den Vergleich mit der Konzentration im Kapillarbut erstmalig ein Korrelationsfaktor bestimmt und verifiziert werden, um die Kapillarblut- in die Serumkonzentration des Kreatinins umzurechnen (F = cKapillarblut/cPlasma = 0,916 ± 0,088). So war es möglich, die Nierenfunktion über die Formel nach Cockcroft und Gault abzuschätzen.
In der Basisstudie fiel auf, dass die Konzentration des Sitagliptins im Blut der Patienten signifikant mit steigendem Hämatokrit korrelierte (Pearson R = 0,396; p < 0,05). Die nähere Untersuchung dieser Beobachtung mittels in-vitro Verteilungsversuchen zeigte eine sehr stark inter-individuell schwankende Verteilung des Sitagliptins zwischen Plasma und den Blutzellen und eine vom Hämatokrit (Hct) linear abhängige Verteilung. In Blut mit einem höheren Hct fand sich mehr Arzneistoff in den Blutzellen als in Blut mit niedrigerem Hct, was die höheren Gesamtkonzentrationen an Sitagliptin im DBS erklärte. Dialyseversuche in-vitro bestätigten, dass die Eliminationszeit mit steigendem Hämatokrit des Blutes anstieg. Damit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Blutzellen ein tiefes Kompartiment für Sitagliptin darstellen.
Eine zweite klinische Studie (Feldstudie) wurde in Kooperation mit 14 öffentlichen Apotheken mit dem Ziel, repräsentative Konzentrationen für die Kapillarblutspiegel der beiden Medikamente unter Alltagsbedingungen zu ermitteln, durchgeführt. In DBS von 84 Patienten wurden wiederum Metformin, Sitagliptin und Kreatinin quantifiziert. Aus den Daten der beiden Studienpopulationen (n = 134) wurde für Metformin eine mittlere Konzentration von 2,22 ± 1,16 µg/mL und für Sitagliptin von 432,20 ± 268,79 ng/mL bestimmt. Mittels populationspharmakokinetischer Methoden konnten für beide Arzneistoffe zum ersten Mal Eliminationshalbwertszeiten (t1/2) aus Kapillarblut für Patienten mit einer Kreatininclearance größer und kleiner als 60 mL/min bestimmt werden. Erwartungsgemäß waren die t1/2 bei besserer Nierenfunktion kürzer, sowohl für Metformin (11,9 h versus 18,5 h) als auch für Sitagliptin (8,4 h versus 13,0 h). Für Sitagliptin waren dies erstmalige klinische Belege für eine ansteigende Eliminationszeit mit sinkender Nierenfunktion.
Die gewonnenen Daten boten zudem Gelegenheit, den literaturbekannten ungünstigen Effekt einer kombinierten Einnahme von Diuretika, NSAIDs, ACE-Inhibitoren und/oder Angiotensinrezeptorantagonisten („target drugs“) auf die Nierenfunktion („triple whammy“) zu betrachten. Tatsächlich korrelierten die Anzahl der eingenommenen „target drugs“ und auch die Dosis der Diuretika mit einer sinkenden Kreatininclearance der Patienten.
Mit vorliegender Arbeit wurden zum einen neue Erkenntnisse über die Pharmakokinetik des Sitagliptins gewonnen, zum anderen wurde die Grundlage geschaffen, um aus einem DBS die Blutspiegel von Metformin und Sitagliptin im Zusammenhang mit der Nierenfunktion zu betrachten. In Zukunft könnte diese Methode für ein Therapeutisches Drug Monitoring der beiden Arzneistoffe eingesetzt werden um dieses für Patienten aufgrund der minimalinvasiven Blutabnahme wesentlich angenehmer zu gestalten.
Diese Arbeit befasst sich mit verschiedenen Aspekten der Dynamik von Kernen, Elektronen und gekoppelten Kern-Elektron-Systemen, wobei je nach System unterschiedliche Herangehensweisen gewählt wurden.
Zentrale Punkte sind bei allen drei Kapiteln einerseits die Lokalisierung von Teilchen und Energie und andererseits eine hohe Sensitivität in Bezug auf die Wahl der Anfangsbedingungen.
