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- D-3057-2014 (1)
- N-7500-2014 (1)
- N-8985-2015 (1)
Ziel dieser klinisch-experimentellen Studie war die Untersuchung
elektromyographischer Kaumuskelprofile von beschwerdefreien Probandinnen
unterschiedlichen Bruxismusgrades nach sensomotorischem Training. Die aufgestellte
Hypothese postulierte signifikante Unterschiede der EMG-Parameter nach
sensomotorischem Training. Nach einer Ruhephase ohne Intervention sollten die
Unterschiede in den Ausgangszustand zurückkehren. Hierzu wurden 40 Probandinnen
mit einem Durchschnittsalter von 24,58 ± 2,72 Jahren über einen Zeitraum von fünf
Wochen untersucht. Die Probandinnen wurden mittels zufälliger Verteilung und
altersentsprechend gematcht in zwei gleichgroße Gruppen eingeteilt. Sowohl die
Teilnehmerinnen der Kontrollgruppe, als auch die der Interventionsgruppe absolvierten
im Verlauf der Studie drei elektromyographische Messungen. Nach einer einwöchigen
Voruntersuchungsphase fand die erste Messung (T1) statt. Nach drei Wochen und nach
fünf Wochen erfolgten die zweite (T2) und die dritte Messung (T3). Während der
Messungen führten die Probandinnen kraftkontrollierte Übungen mit drei
submaximalen Kraftleveln und maximalen Kräften aus. Zusätzlich absolvierte die
Interventionsgruppe zwischen T1 und T2 ein sensomotorisches Training mit dem
RehaBite®-Gerät. Die bipolaren Oberflächen-EMG-Ableitungen erfolgten für beide Mm.
masseteres und Mm. temporales. Insgesamt wurden acht Muskelareale aufgezeichnet.
Sechs für die Mm. masseteres und zwei für die Mm. temporales. Die submaximalen
Kräfte wurden als RMS %MVC und die maximalen Kräfte als RMS MVC verglichen. Die
statistischen Vergleiche erfolgten anhand von T-Tests und Mixed ANOVAs. Nach
Beurteilung der Ergebnisse konnte kein signifikanter Effekt des sensomotorischen
Trainings identifiziert werden. Die aufgestellte Hypothese muss daher abgelehnt
werden. Für das erste der drei submaximalen Kraftlevel konnte für die Initialmessung
(T1) ein signifikanter Unterschied zwischen Probandinnen mit und ohne Schlafbruxismus
in zwei der acht Muskelareale festgestellt werden. Für zukünftige Folgeuntersuchungen
zur Wirksamkeit des sensomotorischen Trainings bei Bruxismus ist die Verlängerung des
Interventionsintervalls sowie eine Vergrößerung des Studienkollektivs samt Einschluss
männlicher Probanden empfehlenswert.
Zweck: Obwohl Bruxismus im Wesentlichen als Verhalten mit multifaktorieller Genese gilt, konnten bisher nicht eindeutig die damit assoziierten Komorbiditäten aufgeklärt werden. Die Zielsetzung war, anamnestische und psychosoziale Unterschiede zwischen Proband(inn)en mit und ohne möglichem bzw. definitivem Bruxismus zu ermitteln. Darüber hinaus sollte die Übereinstimmung verschiedener Instrumente zur Bruxismus-Diagnostik und der Effekt von zwei Interventionen (bedingte elektrische Stimulation (CES) und Kautraining) analysiert werden.
Methoden: In dieser klinischen, explorativen Studie wurden 76 Proband(inn)en untersucht. Die Proband(inn)en wurden in die drei Gruppen Kontrollgruppe, aktive Interventionsgruppe und Rehabite Interventionsgruppe eingeteilt. Die Kontrollgruppe trug ein portables EMG-Gerät (GrindCare) jede Nacht über einen Beobachtungszeitraum von 5 Wochen inaktiv. Die aktive Interventionsgruppe trug es die erste Woche inaktiv, dann 2 Wochen aktiv mit CES und anschließend erneut 2 Wochen inaktiv. Die RehaBite Interventionsgruppe verwendete das GrindCare eine Woche inaktiv, darauf folgte ein zweiwöchiges Kautraining mit einer Bissgabel namens RehaBite aber ohne EMG-Begleitung und die letzten zwei Wochen verliefen ohne Rehabite und GrindCare. Zu Beginn und am Ende des Beobachtungszeitraums füllten alle drei Gruppen die gleichen Fragebögen, u.a. die Oral Behavior Checklist (OBC) und verschiedene Fragebögen zu körperlichen und psychologischen Parametern, aus. Das GrindCare misst die Episoden und ermöglicht damit die Diagnose eines definitiven Schafbruxismus (SB).
Ergebnisse: Es existierten signifikante Unterschiede zwischen Proband(inn)en mit und ohne Bruxismus (möglicher und definitiver SB, möglicher Wachbruxismus (WB), möglicher kombinierter SB und WB) in diversen anamnestischen und psychosozialen Parametern. Außerdem bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhter Kieferaktivität (diagnostiziert mittels OBC) und SB- sowie WB-Selbstangabe sowie zwischen den Selbstangaben von SB und WB untereinander, nicht jedoch zwischen Fragebögen und apparativer Diagnostik. Die CES bewirkte keine Reduktion der Episoden, dafür verbesserten sich jedoch einzelne körperliche und psychosoziale Parameter in der aktiven bzw. in der Rehabite Gruppe im Laufe des Beobachtungszeitraums.
Fazit: Personen mit und ohne möglichem bzw. definitivem Bruxismus unterschieden sich in verschiedenen anamnestischen, körperlichen und psychosozialen Eigenschaften voneinander. Außerdem bestehen signifikante Korrelationen zwischen SB und WB laut Selbstangabe, nicht jedoch bezüglich der apparativen Bruxismus-Diagnostik mit dem GrindCare. Während die Episoden nicht durch die CES gesenkt wurden, verringerten sich -eventuell durch RehaBite bzw. CES bedingt- bestimmte Beschwerden. Weiterer Forschungsbedarf besteht, um auf der Basis größerer Stichproben die gefundenen Auffälligkeiten statistisch abzusichern.
Spielfilme gelten im Sinne einer „Visual History“ als wertvolle medizinhistorische Quellen. Dass die Arztfilme der DDR-Zeit ebenfalls als solche zu betrachten sind, da sie realhistorische Parallelen aufweisen, soll dieses Projekt zeigen. Anhand dreier Spielfilme aus den verschiedenen Jahrzehnten, in denen die DDR Bestand hatte, werden für die damalige Zeit typische Konflikte und Themen des Arztseins in der DDR näher beleuchtet. Die drei Hauptfilme dieses Projekts – „Ärzte“ (1960), „Dr. med. Sommer II“ (1970) und „Ärztinnen“ (1983/84) – wurden hinsichtlich ihrer Hauptfiguren, Filmtechnik und -musik analysiert und mittels Filmkritiken, Werbematerial und Aufsätzen aus der damaligen Zeit in einen realhistorischen Kontext gesetzt. Außerdem wurden zur besseren filmgeschichtlichen Einordnung weitere Arztfilme aus der DDR in die Arbeit miteinbezogen. Das Medium Film spielte in Zeiten der DDR auch zur allgemeinen gesellschaftlichen Beeinflussung eine wichtige Rolle. Durch die Analyse der Filme unter Einbeziehung von historischen Zeitungsartikeln und Werbematerial wird das Bild eines sozialistischen Idealmenschen und -arztes, wie von der SED propagiert, dargestellt und untersucht.
Die vorliegende Arbeit widmet sich der wissenschaftlichen Untersuchung der Drittbeteiligung im Verfahren vor dem EGMR. Die Arbeit unterscheidet dabei zwischen vier potentiellen Drittbeteiligungsakteuren und setzt sich spezifisch mit den verschiedenen, bislang wenig behandelten Fragestellungen der Drittbeteiligung anderer Personen als derjenigen des Beschwerdeführers und dem gegnerischen Konventionsstaat auf der Grundlage des Art. 36 Abs. 2 EMRK auseinander. Als Herzstück der Arbeit wird der Einfluss der Stellungnahmen Drittbeteiligter auf die Judikatur des EGMR untersucht. Im Wege eines Vergleichs mit der verfahrensrechtlichen Ausgestaltung der Drittbeteiligung vor anderen internationalen Spruchkörpern erfolgt abschließend eine wertende Betrachtung des derzeitigen Rechtsrahmens der Drittbeteiligung vor dem EGMR.
Mit der EEG-Umlage wurden bis zum Jahr 2023 die Förderkosten für den Ökostromausbau auf die Stromverbraucher umgelegt. Ursprünglich knüpfte die Umlagepflicht an eine Stromlieferung an, weshalb der eigenerzeugte Strom nicht erfasst war. Das sog. Eigenstromprivileg wurde mit dem EEG 2014 grundsätzlich abgeschafft. Allerdings führten diverse Ausnahmetatbestände dazu, dass ein Großteil der Eigenverbrauchsmengen weiterhin privilegiert waren.
Die Arbeit untersucht, in welchem Maße dieser Flickenteppich an unterschiedlichen Regelungen auf die verfassungs- und europarechtlichen Rahmenbedingungen zurückzuführen ist. Neben einer systematischen Erfassung des einfachgesetzlichen Rechtsrahmens erfolgt eine Analyse, inwiefern das Verfassungs- und Europarecht den gesetzlichen Gestaltungsspielraum für staatlich veranlasste, jedoch privatrechtlich ausgestaltete Umlagesysteme einschränkt.
In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig laryngeale Konstriktionen quantitativ und qualitativ in den frühesten Lautäußerungen von Säuglingen mit angeborenen Lippen-Kiefer-Gaumen-Segelspalten (LKGS) in den ersten 3 Lebensmonaten im Längsschnitt untersucht. Als theoretische Grundlage diente Eslings Modell des Laryngealen Artikulators, wonach artikulatorische Entwicklungsvorgänge bereits in den ersten Lebensmonaten der Säuglinge mit der Erzeugung einer Vielzahl laryngealer Lautphänomene beginnen. Potenzielle Einflüsse auf diese präartikulatorischen Vorgänge durch den Ausprägungsgrad der Spaltbildung, das Lebensalter und die kieferorthopädische Frühbehandlung mit Gaumenplatte wurden mittels deskriptiver und interferenzstatistischer Verfahren analysiert.
Von einer sorgfältig ausgewählten Stichprobe, bestehend aus 27 Säuglingen, wurden mehr als 10.000, im Rahmen der interdisziplinären Spaltsprechstunde routinemäßig aufgezeichneten Einzelsignale, retrospektiv untersucht.
Das regelhafte Auftreten von laryngealen Konstriktionen konnte im Untersuchungszeitraum nachgewiesen werden und bestätigt, dass präartikulatorische Übungen primitiver Artikulationsmuster bei Säuglingen mit LKGS in gleicher Weise erfolgen wie bei Säuglingen ohne LKGS.
Die Bedeutung der propriozeptiven Rückkopplung für die Erzeugung von laryngealen Konstriktionen wurde herausgearbeitet und potenzielle marginale Einflüsse der Vokaltraktmalformation diskutiert. Es wird ein früher artikulatorischer Substitutionsmechanismus für die präartikulatorische Entwicklung der Säuglinge mit ausgeprägten Spaltbildungen postuliert.
Hinsichtlich der temporalen Eigenschaften laryngealer Konstriktionen bestätigte ein Vergleich mit Silbenlängen aus der Fachliteratur die Annahme, dass laryngeale Konstriktionen möglicherweise ein konstantes Element zur Rhythmisierung von Lauten im Sinne der artikulatorischen Silbenentwicklung sein könnten.
71 Studierende nahmen am Universitätsklinikum Würzburg in der Abteilung für Zahnärztliche Prothetik an einem freiwilligen Übungsseminar zum Aufpassen von Kronen mit Störstellen, die im 3D-Druckverfahren hergestellt wurden, teil. Das Übungsseminar fand an zwei Terminen statt. Zum Identifizieren der Störstellen standen Xantopren und Okklusionsspray zur Verfügung. Nach dem praktischen Teil der Übung wurde ein Fragebogen ausgefüllt. Zusätzlich wurden die aufgepassten Kronen mittels Laborscanner digitalisiert und mit einer Krone ohne Störstellen überlagert. Dadurch konnten positive und negative Oberflächenabweichungen für die Bereiche der Störstellen sowie der Gesamtinnenfläche der Kronen ermittelt werden.
Die flächenbezogenen Abweichungswerte zeigten einen signifikanten Lernerfolg – gemessen anhand der Passungsparameter - zwischen den beiden Terminen des Übungsseminars. Hierbei erreichten Kronen, die mit Okklusionsspray aufgepasst wurden, signifikant geringere flächenbezogene Abweichungswerte im Vergleich zu Kronen, die mit Xantopren aufgepasst wurden.
Die Auswertung der mit Schulnoten skalierten Fragen ergab signifikante Unterschiede bei der Bewertung der Härte, eines realitätsnahen Gefühls beim Einschleifen bzw. beim Aufpassen und Details wie Randschluss. Beim Vergleich der Aufpassmethoden im Fragebogen ergaben die Einfachheit beim Aufpassen, das Identifizieren der Störstellen und das präferierte Material signifikante Unterschiede. Der subjektive Lernerfolg mit den Materialien zeigte ebenfalls signifikante Unterschiede. Insbesondere die Materialeigenschaften und die Randgenauigkeit der Druckkronen wurden häufig kritisiert, die schnelle und einfache Möglichkeit zur Herstellung von Übungsmaterialien sowie deren Reproduzierbarkeit wurden von den Studierenden hingegen begrüßt.
Die Fragestellung, ob Question-Prompt-Lists (QPLs) interaktionales Empowerment fördern, wurde nach derzeitigem Kenntnisstand noch nicht untersucht. Bei QPLs handelt es sich um kurze Fragensets oder Kernfragen bezüglich der eigenen Erkrankung oder der Behandlung, die Patient:innen beispielsweise unmittelbar vor einem Aufklärungsgespräch erhalten, um sich aktiv auf dieses vorzubereiten. Der Nutzen einer solchen QPL konnte bereits in zahlreichen Studien belegt werden. Ebenso kommt der Thematik Empowerment bei der Behandlung von Krebspatient:innen eine wichtige Rolle zu: die Betroffenen sollen dahingehend ermutigt und bestärkt werden, sich aktiv mit der eigenen Erkrankung, deren Folgen und Behandlung auseinanderzusetzen, um so schließlich ein höheres Maß an Kontrolle und Lebensqualität zu erlangen. Ziel der Studie war es, den positiven Effekt einer QPL bezüglich des Empowerments der Teilnehmer:innen aufzuzeigen.
Die Fragestellung dieser prospektiv randomisiert kontrollierten Studie war es, ob eine QPL einen signifikanten Effekt auf das Empowerment von Krebspatient:innen haben kann. Die Datenerhebung erfolgte in der Ambulanz für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Würzburgs. Insgesamt konnten 279 Patient:innen in die Studie eingeschlossen werden, 140 Teilnehmer:innen in der Interventionsgruppe und 139 Teilnehmer:innen in der Kontrollgruppe, die nach Randomisierung jeweils ihrer Gruppe zugeteilt wurden. Die Patient:innen der Interventionsgruppe erhielten unmittelbar vor dem Gespräch mit dem behandelnden Arzt/ der behandelnden Ärztin eine QPL, anhand derer sie sich individuelle Fragen als Vorbereitung auf das Aufklärungsgespräch überlegen konnten, wohingegen die Teilnehmer:innen der Kontrollgruppe keine solche QPL erhielten. Die aufklärenden Ärzte/ Ärztinnen wussten jeweils nicht, welche Patient:innen zuvor eine QPL erhalten hatten. Nach dem Aufklärungsgespräch füllten beide Gruppen von Teilnehmer:innen dann einen Fragebogen aus, mit Hilfe dessen nach Addition der einzelnen Fragewerte zu einem Summen-Score das Maß an Empowerment gemessen werden sollte. Hierbei konnte gezeigt werden, dass sich der
Mittelwert des Summen-Scores signifikant zwischen der Interventionsgruppe (M=21,7;
SE=0,22; SD=2,65) und der Kontrollgruppe (M=20,8; SE=0,26; SD=3,08) bei einem
Signifikanzlevel von alpha=0,05 und einer Effektgröße von d=0,29 (r=0,16): t(277)=2,71; p=0,007, 95% CI [-1,61, -0,26] unterschied. Außerdem konnte beim Vergleich der einzelnen Fragen des Auswertungsbogens selbst bei 4 von 8 Frageitems ein signifikanter Unterschied zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe gezeigt werden. Hierbei handelte es sich um Fragen, die den Fokus auf die relationale, also die beziehungsorientierte Komponente des Aufklärungsgesprächs legten, im Gegensatz zu den Fragen, die den Fokus auf den reinen Zuwachs von Informationen, also die informative Komponente des Aufklärungsgesprächs legten. Somit kann abschließend von einem signifikanten Effekt der Intervention, dem Gebrauch einer QPL, in Bezug auf das Konstrukt Empowerment bei Krebspatient:innen ausgegangen werden. Mit der QPL konnte ein einfaches, gut durchführbares Instrument in den klinischen Alltag der Strahlenambulanz des Universitätsklinikums Würzburg implementiert werden, das von einem Großteil der Patient:innen gut angenommen und als hilfreich bewertet wurde.
Die Zahl invasiver Pilzinfektionen ausgelöst durch C. glabrata steigt zunehmend und auch die Ausbildung multipler Resistenzen wird immer häufiger registriert. In dieser Arbeit wurden zwei klinische MDR-C. glabrata-Stämme systematisch analysiert, um den Ursprung der Mehrfachresistenz zu finden. Aufgefallen waren jene Isolate in vorhergehenden Untersuchungen von Aldejohann et. al., die 176 Stämme, die dem Referenzzentrum NRZ-Myk zugesandt wurden, auf ihr Resistenzverhalten gegen Echinocandine analysierten und auf FKS-Mutationen untersuchten. Die Isolate CG22 und CG56 zeigten ein Resistenzverhalten gegen Anidulafungin ohne eine FKS-Mutation aufzuweisen. In Mehrfachtestungen wurde das einheitliche Verhalten von CG56 in zehn Einzelkolonien verifiziert, um Mischkulturen oder heterogenes Verhalten innerhalb des Isolates ausschließen zu können. Nach Analyse der gesamten Genomsequenz von CG56 zeigte sich eine Mutation kurz vor der HS-Region von FKS2, die eine Erklärung für das Resistenzverhalten zu liefern scheint. Neben der Mutation in FKS2 wurde ebenfalls eine Mutation in FKS1 und in ERG3 bestätigt. Die Mutation in ERG3 führt zu einer Verschiebung im Sterolsynthesepathway und zu einer Neuverteilung der Zellmembranbestandteile. Das klinische Isolat CG22 fällt mit Resistenzen gegen Azole, Echinocandine und Amphotericin B auf und zeigte ebenfalls eine Mutationen in ERG3. Zusätzlich dazu ergab sich eine Loss-of- Function-Mutation in ERG4 und damit verbunden einen massiv reduzierten Ergosterolgehalt der Zellmembran. Die seltene Kombination aus ERG3 und ERG4 Mutation scheint die Erklärung für die außergewöhnliche Amphotericin B-Resistenz von CG22 zu liefern und wird hier als erstmals bei einem C. glabrata Isolat beschrieben. Dieser besondere Stamm, der sogar als panresistent bezeichnet werden kann, sollte Bestandteil weiterer Forschung werden. Der Sterolsynthesepathway dient als Angriffspunkt vieler Antimykotika und kann durch seine vielen Intermediate und abweichenden Abläufen zu unterschiedlichen Stoffwechselendprodukten führen. Der Ergosterolgehalt der Zellmembran eines C. glabrata-Stammes kann weitere Rückschlüsse auf die Empfindlichkeit des Isolates geben und somit die Chancen des Therapieerfolges der Antimykotikagabe besser vorhersagen und könnte somit einen vielversprechenden Beitrag zur Behandlung lebensbedrohlicher Candidosen leisten.
Die Letalität des Myokardinfarktes ist in Deutschland rückläufig, die Bedeutung von Folgeerkrankungen des Myokardinfarktes nimmt daher zu. Durch pathologische Umbauprozesse (Remodeling) nach Myokardinfarkten kann die Mechanik des linken Ventrikels beeinträchtigt werden, sodass eine ischämische Kardiomyopathie entsteht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit des linken Ventrikels mittels Tissue Phase Mapping untersucht. Tissue Phase Mapping ist eine MRT-basierte Untersuchungstechnik, welche die Wandbewegung des linken Ventrikels als Gewebegeschwindigkeit mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung in drei Dimensionen quantifiziert. Bisher durchgeführte Tissue Phase Mapping-Studien bei Infarktpatienten werden in ihrer Aussagekraft durch eine veraltete Sequenztechnik und ein heterogenes Patientenkollektiv limitiert. In dieser Arbeit wurden daher selektiv Patienten mit stattgehabtem Vorderwandinfarkt mit einem bisher unveröffentlichten aktuellen Tissue Phase Mapping-Protokoll untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierbei wurden statistisch signifikante pathologische Veränderungen der lokalen myokardialen Rotation und der diastolischen Expansion in radialer Richtung in postischämisch vernarbten Segmenten identifiziert. Aus anderen MRT-basierten Messmethoden (unter anderem Strain-Encoded Magnetic Resonance und Displacement Encoding With Stimulated Echos) ist bereits bekannt, dass die Rotationsbewegung in postischämisch vernarbten Segmenten pathologisch verändert ist. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmals eine Reduktion und zum Teil eine Umkehr der lokalen myokardialen Rotation in vernarbten Segmenten mittels Tissue Phase Mapping nachgewiesen. Limitationen dieser Arbeit sind insbesondere die hohe Messzeit und die Anfälligkeit der Untersuchungstechnik für Bewegungsartefakte. Zudem konnten in anderen Studien Veränderungen der linksventrikulären Mechanik in vernarbten Segmenten mittels Strain-Parametern mit höherer Sensitivität erfasst werden. Nichtsdestotrotz könnten Weiterentwicklungen des Tissue Phase Mappings in Zukunft dazu beitragen, die linksventrikuläre Mechanik im Rahmen des Remodelings besser zu verstehen und die ischämische Kardiomyopathie früher zu diagnostizieren.
Immersive Technologien, wie Augmented und Virtual Reality, können bestehende Geschäftsmodelle entweder verbessern oder gefährden. Jedoch kann sich das förderliche Potential nur entfalten, wenn die Anwender:innen die Technologien akzeptieren und letztendlich auch nutzen. In dieser Arbeit wird beschrieben, was Akzeptanz ist und welche Einflussgrößen (Faktoren) für die Akzeptanz von Virtual Reality besonders relevant sind. Anschließend ist, basierend auf der diskutierten Fachliteratur, ein neuartiges, holistisches Akzeptanzmodell für Virtual Reality entworfen und mit drei Studien überprüft worden.
In der ersten Studie wurden 129 Personen gebeten entweder in Augmented oder Virtual Reality ein Schulungsszenario oder ein Mini-Spiel auszuprobieren (2x2-Design). In beiden Anwendungen sollten Flaschen von einem virtuellen Fließband entfernt werden. Im Fokus der Untersuchung stand die Immersion, die Nützlichkeit, das empfundene Vergnügen (Hedonismus) und die Zufriedenheit. Die Ergebnisse ergaben zum einen, dass sich die Immersion zwischen Augmented und Virtual Reality unterscheidet, und zum anderen, dass das empfundene Vergnügen und die Nützlichkeit signifikante Prädiktoren für die Zufriedenheit darstellen. An der zweiten Studie nahmen 62 Personen teil. Sie wurden gebeten das Schulungsszenario erneut zu absolvieren, wobei dieses mit auditiven Inhalten und animierten Figuren angereicht wurde, sowie über eine etwas bessere Grafikqualität verfügte. Die Daten wurden mit den Virtual Reality Szenarien aus der ersten Studie verglichen, um den Einfluss der Präsenz auf den Hedonismus zu untersuchen. Obwohl kein relevanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt wurde, konnte nachgewiesen werden, dass Präsenz Hedonismus signifikant vorhersagt. An der dritten Studie beteiligten sich insgesamt 35 Personen. Untersuchungsgegenstand der Studie war die virtuelle Darstellung der eigenen Person in der virtuellen Realität (Verkörperung) und dessen Einfluss auf den Hedonismus. Die Versuchspersonen wurden gebeten das Schulungsszenario erneut zu durch-laufen, wobei sie diesmal das Eingabegerät (Controller) der Visieranzeige (head-mounted display) zur Steuerung benutzen. In der ersten Studie erfolgte die Bedienung über eine Gestensteuerung. Die Analyse dieser Manipulation offenbarte keinerlei Auswirkungen auf die Verkörperung. Allerdings stellte die Verkörperung einen signifikanten Prädiktor für den Hedonismus dar.
Im Anschluss an die Studien ist das Modell mit den Daten aus den Virtual Reality Gruppen der ersten Studie beurteilt worden, wobei es sich weitgehend bestätigt hat. Abschließend werden die Befunde in Bezug auf die Fachliteratur eingeordnet, mögliche Ursachen für die Ergebnisse diskutiert und weitere Forschungsbedarfe aufgezeigt.
Die Dissertation beschäftigt sich mit dem Zusammenhang von Wortschatzentwicklung und phonologischen Arbeitsgedächtnis bei bilingual deutsch-spanischen Vorschulkinder. Es werden die Benennleistungen in den Einzelsprachen erhoben und mit einer monolingualen Kontrollgruppe vergleichen. des Weiteren werden die Einflussfaktoren auf die Wortschatzentwicklung und das phonologische Arbeitsgedächtnis untersucht und der entsprechende Zusammenhang zwischen beiden. Außerdem wird die Prognosemöglichkeit der Wortschatzentwicklung über die Leistungen des phonologischen Arbeitsgedächnis untersucht in den Einzelsprachen sowie den unterschiedlichen Altersgruppen.
Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen.
Therapie darzustellen.
Die COVID-19 Pandemie ist die bisher verheerendste Pandemie des 21. Jahrhunderts. Durch die Einführung neuer mRNA-basierter Impfstoffe sowie der hohen Rate natürlicher Infektionen konnte die weltweite SARS-CoV-2-Immunität gesteigert werden. Trotz aller Erfolge zur Eindämmung der Pandemie kann eine Infektion auch heute noch zu schweren Verläufen und Tod führen. Eine adäquate COVID-19-Therapie ist folglich auf potente Virostatika angewiesen. Eine durch Umgehung zeitaufwändiger klinischer Studien schnell verfügbare Alternative zu neu entwickelten Arzneimitteln ist die Anwendung etablierter Medikamente. Wir isolierten und charakterisierten ein von einem Patienten stammendes SARS-CoV-2-Virus. Dieses Virusisolat wurde bisher in elf Publikationen verwendet. Mittels quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion untersuchten wir eine Substanzbibliothek mit mehr als 300 neuen und bereits zugelassenen Wirkstoffen auf ihre Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2. Dabei konnten wir zeigen, dass der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin die SARS-CoV-2-Replikation ab einer Dosis von 0,8 μg/ml signifikant inhibiert, einer bei der Behandlung von Depressionen häufig angewandten Dosierung. Der EC50-Wert lag bei 387 ng/ml. Die Behandlung mit Fluoxetin resultierte in einer reduzierten Zahl an Virusprotein-produzierenden Zellen, was darauf hindeutet, dass es die virale Reinfektion und/oder Proteinexpression inhibiert. Fluoxetin ist ein racemisches Gemisch, wobei das (S)-Enantiomer der potentere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ist. Wir konnten zeigen, dass beide Enantiomere einen vergleichbaren antiviralen Effekt gegen SARS-CoV-2 aufweisen, wodurch das (R)-Enantiomer bei virologischer Indikation gegebenenfalls präferiert werden sollte. Fluoxetin hat keinen Einfluss auf die Replikation des Tollwut-Virus und des Humanen Respiratorischen Synzytial-Virus, was auf eine Virusspezifität hindeutet. Weitere aus der Bibliothek stammende signifikante Inhibitoren der SARS-CoV-2-Replikation sind die am Institut für Organische Chemie Würzburg entwickelten Substanzen AKS 232 und AKS 128. Neben der medikamentösen Therapie ist die akkurate Bestimmung neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2 zur Quantifizierung des bestehenden (Re-) Infektionsschutzes sowie zur Planung zukünftiger Impfstrategien von großer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit entwickelten wir unter Verwendung der quantitativen Echtzeit-Polymerasekettenreaktion erfolgreich ein zuverlässiges Testverfahren zur Detektion neutralisierender anti-SARS-CoV-2 Antikörper.
Fusarium (F.)-Infektionen des Auges zeigen oft einen schwerwiegenden Verlauf und sind am häufigsten mit Spezies des Fusarium solani species complex assoziiert. Dabei sind das Tragen von weichen Kontaktlinsen sowie Traumata die wichtigsten prädisponierenden Faktoren. Vorangegangene Untersuchungen des Nationalen Referenzzentrums für invasive Pilzinfektionen hatten ergeben, dass Infektionen durch F. petroliphilum mit der Nutzung von Kontaktlinsen, Infektionen durch F. falciforme jedoch überwiegend traumaassoziiert uns vor allem aus tropischen und subtropischen Ländern bekannt sind.
Das Ziel dieser Arbeit war es daher zu untersuchen, ob F. falcifomre und F. petroliphilum physiologische Merkmale aufweisen, die für die Unterschiede in den Risikofaktoren für Keratitiden durch die beiden Arten verantwortlich sein könnten.
Die ESWT ist eine nichtoperative Option, kann aber auch ergänzend zur operativen Therapie zur Behandlung von verzögerter (Knochen-)Heilung (VH) und Pseudarthrosen (PA) eingesetzt werden. Ihre Wertigkeit sowie beeinflussende Faktoren wurden an der oberen Extremität bisher nicht ausreichend quantifiziert. Sechzig Patienten wurden retrospektiv nach Anwendung einer ESWT hinsichtlich Ausheilungsrate und Konsolidierungszeit untersucht.
Bei 70 % der Patienten kam es zur Ausheilung. Das Durchschnittsalter der Geheilten und Nichtgeheilten unterschied sich nicht signifikant. Das Rauchverhalten und die Zeit zwischen Trauma/OP und ESWT war bei Geheilten und Nichtgeheilten ohne signifikanten Unterschied. Die Ausheilungsrate war am höchsten an Mittelhandknochen/Finger/Daumen (91 %), gefolgt von Unterarmschaft (88 %), Epi-/Metaphyse des Unterarms (67 %) und zuletzt Handwurzelknochen (59 %). Nach konservativer Vorbehandlung heilten 55 %, bei > 2 Voroperationen 67 %, ohne Vorbehandlung 73 % und nach 1 Voroperation 75 %. Die weitere Analyse hinsichtlich der operativen Vorversorgung ergab nach alleiniger ORIF 85 %, ohne Voroperation 64 % und nach ORIF mit Knochenanfrischung/-transplantation 57 % Heilungsrate. Bei intraoperativer ESWT kombiniert mit Knochendebridement/-transplantation + ORIF heilten 67 %, kombiniert mit einer alleinigen ORIF 86 %. Bei alleiniger ESWT oder mit nur minimalen Maßnahmen konsolidierten 70 %.
Die ESWT ist in jedem Stadium der Knochenheilungsstörung gleich wirksam. Die Prinzipien von Stabilität und Auffüllung bei vorhandenen Knochendefekten müssen auch bei der Anwendung der ESWT berücksichtigt werden, dann wirkt die ESWT alleinig oder kombiniert mit einer Operation gleichermaßen. Der negative Einfluss von Knochendefekten/-resorption ist auch mit ESWT noch nachweisbar. Ebenso ist die Behandlung des Kahnbeins problematischer als übrige Lokalisationen. Eine vorangegangene Operation stellt keinen negativen Faktor dar, auch wenn Fremdmaterial einliegt.
Aufgrund der Beeinträchtigung eines oder beider Beine sind viele Menschen zur selbstständigen Fortbewegung im Alltag auf ein Hilfsmittel angewiesen. Gehstützen sind das aufgrund hoher Nutzerfreundlichkeit am häufigsten eingesetzte Hilfsmittel bei kurz oder langandauernder Funktionseinschränkung.
Die im Vergleich zum normalen Gang erhöhte Belastung der oberen Extremitäten kann in schwerwiegenden Komplikationen wie Thrombosen, Gewebe- und Nervenschäden resultieren. Um diese möglichst gering zu halten, wurden im Laufe der Zeit verschiedene Gehstützenmodelle entwickelt.
Ziel der durchgeführten Studie war es, die Belastung der Hände bei verschiedenen hier zu Lande häufig genutzten Gehstützenmodellen und verschiedenen Entlastungen zu erfassen und diese miteinander zu vergleichen. Hierfür zogen wir 26 gesunde Probanden heran, die mit ergonomischen UAG, Arthritis-Gehstützen und anatomischen UAG eine definierte Strecke in festgesetzter, für alle gleicher Reihenfolge liefen. Die zwischen der Hand und dem Gehstützengriff angebrachten Sensormatten erfassten im ersten Studienteil die auf die komplette Hand einwirkende Last und im zweiten Studienteil die Belastung der radialen und ulnaren Hohlhandhälfte separat. Sensorsohlen erfassten zeitgleich die Bodenreaktionskraft.
Die Studie zeigte, dass die mit bis zu 70% des Körpergewichts (KG) beim Gehen mit UAG stark belastete Hand mit Arthritis-Gehstützen deutlich entlastet werden kann. Die Belastung konnte auf 16% verringert werden. Eine schwierigere Handhabe muss jedoch in Kauf genommen werden.
Bei Beschwerden der Hand, besonders im ulnaren Bereich, sollten anatomische UAG gegenüber ergonomischen UAG bevorzugt werden. Die Belastung der ulnaren Handfläche lag hiermit mit 17% des KG deutlich unter der Belastung mit ergonomischen UAG mit 23% des KG. Die Belastung der radialen Hälfte unterschied sich nicht.
Da die Belastung der Hand mit steigender Beinentlastung stieg, sollte die Entlastung möglichst gering und zeitlich kurzgehalten werden.
Ziele: Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist eine standardisierte Analyse der Patientenzufriedenheit mit dem Aufklärungsgespräch und die mögliche Einflussfaktoren, die hier eine Rolle spielen können, zu bieten.
Methodik: Es wurden 189 Fragebögen bzw. Aufklärungsgespräche in den Kliniken für Anästhesie und Innere Medizin im St. Josef Krankenhaus und Chirurgie und Kinder- und Jugendpsychiatrie im Leopoldina Krankenhaus in Schweinfurt untersucht.
Ergebnisse: Der Fragebogen, der verwendet wurde, war reliabel. Es zeigte sich eine schlechte Item-Selektivität. Die Kriteriumsvalidität konnte bestätigt werden jedoch nicht die diskriminante Validität. Die Patienten waren zufriedener mit Ärzten, die Deutsch als Muttersprache angaben, mit längeren Aufklärungsgesprächen und mit Fachärzten im Vergleich zu Assistenzärzten. Eine höhere allgemeine Lebenszufriedenheit war mit höherer Patientenzufriedenheit mit dem Aufklärungsgespräch assoziiert. Der moralistische Bias kann einen Störfaktor der Validität der Messungen darstellen.
Zusammenfassung: Eine angemessene Gesprächdauer, die deutsche Muttersprache und der Facharztstatus des aufklärenden Arztes haben einen positiven Einfluss auf die Patientenzufriedenheit mit dem Aufklärungsgespräch. Um sicher zu stellen, welche von diesen drei Faktoren besondere Wichtigkeit besitzt, werden weitere Untersuchungen benötigt.
In der vorliegenden Dissertation wurde erstmalig systematisch
untersucht, wie häufig und in welcher Ausprägung laryngeale Konstriktionsphänomene in vorsprachlichen Vokalisationen von Säuglingen mit orofazialen Spalten in den Lebensmonaten 4 bis 6 auftraten. Eine statistische Analyse zur zeitlichen Dauer der laryngealen Konstriktionen wurde ebenfalls vorgenommen. Dabei wurde der potenzielle Einfluss der Spaltausprägung, der kieferorthopädischen Frühbehandlung mit einer Gaumenplatte, des Alters sowie des biologischen Geschlechts berücksichtigt.
Die Analyse von 9.345 vorsprachlichen Vokalisationen von 23 Säuglingen mit einer orofazialen Spalte, die im Rahmen der kieferorthopädischen Frühbehandlung eine Gaumenplatte erhielten, erfolgte vor dem theoretischen Hintergrund des Modells des laryngealen Artikulators (LAM) (Esling, 2005). Das LAM postuliert, dass die Entwicklung artikulatorischer Fähigkeiten bereits mit Lautmodifikationen im Larynx beginnt, den laryngealen Konstriktionen. Je nach Ausprägungsgrad führen laryngeale Konstriktionen zu unvollständigen oder vollständigen Unterbrechungen des glottalen Luftstroms und damit zu rhythmisch segmentierten Phonationen. Für die Stichprobe konnte mit Hilfe der angewandten Methodik gezeigt werden, dass Säuglinge mit einer orofazialen Spalte bereits vor den bekannten supralaryngealen Artikulationsstörungen Auffälligkeiten in laryngeal erzeugten präartikulatorischen Funktionen zeigen.
Es konnte gezeigt werden, dass die Dysfunktion mit dem Spalttyp im direkten Zusammenhang steht, wobei Säuglinge mit der größten oronasalen Malformation, die Träger bilateraler Lippen-Kiefer-Gaumen-Segelspalten, am stärksten betroffen waren.
Das vermehrte Auftreten von laryngealen Konstriktionen wurde auf Substitutionseffekte zurückgeführt, die die eingeschränkte Erzeugung supralaryngealer Laute ausgleichen könnte.
Hinsichtlich der Untersuchung des Einflusses der Plattentherapie auf vorsprachliche Vokalisationen von Säuglingen mit orofazialen Spalten ließen sich erste Hinweise finden, dass die Gaumenplatte einen Effekt auf das artikulatorische Explorationsverhalten haben könnte.
Die geringe Variabilität der Konstriktionslängen deutet auf regelhafte Prozesse hin und stützt vorhergehende Studien.
Um die tatsächliche artikulatorische Entwicklung der Patientinnen und Patienten mit orofazialen Spalten prä- und postoperativ besser verstehen zu können, genügt der alleinige Blick auf die Konsonantenentwicklung nicht. Nur wenn diese gemeinsam mit den laryngealen Konstriktionsphänomenen als artikulatorische Vorstufen betrachtet werden, wird es möglich sein, in Zukunft diagnostische Risikomarker für die Sprech- und Sprachentwicklung bei Säuglingen zu identifizieren.
Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.
Zusammenfassend kann davon ausgegangen werden, dass die späte Rezeption Landstei-ners und seiner Entdeckung der Blutgruppen sowie die langsame Entwicklung der flä-chendeckenden Anwendung der Bluttransfusion als lebensrettende medizinische Maß-nahme auf mehreren Problematiken beruhte. Diese sollen hier nochmal einzeln kurz be-leuchtet werden.
Einer der Gründe für die verspätete Rezeption kann sicherlich in Karl Landsteiners zu-rückhaltenden und etwas sperrigen Persönlichkeit gesehen werden, aufgrund derer die Gruppe seiner Anhänger in Österreich eher klein blieb. Nur wenige kamen mit seiner Ar-beitsweise und dem Klima, das in seinem Laboratorium vorherrschte, zurecht. Es dauerte eine Weile, bis der Großteil der Wissenschaftler über Landsteiners komplexe Persönlich-keitsstruktur, mit der er vielfach aneckte, hinwegsahen und ihn für den genialen Forscher-geist feierten, den er besaß. Seine Scheu vor Aufmerksamkeit führte dazu, dass er seine Entdeckung der Blutgruppen nicht aktiv und nachdrücklich publik zu machen versuchte. Er war zwar ein herausragender Wissenschaftler, strebte aber nicht nach einem Leben im Rampenlicht. Hätte er das gewollt, wäre seine Entdeckung mutmaßlich nicht nur in einem einzigen Artikel von ihm publiziert worden, sondern Landsteiner hätte daraufhin weiter nachgeforscht und seine Ergebnisse noch mehr mit der Entwicklung der Transfusionsme-dizin in Verbindung gestellt. Stattdessen wechselte er das Forschungsgebiet und beauf-tragte seine Assistenten, das Thema weiterzuverfolgen. Dies führte erst dazu, dass er mit der Entdeckung der vierten Blutgruppe schon gar nicht mehr in Verbindung gebracht wurde und öffnete schließlich in den Folgejahren anderen Medizinern das Tor zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet. Es gab neue Blutgruppen-Nomenklaturen von verschiede-nen Wissenschaftlern und die Errungenschaften bei der Entwicklung der Bluttransfusion standen letztendlich scheinbar in keiner Verbindung mehr mit Karl Landsteiner.
Mit Sicherheit spielte jedoch Landsteiners Wahl bei der Entscheidung für sein Institut in Wien eine Rolle, durch die er in einen alten wissenschaftlichen Streit hineingezogen wur-de. Die Ursprünge des Konflikts zwischen Max Gruber und Paul Ehrlich hatten die Sci-entific Community in zwei Lager entzweit. Durch Landsteiners Tätigkeit am Hygiene-Institut und die Unterstützung Grubers, hatte er sich in Bezug auf die Aussicht auf wis-senschaftlichen Erfolg für die falsche Seite entschieden. Da es in Landsteiners Natur lag, nur wissenschaftlichen Tatsachen zu vertrauen und er sich nicht von Opportunitätsdenken abhalten ließ, die Wahrheit ans Licht zu bringen, stellte er durch seine Handlungen die gegenüberstehende Konfliktpartei bloß. Dass dies ausgerechnet die Gruppe um Paul Ehr-lich war, der den Rückhalt des Großteils der Wissenschaftsgesellschaft genoss und zudem das Gebiet der Immunologie, das Landsteiner erforschte, bis dahin beherrschte, machte es dem Blutgruppenentdecker fast unmöglich, in der österreichischen Universitätslandschaft Erfolge zu feiern.
Auch der Verdacht, Karl Landsteiners Erfolg sei von antisemitischen Vorurteilen beein-trächtigt worden, darf nicht vernachlässigt werden. Landsteiner fühlte sich sein Leben lang von seinen jüdischen Wurzeln regelrecht verfolgt, wie an dem Gerichtsprozess gegen die jüdische Enzyklopädie zu erkennen ist. Er schien sich geradezu dafür zu schämen, sonst hätte er wohl seinen Sohn in diesen Teil der Familiengeschichte eingeweiht. Ob es sich dabei eher um ein Selbstbewusstseinsproblem Landsteiners handelte, oder ob es hier-für triftige Gründe in Form von antisemitischen Anfeindungen während seiner Zeit in Wien gab, konnte aufgrund der mangelhaften Quellenlage nicht abschließend geklärt wer-den. Deutlich wird aber, dass der zunehmende Antisemitismus und der Mangel an Auf-stiegschancen in Wien ihn aus seiner Heimat vertrieben.