Im ersten Teil wurden von der Carrier-Envelope-Phase (CEP) abhängende, laser-induzierte Lokalisierungen betrachtet. Das zentrale Element ist dabei das entwickelte Doppelpulsschema, mit welchem eine CEP-Abhängigkeit in beobachtbaren Größen erzeugt wird. Als Beispielsysteme wurden die Fragmentation im D₂⁺-Modellsystem und eine Isomerisierung im Doppelminimumpotential (DMP) untersucht. Als Observable wird die Asymmetrie betrachtet
Im DMP kann die Asymmetrie mit dem Entantiomeren/Isomerenüberschuss gleich gesetzt werden kann und im D₂⁺-Modellsystem mit der Lokalisierung des Elektrons auf einem der beiden dissoziierenden Kerne.
Eine Phasenabhängigkeit der Asymmetrien besteht nur für die CEP des zweiten Pulses φ₂, für welchen keine Begrenzungen für die Anzahl an Laserzyklen auftreten.
Im DMP wurde die CEP-Abhängigkeit der Asymmetrien auch bei unterschiedlichen Startkonfigurationen untersucht. Für alle untersuchten Startkonfigurationen konnte ein Laserparametersatz gefunden werden, der für zumindest eine der beiden Asymmetrien eine CEP-Abhängigkeit liefert. Aufgrund der aufgehobenen energetischen Entartung der Paare gerader und ungerader Symmetrie ist die resultierende Lokalisierung zeitabhängig. Zur Messung der vorhergesagten Dynamiken ist z.B. die Aufnahme eines Photoelektronen-Spektrums denkbar.
In nächsten Kapitel wurden unterschiedliche Dynamiken innerhalb eines 4d Kern-Elektron-Modells in der Nähe einer konischen Durchschneidung (CI) zweier Potentiale betrachtet. Hierbei ist hervorzuheben, dass eine solche gleichzeitige Untersuchung von Kern- und Elektron-Dynamik in Systemen mit CIs in der Literatur, nach Wissen des Autors, bisher nicht veröffentlicht ist. Das 4d-Potential wurde mit Hilfe des sogenannten Potfit-Algorithmus gefittet. Dieser Fit wurde anschließend verwendet, um die Dynamik des gekoppelten Systems mit Hilfe der ”Multi-Configuration Time-Dependent Hartree”(MCTDH)-Methode zu berechnen. Aus der Analyse der gekoppelten Kern-Elektron-Wellenfunktion ergaben sich zwei grundlegend unterschiedliche Klassen von Dynamiken:
• Diabatisch: Kern- und Elektrondynamik sind nahezu entkoppelt. Der Kern bewegt sich und das Elektron bleibt statisch.
• Adiabatisch: Kern- und Elektrondynamik sind stark gekoppelt. Die Kerndynamik findet auf Kreisbahnen statt. Mit der Rotation der Kerndichte um den Winkel φ geht eine Rotation der Elektron-Dichte einher.
Die diabatische Bewegung entspricht der Dynamik durch die konische Durchschneidung und die adiabatische Bewegung der Dynamik auf der unteren Potentialfläche. Welche der beiden Dynamiken stattfindet, wird durch die Wahl der Anfangsbedingung bestimmt. Der wesentliche Unterschied zwischen den beiden Startzuständen ist dabei die Lage des Knotens im elektronischen Anteil der Wellenfunktion. In den diabatischen Bewegungen bleibt z.B. der pₓ -artige Charakter der elektronischen Wellenfunktion konstant, wohingegen sich bei der adiabatischen Dynamik der Charakter mit der Kernbewegung ändert. Die Zeitersparnis durch die Verwendung des MCTDH-Ansatzes im Vergleich zur Split-Operator-Methode liegt etwa bei einem Faktor 5.
Das letzte Kapitel widmet sich der mikroskopischen Beschreibung von Exziton-Exziton-
Annihilierung (EEA). Dabei werden numerische Lösungen der aus einem mikro-
skopischen Modell hergeleiteten Ratengleichungen mit Messungen ( transienter Absorption) verglichen. Es wurden zwei Systeme untersucht: ein Squarain-basiertes Heteropolymer (SQA-SQB)ₙ und ein [2-methoxy-5-(2-ethylhexyloxy)-1,4-phenylenvinylen]-Polymer, auch bekannt als MEH-PPV. In beiden Fällen gelang die systematische Parameterbestimmung mit Hilfe einer Aufteilung in lokalisierte Subsysteme. Diese Subsysteme werden einzeln gewichtet und anschließend aufsummiert, wobei die Gewichte optimiert werden können. Aus den so erhaltenen Parametern ergibt sich für beide Systeme ein ähnliches Bild:
• Durch ultraschnelle Lokalisierung der Anregung im fs-Bereich auf kleinere Aggregateinheiten bilden sich voneinander getrennte Subsysteme.
• Die in den Subsystemen lokalisierten Exzitonen können sich nur innerhalb dieser Bereiche frei bewegen. Es ist ausreichend, direkt benachbarte Mono-, Bi-, Tri- und Tetra-Exzitonen in bis zu zwei Dimensionen zu berücksichtigen.
• Auf einer fs-Zeitskala annihilieren direkt benachbarte Exzitonen.
• Im MEH-PPV ergibt sich der Signalzerfall im fs-Bereich als Mittelwert aus einer schnellen (zwischen Ketten) und einer langsamen (innerhalb von Ketten) Annihilierung.
• Im ps- bis ns-Bereich wird sowohl durch Diffusion vermittelte Annihilierung, also auch der Zerfall der ersten angeregten Zustände bedeutsam.
Antikörper, die Oberflächenantigene erkennen, sind sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie verschiedener Erkrankungen von enormer Bedeutung. Damit Antikörper in diesen Bereichen eingesetzt werden können, ist es sehr wichtig, dass die Interaktion eines Antikörpers oder auch eines Antikörperkonjugats mit seinem Antigen oder Fc-Rezeptoren ausreichend charakterisiert wird. Hierfür werden meist zellfreie Verfahren angewandt, wie die isotherme Titrationskalorimetrie oder die Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie. Diese unterliegen verschiedenen Limitationen, beispielsweise der Verfügbarkeit von rekombinantem Antigen. Vor allem aber werden zelluläre Einflüsse, die die Bindungseigenschaften der Antikörper beeinflussen, nicht berücksichtigt. Aber auch die derzeit angewandten Verfahren für zelluläre Bindungsstudien können problematisch sein, da sie meist auf Antikörpern basieren, die biochemisch markiert worden sind, was zu funktionellen Beeinträchtigungen führen kann. Außerdem zeigen solche Antikörper häufig keine einheitliche Stöchiometrie der jeweiligen Reporterstoffe und die Reproduzierbarkeit des Markierungsverfahrens ist in den meisten Fällen nicht gewährleistet. Positionsspezifische Markierungen sind jedoch vergleichsweise sehr aufwendig.
Um die genannten Probleme zu umgehen, wurden in der vorliegenden Arbeit am Beispiel des Fn14-spezifischen Antikörpers 18D1 Antikörper-Fusionsproteine hergestellt und charakterisiert, die an verschiedenen Positionen genetisch mit der Gaussia princeps Luziferase (GpL) fusioniert worden sind. Dabei zeigte sich, dass die Positionierung der Luziferase am C-Terminus der leichten Kette des Antikörpers (GpL(CT-LC)) die Bindungseigenschaften der GpL-18D1-IgG1-Fusionsproteine an Fn14 und an die verschiedenen Fcγ-Rezeptoren (FcγR) nicht oder nur in geringem Umfang beeinflusst. Auch die agonistische Aktivität der GpL-18D1-IgG1-Fusionsproteine, welche abhängig ist von der Oligomerisierung über Protein G oder der FcγR-Bindung, wurde durch die GpL-Markierung nicht wesentlich beeinflusst. Diese Ergebnisse ließen sich am Bespiel von 18D1 ebenfalls auf die dimeren Antikörper-Isotypen IgG2, mIgG1 und mIgG2A übertragen. GpL-Fusionsproteine der Antikörper E09-IgG1 (CD95-spezifisch), G28.5-IgG1 (CD40-spezifisch) und BHA10-IgG1 (LTβR-spezifisch) zeigten gleichfalls keine gravierenden Veränderungen der Bindungseigenschaften oder den funktionellen Eigenschaften, was für eine breite Anwendbarkeit von GpL-Antikörper-Fusionsproteinen spricht.
Zusammenfassend betrachtet zeigen die hier präsentierten Ergebnisse, dass die genetische Fusion der Gaussia princeps Luziferase an das C-terminale Ende der leichten Antikörperkette eine sehr gute Möglichkeit darstellt, Antigen-Antikörper-Interaktionen zu charakterisieren ohne dabei mit den Eigenschaften des Antikörpers zu interferieren. Dabei besticht dieser Ansatz im Vergleich zu anderen gängigen Verfahren durch seine Reproduzierbarkeit, eine einfache Handhabung, geringe Kosten und eine extrem hohe Sensitivität. Außerdem könnte dieses Antikörper-Fusionsproteinformat zukünftig auch in vielen Bereichen als Tracer eingesetzt werden mit dem Vorteil, dass keinerlei Radioaktivität benötigt werden würde.