Der am stärksten zu gewichtende Grund für die verspätete Rezeption der Entdeckung der Blutgruppen und deren Bedeutung waren die Hemmungen vor der Anwendung aufgrund von etlichen ungelösten technischen Problemen. Hinzu kamen die Berichte über schwer-wiegenden Folgereaktionen auf Bluttransfusionen, die in der Zeit vor Entdeckung der Blutgruppen verzeichnet wurden, weshalb die breite Masse der Ärzteschaft sich von die-ser Technik abgewandt hatte. Es brauchte eine gewisse Zeit und eine Reihe vertrauens-würdiger Studien, aus denen hervorging, dass diese schweren Reaktionen eben genau auf dem fehlenden Wissen über die Blutgruppen beruhten, bis sich die breite Masse wieder an diese therapeutische Maßnahme herantraute. Da, wie heute bekannt ist, die Einteilung nach dem AB0-System noch nicht alle Gefahren der Bluttransfusion aus dem Weg ge-räumt hat, sondern weitere Faktoren wie der Rhesusfaktor und eventuelle unregelmäßige Blutgruppen eine Rolle spielten, kam es trotz Landsteiners bahnbrechender Entdeckung doch weiterhin zu Zwischenfällen, mit teilweise tödlichem Ausgang nach Bluttransfusio-nen nach dem AB0–System. Des Weiteren spielte das Fehlen einer einfachen, für den Arzt in der Praxis geeigneten Technik eine Rolle. Außer der, aufgrund von Landois Be-obachtungen, unpopulären Möglichkeit der Transfusion von defibriniertem Blut gab es mehr als ein Jahrzehnt nach Landsteiners Entdeckung nur die Möglichkeit der direkten Transfusion. Hierfür mussten sich nicht nur Spender und Empfänger im selben Raum befinden, sondern es bedurfte auch ausgezeichneter chirurgischer Fähigkeiten für eine Gefäßnaht oder benötigte später, nach Erfindung zahlreicher Apparaturen, zumindest viel Personal und Zeit für das aufwändige Verfahren. Diese Voraussetzungen waren aus-schließlich in großen Kliniken gegeben und auch hier nicht als Standardverfahren. Als 1914 die gerinnungshemmende Wirkung von Natriumcitrat entdeckt wurde, verhalf dies der Bluttransfusion in vielen Ländern zum Durchbruch. Die neu entdeckte Möglichkeit der Konservierung von Blut kam rechtzeitig zum Beginn des Ersten Weltkrieges, der, mit der Vielzahl an Verwundeten und der Notwendigkeit der Kompensation großer Blutver-luste, den medizinischen Fortschritt auf diesem Gebiet deutlich vorantrieb. Jedoch gab es auch hier noch viele Gegner, vor allem in Deutschland und Landsteiners Heimat Öster-reich, die vermuteten, dass der gerinnungshemmende Zusatz das Blut krankhaft verändern würde und eine Transfusion dieses Blutes gesundheitsschädlich sei. Sie zogen weiterhin die direkte Bluttransfusion vor oder suchten vergeblich weiter nach einer unkomplizierten Methode der Bluttransfusion, die sich flächendeckend anwenden ließ.
Während der Durchführung dieser Studie wurde offenbar, dass keiner der soeben ange-führten Aspekte als alleiniger Grund für die verspätete Rezeption der landsteinerschen Blutgruppen angesehen werden kann. Vielmehr war es ein Zusammenspiel der politischen Situation in Europa, der Rivalitäten unter Kollegen, die den Universitätsalltag beherrschten und nicht zuletzt die dargelegten Charakterzüge Landsteiners, die es ihm erschwerten, ein wissenschaftlich-soziales Netzwerk aufzubauen, das notwendig gewesen wäre, um seine Kollegen von der Bedeutung seiner Entdeckung zu überzeugen.
Das zeitgleiche Auftreten eines ischämischen Schlaganfalls sowie eines Takotsubo-Syndroms (TTS) scheint eine relevante, bisher nicht ausreichend verstandene klinische Konstellation zu sein. Die Pathologien können als über die Hirn-Herz-Achse gekoppelt verstanden werden, in die die Blut-Hirn-Schranke (BHS) als funktionale Komponente integriert ist. Das klinisch-neurologische Outcome dieses Patient:innen-Kollektivs scheint signifikant schlechter zu sein als nach solitärem ischämischen Insult. Es wurde hypothetisiert, dass die BHS in besonderem Maße kompromittiert sein könnte. Das vorwiegend weibliche, postmenopausale Patient:innenkollektiv präsentierte laborchemisch elevierte Katecholaminspiegel sowie Entzündungsparameter. Diese Konditionen wurden unter Sauerstoff-Glucose-Entzug (OGD) in vitro simuliert und resultierende Alterationen eines etablierten BHS-Modells aus murinen cEND-Zellen der cerebralen Mikrozirkulation untersucht. Die Evaluation der BHS-Integrität erfolgte anhand von spezifischen Junktionsproteinen sowie Integrinuntereinheiten. Alle Versuche wurden parallel unter Östrogen-Applikation (E2) durchgeführt, um die mögliche BHS-Protektion durch das weibliche Sexualhormon zu untersuchen. Die getrennte Applikation von Katecholaminen (KAT) sowie Entzündungsmediatoren (INF) führte gegenüber der simultanen Applikation zu einem geringeren BHS-Schaden. Dieser erschien zeitgebunden, wobei sich das Ausmaß gewissermaßen proportional zur Einwirkdauer verhielt. Auswirkungen von OGD sowie einer Reoxygenierung, im Sinne einer simulierten Reperfusion, potenzierten sich mit den Effekten von KAT/INF. Überwiegend kompromittierten OGD und KAT/INF die BHS-Integrität, wobei nach Reoxygenierung eine „Erholung“ oder ein „Reperfusionsschaden“ vorlag. Eine Protektion durch E2 war morphologisch nachweisbar, speziell gegenüber OGD, KAT/INF sowie einem „Reperfusionsschaden“. Auf Ebene der Gen- sowie Proteinexpression konnte dies nicht gezeigt werden. Die Homöostase des ZNS würde in vivo beeinträchtigt, Katecholamine sowie Entzündungsmediatoren könnten ungehindert das bereits durch die Ischämie geschädigte neuronale Gewebe erreichen. Insgesamt trägt diese Arbeit zu einem Verständnis der molekularen BHS-Veränderungen im Kontext des zeitgleichen Auftretens von TTS und einem ischämischem Insult bei. Es wurde eine experimentelle Grundlage geschaffen, um zukünftig pathogenetische Hintergründe weiter erforschen zu können. Darauf aufbauend könnten, nach weiterer in vitro- sowie in vivo-Forschung, klinische Therapiekonzepte optimiert werden.
Avulsionsfrakturen des Kalkaneus sind seltene Verletzungen und machen mit 0,03 % bis 0,1 % einen sehr kleinen Anteil aller Frakturen aus. (13, 20-23, 25) Allerdings sind sie mit einer hohen Rate an Komplikationen verbunden. (27, 30, 73) Neben der prekären Weichteilsituation (17, 24, 30, 43, 44, 49) stellt vor allem eine ausreichende Stabilität der osteosynthetischen Versorgung eine Herausforderung dar. (30, 73) In dieser biomechanischen Studie wurden drei verschiedene kanülierte Schraubentypen, sowie zwei winkelstabile Plattenosteosynthesen zur Versorgung von Kalkaneusfrakturen bezüglich ihrer biomechanischen Stabilität in einer Materialprüfmaschine unter optischem Tracking mithilfe einer 3D-Kamera getestet und verglichen. Dazu wurden für jede der fünf Gruppen Avulsionsfrakturen vom Typ II nach Beavis an je zehn Kalkaneusmodellen aus Kunststoff erzeugt und diese anschließend unter Verwendung der jeweiligen Osteosynthese versorgt. Unter den drei Schraubentypen gab es zwei kanülierte Schrauben unterschiedlicher Größe mit Unterlegscheiben, die auch in der klinischen Praxis bereits Verwendung finden. Außerdem wurden versenkbare, kanülierte Doppelgewinde Schrauben verwendet, deren Einsatz bei dieser Verletzung nach unserem Wissen bisher nicht in der Literatur beschrieben ist. Das winkelstabile Plattensystem wurde bis jetzt nach eigener Literaturrecherche ebenfalls nicht in der hier angewandten Art und Weise zur Versorgung derartiger Frakturen verwendet. Alle Versuchsmodelle wurden, sofern es nicht während der Testung zum Versagen kam, auf drei verschiedenen Kraftniveaus (100 N, 200 N, 300 N) zyklisch und anschließend mit einer Maximalkrafttestung getestet. Dabei wurden das Peak to Peak Displacement bei 100 N, 200 N und 300 N, das maximale Displacement, die plastische Deformation bei 100 N, 200 N und 300 N, die Maximalkraft, die Steifigkeit bei 100 N, 200 N und 300 N und die Art des Fixationsversagens erfasst. Ziel der Studie war es, Unterschiede zwischen den Versorgungsformen aufzudecken. Die Ergebnisse zeigen, dass die winkelstabile Plattenosteosynthese Stabilitätsdefizite bei der Versorgung von „beak“ Frakturen aufweist. Außerdem konnte gezeigt werden, dass beim Vergleich der versenkbaren, kanülierten Doppelgewinde Schrauben mit 5,0 mm Durchmesser mit den kanülierten Schrauben mit 6,5 mm Durchmesser und Unterlegscheiben keine statistisch signifikanten Unterschiede bestehen, außer bezüglich der Steifigkeit bei 300 N. Somit ist eine vergleichbare biomechanische Stabilität wahrscheinlich. Die versenkbaren, kanülierten Doppelgewinde Schrauben besitzen eine hohe biomechanische Stabilität und bieten die Möglichkeit, den Schraubenkopf im Knochenniveau zu versenken, wodurch weniger Weichteilirritationen und Wundheilungsstörungen zu vermuten sind. Sie scheinen deshalb eine attraktive Alternative zu kanülierten Schrauben mit Unterlegscheiben zu sein. Ob versenkbare, kanülierte Doppelgewinde Schrauben z.B. auch im Kadaverversuch eine ausreichende biomechanische Stabilität zeigen, bleibt allerdings nachfolgenden biomechanischen Studien vorbehalten. Ebenso muss der mögliche postoperative Vorteil hinsichtlich der Schonung der Weichteile in klinischen Studien untersucht werden.
Das triple negative Mamma-Karzinom stellt eine Tumorart dar, welche besonders junge Frauen betrifft und eine schlechte Prognose aufweist. Unterstützende und pro- gnoseverbessernde Therapien sind deshalb Gegenstand aktueller Forschung. Eine mögliche unterstützende Therapie stellt hierbei die ketogene Diät dar. Diese Arbeit untersuchte die Fragestellung, ob β-Hydroxybutyrat (3OHB), welches als Hauptme- tabolit unter ketogener Diät oder beim Fasten erhöht ist, Einfluss auf das Zellwachs- tum triple-negativer Brustkrebszellen ausübt. Außerdem wurde eruiert, ob 3OHB die üblichen Behandlungsformen - Chemotherapie und Strahlentherapie - positiv oder negativ beeinflusst. In vitro wurden Versuche mit drei triple-negativen Brust- krebszellreihen unter möglichst physiologischen Bedingungen durchgeführt. Hierbei konnte durch 3OHB weder ein wachstumsfördernder noch ein wachstumshemmender Effekt beobachtet werden. Genauso zeigte sich bei den Chemo- oder Strahlenthera- pieversuchen keine durch 3OHB induzierte Wechselwirkung. In vivo durchgeführte Studien über den Einfluss einer ketogenen Diät finden sich nur vereinzelt. Um be- lastbare Daten zu erhalten werden deshalb weitere Studien in Zukunft vonnöten sein. Eine ketogene Diät könnte hierbei im Rahmen eines multimodalen Therapie- konzeptes eine unterstützende Rolle spielen, wofür erste Einzelfallstudien Hinweise geben
Eine Dysbalance zwischen regulatorischen und proinflammatorischen T-Helferzellen kann zu Autoimmunerkrankungen führen. In dieser methodischen Arbeit wurde die Polarisierbarkeit von peripheren T-Lymphozyten durch verschiedene Zytokin-Stimuli untersucht. Hauptziel war es, CD4+CD25-CD127- Lymphozyten durch Stimulation mit einem IL-2 und TGFβ-beinhaltenden Zytokin-Cocktail (Treg-Cocktail) zu iTregs zu polarisieren und deren Suppressionsfunktion auf autologe Effektor-Leukozyten zu untersuchen.
Es erfolgte eine Phänotypisierung der PBMCs gesunder Probanden, insbesondere im Hinblick auf die Verteilung der T-Lymphozyten-Subpopulationen, deren Zytokinproduktion und FoxP3-Expression. Zudem wurden aus den PBMCs der Probanden Tregs (CD4+CD25+CD127low/-) sowie CD4+CD25-CD127- Zellen isoliert und deren Funktionsfähigkeit durch die Untersuchung ihrer Suppressionsfunktion auf autologe Effektor-Lymphozyten analysiert. Die Zellen wurden mittels verschiedener Zytokin-Cocktails in Richtung Treg sowie in Richtung Th17-Zellen polarisiert; anschließend wurde die Funktionsfähigkeit der polarisierten Zellen in Suppression-Assays gemessen.
Wir konnten zeigen, dass die CD4+CD25+CD127low/- Zellen Tregs mit der Fähigkeit zur Suppression der Proliferation autologer Effektor-Lymphozyten waren. Bei den CD4+CD25-CD127-Zellen handelte es sich um T-Lymphozyten ohne Suppressionsfunktion. Nach Stimulation der CD4+CD25-CD127-Zellen mit dem Treg-Cocktail zeigten die Zellen eine mit den Tregs vergleichbare Suppressionsfunktion.
Mit dieser Studie haben wir eine aktuelle methodische Quelle für die Untersuchung von Phänotyp und Funktion regulatorischer T-Zellen sowie für die Stimulation peripherer T-Lymphozyten hin zu Tregs geschaffen, die als Basis für Folgeversuche dienen soll, in denen Zellen von Patienten mit Autoimmunkrankheiten untersucht werden sollen. Da sich die Inflammation bei Autoimmunerkrankungen insbesondere in den betroffenen Geweben abspielt, wäre eine Studie anzustreben, in der aus dem Blut isolierte T-Lymphozyten den Zellen aus den entzündeten Geweben gegenübergestellt werden. Ergänzend sollte eine Phänotypisierung der Tregs und der CD4+CD25-CD127- Zellen nach der Zytokin-Stimulation erfolgen.
Zusammenfassend konnte die Plastizität peripherer T-Lymphozyten in Richtung Treg gezeigt werden. Besonders hervorzuheben ist die bislang wenig untersuchte Zellpopulation der CD4+CD25-CD127- Zellen, die eine vielversprechende Zellpopulation für die in vitro Induktion von Tregs darstellt.
Es erfolgte eine Evaluierung von Bestrahlungsdaten aus der Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg von 435 Patienten mit biochemischen oder klinischen Rezidiv des Prostatakarzinoms. Der primäre Endpunkt war das biochemisch rezidivfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren das Auftreten von Fernmetastasen und das Versterben der Patienten. Zudem wurde der Einfluss patienten-, tumor-, und behandlungsspezifischer Faktoren überprüft.
Die tumorbedingte Mangelernährung und Kachexie ist ein Syndrom mit sowohl medizinischer als auch gesundheitsökonomischer Relevanz. In den letzten Jahren wurde ein besseres Verständnis für die komplexe Pathophysiologie, bestehend aus Stoffwechselstörungen, verminderter Energiezufuhr und Entzündungsprozessen, die zum fortschreitenden Muskel- und Fettmassenverlust führen, erreicht. Dieses Verständnis dient bis heute der Entwicklung möglicher präventiver und therapeutischer Ansätze. Geeignete Screening-Tests tragen dazu bei, das Syndrom rechtzeitig zu erkennen und weitere Maßnahmen einzuleiten. Da der Muskel- und Fettmassenverlust nicht immer durch einen reinen Gewichtsverlust gekennzeichnet ist, ist die Erfassung der Körperzusammensetzung ein wesentlicher Bestandteil in der Betreuung onkologisch Erkrankter. Die BIA ist ein hierfür geeignetes Verfahren, welches leicht in den klinischen Alltag zu integrieren ist und besonders zur interindividuellen Verlaufskontrolle herangezogen werden könnte. Ernährungsmedizinische und bewegungstherapeutische Maßnahmen sind bereits fester Bestandteil internationaler Leitlinien. Für pharmakologische Therapiekonzepte besteht noch weiterer Forschungsbedarf, um eine Arzneimittelzulassung zu erreichen. Eine alleinige Intervention ist in der Behandlung der onkologischen Mangelernährung und Kachexie wenig effektiv. Deshalb müssen die Bedeutung und der potentielle Nutzen einer Kombination der einzelnen Behandlungsbausteine näher betrachtet werden, um eine bessere Evidenz zu erhalten. Der nachweisliche Mangel an Ernährungsstrukturen und ernährungsmedizinischer Fachkompetenz, Schwierigkeiten der Definitionsentwicklung und Gestaltung von Studien sowie finanzierungstechnische Fragen stellen ein zentrales Problem in der angemessenen Betreuung der Erkrankten dar. Jedoch bestehen klare Handlungsempfehlungen und Strategien, durch die entsprechende Herausforderungen reduziert oder beseitigt werden könnten. Dadurch profitieren sowohl Erkrankte als auch das Gesundheitssystem. Dies kann durch eine verbesserte Versorgung mittels Prävention, frühzeitiger Erfassung, Diagnose und Einleitung angebrachter Therapiemaßnahmen auf dem Gebiet der tumorbedingten Mangelernährung und Kachexie erreicht werden.
Das frühzeitige Erkennen psychoonkologischer Belastungen ist Bestandteil des optimalen therapeutischen Managements von Tumorpatienten. Nur wenige, widersprüchliche Studien untersuchten bisher das psychische Befinden im Verlauf einer PET/CT. Bezogen auf das Prostatakarzinom gibt es bislang keine spezifische Studie, obwohl es die häufigste onkologische Erkrankung des Mannes darstellt. Aufgrund der insgesamt guten Prognose wird von einer geringeren psychischen Belastung ausgegangen. Mithilfe dieser Studie sollte durch Kombination etablierter Fragebögen das psychische Befinden im Verlauf der PET/CT explorativ untersucht werden.
Von Oktober 2018 bis Februar 2020 wurde 531 männlichen Patienten der Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg die Teilnahme angeboten. N = 85 Patienten (n = 38 Patienten mit Prostatakarzinom sowie n = 47 Patienten mit anderen malignen Erkrankungen) stimmten einer vollständigen Teilnahme zu. Es wurden zwei Messzeitpunkte (T1 nach Durchführung der PET/CT; T2 nach Ergebnismitteilung) festgelegt. Als Messinstrumente wurden der PA-F-KF, QUICC, DT, STAI-X1, PANAS und ein Selbsteinschätzungsbogen verwendet.
24 % (T1) bzw. 35 % (T2) der Patienten mit Prostatakarzinom gaben eine dysfunktionale Progredienzangst an, 55 % (T1+T2) eine pathologische psychische Belastung. 53 % (T1) bzw. 50 % (T2) der Patienten zeigten eine relevant erhöhte Zustandsangst.
Die Progredienzangst stieg nach Ergebnismitteilung an (p = 0,048; η² = 0,106), die Ungewissheit über den Stand der Erkrankung (p = 0,014; η² = 0,165) und Bewältigbarkeit des Alltags (p = 0,016; η² = 0,163) reduzierten sich. Allgemeine Ängste wie die Zustandsangst, der Distress und negative Affekte veränderten sich nicht. PSA-Werte ohne bildmorphologisches Korrelat lösten eine größere Unsicherheit bezüglich des aktuellen Krankheitszustandes aus (p = 0,029; η² = 0,128). Jüngere Patienten zeigten vor (p = 0,005; η² = 0,207) und nach (p = 0,001; η² = 0,290) Ergebnismitteilung eine höhere Angst um ihre Berufstätigkeit und gaben eine geringere Erleichterung nach Ergebnismitteilung (p = 0,016; η² = 0,165) an.
Als Limitationen sind die geringe Fallzahl und Teilnahmequote, multiple Testung und fehlende Erfragung psychischer Erkrankungen zu beachten.
Insgesamt zeigen sich eine hohe psychische Belastung und Ängste im Verlauf der PET/CT. Patienten mit Prostatakarzinom sind zu diesem Zeitpunkt nicht weniger belastet als Patienten mit anderen malignen Erkrankungen.
Temporale Vokalisationseigenschaften von Neugeborenen mit intrauteriner Wachstumsretardierung
(2024)
Die Zielstellung der vorliegenden Arbeit bestand in der Reflektion möglicher Einflüsse intrauteriner Wachstumsretardierungen auf die temporalen Vokalisationseigenschaften von Neugeborenen in den ersten fünf Lebenstagen. Unter der Annahme, dass das Gehirn des Neugeborenen das Schreiverhalten steuert, können die spezifischen Merkmale des Schreiens Aufschluss über die zugrunde liegende neuronale Integrität des Säuglings und eine eventuelle Prädisposition für Sprachanomalien geben. Zusätzlich wurden mögliche Einflüsse des Geburtsmodus, des Geschlechts und des Probanden- und Gestationsalters auf die temporalen Vokalisationseigenschaften untersucht. Dazu wurden spontane Lautäußerungen von 55 reifgeborenen, gesunden, neurologisch unbeeinträchtigten Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 36-41 Wochen untersucht. Der Atemzyklus wurde gesamt und spezifisch für jedes Intervall betrachtet. 1605 Lautaufnahmen wurden vermessen und analysiert. Anhand standardisierter Wachstumskurven des Geburtsgewichtes erfolgte die somatische Klassifikation in SGA und AGA. Die Analysen ergaben signifikant verlängerte Zeitwerte der SGA-Neugeborenen für die Inspirationslänge, die Exspirationslänge und das Messintervall. Die hier berichteten Ergebnisse zeigen, dass signifikante Unterschiede bezüglich der Dauer einzelner zeitlicher Intervalle spontaner Vokalisationen zwischen SGA- und AGA-Neugeborenen bestehen. Das Verhältnis zwischen Inspirationslänge und Exspirationslänge hingegen erweist sich als robuste Größe, die sich nicht signifikant unterschied. Ein signifikanter Einfluss des Geburtsmodus auf die zeitliche Organisation von spontanen Lauten konnte in den Analysen nicht festgestellt werden. Jedoch waren die Zeitwerte der Messgrößen bei per Sectionem entbundenen Neugeborenen im Vergleich zu Spontangeburten tendenziell erhöht. Auch ein Einfluss des Geschlechts, des Probanden- oder Gestationsalters wurde für die temporalen Charakteristika nicht beobachtet.
"Eignet sich die kritische Flimmerfrequenz zur Diagnose einer minimal hepatischen Enzephalopathie?"
(2024)
Korrelation und Kontingenzprüfung von Kritischer Flimmerfrequenz als diagnostischem Mittel bei minimal hepatischer Enzephalopathie mit anderen etablierten diagnostischen Mitteln und beschreibenden Parametern.
In den Ergebnissen lediglich Korrelation mit Alertness Testung in der Testbatterie.
Minimal hepatische Enzephalopathie braucht zur Diagnostik mindestens 2 verschiedene ergänzende diagnostische Verfahren (neuropsychologisch und -physiologisch), um sicher entdeckt werden zu können. Bei nur einem Testverfahren blieben zahlreiche Betroffene unentdeckt. Möglicherweise ist das verschiedenen pathophysiologischen Subgruppen geschuldet.
Hochaufgelöste Erfassung zukünftiger Klimarisiken für Land- und Forstwirtschaft in Unterfranken
(2024)
Das Klima und seine Veränderungen wirken sich direkt auf die Land- und Forstwirtschaft aus. Daher ist die Untersuchung der zukünftigen Klimarisiken für diese Sektoren von hoher Relevanz. Dies ist auch und vor allem für den schon heute weiträumig trockheitsgeprägten und vom Klimawandel besonders betroffenen nordwestbayerischen Regierungsbezirk Unterfranken der Fall, dessen Gebiet zu über 80 % land- oder forstwirtschaftlich genutzt wird. Zur Untersuchung der Zukunft in hoher räumlicher Auflösung werden Projektionen von regionalen Klimamodellen genutzt. Da diese jedoch Defizite in der Repräsentation des beobachteten Klimas der Vergangenheit aufweisen, sollte vor der weiteren Verwendung eine Anpassung der Daten erfolgen. Dies geschieht in der vorliegenden Arbeit am Beispiel des regionalen Klimamodells REMO im Bezug auf klimatische Kennwerte für Trockenheit, Starkniederschlag, Hitze sowie (Spät-)Frost, die alle eine hohe land- und forstwirtschaftliche Bedeutung besitzen. Die Datenanpassung erfolgt durch zwei verschiedene Ansätze. Zum Einen wird eine Biaskorrektur der aus Globalmodell-angetriebenen REMO-Daten berechneten Indizes durch additive und multiplikative Linearskalierung sowie empirische und parametrische Verteilungsanpassung durchgeführt. Zum Anderen wird ein exploratives Verfahren auf Basis von Model Output Statistics angewandt: Lokale und großräumige atmosphärische Variablen von REMO mit Reanalyseantrieb, die eine zeitliche Korrespondenz zu den Beobachtungen aufweisen, dienen als Prädiktoren für die Aufstellung von Transferfunktionen zur Simulation der Indizes. Diese Transferfunktionen werden sowohl mithilfe Multipler Linearer Regression als auch mit verschiedenen Generalisierten Linearen Modellen konstruiert. Sie werden anschließend genutzt, um Analysen auf Basis von biaskorrigierten Globalmodell-angetriebenen REMO-Prädiktoren durchzuführen. Sowohl für die Biaskorrektur als auch die Model Output Statistics wird eine Kreuzvalidierung durchgeführt, um die Ergebnisse unabhängig vom jeweiligen Trainingszeitraum zu untersuchen und die jeweils besten Varianten zu finden. Werden beide Verfahren mit ihren Unterkategorien für den gesamten historischen Modellzeitraum verglichen, so weist für alle Monat-Kennwert-Kombinationen eine der beiden Verteilungskorrekturen die besten Ergebnisse auf. Die Zukunftsprojektionen unter Verwendung der jeweils erfolgreichsten Methode zeigen im regionalen Durchschnitt für das 21. Jahrhundert negative Trends der (Spät-)Frost- und Eis- sowie positive Trends der Hitzetagehäufigkeit. Winterliche Starkregenereignisse nehmen hinsichtlich ihrer Anzahl zu, im Sommer verstärkt sich die Trockenheit. Die Hinzunahme zwei weiterer regionaler Klimamodelle bestätigt die allgemeinen Zukunftstrends, jedoch ergeben sich beim Spätfrost Widersprüche, wenn dieser hinsichtlich der thermisch abgegrenzten Vegetationsperiode definiert wird.
Zusätzlich werden die Model Output Statistics auf gleiche Weise mit bodennahen Prädiktoren zur Simulation von Erträgen aus Acker- und Weinbau wiederholt. Die Güte kann aufgrund mangelnder Beobachtungsdatenlänge nur anhand der Reanalyse-angetriebenen REMO-Daten abgeschätzt werden, ist hierbei jedoch deutlich besser als im Bezug auf die Kennwertsimulation. Die Zukunftsprojektionen von REMO sowie drei weiterer Regionalmodelle zeigen im Mittel über alle Landkreise Unterfrankens steigende Winter- sowie sinkende Sommerfeldfruchterträge. Hinsichtlich der Frankenweinerträge widersprechen sich die Ergebnisse der drei Klassen Weiß-, Rot- und Gesamtwein insofern, als dass REMO und ein weiteres Modell negative Weiß- und Rotweinertragstrends, jedoch positive Gesamtweinertragstrends simulieren. Die zwei anderen verwendeten Modelle führen durch positive Trendvorzeichen für den Weißwein zu insgesamt kohärenten Ergebnissen.
Die Resultate im Bezug auf die land- und forstwirtschaftlich relevanten klimatischen Kennwerte bedeuten, dass Anpassungsmaßnahmen gegenüber Hitze sowie im Speziellen gegenüber Trockenheit in Zukunft im ohnehin trockenheitsgeprägten Unterfranken an Bedeutung gewinnen werden. Auch die unsicheren Projektionen im Bezug auf die Spätfrostgefahr müssen im Blick behalten werden. Die Trends der Feldfruchterträge deuten in die gleiche Richtung, da Sommergetreide eine höhere Trockenheitsanfälligkeit besitzen. Die unklaren Ergebnisse der Weinerträge hingegen lassen keine eindeutigen Schlüsse zu. Der starke anthropogene Einfluss auf die Erntemengen sowie die großen Unterschiede der Rebsorten hinsichtlich der klimatischen Eignung könnten ein Grund hierfür sein.
Gegenstand dieser Arbeit war die Ermittlung der Scherfestigkeit von Kompositreparaturen auf unterschiedlichen Materialien und der Einfluss künstlicher Probenalterung auf den Haftverbund. Ziel war es hierüber ein möglichst einfaches Reparaturprotokoll für die klinische Anwendung zu prüfen. In der Versuchsreihe wurden neun verschiedene Materialien (SR Nexco®, Gradia® Plus, Estenia™ C&B®, Grandio Blocs®, Tetric® CAD, Brilliant Crios®, VITA Enamic®, VITABLOCS® Mark II, IPS e.max® CAD) nach einem festgelegten Konditionierungsprotokoll (Sandstrahlen vs. Flusssäureätzung und Monobond® Plus-Applikation, anschließend 3M™ Scotchbond™ Universal Plus Adhäsiv) mit Kompositzylindern (3M™ Filtek™ Supreme XTE Universal Komposit) verklebt. In einem Scherversuch wurden die Haftwerte des Klebeverbundes ermittelt sowie die vorkommenden Versagensmuster untersucht. Werden alle 216 untersuchten Prüfkörper betrachtet, so ist hervorzuheben, dass alle Prüfzylinder Scherkräften von über 21 MPa standhielten. Dennoch zeigten sich Unterschiede unter den Materialgruppen. In den Kontrollgruppen zeigte Estenia™ C&B® mit ±34,5 MPa die höchste Scherfestigkeit. Die modellierbaren Verblend-komposite erreichten mit ±29,6 MPa höhere Haftwerte als die CAD/CAM Komposite (±24,1 MPa) und die keramischen Werkstoffe (±26,7 MPa). Eine künstliche Probenalterung wirkte sich signifikant auf die Verbundfestigkeit aus. Im gesamten Probenkorpus war zwischen den Kontrollgruppen und den Gruppen mit Temperaturwechselbehandlung vor und nach Verklebung eine Reduktion der Scherkraft um ±10,6 MPa zu beobachten. Insgesamt hatte eine Temperaturwechselbehandlung einzig vor Verklebung der Proben zumeist eine geringere Auswirkung auf den Haftverbund verglichen mit Alterung vor und nach Verklebung. Mit einer Inzidenz von 74,5 % war ein kohäsiver Bruch im Ausgangsmaterial das dominierende Versagensmuster. Daraus lässt sich ableiten, dass ein adäquates Konditionierungsprotokoll gewählt wurde. Auch auf das Versagensmuster hatte die Temperaturwechselbehandlung einen signifikanten Einfluss, wobei kohäsive Brüche zunahmen. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass Reparaturen in vitro auch zwischen unterschiedlichen Materialklassen suffiziente Haftverbunde erzielen können, obgleich der Verbund bei Kompositen verlässlicher erscheint. Die ermittelten hohen Scherkräfte verdeutlichen, dass die Möglichkeit einer Reparatur am Patienten in jedem Fall in Erwägung gezogen werden sollte, bevor eine Restauration vollständig ausgetauscht wird.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Beschreibung des Status quo der Versorgungsrealität von BARMER Patient*innen, welche nach operativem inguinalen- oder femoralen Hernienverschluss an Schmerzen litten und geht in weiterer Folge dessen Hinweisen auf CPIP nach. Es fand die Sekundärdatenanlyse von Routinedaten der BARMER Krankenkasse Anwendung. Die Stichprobe umfasste 11221 Patient*innen, von denen 77.7% unter keinen Leistenschmerzen im prä- oder postoperativen Zusammenhang mit dem Eingriff litten, bezeichnet als Gruppe „Pain 0“. 4.2% litten sowohl innerhalb von 365 Tagen vor- als auch nach dem Krankenhausaufenthalt an Schmerzen, was als chronisch zu bezeichnen war und unter Gruppe „Pain 2“ geführt wurde. 8.5% der Patient*innen litten nur innerhalb von 365 Tagen nach Entlassung an Schmerzen, was nur im erweiterten Sinne auf CPIP hinwies, da der Ausschluss der ersten 90 Tage postoperativ nicht in der Definition der Gruppe enthalten war. Diese Patient*innen gehörten der Gruppe „Pain 1“ an. Die Gruppe „Pain 3“ umfasste diejenigen 9.6% der Patient*innen, welche innerhalb von 365 Tagen präoperativ an Schmerzen litten. Obwohl keine postoperativen Leistenschmerzen für diese Patient*innen codiert worden sind, stellte sich eine bessere Versorgung als die der Gruppe „Pain 0“ dar.
Patient*innen der Gruppe „Pain 2“ mit der längsten Schmerzerfahrung wurden signifikant besser versorgt. Diese Gruppe, welche an chronischen, postoperativen, inguinalen Schmerzen litt, zeichnete sich durch eine signifikant jüngere Patient*innenklientel aus. Der Anteil an Frauen war signifikant höher. Begleitende psychiatrische Komorbiditäten traten signifikant häufiger auf. Die Versorgung dieser Patient*innengruppe war signifikant besser, allerdings vor allem hinsichtlich der psychologischen und psychiatrischen Betreuung nicht ausreichend gut. Die Mehrzahl der Analysen war hochsignifikant, deren Effektstärke fiel klein aus.
Die vier Crz-Neurone des ventralen Nervensystems von Drosophila melanogaster sammeln Evidenz, wann im Rahmen eines Paarungsakts zirka 6 Minuten vergangen sind. Diese Entscheidung ist für die männliche Fliege von Bedeutung, da das Männchen vor Ablauf dieser ~6 Minuten, welche den Zeitpunkt der Ejakulation darstellen, eher das eigene Leben opfern würde, als dass es die Paarung beenden würde. Nach Ablauf der ~6 Minuten fällt die Motivation des Männchens dagegen dramatisch ab. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst mittels optogenetischer neuronaler Inhibitionsprotokolle sowie Verhaltensanalysen das Phänomen der Evidenz-akkumulation in den Crz-Neuronen genauer charakterisiert. Dabei zeigte sich, dass die akkumulierte Evidenz auch während einer elektrischen Inhibition der Crz-Neurone persistierte. Dieses Ergebnis warf die Hypothese auf, dass das Äquivalent der akkumulierten Evidenz in den Crz-Neuronen biochemischer Natur sein könnte. Es wurde daraufhin ein Hochdurchsatzscreening-Verfahren entwickelt, mittels dessen 1388 genetische Manipulationen der Crz-Neurone durchgeführt und auf eine Änderung der Evidenzakkumulation getestet wurden. Nur ~30 genetische Manipulationen zeigten eine veränderte Evidenzakkumulation, wobei die meisten dieser Manipulationen den cAMP-Signalweg betrafen. Mittels der optogenetischen Photoadenylatzyklase bPAC, einer Reihe weiterer genetischer Manipulationen des cAMP-Signalwegs sowie der ex vivo Kalzium-Bildgebung und Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie konnte bestätigt werden, dass cAMP das Äquivalent der in den Crz-Neuronen spannungsabhängig akkumulierten Evidenz darstellt, wobei die Kombination dieser Methoden nahelegte, dass der Schwellenwert der Evidenzakkumulation durch die cAMP-Bindungsaffinität der regulatorischen PKA-Untereinheiten festgelegt sein könnte. Mittels genetischer Mosaikexperimente sowie bildgebenden Verfahren konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass innerhalb des Crz-Netzwerks eine positive Rückkopplungsschleife aus rekurrenter Aktivität sowie der cAMP-Akkumulation besteht, welche, sobald die cAMP-Spiegel den Schwellenwert erreichen, zu einem netzwerkweit synchronisierten massiven Kalziumeinstrom führt, was die Abgabe des Crz-Signals an nachgeschaltete Netzwerke triggert. Dieses Phänomen könnte ein Analogon des Aktionspotenzials auf Netzwerkebene sowie auf Intervallzeitskalen darstellen und wurde als „Eruption“ bezeichnet. Genetische, optogenetische sowie Bildgebungsexperimente konnten zeigen, dass die CaMKII derartige Eruptionen durch Niedrighalten der cAMP-Spiegel unterdrückt, was den Zeitmessmechanismus des ersten beschriebenen Intervallzeitmessers CaMKII offenlegt.
In dieser Arbeit wurde einerseits retrospektiv untersucht, wie sich supratentorielle und infratentorielle Ependymome bildmorphologisch unterscheiden, ob Lokalrezidive eines Ependymoms dessen Bildeigenschaften teilen und welche Art von Rezidiven im Verlauf auftreten können. Die von uns beschriebenen Bildcharakteristika der Ependymome decken sich zum größten Teil mit bereits veröffentlichten Studien. Supratentorielle Ependymome unterscheiden sich signifikant in ihrer Bildmorphologie im Vergleich zu Ependymome der hintern Schädelgrube. Alle pädiatrischen Ependymompatienten/innen in unserem Kollektiv erkrankten an mindestens einem Rezidiv. Am häufigsten traten Lokalrezidive gefolgt von Meningeosen im ersten Rezidiv auf. Seltener fanden sich transiente postradiogene Läsionen, Diffuse intrinsische Ponsgliome und extraneurale Metastasen. Der bildmorphologische Vergleich, Primarius versus Lokalrezidiv ergab überwiegend ähnliche bildgebende Eigenschaften vor allem im Signalverhalten, Tumorbegrenzung und KM-Aufnahme sowie KM anreichernder Tumoranteil. Die kranielle Meningeose präsentierte sich zum ersten Rezidivzeitpunkt different zum Primärtumor. Die extraneuralen Metastasen hatten bildcharakteristisch Ähnlichkeiten zum Primärtumor. Bei der Bewertung neuer intraparenchymaler Läsionen sollte immer der zeitliche Zusammenhang zur letzten Therapie und damit mögliche vorübergehende postradiologischen Veränderungen berücksichtigt werden.
Letztlich ist das pädiatrische Ependymom und Ependymomrezidiv ein komplexes und immer noch unvollständiges erfasstes Krankheitsbild. Durch umfangreichere Studien und die Zusammenführung dieser Ergebnisse könnte schlussendlich die Komplexität des Krankheitsbildes und somit die Therapieoptionen verbessert werden. Durch unsere Studie gelang einerseits die Beschreibung und der Vergleich des primären Ependymoms bezüglich supra- und infratentorieller Lokalisation und andererseits gelang eine neuroradiologische Beschreibung von Ependymomrezidiven im Vergleich zum primären Ependymom, wodurch in Zukunft die Nachsorge der Ependymomrezidive und die Therapieoptionen optimiert werden könnten.
Ziel der vorliegenden Studie war es, verschiedene kommerzielle Anbieter für KI-gestützte FRS-Analysen hinsichtlich ihrer Genauigkeit mit einem menschlichen Goldstandard zu vergleichen.
Auf 50 FRS wurden durch zwölf erfahrene Untersucher 15 Landmarken identifiziert, auf deren Basis neun relevante Parameter vermessen wurden. Der Medianwert dieser zwölf Auswertungen wurde für jeden Parameter auf jedem FRS als Goldstandard definiert und als Referenz für die Vergleiche mit vier verschiedenen kommerziellen KI-Anbietern (DentaliQ.ortho, WebCeph, AudaxCeph, CephX) festgelegt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels ANOVA mit Messwiederholung, paarweiser Vergleiche mittels Post-hoc-Test und Bland-Altman-Plots.
DentaliQ.ortho zeigte für alle neun untersuchten Parameter keinen statistisch signifikanten Unterschied zum menschlichen Goldstandard und es konnte insgesamt von einer hohen Genauigkeit der Auswertungen ausgegangen werden. Auch für WebCeph war kein statistisch signifikanter Unterschied zum menschlichen Goldstandard zu verzeichnen. Allerdings war die Präzision im Vergleich zu den anderen Anbietern für alle Parameter am geringsten und der proportionale Fehler bei nahezu allen Parametern am höchsten. AudaxCeph wies für sieben Parameter statistisch signifikante Unterschiede zum menschlichen Goldstandard auf. Für CephX wurden für fünf Parameter statistisch signifikante Unterschiede zum menschlichen Goldstandard ermittelt. Insbesondere für die dentale Analyse war für alle untersuchten kommerziellen KI-Anbieter eine vergleichsweise niedrigere Genauigkeit zu verzeichnen.
Die Ergebnisse zeigen, dass noch deutliche Qualitätsunterschiede zwischen den kommerziellen KI-Anbietern für die vollständig automatisierte FRS-Analyse bestehen. Vor dem Hintergrund der Zeitersparnis und Qualitätssicherung sind KI zwar vielversprechend, sollten aber zum aktuellen Zeitpunkt nur unter Aufsicht durch menschliche Experten zum Einsatz kommen.
Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine seltene Tumorerkrankung der Nebennierenrinde. Die Prognose ist im Allgemeinen ungünstig und vom Tumorstadium sowie von weiteren tumor- und patientenspezifischen Faktoren abhängig. Die chirurgische Komplettresektion stellt das bisher einzige kurative Behandlungsverfahren dar.
Dabei gibt es bisher für sonstige Lokaltherapien beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC kaum umfangreiche Daten, welche die entsprechende lokale Wirksamkeit belegen. Neben der Operation stellt die Strahlentherapie eine bisher effektive Therapieoption bei verschiedenen anderen Tumorerkrankungen hinsichtlich Tumorkontrolle, Verträglichkeit und Zugänglichkeit dar. Allerdings ist diese Option in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC als Lokaltherapie bislang nicht mit zufriedenstellenden Datensätzen umfänglich untersucht.
Ziel dieser Studie war es, anhand einer retrospektiven Datenanalyse aus dem European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) den Stellenwert der Strahlentherapie als Lokaltherapie beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC zu untersuchen. Es wurden insgesamt 132 Fälle hinsichtlich strahlentherapeutischer Dosis, Lokalkontrolle, progressionsfreiem Überleben, Gesamtüberleben, objektivem Ansprechen, Verträglichkeit und Risikofaktoren untersucht.
Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer hohen biologischen Effektivdosis mit einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle einhergeht. Insgesamt zeigte sich eine gute Verträglichkeit der strahlentherapeutischen Behandlung. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass wahrscheinlich weitere Risikofaktoren mit Rezidiven dieser Tumorart einhergehen, allerdings weitere Untersuchungen (z.B. randomisierte prospektive Studien) erfordern. Letztendlich stellt diese Arbeit auch die angewandten Dosis- und Fraktionierungskonzepte der vergangenen Jahrzente bei der Behandlung des ACC dar.
Postoperative pulmonale Komplikationen (PPC) stellen den Hauptgrund für erhöhte Morbidität und Mortalität sowie eine längere stationäre Liegedauer nach chirurgischen Eingriffen dar. Die Elektrische Impedanztomographie (EIT) ermöglicht als strahlungsfreie Methode die bettseitige Visualisierung der regionalen pulmonalen Ventilation in einem thorakalen Querschnittsbereich über den zeitlichen Verlauf.
Die Hauptfragestellung dieser Studie war die perioperativen Veränderungen der regionalen pulmonalen Ventilation bei spontanatmenden Patienten nach abdominalchirurgischen Eingriffen in Allgemeinnarkose bis in die späte postoperative Phase zu untersuchen. Zusätzlich untersuchten wir die Lungenfunktion mittels Spirometrie. Wir nahmen eine Verschiebung der pulmonalen Ventilation in dorso-ventraler Richtung an, sowie eine postoperativ reduzierte Vitalkapazität, z.B. durch Atelektasen oder Pleuraergüsse.
In die prospektive Observationsstudie wurden 36 erwachsene Patienten eingeschlossen, die sich einem elektiven abdominalchirurgischen Eingriff unter Allgemeinanästhesie unterzogen und ein mittleres Risiko gemäß ARISCAT Score für die Entwicklung von PPC aufwiesen. Präoperativ, sowie am 1. und 3. postoperativen Tag erfolgte die Untersuchung der pulmonalen Ventilation mittels EIT in Spontanatmung, Errechnung des Center of Ventilation (COV), sowie eine Lungenfunktionsprüfung mittels Spirometrie.
Nach abdominalchirurgischen Operationen kam es zu einer statistisch signifikanten und bis zum 3. postoperativen Tag anhaltenden Verschiebung der pulmonalen Ventilation nach ventral (COVy präop. 16,5; 1. Tag postop. 17,8; 3. Tag postop. 17,4). Zudem zeigte sich eine anhaltend reduzierte Forcierten Vitalkapazität in % vom Sollwert (FVC%Soll): präop. 93%; 1. Tag postop. 58%; 3. Tag postop. 64%. Am 3. postoperativen Tag bestand unter forcierter Atmung eine negative Assoziation zwischen der Änderung des COVy und der Änderung der FVC%Soll. PPC traten bei 10 Patienten in Form von respiratorischer Insuffizienz, Atelektase und Pleuraerguss auf. Bei diesen Patienten zeigte die EIT keine komplikationsspezifischen Bilder.