"China im Wandel" ist das Schlagwort, wenn es um das "Reich der Mitte" geht. Primär war damit das rapide wirtschaftliche Wachstum über die letzten Jahrzehnte gemeint, aber auch zunehmend die Veränderungen in politischen und sozialen Bereichen. Der ökonomische Transformationsprozess hat auch einen anhaltenden institutionellen Wandel in Wirtschaft und Gesellschaft hervorgerufen. Für diese wirtschaftliche Transformation werden in China vor allem mehr qualifizierte Fachkräfte benötigt, nach denen die ausländischen wie inländischen Unternehmen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt oft vergeblich suchen. Rekrutierung und Mitarbeiterbindung sowie die steigenden Lohnkosten stellen seit Jahren die größten Herausforderungen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt dar. Das Mismatch-Problem ist augenscheinlich. Um die Gründe für diese Verzerrungen zu eruieren, setzt die vorliegende Studie dort an, wo Bildungsmarkt und Arbeitsmarkt aufeinandertreffen, und zwar dem Human Resource Management (HRM) von Unternehmen in China. Ziel dieser Studie ist es, einen Beitrag zur Diskussion über das Voranschreiten meritokratischer Verteilungsprozesse im Übergang von einer Plan- zur Marktwirtschaft in China zu leisten. Die Neue Institutionenökonomik (NIÖ) liefert mit der Signal- und Screeningtheorie (SST) Erklärungsansätze für solche personalökonomischen Probleme zwischen AG und AN. Mit Hilfe dieses auf China angewandten Ansatzes konnten die relevanten "Signale" beider Parteien im Rekrutierungsprozess sowie die Problemfelder Chinas Hotellerie identifiziert und analysiert werden. Somit richtet sich diese Studie nicht nur an Sinologen, sondern ebenso an Wirtschaftswissenschaftler und Praktiker mit Chinabezug.
Elektromagnetische Felder (EMF) sind in der Umwelt des Menschen allgegenwärtig. Unter Verwendung unterschiedlicher Frequenzen bilden sie die Grundlage zahlreicher Technologien und begegnen uns im Alltag in einer Vielzahl von Anwendungen. Eine sehr wichtige Anwendung von EMF ist die mobile Kommunikation. Die hierfür verwendeten Frequenzen liegen im hochfrequenten Bereich und variieren mit dem Mobilfunkstandard. Weit verbreitet ist die GSM- und UMTS-Modulation der zweiten (2G) und dritten Generation (3G). Zum neuesten Mobilfunkstandard zählt LTE (4G).
Aus statistischen Daten geht hervor, dass derzeit weltweit mehr als sieben Milliarden Mobilfunk-Endgeräte existieren. Die weitverbreitete und stetig ansteigende Verwendung dieser Technologien verdeutlicht, dass viele Menschen, darunter auch zunehmend Kinder und Jugendliche, regelmäßig einer Exposition gegenüber EMF ausgesetzt sind. Die wichtigste Expositionsquelle stellt dabei das Mobiltelefon dar, da sich in diesem Szenario die Quelle sehr nah am menschlichen Körper befindet. In der Vergangenheit wurden zahlreiche in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen sowie epidemiologische Studien durchgeführt, um potentielle, nicht-thermische Effekte von Mobilfunkstrahlung auf biologische Systeme beurteilen zu können. Ein vollständiger Konsens konnte auf der Basis der erhaltenen Ergebnisse jedoch nicht erzielt werden, sodass weiterhin Bedenken zum schädlichen Potential dieser nichtionisierenden Strahlung bestehen. Insbesondere wurden Fragestellungen zu Langzeiteffekten sowie zu Effekten, die speziell bei Kindern eine besondere Rolle spielen, bisher nicht ausreichend adressiert. Kinder können empfindlicher auf Umwelteinflüsse reagieren und sind im Vergleich zu Erwachsenen teilweise höher gegenüber EMF exponiert. Dies gilt vor allem für Kopfregionen, in denen sich das aktive, für die Hämatopoese verantwortliche Knochenmark befindet.
Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, den Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf das humane blutbildende System zu untersuchen. Im Fokus standen dabei humane hämatopoetische Stammzellen, die mit Frequenzen der Mobilfunkstandards GSM (900 MHz), UMTS (1.950 MHz) und LTE (2.535 MHz) jeweils über einen kurzen (4 h) und einen langen (20 h) Zeitraum und mit unterschiedlichen Intensitäten (0 W/kg, 0,5 W/kg, 1 W/kg, 2 W/kg und 4 W/kg) exponiert wurden. Vergleichende Experimente erfolgten mit Zellen der Promyelozyten-Zelllinie HL-60. Mögliche Effekte wurden mit den Endpunkten Apoptose, oxidativer Stress, Zellzyklus, DNA-Schaden und –Reparatur sowie Differenzierung und Epigenetik in Form von Histonacetylierung bewertet. In keinem der genannten Endpunkte konnten klare Effekte durch Mobilfunkstrahlung ausgemacht werden, weder für die hämatopoetischen Stammzellen, noch für die Zelllinie HL-60. Die einzige Veränderung wurde bei der Quantifizierung von DNA-Schäden beobachtet. Hier zeigte sich nach der Kurzzeitexposition der Stammzellen mit der Modulation GSM eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme der DNA-Schäden verglichen mit der Scheinexposition. Diese Beobachtung ließ sich in weiteren Replikaten jedoch nicht reproduzieren und wurde daher als nicht biologisch relevant eingestuft.
Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch Mobilfunkstrahlung mit Frequenzen der verbreiteten Modulationen GSM, UMTS und LTE sowie SAR-Werten, die unterhalb und oberhalb des empfohlenen Sicherheitsstandards liegen und typischerweise bei Handytelefonaten auftreten, keine Effekte in Zellen des blutbildenden Systems unter den gegebenen Versuchsbedingungen induziert wurden. Ein besonderer Fokus lag hierbei auf der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Weiterhin wurden zum ersten Mal humane hämatopoetische Stammzellen für derartige Untersuchungen eingesetzt. Dies hat insofern eine besondere Bedeutung, als hämatopoetische Stammzellen aufgrund ihrer multipotenten Eigenschaften eine breitere Analyse mit Hinblick auf die Kanzerogenese und auf das Immunsystem ermöglichen.
Um über die Mobilfunk-Untersuchungen hinaus die hämatopoetischen Stammzellen besser charakterisieren zu können, sowie die Sensitivität von Blutzellen mit unterschiedlichem Differenzierungsstatus zu analysieren, wurden sie anderen Zellen des blutbildenden Systems (undifferenzierte und differenzierte HL-60-Zellen und TK6-Zellen) gegenübergestellt. Eine Behandlung der verschiedenen Zelltypen mit mutagenen Substanzen zeigte, dass sich die hämatopoetischen Stammzellen in den meisten der untersuchten Endpunkte von den Zelllinien unterschieden. Deutliche Abweichungen zeigten sich beim oxidativen Stress, der DNA-Reparatur und der Histonacetylierung; kein Unterschied konnte dagegen bei den DNA-Schäden beobachtet werden. Eine erste Interpretation der erhaltenen Ergebnisse ist auf der Grundlage der unterschiedlichen Eigenschaften von Zellen mit abweichendem Differenzierungsstatus möglich. Um jedoch eine eindeutige Aussage treffen zu können, müssten noch weitere Untersuchungen durchgeführt werden.
Schutzgebiete und insbesondere Nationalparke haben nach den Richtlinien der IUCN ein Doppelmandat bzw. eine doppelte Funktion: Sie sollen zum einen Räume für Natur- und Artenschutz und zum anderen für Erholung, Umweltbildung und Tourismus bieten und durch letztgenanntes zur Stärkung der Regionalökonomie beitragen. Um diesen Spagat zu meistern, sollten sich Schutzgebiete bzw. deren Verwaltungen und kooperierende Destinationsmarketingorganisationen darüber im Klaren sein, welche Besuchersegmente bzw. Tourismusprodukte im Schutzgebiet anzutreffen sind, bzw. angeboten werden und welchen Einfluss diese auf die Erfüllung des Doppelmandates haben. Die deduktiv entworfene Product-based Typology for Nature-based Tourism von ARNEGGER et al. (2010) bietet hierfür einen zweidimensionalen Analyserahmen, der die Angebots- und Nachfrageperspektive auf den Tourismus und dessen Produkte vereint und bisher noch nicht empirisch angewendet wurde, was das vorrangige Ziel dieser Studie ist.