Abdominalchirurgische Operationen hatten hat einen relevanten Einfluss auf die postoperative regionale Lungenventilation und somit auf die Entstehung von PPC. Die EIT hilft die Entstehung von PPC besser zu verstehen und Strategien zur Vermeidung solcher im klinischen Alltag zu implementieren.
Die Dissertation befasst sich mit der Reaktivität von 1,2-Bis(dichlorboryl)benzol. Im ersten Kapitel wird auf die Problematik bei dessen Synthese eingegangen. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit der Bildung von entsprechenden Boran-Addukten mit verschiedenen Lewis-Basen. Das dritte Kapitel beschreibt die Synthese eines neuartigen, vollständig ungesättigten 1,2-Diboretdiradikals, welches durch die schrittweise Reduktion des 1,2-[(CAAC)BCl2]2-Benzols erhalten wurde. Darüber hinaus konnte bei dieser schrittweisen Reduktion ebenfalls das einfache Borylradikal, das nicht-cyclische Diradikal und das dianionische gespannte C2B2-Ringsystem erhalten werden. Anfängliche Reaktivitätsstudien zum 1,2-Diboretdiradikal zeigen zudem, dass die B-B-Bindung durch Umsetzung mit Kohlenstoffmonoxid gespalten und so ein Bisborylen dargestellt werden kann. Im vierten Kapitel konnte das 1,2-Bis(dichlorboryl)benzol durch Transmetallierungsreaktionen zu verschiedenen, sich in ihren Eigenschaften stark unterscheidenden, Verbindungen umgesetzt werden. So konnte das fluoreszierende ortho-phenylenverbrückte Bis-9-Borafluoren erhalten werden, aus welchem durch Wärmezufuhr das ebenfalls fluoreszierendes diboraanthracenartige Umlagerungsprodukt gewonnen werden konnte. Beide Verbindungen wurden auf ihre photophysikalischen und elektrochemischen Eigenschaften untersucht. Weiterhin konnten polycyclische Boracyclen mit C10B2-Gerüst erhalten werden, bei welchen instantan die selektive Bildung von zwei chiralen Zentren über eine Vielzahl an B-C-Bindungsbrüchen und -knüpfungen beobachtet wurde. Zuletzt konnte ein thermisch empfindliches, potentiell explosives Azid-verbrücktes Azidoboran dargestellt werden, bei welchem eine Staudinger-artige Reaktivität beobachtet werden konnte.
Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) stellt eine chronische Krankheit mit einer schlechten Prognose dar. Die Erkrankung zeichnet sich durch ein dysfunktionales Alveolarepithel, die Formation von α-smooth muscle actin (α-SMA)-positiven Myofibroblasten, eine starke Kollagendeposition sowie eine fehlgeleitete Inflammation aus. In der Vermittlung dieser pro-fibrotischen Effekte spielt das Zytokin transforming growth factor β (TGF-β) eine Schlüsselrolle. Aufgrund des tödlichen Verlaufs der IPF und der limitierten Therapieoptionen ist die Entdeckung neuer Behandlungsansätze erforderlich.
Der NO/cGMP-Signalweg ist in der Modulation grundlegender physiologischer Vorgänge wie der Blutdruckregulation und der Peristaltik involviert. Hierbei spielt die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) als NO-Rezeptor eine fundamentale Rolle. In der Lunge wird die NO-GC in glatten Muskelzellen und Perizyten exprimiert. Während das Enzym in glatten Muskelzellen die Relaxation der glatten Muskulatur vermittelt, reguliert die NO-GC in Perizyten die Angiogenese, die Kapillardurchlässigkeit und den Blutfluss. Neben den physiologischen Aufgaben wurden anti-fibrotische sowie anti-inflammatorische Effekte der NO-GC in Herz, Leber, Niere und Haut beschrieben.
Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit die NO-GC auf eine anti-fibrotische und anti-inflammatorische Bedeutung in der Lungenfibrose der Maus überprüft. Hierzu wurden Wildtyp- (WT) und globale NO-GC-Knockout-Mäuse (GCKO) untersucht. Die Fibrose wurde durch einmalige, orotracheale Bleomycin-Gabe induziert und zu unterschiedlichen Zeitpunkten (Tag 7 und 21) untersucht. Unbehandelte (Tag 0) Tiere dienten als Kontrolle. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die NO-GC auf eine anti-fibrotische Wirkung untersucht. Mittels Immunfluoreszenz wurde das Verhalten der α-SMA-positiven Myofibroblasten in den platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRβ)-positiven fibrotischen Regionen untersucht. Der Kollagengehalt wurde mithilfe eines Hydroxyprolin-Kollagenassays ermittelt. Die untersuchten Fibrose-Kriterien waren in beiden Genotypen an Tag 21 stärker ausgeprägt als an Tag 7. An Tag 21 konnten im GCKO mehr α-SMA-positive Myofibroblasten, ausgeprägtere PDGFRβ-positive fibrotische Areale und ein höherer Kollagengehalt als im WT festgestellt werden. Zudem zeigten die GCKO-Tiere ein schlechteres Überleben als WT-Mäuse. Diese Ergebnisse wiesen auf eine überschießende fibrotische Antwort im GCKO und somit auf eine anti-fibrotische Wirkung der NO-GC in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose hin. Dass an Tag 21 die Fibrose im GCKO stärker ausfiel als im WT, konnte mit dem signifikant höheren TGF-β-Gehalt in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) im GCKO erklärt werden. Das Fehlen der NO-GC im GCKO könnte zu einem Wegfall der Inhibierung der TGF-β-vermittelten, pro-fibrotischen Effekte durch die NO-GC führen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Hypothese zu belegen und zugrundeliegende Mechanismen aufzuklären.
Die de novo Entstehung von Myofibroblasten, die maßgeblich an der Kollagensynthese beteiligt sind, stellt ein entscheidendes Fibrose-Merkmal dar. Umso bedeutender ist die Identifikation zweier Myofibroblasten-Subtypen, die sich in Lokalisation, NO-GC-Expression und Herkunft unterscheiden: (1) interstitielle, NO-GC-positive Myofibroblasten, die von Perizyten abstammen und Kollagen Typ I produzieren, und (2) intra-alveoläre, NO-GC-negative Myofibroblasten, deren Ursprung noch nicht abschließend geklärt ist. Die Anwesenheit beider Myofibroblasten-Typen konnte zu beiden untersuchten Zeitpunkten nach Bleomycin-Gabe bestätigt werden. Die NO-GC-Expression der Alveolarwand-ständigen Myofibroblasten, deren Abstammung von NO-GC-positiven Perizyten sowie deren dauerhafte Präsenz sprechen für eine relevante Rolle der NO-GC in der murinen Lungenfibrose. In weiteren Untersuchungen müssen die exakten Funktionen und spezifische Marker der Myofibroblasten-Subtypen identifiziert werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die NO-GC auf anti-inflammatorische Effekte in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose untersucht. Mittels HE-Färbung und Immunfluoreszenz wurden lymphozytäre Infiltrate an Tag 21 im GCKO festgestellt, was auf einen modulatorischen Einfluss der NO-GC auf das Immunsystem hindeutete. An Tag 21 wurden in der BALF von GCKO-Tieren signifikant mehr Gesamtimmunzellen, Lymphozyten und neutrophile Granulozyten als im WT gezählt, was auf eine starke Einwanderung von Immunzellen und somit auf eine ausgeprägte Entzündung in GCKO-Lungen hinwies. Folglich könnte die NO-GC eine anti-inflammatorische Rolle über die Regulation der Immigration von Immunzellen in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose spielen. In der Literatur werden pro- und anti-fibrotische Effekte der Immunzellen in der murinen Lungenfibrose diskutiert. Durch Korrelationsanalysen wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Gesamtimmunzellzahl und der TGF-β-Konzentration an Tag 21 festgestellt. In verschiedenen Studien wurde ein pro-fibrotischer Einfluss der Immunzellen über die Aktivierung/Sekretion von TGF-β beschrieben. Die Abwesenheit der NO-GC im GCKO könnte also über die verstärkte Immigration von Immunzellen in einem erhöhten TGF-β-Gehalt resultieren und so zu einer überschießenden fibrotischen Reaktion an Tag 21 führen. Auf welche Weise die NO-GC die Einwanderung der Immunzellen in der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose beeinflusst, muss in weiteren Studien untersucht werden. Zusammenfassend deuten die Daten dieser Arbeit auf eine anti-inflammatorische und anti-fibrotische Rolle der NO-GC in der Lungenfibrose der Maus hin.
Arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) ist eine genetische Herzerkrankung, die durch Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und plötzlichen Herztod gekennzeichnet ist. Mutationen in desmosomalen Proteinen der Zelladhäsion, wie Plakophilin 2 (PKP2) und Plakoglobin (PG), sind die häufigste Ursache der familiären ACM. Wie gestörte Zelladhäsion zum ACM-Phänotyp führt, ist jedoch nur teilweise geklärt. Potentielle Mechanismen sind eine gestörte Kalzium-(Ca2+)-Homöostase, mitochondrialer oxidativer Stress und metabolische Störungen. Ziel dieser Studie ist es, die mitochondriale Energetik und die Ca2+ -Homöostase in kardio-restriktiven PKP2-Knockout-Mäusen (KO) im Alter von 4, 8 und 12 Wochen sowie in PG-Knockout- Mäusen im Alter von 6 Wochen zu untersuchen. Vier Wochen alte PKP2-KO-Mäuse zeigten frühe Anzeichen von ACM, während alle anderen Altersgruppen typische Kennzeichen von ACM rekapitulierten. Kontraktilität, die damit verbundenen Ca2+ - Transienten, der Redoxstatus und das mitochondriale Membranpotenzial (ΔΨm) isolierter Kardiomyozyten wurden mit einem IonOptix-System bei elektrischer und β- adrenerger Stimulation untersucht. Alle desmosomalen KO-Kardiomyozyten zeigten eine verringerte diastolische Sarkomerlänge, was auf eine diastolische Dysfunktion hinwies. In allen PKP2 KO Kardiomyozyten lag außerdem ein erhöhter intrazellulärer Ca2+ -Spiegel vor, während in den PG KO-Kardiomyozyten das intrazellulärer Ca2+ unverändert war. PKP2 KO- und PG KO-Kardiomyozyten wiesen keine Ca2+ - Sensibilisierung der Myofilamente auf. Zur weiteren Bewertung der mitochondrialen Funktion wurde eine hochauflösende Respirometrie in isolierten Herzmitochondrien bei gleichzeitiger Überwachung von ΔΨm in PKP2 KO und PG KO Mäusen durchgeführt, welche in allen Versuchs- und Kontrollgruppen vergleichbar war. Im Verlauf der Versuche blieb der Redoxstatus stabil und es konnte kein Exzess reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) festgestellt werden. Daraus konnte gefolgert werden, dass weder PKP2 KO noch PG KO-Mäuse eine beeinträchtigte mitochondriale Atmung aufwiesen. Diese Studie zeigt, dass isolierte PKP2 KO- oder PG KO-Kardiomyozyten EC-Kopplungsdefekte ohne mitochondriale Dysfunktion aufwiesen. Eine mitochondriale Dysfunktion konnte als treibender Faktor für die Progression des ACM- Phänotyps in den vorgestellten Mausmodellen ausgeschlossen werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die mitochondriale Funktion im Zusammenhang mit ACM zu entschlüsseln.
Angesichts aktueller und zurückliegender Migrations- und Fluchtprozesse in Deutschland kommen Jugendliche der Residenzgesellschaft in verschiedenen Bereichen ihres Lebens mit Menschen mit Flucht- oder Migrationserfahrung in Kontakt, woraus sich Chancen und Entwicklungspotenziale, aber auch Herausforderungen ergeben. Beispielsweise kann vermehrter interkultureller Kontakt auf individueller Ebene zur Weiterentwicklung von Toleranz und Empathie führen. Jedoch können Jugendliche der Residenzgesellschaft auf vermehrte Zuwanderung auch mit einem Gefühl der Unsicherheit und einer ablehnenden Haltung gegenüber Menschen mit Flucht- oder Migrationserfahrung reagieren. Diese Reaktionen können durch einseitige oder negative Medienberichte zum Themenkomplex Flucht und Migration verstärkt werden. Um Chancen und Entwicklungspotenziale ausschöpfen sowie Herausforderungen im Kontext von Flucht und Migration bewältigen zu können, müssen Jugendliche in der Entwicklung interkultureller Kompetenz gefördert werden. Interkulturelle Kompetenz ist eine wesentliche Voraussetzung für das Zusammenleben in einer pluralistischen Gesellschaft und daher ein bedeutsames Bildungs- und Erziehungsziel für Schule und Unterricht.
Die Zielstellung der vorliegenden Forschungsarbeit ist demnach die praxis- und theorieorientierte Entwicklung und Evaluation eines Unterrichtskonzepts zur Förderung interkultureller Kompetenz unter Verwendung digitaler Medienangebote und Gestaltung medialer Beiträge.
Hinsichtlich theoretischer Grundlagen zu interkultureller Kompetenz wird vor dem Hintergrund eines an Offenheit, Prozesshaftigkeit und Heterogenität orientierten Kulturbegriffs Interkulturalität als sozialer Prozess verstanden, in dem sich Personen unterschiedlicher kultureller bzw. kollektiver Zugehörigkeiten begegnen, miteinander interagieren und kommunizieren. Interkulturelle Kompetenz setzt sich aus Wissen (kognitive Dimension), Einstellungen (affektive Dimension) sowie Verhaltensweisen (behaviorale Dimension) zusammen und es wird angenommen, dass diese erlernt und gefördert werden kann. Vorgehensweisen zur Entwicklung interkultureller Kompetenz sollten die kognitive, affektive und behaviorale Dimension interkultureller Kompetenz adressieren, die Reflexion authentischer, kritischer Überschneidungssituationen einbeziehen sowie realweltliche, interkulturelle Begegnungen als Lerngelegenheiten aufgreifen.
Bezüglich theoretischer Grundlagen zum Lehren und Lernen mit Medien stellt vor dem Hintergrund verschiedener Ansätze zum Lehren und Lernen mit Medien die handlungs- und entwicklungsorientierte Didaktik eine bedeutsame Grundlage für die vorliegende Forschungsarbeit dar. Sie wird bezüglich der Prinzipien der Situations-, Bedürfnis-, Erfahrungs- und Entwicklungsorientierung, der Bedeutsamkeit komplexer, lernprozessanregender Aufgabenstellungen und einer idealtypischen Strukturierung von Unterricht mit theoretischen Grundlagen interkultureller Kompetenz und Vorgehensweisen zu ihrer Förderung in Beziehung gesetzt.
Hinsichtlich des forschungsmethodischen Vorgehens wird auf Basis einer Gegenüberstellung verschiedener Ansätze der gestaltungsorientierten Bildungsforschung der Ansatz einer praxis- und theorieorientierten Entwicklung und Evaluation von Konzepten unterrichtlichen Handelns für die vorliegende Forschungsarbeit begründet ausgewählt und seine Umsetzung erläutert.
Im Rahmen der ersten Studie wird auf der Basis theoretischer und empirischer Grundlagen interkultureller Kompetenz und didaktischer Zugänge ein pädagogisches Konzept zur Förderung interkultureller Kompetenz von Schülerinnen und Schülern der Sekundarstufe I unter Verwendung digitaler Medien entwickelt und für eine achte Klasse am Gymnasium konkretisiert. Das Konzept wird hinsichtlich seiner Zielerreichung sowie auftretender Nebenwirkungen unter Einsatz von Mixed Methods evaluiert. Die Ergebnisse weisen unter anderem darauf hin, dass das entwickelte Unterrichtskonzept zur Förderung interkultureller Kompetenz der Schülerinnen und Schüler beigetragen hat.
Die zweite Studie stellt eine ergänzende qualitative Studie dar, mit dem Ziel, die gemeinsame Mediengestaltung in Zusammenarbeit von Lernenden mit und ohne Flucht- bzw. Migrationserfahrung als bedeutsame Lernaktivität des Unterrichtskonzepts vertiefend zu untersuchen und Vorgehensweisen des kollaborativen Gestaltungsprozesses, die aus der Perspektive der Schülerinnen und Schüler wichtig sind, zu identifizieren. Hierzu werden die subjektiven Sichtweisen der Gymnasiastinnen und Gymnasiasten auf die Gestaltung medialer Beiträge in interkultureller Begegnung unter Bezugnahme auf interkulturelle Sensibilität in Fokusgruppen erhoben und qualitativ-inhaltsanalytisch ausgewertet. Die Ergebnisse der qualitativen Inhaltsanalyse zeigen, dass im Rahmen der Mediengestaltung verschiedene Komponenten interkultureller Sensibilität angesprochen wurden. Beispielsweise geben einige Gymnasiastinnen und Gymnasiasten an, dass ihnen sowohl die Zusammenarbeit mit den Mittelschülerinnen und -schülern als auch die gemeinsame Mediengestaltung Freude bereitete.
In der dritten Studie werden die von den Schülerinnen und Schülern gestalteten Medienbeiträge aus interkulturell-kommunikativer und medienbezogener Perspektive vertiefend analysiert. Die Auswertung erfolgt durch qualitative Inhaltsanalysen hinsichtlich wesentlicher Aspekte der Kommunikationssituation, der Medienmerkmale sowie Bezugspunkten zur behavioralen Dimension interkultureller Kompetenz. Aus den Ergebnissen der Videoanalysen geht unter anderem hervor, dass die interkulturellen Begegnungssituationen, die im Rahmen der Beiträge dargestellt werden, aus kommunikationstheoretischer Perspektive komplex und vielschichtig sind.
Nach einer abschließenden kritischen Methodenreflexion werden Ergebnisse der Studien zusammengeführt und interpretiert. Beispielsweise geht aus der Zusammenführung der Ergebnisse aus der ersten und der zweiten Studie hervor, dass sich zwischen Pre- und Post-Test eine statistisch signifikante Steigerung des Mittelwertes der Komponente Aufmerksamkeit während der interkulturellen Interaktion ergibt, was unter Berücksichtigung der Resultate aus den Fokusgruppen als gesteigertes Interesse der Probandinnen und Probanden an den Schülerinnen und Schülern der Mittelschulklasse im Laufe der gemeinsamen Videogestaltung gedeutet werden kann. Die vergleichende Betrachtung von Ergebnissen aus der ersten und der dritten Studie zeigt, dass mit einer Steigerung des Summenscores der behavioralen Dimension interkultureller Kompetenz Bezüge zu verschiedenen Komponenten der behavioralen Dimension im Rahmen der gestalteten Videos in Verbindung stehen.
Hinsichtlich der Konsequenzen für zukünftige Forschung wird abschließend auf die Notwendigkeit der Entwicklung von Verfahren zur Erfassung interkultureller Kompetenz von Jugendlichen mit unzureichenden Deutschkenntnissen verwiesen. Bezüglich der Praxis in Schule und Unterricht ist die Förderung interkultureller Kompetenz unter Verwendung und Gestaltung digitaler Medienangebote bzw. -beiträge als schulische Querschnittsaufgabe aller Jahrgangsstufen, Fächer und Schulformen wahrzunehmen. Insgesamt leistet die vorliegende Forschungsarbeit damit einen Beitrag zur Verknüpfung der Förderung interkultureller Kompetenz mit der interkulturell-kooperativen Gestaltung medialer Beiträge.
Gegenstand der Arbeit ist eine internationale Untersuchung der urheberrechtlichen Schranke der sogenannten Panoramafreiheit oder Freiheit des Straßenbildes. Durch diese Schranke wird das Urheberrecht an Werken im öffentlichen Raum eingeschränkt. Auf unionsrechtlicher Ebene sieht die Richtlinie 2001/29/EG in Art. 5 Abs. 3 lit. h eine fakultative Schranke zugunsten der Freiheit des Straßenbildes vor. Diese fakultative Schranke wurde von den Mitgliedstaaten der Europäischen Union sehr unterschiedlich in nationales Recht umgesetzt. Nach § 59 des deutschen Urheberrechtsgesetzes ist es zulässig, Werke, die sich bleibend an öffentlichen Wegen, Straßen oder Plätzen befinden, mit Mitteln der Malerei oder Graphik, durch Lichtbild oder durch Film zu vervielfältigen, zu verbreiten und öffentlich wiederzugeben. Daneben gibt es auch Mitgliedstaaten, die die Schranke nicht oder nur eingeschränkt in nationales Recht umgesetzt haben. Auch Länder außerhalb der Europäischen Union sehen in nationalen Urheberrechtsgesetzen Regelungen zugunsten der Freiheit des Straßenbildes vor. Daher wurden im Rahmen der Arbeit verschiedene nationale Regelungen zur Panoramafreiheit gegenübergestellt, um die wesentlichen Unterschiede zwischen den Vorschriften zu untersuchen und herauszuarbeiten.
Ist bei Kraftfahrzeugen eine Anknüpfung an den Registrierungsort der Lex rei sitae vorzuziehen?
(2024)
„Die Doktorarbeit befasst sich mit der Frage, ob bei Kraftfahrzeugen eine Anknüpfung an den Registrierungsort der Lex rei sitae vorzuziehen sein könnte. Im Rahmen der Arbeit wird zu Beginn ermittelt, nach welchem Recht die überprüften Länder das anwendbare Recht bei Kraftfahrzeugen bestimmen. Sodann wird erörtert, ob der Registrierungsort in den überprüften Ländern überhaupt rechtssicher und stabil bestimmt werden kann. Dabei wird insbesondere auf die nationalen Vorschriften zur Registrierung von Kraftfahrzeugen und den weiteren Anknüpfungsmöglichkeiten, wie Fahrzeugzulassungsbescheinigung und KFZ-Kennzeichen, eingegangen. Anhand von Beispielsfällen werden abschließend die möglichen Veränderungen, durch eine Anknüpfung an den Registrierungsort im Gegen-satz zur lex rei sitae, gegenübergestellt. Ebenso wird die Frage der res in transitu, als auch die Frage, wie mit gestohlenen Fahrzeugen umgegangen werden kann, behandelt. Im Ergebnis kann eine rechtssichere Bestimmung des anwendbaren Rechts bestätigt wer-den.“
Einleitung: Strukturelle Defekte der gastrointestinalen Hohlorgane stellen ein allgegen-wärtiges Problem im klinischen Alltag dar. Sie entstehen meist auf dem Boden einer ent-zündlichen oder tumorösen Grunderkrankung und können außerdem traumatisch sowie durch medizinische Eingriffe hervorgerufen werden. In der Folge kommt es zur Kontami-nation des umliegenden Gewebes mit Magen- bzw. Darminhalt, wodurch deletäre Folgen wie eine systemische Infektion, also eine Sepsis mit Multiorganversagen drohen können. Vor diesem Hintergrund sind gastrointestinale Defekte immer als potenziell lebensbedroh-lich für den Patienten zu betrachten. Die adäquate und kausale Behandlung erfolgt je nach Ätiologie und Zustand des Patienten durch eine Operation oder eine endoskopische Inter-vention. Hierzu stehen zahlreiche etablierte, operative und interventionelle Therapieme-thoden zur Verfügung. In manchen Fällen stoßen die etablierten Techniken jedoch an ihre Grenzen. Bei Patienten mit schwerwiegenden Komorbiditäten oder im Rahmen neuer me-dizinischer Verfahren sind Innovationen gefragt. Die Grundidee der vorliegenden Arbeit ist die Entwicklung einer biotechnologischen Therapieoption zur Versorgung gastrointesti-naler Hohlorganperforationen.
Methoden: Zur Durchführung einer Machbarkeitsstudie wurden zehn Göttinger Mi-nischweine in zwei Gruppen mit jeweils 5 Tieren aufgeteilt. Den Tieren der Experimental-gruppe wurden Hautbiopsien entnommen und daraus Fibroblasten isoliert, welche vo-rübergehend konserviert wurden. Unter Verwendung von azellularisiertem Schweinedarm erfolgte die Herstellung von Implantaten nach den Prinzipien des Tissue Engineerings. Die Tiere beider Gruppen wurden einer Minilaparotomie und einer ca. 3cm-Inzision der Ma-genvorderwand unterzogen. Die anschließende Versorgung wurde in der Experimental-gruppe durch Implantation der neuartigen Konstrukte erzielt. In der Kontrollgruppe wur-de im Sinne des Goldstandards eine konventionelle Naht durchgeführt. Anschließend wurden die Tiere für vier Wochen beobachtet. Eine bzw. zwei Wochen nach dem pri-mären Eingriff wurde bei allen Tieren beider Gruppen eine Laparoskopie bzw. Gastrosko-pie durchgeführt. Am Ende der klinischen Observationsphase wurden die Versuchstiere getötet und die entsprechenden Magenareale zur histologischen Untersuchung explantiert.
Ergebnisse: Die Herstellung der Implantate konnte auf der Basis standardisierter zellbio-logischer Methoden problemlos etabliert werden. Alle Tiere beider Gruppen überlebten den Primäreingriff sowie das vierwöchige Nachbeobachtungsintervall und zeigten dabei keine klinischen Zeichen möglicher Komplikationen. Die durchgeführten Laparoskopien und Gastroskopien ergaben bei keinem der Tiere Hinweise auf Leckagen oder lokale Infek-tionsprozesse. Die histologische Aufarbeitung zeigte im Bereich des ursprünglichen De-fekts eine bindegewebige Überbrückung sowie ein beginnendes Remodeling der Magen-schleimhaut in beiden Gruppen.
Schlussfolgerungen: Durch die Verknüpfung von Einzelprozessen der Zellkultur und dem Großtier-OP konnte ein neues Verfahren zum Verschluss gastrointestinaler Defekt erfolgreich demonstriert und etabliert werden. Das Projekt konnte reibungslos durchge-führt werden und lieferte Ergebnisse, die dem Goldstandard nicht unterlegen waren. Auf-grund der kleinen Fallzahl und weiterer methodischer Limitationen sind jedoch nur einge-schränkt Schlussfolgerungen möglich, weshalb die Durchführung größerer und gut geplan-ter Studien notwendig ist. Die Erkenntnisse dieser Pilotstudie liefern eine solide Basis für die Planung weiterführender Untersuchungen.
Komplementärmedizinische Angebote in der Onkologie erleben eine hohe Nachfrage. Diese Studie sollte klären, ob bei Patienten ein Mehrbedarf an ganzheitlichen, tagesklinischen Angeboten besteht. Im Rahmen dieser Fragebogen-basierten Analyse sollten Zielgruppen identifiziert werden, die besonders hiervon profitieren könnten. Mithilfe eines Fragebogens wurden zwischen 08/2019 und 10/2020 294 ambulant behandelte onkologische Patienten des Comprehensive Cancer Centers Mainfranken an der Universitätsklinik Würzburg befragt. Der Fragebogen ist angelehnt an das etablierte Curriculum Mind-Body-Medizin der Kliniken Essen-Mitte und umfasst zehn Untergruppen. Statistisch signifikante Zusammenhänge wurden durch Anwendung des Chi-Quadrat Tests ermittelt. In allen untersuchten Lebensbereichen fanden sich Hinweise auf einen Mehrbedarf an komplementärmedizinischen Angeboten. Ein Drittel der Patienten gab an, aus eigener Kraft keine überdauernden Lebensstiländerungen herbeiführen zu können. Das höchste Gesundheitsbewusstsein zeigte sich in den Bereichen Ernährung, Bewegung und Entspannung. Trotzdem führte ein Großteil der Befragten empfohlene Maßnahmen nicht durch. Insbesondere die Bereiche Schlaf, Energielevel und psychische Belastung wiesen das größte Verbesserungspotential auf. Defizite in diesen Bereichen beeinflussten sich gegenseitig und konnten mit Unzufriedenheit und negativen Gedanken sowie geringer Veränderungsmotivation in Verbindung gebracht werden. Besonders betroffen waren erwerbstätige Patienten im Alter zwischen 40-65 Jahren. Frauen zeigten sich deutlich motivierter als Männer komplementärmedizinische Angebote zu nutzen. Gemäß unseren Ergebnissen und evidenzbasierten Empfehlungen der S3-Leitlinie Komplementärmedizin ergibt sich ein Mehrbedarf nach folgenden Angeboten: Supervidierte Sportprogramme, MBSR, Tai Chi/ Qigong, individuelle Ernährungsberatung und Selbsthilfegruppen für Angehörige. Durch Vermittlung von Gesundheitsbewusstsein sollten insbesondere Patientengruppen motiviert werden, die aus eigener Kraft ihre Situation nicht verbessern können. Um den Erfolg von gesundheitsfördernden Lebensstiländerungen überdauernd zu sichern, ist weitere Unterstützung nötig.
Die Alveoläre Echinokokkose (AE) ist eine tödliche Infektionserkrankung, die durch den parasitären Plattwurm Echinococcus multilocularis verursacht wird. Genomanalysen von E. multilocularis ergaben ein Gen, das laut Vorhersage für eine DyP-Typ Peroxidase codiere. Ziel dieser Arbeit ist die biologische Funktion des codierten Enzyms besser zu verstehen und Hinweise auf eine mögliche Rolle in der Abwehr von Reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zu erlangen.
Das Gen wurde heterolog in E. Coli exprimiert und molekulare Charakteristika des Gens mit bioinformatischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Quantitative RT-PCR Untersuchungen gaben Aufschluss über das Transkriptprofil von emipox in unterschiedlichen Entwicklungsstadien von E. mulitlocularis. Mittels Whole-Mount In Situ-Hybridisierung (WMISH) wurden die Transkripte zudem lokalisiert und ihre Beziehung zum Stammzellsystem von E. multilocularis näher untersucht.
Die Zugehörigkeit von EmIPOX zur Gruppe der DyP-Typ Peroxidasen wurde bestätigt. Homologe beim Menschen kommen nicht vor. Es konnte nachgewiesen werden, dass Transkripte von emipox auch, aber keinesfalls ausschließlich, in Stammzellen vorliegen. Überdurchschnittlich viele Transkripte liegen im aktivierten Protoscolex und im Metacestoden ex vivo aus einer infizierten Wirtsleber vor. Untersuchungen zur Enzymaktivität von EmIPOX zeigten neben einer Peroxidase- auch eine Katalaseaktivität.
Die vorliegende Arbeit ist die erste Charakterisierung einer DyP-Typ Peroxidase bei Tieren. Sie legt nahe, dass EmIPOX eine Rolle in der Entgiftung von ROS in E. multilocularis spielt und stellt den Charakter von EmIPOX als potenzieller pharmakologischer Zielstruktur heraus.
Die C1q/tumor necrosis factor-related proteins (CTRPs) sind eine Ligandenfamilie aus sezernierten Plasmaproteinen, welche sich in ihrem Grundbauplan ähneln.
Daten aus der Literatur deuten darauf hin, dass sie zum Teil positive Effekte auf den Stoffwechsel und das Herz-Kreislaufsystem besitzen und somit eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellen. Während für manche CTRPs bereits Rezeptoren identifiziert werden konnten, ist für andere immer noch nicht geklärt, an welche Rezeptoren sie binden oder über welche sie diese Wirkungen erzielen. Um die CTRPs zukünftig therapeutisch nutzen zu können, muss die Wirkung der CTRPs auf verschiedene Zellen weiter analysiert werden. Dafür wurden in dieser Arbeit Zellen, auf die Expression bereits bekannter CTRP-Rezeptoren hin, untersucht. Des Weiteren wurden die durch CTRP2, CTRP3, CTRP4, CTRP9A, CTRP10, CTRP11, CTRP13 und CTRP14 induzierten Änderungen in der ATP- und Laktatproduktion als Surrogatparameter für Kardiotoxizität in den Kardiomyozytenzelllinien H9c2 und AC16 getestet, um potenziell kardiotoxische Wirkungen frühzeitig erkennen zu können. Es konnte gezeigt werden, dass die CTRPs sicher für Kardiomyozyten zu sein scheinen, was eine wichtige Grundlage für die therapeutische Nutzbarkeit darstellt.
Was vor einigen Jahren undenkbar erschien, könnte zukünftig möglich sein: Krankes Gewebe mit Gesundem ersetzen, das in vitro mit modernsten Biofabrikationstechniken hergestellt wird. Dabei werden bisherige Grenzen überschritten: Während lichtbasierte Biodruckverfahren wie die Zwei-Photonen-Polymerisation Auflösungen bis in den Nanometerbereich erzielen, ermöglicht der Volumetrische Biodruck (VB) den Druck zentimetergroßer Konstrukte in wenigen Sekunden. Diese Geschwindigkeiten erweisen sich unter Biodruckverfahren als konkurrenzlos und werden erreicht, da das Bioharz nicht konsekutiv, sondern zugleich vernetzt wird. Einschränkend gilt bislang nur der Mangel an geeigneten Bioharzen für den VB. Daher beschäftigt sich vorliegende Arbeit mit der Charakterisierung und Modifikation eines dafür geeigneten Bioharzes: Gelatine-Methacrylat (GelMA). Dank seiner Zusammensetzung ähnelt das etablierte Hydrogelsystem der Extratrazellularmatrix: Der Gelatine-Anteil ermöglicht Biokompatibilität und Bioaktivität durch zelladhäsive sowie degradierbare Aminosäure-Sequenzen. Zugleich können durch photovernetzbare Methacryloyl-Substituenten Konstrukte mit einer Formstabilität bei 37 °C erzeugt werden.
Zunächst wurde das Bioharz zellbiologisch charakterisiert, indem mit der embryonalen Mausfibroblasten-Zelllinie NIH-3T3 beladene GelMA-Zylinder gegossen, photopolymerisiert und kultiviert wurden. Im Verlauf einer Woche wurde die Zytokompatibilität der Gele anhand der Proliferationsfähigkeit (PicoGreen-Assay), des Metabolismus (CCK-8-Assay) und der Vitalität (Live/Dead-Assay) der Zellen beurteilt. Dabei wurden Polymerkonzentrationen von 6 – 8 % sowie GelMA-Harze zweier verschiedener Molekulargewichte verglichen. Alle hergestellten Gele erwiesen sich als zytokompatibel, 6 % ige Gele ließen im Inneren jedoch zusätzlich eine beginnende Zellspreizung zu und ein niedriges GelMA-Molekulargewicht verstärkte die gemessene Proliferation. Die sich anschließende mechanische und physikalische Charakterisierung belegte, dass höher konzentrierte Gele einen größeren E-Modul aufwiesen und damit steifer waren. Eine Modifikation der Gele mit Fibronektin beeinflusste die Zellverträglichkeit weder positiv noch negativ und die Zugabe von Kollagen war wegen Entmischungseffekten nicht bewertbar. Es liegt die Vermutung nah, dass eine weitere Reduktion der Polymerkonzentration und damit Verringerung der Gelsteifigkeit der Schlüssel für mehr Zellspreizung und -wachstum ist. Da jedoch die Druckbarkeit des Bioharzes die weitere Senkung des GelMA-Gehalts limitiert, sollten zunächst Methoden entwickelt werden, welche die Netzwerkdichte des GelMAs anderweitig herabsetzen.
Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen (PONV) sind eine der häufigsten und für Patient*innen unangenehmsten Nebenwirkungen einer Allgemeinanästhesie. Trotz jahrzehntelanger Forschung und der Vielfalt an mittlerweile bekannten Maßnahmen und Substanzen zur PONV-Prophylaxe und -Therapie gibt es noch keine Strategie, die eine sichere Vermeidung oder stets wirksame Therapie von PONV garantieren kann. In vorangegangenen Studien zeigte Amisulprid als Dopaminantagonist an den Rezeptortypen D2 und D3 vielversprechende Ergebnisse zur PONV-Prophylaxe und -Therapie.
Die dieser Arbeit zugrunde liegende prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie untersuchte die Wirksamkeit einer Einzeldosis APD421 5 mg bzw. 10 mg zur Therapie von manifestem PONV nach fehlgeschlagener PONV-Prophylaxe. „Complete Response“ (CR) wurde definiert als das Ausbleiben jeglicher weiterer emetischer Episoden im Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments sowie keine Gabe von antiemetischer Rescue-Medikation im gesamten Zeitraum bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments. Die CR-Raten lagen bei 41,7% für APD421 10 mg, 33,8% für APD421 5 mg und 28,5% für Placebo, wobei die Studienarme jeweils 230, 237 bzw. 235 Patient*innen umfassten. Eine Dosis APD421 10 mg zeigte somit statistisch signifikante Überlegenheit in der PONV-Therapie gegenüber Placebo. Auch hinsichtlich sekundärer Studienendpunkte wie Auftreten bzw. Stärke von Übelkeit, Würgen oder Erbrechen und Bedarf an Rescue-Medikation war APD421 10 mg gegenüber Placebo überlegen. Eine Dosis von 5 mg APD421 zeigte für die meisten Endpunkte hingegen keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo.
Limitationen der Studie liegen im Ausschluss von Patientengruppen wie beispielsweise Kindern oder bestimmten Vorerkrankungen und dem mit über 90% sehr hohen Anteil weiblicher Patient*innen. Es bleiben weitere Studien abzuwarten, die APD421 einem direkten Vergleich mit bislang etablierten Substanzen zur PONV-Therapie unterziehen, um den künftigen Stellenwert der Substanz im klinischen Alltag einschätzen zu können.
CQ und HCQ werden häufig zur Behandlung von Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wie z.B. SLE oder RA eingesetzt. Die lange Anwendung birgt das Risiko der Entwicklung einer CQ/HCQ-assoziierten Makulopathie. Diese ist charakterisiert durch den irreversiblen Verlust von Photorezeptoren und RPE und im Verlauf progredienten Visusverlust.
Die QAF-Bildgebung ist eine nicht-invasive, innovative Methode zur Diagnostik krankhafter Netzhautveränderungen. Durch entsprechende technische Modifikationen eines cSLO sind inzwischen quantitative Aussagen bei Verlaufskontrollen der FAF derselben Patienten und Patientinnen sowie interpersonelle Vergleiche möglich.
In der vorliegenden Studie wurden 32 CQ/HCQ Patienten und Patientinnen über den Zeitraum von einem Jahr mittels multimodaler Bildgebung (IR-, FAF bei 488 nm und 787 nm, QAF bei 488 nm, rotfreie Aufnahmen sowie SD-OCT Bilder) auf BEM-typische Veränderungen am Augenhintergrund gescreent bzw. Verlaufskontrollen bei bekannter BEM durchgeführt.
Die QAF Entwicklung innerhalb eines Jahres wurde quantitativ und räumlich analysiert. Hierbei zeigte sich eine den erwarteten Alterseffekt übersteigende Erhöhung der QAF. Dies könnte durch eine erhöhte Lipofuzingenese oder metabolische Aktivität der Netzhaut erklärt werden.
Die vorgestellten Methoden könnten zukünftig eine nützliche Erweiterung zu den bereits bestehenden Diagnostik-Tools für Screening auf BEM sein. Bei CQ/HCQ Patienten und Patientinnen zeigt sich eine grundsätzlich erhöhte QAF gegenüber der Kontrollgruppe ohne das Medikament. Im Ein-Jahres-Verlauf gab es einige Patienten und Patientinnen, die einen überdurchschnittlich starken Anstieg der QAF zeigen. Es bleibt zu klären, ob diese Ausreißer Hinweise auf die spätere Entwicklung einer BEM liefern. So könnte die QAF im klinischen Alltag Anwendung finden und vor allem bei Verlaufskontrollen zusätzliche Informationen bieten.
Die cGvHD ist eine relevante Komplikation der aHSCT. Sie hat Einfluss auf die Morbidität und Mortalität nach der aHSCT. Die genaue Pathogenese ist unbekannt. Ein Einfluss dendritscher Zellen als Schlüsselzellen immunologischer Prozesse auf die Entstehung einer cGvHD ist wahrscheinlich.
In dieser Studie erfassten wir patient:innen und aHSCT-bezogene Daten 61 stammzelltransplantierter Kinder und Jugendlicher sowie deren möglichen Einfluss auf das Auftreten einer cGvHD. Zudem wurde die Rekonstitution der Immunzellen, insbesondere der DCs, nach der aHSCT evaluiert.
Die Rekonstitution der Lymphozyten sowie die Zytokinexpression der T-Zellen während der Rekonstitution verhielt sich ähnlich zu vorherigen Studien. Signifikante Unterschiede zwischen Patient:innen mit oder ohne cGvHD zeigten sich nicht konsistent. Die Rekonstitution der DCs erfolgte innerhalb von 60-100 Tagen. Stabile Werte zeigten sich jedoch frühestens ein Jahr nach der aHSCT. Während des Engraftments war der Anteil CCR7+ DCs bei Patient:innen erhöht, die eine TBI erhalten hatten. Ein hoher Anteil CCR7+ DCs wirkte sich zu jedem Zeitpunkt positiv auf das Gesamtüberleben aus. Trat eine höhergradige aGvHD auf, konnte eine verminderte absolute und relative Zellzahl 60-365 Tage nach der aHSCT für DCs insgesamt und mDCs erfasst werden, für pDCs 60-100 Tage nach aHCST. Zwischen der Rekonstitution der DCs und dem Auftreten einer cGvHD konnten wir vier Korrelationen beobachten. Der absolute und relative Zahlenwert an mDCs war während des Engraftments bis Tag 60-100 vermindert. Der absolute und relative Zahlenwert an DCs insgesamt war ab Tag 101-365 vermindert. Ein erhöhter Anteil an pDCs konnte ab Tag 101-365 sowie zu Beginn einer cGvHD bestimmt werden. Der Anteil monozytärer DCs war ab Tag 60-100 erhöht.
Die Pathogenese der cGvHD bleibt weiter teilweise unklar. Unsere Daten suggerieren einen Einfluss der DCs auf die Entstehung einer cGvHD.
Die vorliegende Arbeit widmet sich den Reaktionsmöglichkeiten, welche die Rechtsordnung der Europäischen Union ihren Organen zur Sicherung der in Artikel 2 EUV kodifizierten Werte zur Verfügung stellt. Die Europäische Union wird hierbei in ihrer Eigenschaft als Wertegemeinschaft, die sich insbesondere auf demokratischen, rechtsstaatlichen und menschenrechtlichen Zielen und Vorstellungen gründet, beleuchtet. Neben der Analyse der Werteklausel nach Artikel 2 EUV setzt sich die Dissertation im Kern sowohl mit den präventiven als auch repressiven Instrumenten des unionalen Primär- und Sekundärrechts zur Sicherung des Wertekanons auseinander. Im Wege eines systematischen Vergleichs erfolgt abschließend eine Bewertung der verschiedenen Handlungsmechanismen.
Trotz des breiten, klinischen Einsatzes des Propofols haben sich aufgrund bestehender Nebenwirkungen zunehmend Bestrebung entwickelt, alternative Formulierungen zur Lipidemulsion zu finden. In dieser Arbeit wurden die Substanzen Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als alternative Formulierungen des Propofols mittels 1H-NMR-Spektroskopie, molekularer Modellierungen, DSC-Messungen, Zytotoxizitätstests (MTT-Test, LDH-Assay, EZ4U-Test) und dem Comet-Assay als Genotoxizitätstest auf biologische, chemische und physikalische Eigenschaften untersucht. Die Frage nach der Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD lässt sich nicht allein auf Basis des 1D-1H-NMR-Spektrums beantworten. Allerdings lässt sich mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie für Na-Propofolat/HPβCD das Vorliegen als deprotonierte Form nachweisen. Anderseits legen aber die DSC-Messungen eine Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD nahe. Zum einen ergibt sich das aus den unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen der Substanzen. Zum anderen zeigt der Kurvenverlauf für HPβCD als auch für Na-Propofolat/HPβCD und Propofol/HPβCD keinen Verdampfungspeak bis zu der untersuchten maximalen Temperatur von 280 °C trotz des Propofol-Siedepunktes von 256 °C. Die molekularen Modellierungen legen nahe, dass die Bindung zwischen Propofol und Cyclodextrin über die Isopropylgruppen des Propofols erfolgt, wobei der aromatische Ring nicht in die Cavität des Cyclodextrinringes eindringt. Aus den molekularen Modellierungen ergeben sich Enthalpiewerte, die in ihrer Größenordnung schwachen Wasserstoffbrückenbindungen entsprechen. Für das Na-Propofolat/HPβCD lässt sich eine leichtere Abspaltung des Propofols aus dem Komplex voraussagen, wohingegen für Propofol/HPβCD die Abspaltung langsamer, aber über einen längeren Zeitraum erfolgen dürfte. Im Vergleich zu der hohen Zytotoxizität des Propofols als Lipidemulsion ergibt sich aus den an der CerebEND-Zelllinie durchgeführten Zyotoxizitätstests für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD kein Nachweis einer Zytotoxizität nach 24-stündiger Exposition. Die Resultate zeigen für die drei Testverfahren die jeweils gleiche Reihenfolge mit der höchsten Zellvitalität für die mit Na-Propofolat/HPβCD behandelten Zellen und der niedrigsten Zellvitalität für HPβCD. In dem Comet-Assay zeigt sich nach 24-stündiger Exposition bei 37 °C für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD keine genotoxische Wirkung an der HL-60-Zelllinie. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen für die Fortsetzung der Untersuchungen von Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als aussichtsreiche Option der Propofol-Formulierungen.