Hierfür wurde von Theorien und empirischen Studien aus dem Kontext von Natur- und Ökotourismus eine Operationalisierung der Typologie abgeleitet, die am Beispiel des Nationalparks Berchtesgaden eingesetzt wurde. Dabei wurden zwei Ansätze verfolgt, eine angebotsseitige und eine nachfrageseitige Abgrenzung von Tourismusprodukten. Zur empirischen Erfassung von Tourismusprodukten wurde eine umfassende Besucherbefragung in der Sommersaison 2014 durchgeführt, bei der Informationen von rund 1.400 Besuchern des Nationalparks gesammelt werden konnten.
Aus Sicht der Nachfrager wurden sechs Produkt-Cluster identifiziert, die sich bezüglich Reiseaktivitäten und Motiven unterscheiden. Das mit der höchsten Naturaffinität ist das Produkt-Cluster der „Naturbildungsurlauber“ bzw. der „Ökotouristen“. Auf der anderen Seite des Spektrums stehen die „Passiven Erholungsurlauber“ mit einer geringen Nationalparkaffinität. Des Weiteren wurden spezifische Tourismusprodukte aus der Angebotsperspektive, wie Exkursionen der Nationalparkverwaltung oder mehrtägige geführte Wanderungen von spezialisierten Nischenreiseveranstaltern, identifiziert.
Nach der empirischen Abgrenzung der Produkte wurden diese dahingehend überprüft, ob sie sich bezüglich ökonomischer und ökologischer Indikatoren unterscheiden, um zu eruieren, inwieweit die Segmente aus Sicht einer nachhaltigen Regionalentwicklung bzw. aus Sicht des Doppelmandats zu beurteilen sind. Auch hier schneiden etwa die Naturbildungsurlauber relativ gut ab, da sie Muster von structured ecotourism aufweisen und sich durch eine hohe Naturaffinität, positive Einstellungen zu nachhaltigem Tourismus und relativ hohe Reiseausgaben auszeichnen. Bei drei Clustern zeigt sich ein gewisser trade-off: Während die Bergsteiger aus ökologischer jedoch nicht aus ökonomischer Perspektive interessant sind, ist dies bei den allgemeinen Vergnügungs- und Naturerlebnisurlaubern und den passiven Erholungsurlaubern genau umgekehrt.
Basierend auf den Ergebnissen werden mögliche Adaptionen der Typologie diskutiert und darauf aufbauend ein Analyserahmen für eine „Typologie für Nachhaltige Park-Tourismus Produkte“ erarbeitet. Zudem werden theoretische und erste praktische Implikationen für das Management von Schutzgebiets-Destinationen diskutiert, um unter Berücksichtigung der trade-offs das Produktportfolio weiterzuentwickeln, das eine Destination auf den Pfad des sogenannten enlightened mass tourism bringen kann.
Um die Natur der Transportdynamik von Ladungsträgern auch auf mikroskopischen Längenskalen nicht-invasiv untersuchen zu können, wurde im ersten Schwerpunkt dieser Arbeit das PL- (Photolumineszenz-) Quenching (engl.: to quench: löschen; hier: strahlungslose Rekombination von Exzitonen) in einer organischen Dünnschicht durch die injizierten und akkumulierten Löcher in einer Transistorgeometrie analysiert. Diese Zusammenführung zweier Methoden - der elektrischen Charakterisierung von Dünnschichttransistoren und der Photolumineszenzspektroskopie - erfasst die Änderung des strahlenden Zerfalls von Exzitonen infolge der Wechselwirkung mit Ladungsträgern. Dadurch werden räumlich aufgelöste Informationen über die Ladungsverteilung und deren Spannungsabhängigkeit im Transistorkanal zugänglich. Durch den Vergleich mit den makroskopischen elektrischen Kenngrößen wie der Schwell- oder der Turn-On-Spannung kann die Funktionsweise der Transistoren damit detaillierter beschrieben werden, als es die Kenngrößen alleine ermöglichen. Außerdem wird die Quantifizierung dieser mikroskopischen Interaktionen möglich, welche beispielsweise als Verlustkanal in organischen Photovoltaikzellen und organicshen Leuchtdioden auftreten können. Die Abgrenzung zu anderen dissipativen Prozessen, wie beispielsweise der Exziton-Exziton Annihilation, Ladungsträgerrekombination, Triplett-Übergänge oder Rekombination an Störstellen oder metallischen Grenzflächen, erlaubt die detaillierte Analyse der Wechselwirkung von optisch angeregten Zuständen mit Elektronen und Löchern.