Die ängstliche Depression stellt einen Subtypus der Depression dar, der noch nicht ausreichend erforscht ist und somit eine Herausforderung im klinischen Alltag darstellt. Laut der bisherigen Literatur sind genetische Unterschiede sowie Kindheitstraumatisierungen an der Pathophysiologie von Depressionen beteiligt und mitverantwortlich für die Ausprägung des Subtypus ängstliche Depression.
In dieser Untersuchung wurde erforscht, ob es unterschiedliche Genexpressionslevel des Gens NR3C1 zwischen ängstlich-depressiven und nicht-ängstlich-depressiven Personen gibt. Zusätzlich wurde geprüft, ob Kindheitstraumatisierungen einen weiteren Einfluss auf die Genexpression der beiden Subtypen der Depression haben.
Es zeigte sich, dass ängstlich-depressive Personen in Woche 1 bis 4 höhere HAM-D-Summenwerte erzielten, mit zusätzlichen Kindheitstraumatisierungen wurden die höchsten HAM-D-Werte festgestellt. Diese Gruppe hatte gehäuft Kindheitstraumata im Fragebogen angegeben, die Traumata Emotionale Misshandlung und Körperliche Vernachlässigung kamen signifikant häufiger vor.
Anhand dieser durchgeführten Studie konnten zusammengefasst werden, dass sich die Genexpressionslevel von NR3C1 zwischen den beiden Subtypen als unterschiedlich erwies. Zusätzlich scheinen die beiden Kindheitstraumata Emotionale Misshandlung und Körperliche Vernachlässigung einen weiteren Einfluss auf die Genexpression von NR3C1 zu haben.
Die unterschiedliche Genexpression von NR3C1 deutet auf verschiedene Funktionsweisen des GR zwischen den Subtypen hin. Dies könnte für die Verlaufsbeurteilung und Therapieansätze der Erkrankung von Bedeutung sein. Die häufiger vorkommenden Kindheitstraumatisierungen bei ängstlich-depressiven Personen können als ein pathophysiologischer Baustein für die Entstehung der ängstlichen Depression gesehen werden. Daher ist es umso wichtiger, das Überprüfen von erlebten Kindheitstraumata bei initialer Befragung in den klinischen Alltag mitaufzunehmen. Da auch der Depressionsschweregrad durch Kindheitstraumatisierungen in dieser Studie zunahm, ergeben sich daraus mögliche Konsequenzen für die therapeutische Planung.
Die im Rahmen der Arbeit erzielten Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über einen neuen Sternzellsubtyp der murinen Leber. Bei Gewebeverletzung differenzieren Sternzellen im Allgemeinen zu Myofibroblasten, welche Extrazellulärmatrix produzieren. Des Weiteren sind Sternzellen die Perizyten der Leber und spielen eine Rolle in der Angiogenese und Gefäßremodellierung.
Der in präliminären Untersuchungen identifizierte Sternzellsubtyp zeichnet sich durch die Expression von tdTomato in Abhängigkeit des SMMHC-Promotors aus (SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen). In dieser Arbeit wurden SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen immunhistochemisch unter physiologischen und fibrotischen Bedingungen untersucht.
Mit Hilfe von Lineage Tracing konnte zunächst die Zellmauserung der SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen gezeigt werden. Durch Leberzonen-spezifische Marker wurde daraufhin nachgewiesen, dass SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen in Zone 1 des Leberazinus lokalisiert sind, weswegen diese Zellen im Weiteren „Zone 1-HSC“ genannt wurden. Als potenzielle Progenitorzellnische der Zone 1-HSC wurde das Portalfeld eingegrenzt.
Außerdem wurde die Funktion der Zone 1-HSC in der CCl\(_4\)-induzierten Leberfibrose untersucht. Es stellte sich heraus, dass Zone 1-HSC bereits früh in der Fibrose die Zonierung verlieren und diese auch nach Regenerationszeit nicht wiederhergestellt wird. Es wurde nachgewiesen, dass Zone 1-HSC nicht zu Myofibroblasten differenzieren. Stattdessen spielen Zone 1-HSC möglicherweise eine Rolle in der sinusoidalen Kapillarisierung in Folge einer CCl\(_4\)-induzierten Fibrose.
Chondrozyten stellen die zelluläre Komponente von hyalinem Knorpel dar, der die Gelenkflächen diarthrotischer Gelenke bedeckt. Über die perizelluläre Matrix (PZM) sind sie mit der extrazellulären Matrix des Knorpelgewebes, die im Wesentlichen aus Wasser, Kollagen-Typ-II (Koll-II) und Glykosaminoglykan (GAG) gebildet wird, verbunden. Die PZM gilt als wichtiges modulatorisches und protektives Element in der Signal- und Mechanotransduktion sowie für die Homöostase innerhalb des Knorpelgewebes. Degenerative und inflammatorische Prozesse führen zu irreparablen Schäden der Gewebearchitektur und -funktionalität. Die Regenerative Medizin strebt den Ersatz destruierter Gelenkflächen durch mittels Tissue Engineering hergestellten Neoknorpel an. 3D-Bioprinting gilt hier als attraktive Methode, nimmt jedoch über Scherkräfte während des Druckvorgangs auch schädigenden Einfluss auf das Überleben oder die Funktionalität der Zellen.
Zielsetzung dieser Arbeit war es, den möglichen protektiven Einfluss der PZM während des Druckvorgangs zu untersuchen. Aus porcinem Frischknorpel isolierte Chondrozyten wurden nach cast bzw. 3D-Bioprinting in Agarose-Biotinte hinsichtlich ihres Überlebens und ihrer Syntheseleistung von knorpelspezifischem Koll-II und GAG untersucht. Chondrozyten ohne PZM wurden mit Chondrozyten verglichen, die nach enzymatischer Isolation noch perizellulär Kollagen-Typ-VI als Marker der PZM aufwiesen. Chondrozyten mit PZM zeigten allgemein eine stärkere Produktion von Koll-II als Chondrozyten ohne PZM. Nach 3D-Bioprinting konnte für Chondrozyten ohne PZM eine signifikant geringere Produktion von GAG nachgewiesen werden als in der cast-Vergleichsgruppe, während dies für Chondrozyten mit PZM nicht gezeigt werden konnte.
Der gezeigte protektive Einfluss der PZM gegenüber Scherkräften während des Druckvorgangs eröffnet neue Methoden für das Cartilage Tissue Engineering. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um dies zu bestätigen und die Translation in die klinische Forschung ermöglichen.
Bereits in Vorstudien konnte dargelegt werden, dass eine signifikante Korrelation zwischen der T-Zell-Zytokin-Antwort und der berufs- bzw. umweltbedingten Schimmelpilzbelastung besteht. Ziel der vorliegenden Studie war, eine mögliche Kombination von Biomarkern ausfindig zu machen, die veränderte T-Zell-Antworten auf A. fumigatus- Antigene bei beruflich Exponierten im Vergleich zu Kontrollprobanden/-innen vorhersagen kann. Um geeignete Marker für das Bio-Monitoring zu finden, wurden zur T-Zell-Aktivierung ein myzeliales A. fumigatus - Lysat und 12 proteinogene Antigene in ELISpot-Versuchen für die Signaturzytokine IFN-γ (TH1), IL-5 (TH2) und IL-17A (TH17) der Haupt-TH-Subpopulationen getestet.
Es zeigten sich bei den Biolandwirten/-innen erwartungsgemäß erhöhte TH1- und TH2-Antworten auf die Mehrzahl der verwendeten spezifischen A. fumigatus-Antigene, die möglicherweise eine Schimmelpilzbelastung serologisch nachweisbar machen. Insbesondere die spezifischen A. fumigatus-Antigene Aspf22, CatB und CipC konnten eine Trennschärfe zwischen den beiden Kohorten hinsichtlich ihrer IFN-γ- und IL-5-Zytokinantwort erzielen. Unterschiede in der TH17-Antwort aufgrund chronischer beruflicher Sporenbelastung ohne Krankheitskorrelat konnten nicht explizit festgestellt werden. Weiterhin ergab sich, dass erhöhte TH2-Immunreaktionen, sofern sie mit einer adäquaten TH1-gerichteten Immunantwort einhergehen und damit eine ausgeglichene TH2/TH1-Balance besteht, nicht zwangsläufig zu Hypersensitivitätserkrankungen führen. Im Vergleich zu Langzeitexponierten wurden teilweise überlappende TH-Zellfrequenzen bei beruflich exponierten Biolandwirten/-innen ermittelt. Welche entscheidende Rolle Treg-Zellen bei der Eindämmung überschießender Immunantworten einnehmen, kann hieraus erahnt werden.
Hypophosphatasie (HPP) beschreibt eine seltene Erbkrankheit, die hauptsächlich durch heterozygote Mutationen im ALPL-Gen verursacht wird. Diese führen zu einer verminderten Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNAP). Neben skelettalen Symptomen sind Zahnanomalien wie der vorzeitige Verlust von Milchzähnen ohne resorbierte Wurzel sowie eine gestörte Mineralisierung der Zahnhart-substanzen ein typisches Merkmal der HPP. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind bisher noch nicht vollständig verstanden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Zelllinien des parodontalen Ligaments mit Mutationen im ALPL-Gen charakterisiert, um anschließend mögliche Therapiestrategien für die HPP auf molekularer Ebene zu untersuchen.
Im Rahmen der basalen Charakterisierung wurden die Zelllinien hinsichtlich der TNAP-Expression (Immunhistochemie, Western Blot), des Stoffwechselprofils (ATP-Assay) und des osteogenen Differenzierungspotenzials (Alizarin-Färbung) analysiert. Von Interesse war auch, ob durch CRISPR/Cas9-basiertes Genediting Off-Target Mutationen entstanden sind. Zur Untersuchung der molekularen Auswirkungen von PTH, welches die ALPL-Expression steigern kann, wurden zwei Protokolle etabliert, die eine kontinuier-liche, kurzzeitige bzw. intermittierende Präsenz von PTH in-vitro imitieren. Anschließend wurde die ALPL-Expression (qPCR) sowie TNAP-Aktivität (CSPD-Assay) ermittelt.
Die basale TNAP-Expression war variabel und reichte vom völligen Fehlen in den Zell-linien mit Deletionen bis hin zu einer starken TNAP-Expression in der Zelllinie mit einer heterogenen Punktmutation. Eine niedrige Expression ging mit einer verringerten Zell-proliferation sowie extrazellulären ATP einher. Es zeigte sich ein unterschiedliches Mineralisierungspotenzial, das hauptsächlich das TNAP-Expressionsniveau in den verschiedenen Zelllinien widerspiegelt, während die PTH-Stimulation keine Wirkung auf die Differenzierung hatte. Im Gegensatz zu klinischen Beobachtungen deuten die Ergebnisse auf eine hohe Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp in-vitro hin, die in-vivo noch bestätigt werden müssen. Die Sequenzierung bestätigte, dass durch die Geneditierung keine Off-Target Mutationen aufgetreten sind, welche somit keinen limitierenden Faktor hinsichtlich der Differenzierungskapazität darstellen können.
Die Stimulation mit PTH führte zwar nicht zu einer gesteigerten ALPL-Expression, doch konnte die TNAP-Aktivität in den ALPL-defizienten Zelllinien punktuell gesteigert werden und bildet somit eine solide Basis für weitere Experimente, die zur Therapieentwicklung für die Odonto-HPP beitragen können.
Einleitung:
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung der Fettgewebesurrogate Halsumfang (HU), Taillenumfang (TU) und Body Mass Index (BMI) auf die Prognose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht.
Methoden:
Datengrundlage dieser Arbeit war die German Chronic Kidney Disease (GCKD) Beobachtungsstudie. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit GFR 30-60 ml/min/1,73m² oder GFR > 60 ml/min/1,73m² mit offensichtlicher Proteinurie. Ausschlusskriterien waren: nicht-kaukasische Ethnie, Organtransplantation, Malignome und Herzinsuffizienz NYHA IV. Untersuchte kombinierte Endpunkte (EP) waren: 1) 4P-MACE (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, pAVK-Ereignis) 2) Tod jeglicher Ursache 3) Nierenversagen (Dialyse, Transplantation). Es wurden Cox-Regressionen mit HU, TU, und BMI für jeden EP, adjustiert für Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, LDL-Cholesterin, GFR, Urin-Albumin/Kreatinin Ratio (UACR) und CRP berechnet. Interaktionsterme des jeweiligen Surrogats mit dem Geschlecht wurden eingeschlossen.
Ergebnisse:
Von den 4537 analysierten Studienteilnehmern, waren 59% Männer mit einem Durchschnittsalter von 60 (±12) Jahren, einer mittleren GFR von 50 (±18) ml/min/1,73m² und einem UACR-Median von 49 (10–374) mg/g. Der mittlere HU war 42,7 (±3,6) cm bei Männern und 37,2 (±3,7) cm bei Frauen, der mittlere TU 107,6 (±13,6) cm bei Männern und 97,0 (±16,3) cm bei Frauen und der mittlere BMI 29,7 (±5,9) kg/m². Die mittlere Beobachtungszeit betrug 6,5 Jahre. Der TU war signifikant mit Tod assoziiert, mit einer HR von 1,014 pro cm (95% KI 1,005–1,024). HU war signifikant mit Tod bei Frauen assoziiert, Interaktionsterm HR 1,080 pro cm (95% KI 1,009–1,155). Der BMI hatte keinen signifikanten Einfluss auf untersuchte EP.
Schlussfolgerung:
Bei Patienten mit mittel- bis schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion steigern ein erhöhter TU (bei beiden Geschlechtern), sowie bei Frauen ein erhöhter HU das Risiko für Tod jeglicher Ursache.
Der Glycin-Rezeptor ist Teil der inhibitorischen liganden-gesteuerten Ionenkanäle im ZNS und wird am stärksten im adulten Rückenmark sowie im Hirnstamm exprimiert. In der Nerv-Muskel-Synapse sind GlyR für die rekurrente Hemmung der Motoneuronen wichtig und steuern das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung der Muskelzellen. Für die glycinerge Neurotransmission sind neben den präsynaptischen GlyR 𝛼1 insbesondere postsynaptische GlyR 𝛼1/𝛽 verantwortlich. Durch Mutationen des GlyR entsteht das Erkrankungsbild der Hyperekplexie mit übersteigerter Schreckhaftigkeit, Muskelsteifheit und Apnoe. Hauptursächlich dafür sind Mutationen im GLRA1-Gen. Die shaky Maus stellt ein gutes Modell zur Erforschung dieser seltenen Erkrankung dar.
Die shaky Missense-Mutation Q177K in der extrazellulären 𝛽8-𝛽9 Schleife der Glycin- Rezeptor-𝛼1-Untereinheit zeigte strukturell ein gestörtes Wasserstoffbrückennetzwerk. Funktionell konnten eingeschränkt leitfähige Ionenkanäle identifiziert werden. Der letale Phänotyp äußert sich beim homozygoten shaky Tier durch Schrecksymptome mit einem einhergehenden zunehmenden Gewichtsverlust. Die Quantifizierung der Oberflächenexpression deutete auf einen Verlust synaptischer GlyR 𝛼1/𝛽 hin. Aussagen bezüglich der GlyR-𝛽-Untereinheit, die Teil des synaptischen GlyR Komplexes ist, waren aufgrund fehlender stabiler Antikörper bisher nicht möglich. Das neuartige KI- Mausmodell Glrb eos exprimiert endogen fluoreszierende 𝛽 -Untereinheiten und ermöglicht damit erstmalig eine Betrachtung der GlyR- 𝛽-Expression in Tiermodellen der Startle Erkrankung.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der shaky Mutation auf die Interaktion mit der 𝛽 -Untereinheit und Gephyrin zu erforschen. Dafür wurden Markerproteine der glycinergen Synapse in Rückenmarksneuronen der Kreuzung Glrb eos x Glra1 sh gefärbt und quantifiziert. Die durchgeführte Gewichtsbestimmung der Nachkommen im zeitlichen Verlauf zeigte keinen Einfluss der eingefügten mEos4b-Sequenz auf das Körpergewicht der Tiere und schließt damit funktionelle Einschränkungen bedingt durch die mEos4b-Sequenz aus. Zur Verstärkung des 𝛽 eos-Signals wurde ein Antikörper verwendet. Die Quantifizierung der GlyR- 𝛽- Untereinheit an Rückenmarksneuronen zeigte für homozygote shaky Tiere im Vergleich zum Wildtyp signifikant reduzierte 𝛽eos Oberflächenexpressionen in Gephyrin Clustern sowie signifikant erniedrigte Kolokalisationen von Gephyrin/𝛼1, 𝛽eos/𝛼1 und 𝛽eos/Gephyrin. Die mutierte GlyR-𝛼1- Untereinheit wurde hingegen vermehrt an der Oberfläche in shaky Tieren exprimiert. Die Ergebnisse der Rückenmarksschnitte unterstützen diese Befunde aus den Primärneuronen. Die Untersuchung der Präsynapse erbrachte für Glrb eos/eos x Glra1 sh/sh eine signifikant verminderte Synapsin und Synapsin/𝛼1 Expression.
Die Ergebnisse dieser Arbeit erweitern die Daten früherer Arbeiten zur shaky Maus und zeigen einen starken Verlust synaptischer GlyR 𝛼 1/ 𝛽 an der Oberfläche von Motoneuronen. Ein möglicher kompensatorischer Versuch durch erhöhte 𝛼1 Expression bleibt infolge der Funktionsbeeinträchtigung dieser mutierten GlyR- 𝛼 1 Rezeptoren erfolglos mit letalem Ausgang. In vorherigen Arbeiten wurde vermutet, dass die Mutation in der extrazellulären Bindungsstelle in der Lage ist, Konformationsänderungen in die TM3-TM4-Schleifenstruktur zu übertragen und dadurch die Gephyrin Bindung und synaptische Verankerung zu stören. Die Daten dieser Arbeit stützen diese Annahme und weisen darüber hinaus auf eine gestörte Rezeptorkomplexbindung hin. Die vorliegende Arbeit trägt somit zum besseren Verständnis der Startle Erkrankung auf synaptischer Ebene bei.
Schwangerschaft und Stillzeit gehen mit erheblichen metabolischen Veränderungen des mütterlichen Organismus einher. Bis dato ist über die Pharmakokinetik von Psychopharmaka in dieser Zeit wenig bekannt. In unserer naturalistischen Beobachtungsstudie untersuchten wir 61 Frauen hinsichtlich der Dynamik psychotroper Medikamente innerhalb der Schwangerschaft und Stillzeit im Serum und teils in der Muttermilch. Zudem erhoben wir Eckdaten der Entwicklung der exponierten Kinder innerhalb des ersten Lebensjahres.
Bis auf Citalopram stellten wir bei allen analysierten Medikamenten Spiegelabfälle in der Schwangerschaft fest: vom ersten zum zweiten Trimenon fielen die Spiegel bei Escitalopram, Sertralin, Duloxetin, Amitriptylin, Clomipramin und Quetiapin. Während wir in der Spätschwangerschaft bei Escitalopram, Venlafaxin, Clomipramin, Mirtazapin, Aripiprazol und Quetiapin eine weitere Reduktion der Serumkonzentrationen protokollierten, blieben die Spiegel von Amitriptylin stabil, die Sertralin-Spiegel erholten sich sogar partiell. Citalopram zeigte keine Änderung der Serumspiegel. Direkt postpartal kam es bei allen Medikamenten zu einem Spiegelanstieg. Im postpartalen Verlauf zeigten die einzelnen Medikamente widersprüchliche Dynamiken. Hohe Penetrationsraten in die Muttermilch wiesen Escitalopram und Venlafaxin auf; Duloxetin, Clomipramin und Quetiapin gingen kaum bzw. nicht in die Muttermilch über. Wir fanden keine signifikanten Unterschiede zwischen in utero nicht exponierten zu exponierten Kindern bezüglich Geburtsparametern wie Schwangerschaftswoche, Körpermaße oder APGAR-Wert. Während die nicht exponierten Kinder vermehrt unter leichten Auffälligkeiten direkt postpartal litten, wiesen die exponierten Neugeborenen mehr mittelschwere Auffälligkeiten auf. Hinsichtlich der Entwicklung innerhalb des ersten Lebensjahres (gemessen an groben Entwicklungsmeilensteinen) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.
Im klinischen Alltag trägt das Therapeutische Drug Monitoring als indirekte Methode zur Kontrolle aller an der Metabolisierung beteiligten Faktoren enorm zur Steigerung der Sicherheit und Effektivität der individuellen Pharmakotherapie bei. Die pharmakokinetische Dynamik fällt bei manchen Medikamenten jedoch interindividuell sehr unterschiedlich aus (insbesondere bei Sertralin); hier stellt eine initiale Genotypisierung der Cytochrom-P450-Enzyme ein großes Potential dar, um bereits zu Beginn einer Schwangerschaft über die voraussichtliche pharmakokinetische Dynamik im Bilde zu sein und möglicher Unter- bzw. Überdosierung mit potentiell fruchtschädigender Wirkung vorbeugen zu können.