Im zweiten Schwerpunkt dieser Arbeit werden die Transporteigenschaften des Naphthalindiimids Cl2-NDI betrachtet, bei dem der molekulare Überlapp sowie die Reorganisationsenergie in derselben Größenordnung von etwa 0,1 eV liegen. Um experimentell auf den mikroskopischen Transport zu schließen, werden nach der Optimierung des Kristallwachstums Einkristalltransistoren hergestellt, mit Hilfe derer die Beweglichkeit entlang verschiedener kristallographischer Richtungen als Funktion der Temperatur gemessen werden kann. Die einkristalline Natur der Proben und die spezielle Transistorgeometrie ermöglichen die Analyse der räumlichen Anisotropie des Stromflusses. Der gemessene Beweglichkeitstensor wird daraufhin mit simulierten Tensoren auf der Basis von Levich-Jortner Raten verglichen, um auf den zentralen Ladungstransfermechanismus zu schließen.
Die chronische Niereninsuffizienz (CKD) ist ein weltweites Gesundheitsproblem. Insbesondere in den Industrienationen stellt es aufgrund des demographischen Wandels eine große gesundheitliche und finanzielle Herausforderung dar, da besonders ältere Menschen an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden. Hypertonie und Diabetes mellitus sind wichtige Risikofaktoren sowohl für die Entstehung der CKD, als auch für die koronare Herzerkrankung (KHK). Die Wahrnehmung der CKD in der Bevölkerung ist niedrig, wodurch eine frühzeitige Diagnose erschwert wird.
Die EUROASPIRE IV Studie hat es ermöglicht, die Prävalenz der CKD in einer Studienpopulation von KHK-Patienten im Raum Würzburg zu beschreiben. Nach den KDIGO-Leitlinien wurden die Patienten mit einer eGFRCKD-EPI<60ml/min als CKD-Patienten eingestuft. Zusätzlich wurde der Albumin/Kreatinin-Quotient (ACR) bestimmt. Zusammenhänge zwischen der Nierenfunktion und möglichen Determinanten wurden untersucht. Mit Hilfe eines Fragebogens wurde die Patienten-Awareness beschrieben. Retrospektiv erfolgte die Recherche, ob die Diagnose der CKD bei Aufnahme und/oder Entlassung des Indexaufenthalts im Arztbrief vermerkt wurde, dies wurde als Awareness der CKD seitens des behandelnden Arztes im Krankenhaus gewertet.
25% der 536-Teilnehmer wiesen am Tag der Untersuchung eine CKD auf. Das mediane Alter betrug 69 Jahre und die mediane eGFR lag bei 74 ml/min. Der ACR war mit 8,3 mg/g in der CKD-Gruppe deutlich erhöht (p<0,01). Das mediane Alter (p<0,01) und auch der prozentuale Anteil an Diabetikern (<0,01) waren in der CKD-Gruppe signifikant höher. 42,7% der Patienten mit CKD wussten von ihrer Nierenfunktionseinschränkung Bescheid. Bei 34 der 79 Patienten, die zum Zeitpunkt der Entlassung eine eGFR <60ml/min aufwiesen, wurde eine CKD im Arztbrief erwähnt.
Die vorliegende Studie zeigt eine hohe Prävalenz von CKD und klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren wie beispielsweise Diabetes Mellitus. Trotz dieses hohen CKD-Anteils war sich nur ein geringer Teil der Patienten ihrer Nierenfunktionseinschränkung bewusst und wurde nur in geringem Maße von Ärzten im Entlassungsbrief erwähnt. Insgesamt war sowohl eine vermehrte Wahrnehmung der CKD seitens der Patienten als auch eine häufigere Erwähnung von CKD im Arztbrief mit zunehmendem Schweregrad der CKD assoziiert.
Die Arthrose des Kniegelenkes stellt heutzutage die häufigste Gelenkerkrankung des Menschen dar. Nachdem die konservativen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind, wird dem Patienten meist die Implantation einer Knietotalendoprothese empfohlen. Aufgrund von Schmerzen, einer Infektion, oder einer Lockerung der Prothese kann jedoch ein Wechsel des Gelenkersatzes notwendig werden. Das Femoropatellargelenk stellt bei solchen Revisionsoperationen das häufigste und bedeutendste Problem dar.
Diese Studie vergleicht 5 operative Verfahren der Patella-rückflächenbearbeitung bei Revisionsoperationen. Hierzu wurden 118 Patienten anhand von 6 etablierten Scores sowie klinisch und radiologisch nach durchschnittlich ca. 2 Jahren nachuntersucht.
Die Gruppe der Patienten, welche vor der Revisionsoperation eine ersetzte Patellarückfläche aufwiesen und bei welchen dieser Ersatz entnommen und somit ein knöcherner Rest hinterlassen wurde, zeigte in fast allen Scores deutliche, wenn auch nicht signifikant schlechtere Ergebnisse. Diese gliedern sich gut in die Arbeiten anderer Autoren zu diesem Thema ein.
Weiterhin zeigte sich, dass der Kniescore nach Turba et al. für die Evaluation des Femoropatellargelenkes bei Knieprothesenrevisionen ungeeignet ist.
Bei der Patellarückflächenbearbeitung während Revisionsoperationen sollte beim Hinweis auf eine Beschädigung der Patellakomponente diese gewechselt werden, ansonsten kann der bestehende Ersatz belassen werden.
Das Entfernen eines bestehenden Ersatzes mit Hinterlassen eines knöchernen Restes sollte vermieden werden.
Bei weiteren Studien zu diesem Thema wäre es wünschenswert, zusätzlich zur postoperativen Untersuchung eine präoperative Untersuchung durchzuführen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden auf dem SICOT-Weltkongress der Orthopäden 2013 vorgestellt.
In der wissenschaftlichen Diskussion wie auch auf betrieblicher Ebene werden Fehlmengenkosten bei mangelhafter Lieferfähigkeit mit Hinweis auf einen enormen und damit unwirtschaftlichen Erhebungsaufwand meist ignoriert. Stattdessen werden oft Sicherheitsbestände definiert, die ohne ausreichende Berücksichtigung der Kundenbedürfnisse und integrierte Modellansätze mögliche Bedarfs-spitzen auf Herstellerseite abfedern sollen. Findet doch eine Modellierung in quantitativen Ansätzen stochastischer Lagerhaltungsmodelle statt, so fehlen aus Sicht eines Investitionsgüterherstellers oft wichtige Parameter oder sind unzureichend modelliert. Die vorliegende Arbeit verfolgt das Ziel, Fehlmengenkosten auf der einen und Bestandskosten auf der anderen Seite inhaltlich genauer zu beleuchten und in eine grundsätzliche Beziehung zueinander zu setzen. Beide Kostenblöcke werden in der größtmöglichen Granularität in ein distributionslogistisches Modell überführt, sodass Determinanten, Hierarchien und Wechselwirkungen in einen nachvollziehbaren Gesamtzusammenhang gebracht werden. Zu diesem Zweck werden relevante Distributionsmodelle bei stochastischer Nachfrage geprüft und auf ihre Relevanz für die Problemstellung dieser Arbeit hin analysiert. Dabei konnte festgestellt werden, dass weder die verschiedenen Kostenarten von Fertigwarenbeständen ausreichend identifiziert, noch die unterschiedlichen Ausprägungen von Fehlmengenkosten umfänglich abgebildet wurden. Vor diesem Hintergrund kristallisiert sich heraus, dass existierende Modelle und Rechenbeispiele bei deren Umsetzung auf eine Problemstellung in der betrieblichen Praxis als weitestgehend untauglich eingestuft werden müssen. Im Sinne eines wertorientierten Bestandsmanagements wird in besonderer Weise darauf geachtet, dass kundenorientierte Strategien hinsichtlich eines festzulegenden Lieferservicegrades so festgelegt werden, dass keine isolierte Betrachtung von Bestandskosten einerseits und Fehlmengenkosten andererseits vorgenommen wird. Dadurch konnte ein klareres Bild geschaffen werden, dass einseitige Bestandssenkungen zwangsläufig erhöhte Fehlmengenkosten in definiertem Umfang nach sich ziehen. Diese können die Lieferfähigkeit über einen längeren Betrachtungszeitraum so negativ beeinflussen, dass das Nachfrageverhalten nachhaltig geschädigt wird und im Extremfall zu einem Abwanderungsverhalten der Kunden führt. Durch die Modifizierungen einiger wichtiger Prämissen und Modellparameter, welche die Merkmale der Investitionsgüterindustrie in besonderer Weise berücksichtigt, wurde ein dynamisches Entscheidungsmodell entwickelt, in dem nachvollziehbar eine nützliche Symbiose zwischen theoretischer Erkenntnis und praktischer Problemstellung geschaffen werden konnte. Diese Arbeit leistet damit einen wichtigen Beitrag, die oftmals auf reine Bestandssenkungen fokussierte Diskussion ohne adäquaten Modellansatz weitestgehend zu versachlichen und auf eine faktenbasierte, quantitative Grundlage zu stellen.