Die Maus mit progressiver motorischer Neuropathie (PMN) ist ein Modell für eine vererbte motorische Neuropathie mit progressiver Neurodegeneration. Die Degeneration der Axone geht mit homozygoten Mutationen des TBCE- Gens einher, das für das Tubulin-Chaperon-E- Protein kodiert. TBCE ist für die korrekte Dimerisierung von Alpha- und Beta-Tubulin verantwortlich. Auffallend ist, dass die PMN-Maus nach dem normalen Beginn des Hörens auch einen progressiven Hörverlust entwickelt, der durch die Degeneration des Hörnervs und den Verlust der äußeren Haarzellen (OHC) gekennzeichnet ist. Die Entwicklung dieser neuronalen und cochleären Pathologie ist
Wirkung von peg-IGF-1 auf das auditorische System durch Behandlung ab dem 15. postnatalen Tag (p15). Die histologische Analyse ergab positive Auswirkungen auf die OHC-Synapsen der medialen olivocochleären (MOC) neuronalen Fasern und eine kurzfristige Abschwächung des OHC-Verlustes. Peg-IGF-1 war in der Lage, die Desorganisation der OHC-Synapsen bedingt wiederherzustellen und die Bereitstellung von cholinerger Acetyltransferase in den Präsynapsen aufrechtzuerhalten. Zur Beurteilung der auditorischen Funktion wurden frequenzspezifische Hirnstammreaktionen und otoakustische Emissionen mit Verzerrungsprodukten bei Tieren mit p21 und p28 aufgezeichnet. Trotz der positiven Auswirkungen auf die MOC-Fasern und die OHC konnte jedoch keine Wiederherstellung des Hörvermögens erreicht werden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die synaptische Pathologie der efferenten MOC-Fasern in PMN-Mäusen eine besondere Form der "efferenten auditorischen Neuropathie" darstellt. Peg-IGF-1 zeigte eine otoprotektive Wirkung, indem es die Degeneration von OHCs und efferenten Synapsen verhinderte. Es sind jedoch verstärkte Anstrengungen zur Optimierung der Behandlung erforderlich, um nachweisbare Verbesserungen der Hörleistung zu erzielen.
Wie diese und auch weitere Studien gezeigt haben, ist die Prävalenz der PatientInnen mit einer LVEF zwischen 36-49% und einem begleitenden LSB nicht zu unterschätzen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, zu untersuchen, ob ein LSB einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität und kardiovaskuläre Sterblichkeit bei sowohl HFmrEF- als auch HFrEF-PatientInnen hat und zum anderen, ob es einen Zusammenhang zwischen einem LSB und der Nierenfunktion gibt.
Methoden: Unsere retrospektive Studie untersuchte 2152 PatientInnen mit echokardiographisch bestätigter HI, die sich zwischen 2009 und 2017 in der Universitätsklinik Würzburg vorstellten. Das mittleres Alter betrug 69 Jahre (±13 Jahre) und 72,5% der HFmrEF-Gruppe und 75,7% der HFrEF-Gruppe waren männlich. Jeder Patient erhielt ein durchschnittliches Follow-Up-von 25 Monaten (13-39 Monate). Zunächst wurden beide Gruppen direkt bezüglich des Vorhandenseins eines LSB miteinander verglichen. Die mit in die Studie aufgenommenen PatientInnen wurden anschließend in zwei größere Gruppen eingeteilt. Dabei konnten 1011 PatientInnen der HFmrEF-Gruppe zugeteilt werden, 125 PatientInnen mit und 886 ohne LSB. In der HFrEF-Gruppe befanden sich 1141 PatientInnen, 281 mit und 860 ohne LSB. Die HFrEF-Gruppe wurde zudem erneut hinsichtlich der Nierenfunktion aufgeteilt. Von den 1141 HFrEF-PatientInnen wurden 648 in die Gruppe mit erhaltener Nierenfunktion aufgeteilt und 493 HFrEF-PatientInnen in die Gruppe mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Ergebnisse: In der HFmrEF-Subgruppe zeigten sich keine relevanten Auswirkungen durch das Vorhandensein oder Fehlen eines LSB auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität. Auch in der HFrEF-Gruppe hatte das Vorhandensein eines LSB keine signifikante Relevanz für die Gesamtmortalität (34,5% vs. 31,6%, p=0,165). Das Risiko an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben war allerdings für HFrEF-PatientInnen mit LSB deutlich höher als für PatientInnen ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, KHK sowie Schlaganfall war der Einfluss eines LSB nicht mehr signifikant. Es zeigte sich jedoch, dass HFrEF-PatientInnen mit LSB und normaler Nierenfunktion eine mehr als zweifach erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit haben (8,2% vs. 16,2%, p=0,002). Nach dieser Feststellung wurde gesondert auf weitere Komorbiditäten als mögliche Einflussfaktoren eingegangen. Unabhängig von dem Vorhandensein eines LSB hatten PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine deutlich erhöhte Mortalität verglichen mit PatientInnen ohne Nierendysfunktion. Hingegen beeinflusste ein LSB bei HFrEF-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion das Überleben deutlich. LSB-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion verstarben häufiger an einem kardiovaskulären Ereignis als HFrEF-PatientInnen mit normaler Nierenfunktion ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Um diese Untersuchung weiter zu vertiefen, wurde die HFrEF-Gruppe anhand der EF erneut in drei Subgruppen eingeteilt. Hierbei konnte eindeutig festgestellt werden, dass PatientInnen mit LSB, erhaltener Nierenfunktion und einer BLEF ≤ 30% vor Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, Schlaganfall und KHK signifikant häufiger kardiovaskulär verstarben als PatientInnen ohne LSB. Des Weiteren fiel besonders die Subgruppe mit einer BLEF zwischen 36 und 39% auf. Denn vor Adjustierung der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich ein signifikant erhöhte Mortalitätsrate für PatientInnen mit LSB. Nach Adjustierung der Einflussfaktoren war der prozentuale Anteil immer noch erhöht, lediglich nicht mehr signifikant. Somit gibt diese Studie den Anreiz, weitere prospektive Studien mit einem größeren Stichprobenumfang durchzuführen, um diese Annahme zu bestätigen. Zudem sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob speziell für HFrEF-PatientInnen mit LSB und einer EF zwischen 36 und 39% eine CRT einen positiven therapeutischen Effekt bringen könnte.
Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gehört weltweit zu den bedeutendsten psychiatrischen Erkrankungen des Kinder- und Jugendalters. Die Pathomechanismen sind aktuell noch nicht vollständig geklärt, wobei es deutliche Hinweise auf hirnorganische Veränderungen gibt. Die transkranielle Sonographie stellt eine nicht-invasive Methode dar, strukturelle Unterschiede tiefer Hirnstrukturen zu untersuchen. Bereits in vorangegangenen Studien konnte mit der Methode eine Veränderung der Echogenität der Substantia nigra (SN) bei Kindern mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden nachgewiesen werden. In dieser Studie sollen nun die möglichen physiologischen Hintergründe der erhöhten Echogenität der Substantia Nigra in Zusammenschau mit bildgebenden Verfahren betrachtet werden. Hierzu wurde in der vorliegenden multimodalen Studie bei 20 männlichen Kindern mit ADHS im Alter zwischen 8 und 12 Jahren eine transkranielle Ultraschalluntersuchung (TCS) zur Bestimmung der echogenen Fläche der Substantia Nigra sowie ein neuromelaninsensitives cMRT zur Bestimmung des neuromelaninassoziierten Volumens der SN, sowie des neuromelaninassoziierten Kontrastes SN/Cb durchgeführt. Als Kennwerte des peripheren Eisenhaushalts wurden die Konzentrationen von Eisen, Ferritin und Transferrin im Blut bestimmt. In die Auswertung gingen außerdem die Stärke der ADHS-Symptomatik (Strength and Difficulties Questionaire, SDQ; Fremdbeurteilungsbogen bei ADHS, FBB-ADHS), die kognitive Begabung (über CFT-20-R) und das Alter der Probanden ein. Psychiatrische Komorbidität wurde mit Hilfe der Child Behaviour Checklist (CBCL) erhoben.
Die vorliegende Arbeit beschäftig sich mit der Synthese und Reaktivität von Phosphan-stabilisierten Diborenen, die auf Grund ihres Substitutionsmusters über ein erhöhtes Reaktivitätsvermögen verfügen. Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Synthese von polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff (PAH)-substituierten, Trimethylphosphan-stabilisierten Diborenen. Im zweiten Abschnitt dieser Arbeit wird die Synthese von Diborenen beschrieben, welche in einer Dihydroanthracendiyl-verbrückten Ringstruktur eingebunden sind.
Störungen der Ionen- und Blutgas Homöostase mit Verschiebungen von Na+ und K+ in der regionalen Hypoxie sind ein Kennzeichen der experimentellen zerebralen Ischämie, wurden aber in ihrer Bedeutung für Schlaganfallpatienten noch nicht hinreichend untersucht. Wir berichten über eine prospektive, humane Querschnittsstudie an 366 Schlaganfallpatienten, die mit einer endovaskulären Rekanalisation bei einem akuten LVO der vorderen Zirkulation zwischen dem 18.Dezember 2018 und dem 31.August 2020 behandelt wurden. Im Rahmen der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden intraprozedural arterielle Blutgasproben (1ml) aus dem lokal ischämischen Kollateralkreislauf und der intraindividuellen systemischen Referenzlokalisation in 51 Patienten gewonnen. Die Probengewinnung mit Hilfe eines Mikrokatheters erfolgte nach einem bereits veröffentlichten Protokoll.
Diese Arbeit weist in der Perakutphase eines Großgefäßverschlusses signifikant nach, dass der lokal ischämische paO2 (-4,29%, paO2ischämisch=185,3 mmHg vs. paO2systemisch=193,6mmHg; p=0,035) und die Konzentration von K+ (-5,49%, K+ischämisch=3,44mmol/L vs. K+systemisch=3,64mmol/L; p=0,0081) signifikant reduziert war. Wir beobachteten, dass der Na+:K+-Quotient in der Kollateralzirkulation (+3,29%; Na+:K+-Quotientischämisch=41,74 vs. Na+:K+-Quotientsystemisch=40,38; p=0,0048) im Vergleich zur systemischen Zirkulation signifikant erhöht war, während die Na+-Konzentration signifikant positiv mit einer Zunahme des Infarktausmaßes assoziiert war (r=0,42, p=0,0033). Wir fanden eine alkaline Tendenz des zerebralen pH (+0,14%, pHischämisch=7,38 vs. pHsystemisch=7,37, p=0,0019), mit einer zeitabhängigen Verschiebung in den azidotischen Bereich (r=-0,36, p=0,0549).
Schlussfolgernd deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die durch den Schlaganfall verursachten Veränderungen der zerebralen Sauerstoffversorgung, der Ionenzusammensetzung und des Säure-Basen-Gleichgewichts dynamisch auftreten, während der okklusiven Ischämie fortschreiten und mit der akuten Gewebeschädigung im Zusammenhang stehen. Wünschenswert sind weitere prospektive Studien, um die Ergebnisse valide zu reproduzieren.
Im Fokus der Dissertation stand die Synthese von Vorstufen (Imidazoliumsalze) für NHC-Liganden sowie die Umsetzung dieser Verbindungen zu N-heterocyclischen Carbenen unter Verwendung des Carba-closo-dodecaborat-Anions. Hierbei wurde der Cluster über die Position B12 oder B7 an das Stickstoffatome des Imidazols gebunden. Zur Synthese wurden unterschiedliche Routen ausgehend von \(Cs[12-I-closo-1-CB_{11}H_{11}]\) und \(12-PhI-closo-1-CB_{11}H_{11}\) sowie den entsprechenden 7-Isomeren untersucht und miteinander verglichen. Die isomerenreinen Synthesen wurden hinsichtlich ihrer Vor- und Nachteile untersucht und so optimiert. Es wurden sowohl unsymmetrische Imidazoliumsalze mit dem Carba-closo-dodecaborat-Anion auf der einen Seite und Alkyl- oder Arylreste (Butyl, Methyl, Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Fluorphenyl-, Vinyl-, Benzyl- und Mesitylsubstituenten) als auch die symmetrische Variante mit zwei Carboranylcluster synthetisiert. Besonders hervorzuheben ist hierbei, dass die Synthese des Bis(1,3-Carboran-12-yl)imidazolatanions in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion durch Umsetzung der Reagenzien \(Cs[12-I-closo-1-CB_{11}H_{11}]\) und \(Cs[12-Imidazolyl-closo-1-CB_{11}H_{11}]\) durch 1 zu 1 Umsetzung miteinander reagiert haben. In den meisten bisher literaturbekannten und im Rahmen der Doktorarbeit untersuchten Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktionen sind 4-14 Äquivalente des Amins notwendig. Darüberhinaus erfordert das Amin häufig eine Aktivierung durch Umsetzung zu Lithiumorganylen. Dies war bei der Umsetzung von \(Cs[12-I-closo-1-CB_{11}H_{11}]\) mit \(Cs[12-Imidazolyl-closo-1-CB_{11}H_{11}] \) nicht notwendig und zeigt den starken elektronenschiebenden Effekt des Clusters auf. Die unsymmetrischen Imidazoliumsalze konnten durch Umsetzung mit n-Butyllithium zu C2-NHC-Derivate umgesetzt werden. Bei der Umsetzung des Bis(1,3-Carboran-12-yl)imidazolatanions bildete sich zunächst ein Gemisch aus dem C2- und C5-Isomer, des Weiteren ist anteilig auch die Deprotonierung am Clusterkohlenstoffatom aufgetreten.
Grünflächen stellen einen der wichtigsten Umwelteinflüsse in der Wohnumwelt der Menschen dar. Einerseits wirken sie sich positiv auf die physische und mentale Gesundheit der Menschen aus, andererseits können Grünflächen auch negative Wirkungen anderer Faktoren abmildern, wie beispielsweise die im Laufe des Klimawandels zunehmenden Hitzeereignisse. Dennoch sind Grünflächen nicht für die gesamte Bevölkerung gleichermaßen zugänglich. Bestehende Forschung im Kontext der Umweltgerechtigkeit (UG) konnte bereits aufzeigen, dass unterschiedliche sozio-ökonomische und demographische Gruppen der deutschen Bevölkerung unterschiedlichen Zugriff auf Grünflächen haben. An bestehenden Analysen von Umwelteinflüssen im Kontext der UG wird kritisiert, dass die Auswertung geographischer Daten häufig auf zu stark aggregiertem Level geschieht, wodurch lokal spezifische Expositionen nicht mehr genau abgebildet werden. Dies trifft insbesondere für großflächig angelegte Studien zu. So werden wichtige räumliche Informationen verloren. Doch moderne Erdbeobachtungs- und Geodaten sind so detailliert wie nie und Methoden des maschinellen Lernens ermöglichen die effiziente Verarbeitung zur Ableitung höherwertiger Informationen.
Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit besteht darin, am Beispiel von Grünflächen in Deutschland methodische Schritte der systematischen Umwandlung umfassender Geodaten in relevante Geoinformationen für die großflächige und hochaufgelöste Analyse von Umwelteigenschaften aufzuzeigen und durchzuführen. An der Schnittstelle der Disziplinen Fernerkundung, Geoinformatik, Sozialgeographie und Umweltgerechtigkeitsforschung sollen Potenziale moderner Methoden für die Verbesserung der räumlichen und semantischen Auflösung von Geoinformationen erforscht werden. Hierfür werden Methoden des maschinellen Lernens eingesetzt, um Landbedeckung und -nutzung auf nationaler Ebene zu erfassen. Diese Entwicklungen sollen dazu beitragen bestehende Datenlücken zu schließen und Aufschluss über die Verteilungsgerechtigkeit von Grünflächen zu bieten.
Diese Dissertation gliedert sich in drei konzeptionelle Teilschritte. Im ersten Studienteil werden Erdbeobachtungsdaten der Sentinel-2 Satelliten zur deutschlandweiten Klassifikation von Landbedeckungsinformationen verwendet. In Kombination mit punktuellen Referenzdaten der europaweiten Erfassung für Landbedeckungs- und Landnutzungsinformationen des Land Use and Coverage Area Frame Survey (LUCAS) wird ein maschinelles Lernverfahren trainiert. In diesem Kontext werden verschiedene Vorverarbeitungsschritte der LUCAS-Daten und deren Einfluss auf die Klassifikationsgenauigkeit beleuchtet. Das Klassifikationsverfahren ist in der Lage Landbedeckungsinformationen auch in komplexen urbanen Gebieten mit hoher Genauigkeit abzuleiten. Ein Ergebnis des Studienteils ist eine deutschlandweite Landbedeckungsklassifikation mit einer Gesamtgenauigkeit von 93,07 %, welche im weiteren Verlauf der Arbeit genutzt wird, um grüne Landbedeckung (GLC) räumlich zu quantifizieren.
Im zweiten konzeptionellen Teil der Arbeit steht die differenzierte Betrachtung von Grünflächen anhand des Beispiels öffentlicher Grünflächen (PGS), die häufig Gegenstand der UG-Forschung ist, im Vordergrund. Doch eine häufig verwendete Quelle für räumliche Daten zu öffentlichen Grünflächen, der European Urban Atlas (EUA), wird bisher nicht flächendeckend für Deutschland erhoben. Dieser Studienteil verfolgt einen datengetriebenen Ansatz, die Verfügbarkeit von öffentlichem Grün auf der räumlichen Ebene von Nachbarschaften für ganz Deutschland zu ermitteln. Hierfür dienen bereits vom EUA erfasste Gebiete als Referenz. Mithilfe einer Kombination von Erdbeobachtungsdaten und Informationen aus dem OpenStreetMap-Projekt wird ein Deep Learning -basiertes Fusionsnetzwerk erstellt, welche die verfügbare Fläche von öffentlichem Grün quantifiziert. Das Ergebnis dieses Schrittes ist ein Modell, welches genutzt wird, um die Menge öffentlicher Grünflächen in der Nachbarschaft zu schätzen (𝑅 2 = 0.952).
Der dritte Studienteil greift die Ergebnisse der ersten beiden Studienteile auf und betrachtet die Verteilung von Grünflächen in Deutschland unter Hinzunahme von georeferenzierten Bevölkerungsdaten. Diese exemplarische Analyse unterscheidet dabei Grünflächen nach zwei Typen: GLC und PGS. Zunächst wird mithilfe deskriptiver Statistiken die generelle Grünflächenverteilung in der Bevölkerung Deutschlands beleuchtet. Daraufhin wird die Verteilungsgerechtigkeit anhand gängiger Gerechtigkeitsmetriken bestimmt. Abschließend werden die Zusammenhänge zwischen der demographischen Komposition der Nachbarschaft und der verfügbaren Menge von Grünflächen anhand dreier exemplarischer soziodemographischer Gesellschaftsgruppen untersucht. Die Analyse zeigt starke Unterschiede der Verfügbarkeit von PGS zwischen städtischen und ländlichen Gebieten. Ein höherer Prozentsatz der Stadtbevölkerung hat Zugriff das Mindestmaß von PGS gemessen an der Vorgabe der Weltgesundheitsorganisation. Die Ergebnisse zeigen auch einen deutlichen Unterschied bezüglich der Verteilungsgerechtigkeit zwischen GLC und PGS und verdeutlichen die Relevanz der Unterscheidung von Grünflächentypen für derartige
Untersuchungen. Die abschließende Betrachtung verschiedener Bevölkerungsgruppen arbeitet Unterschiede auf soziodemographischer Ebene auf.
In der Zusammenschau demonstriert diese Arbeit wie moderne Geodaten und Methoden des maschinellen Lernens genutzt werden können bisherige Limitierungen räumlicher Datensätze zu überwinden. Am Beispiel von Grünflächen in der Wohnumgebung der Bevölkerung Deutschlands wird gezeigt, dass landesweite Analysen zur Umweltgerechtigkeit durch hochaufgelöste und lokal feingliedrige geographische Informationen bereichert werden können. Diese Arbeit verdeutlicht, wie die Methoden der Erdbeobachtung und Geoinformatik einen wichtigen Beitrag leisten können, die Ungleichheit der Wohnumwelt der Menschen zu identifizieren und schlussendlich den nachhaltigen Siedlungsbau in Form von objektiven Informationen zu unterstützen und überwachen.
Expression immunmodulierende Marker in Zusammenhang mit Immuntherapie bei kindlichen Hirntumoren
(2024)
Atypische teratoide Rhabdoidtumore sind trotz Ausschöpfen der multimodalen Therapieoptionen weiterhin mit einer schlechten Prognose belastet. Gründe hierfür liegen in den oftmals unzureichenden Resektionsmöglichkeiten, dem jungen Erkrankungsalter der PatientInnen und der Resistenz der Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika (Frühwald et al. 2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Gerade deshalb versucht man durch die aktuelle Forschung zu kindlichen Hirntumoren mit Immuntherapie ein besseres Outcome zu erreichen. Wichtige Grundlagen hierzu sind durch diese Arbeit dargestellt worden. Erstmals wurde gezeigt, dass Tumorzellen der AT/RT sowohl HLA-Klasse I und -Klasse II Antigene präsentieren. Es wurde außerdem die Expression von PD-L1 nachgewiesen. Des Weiteren konnte die Anwesenheit von Immunzellen durch den Nachweis CD 3+ Zellen bewiesen werden. Insgesamt zeigte sich eine große Heterogenität innerhalb des einzelnen und unter den verschiedenen Tumoren. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Expression von MHC I und CD 3+ Zellen, welche insgesamt für einen Tumor Escape Mechanismus sprechen könnte, wie er bereits bei Glioblastomen nachgewiesen wurde (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Es sollte eine Ausweitung der hier begonnen Forschung mit Einbeziehung der personenbezogenen Daten und Vergrößerung der untersuchten Fallzahl erfolgen.
ICIs sind inzwischen integrales Therapiemittel vieler Tumoren, selbst in nicht metastasierten Stadien. Das Management von dabei eventuell entstehenden Nebenwirkungen bleibt wichtiger Bestandteil der Therapie vor allem im fortgeschrittenen Alter. Retrospektive Untersuchungen wie unsere tragen dazu bei, das in vielen klinischen Studien unterrepräsentierte Patientenkollektiv älterer Patienten in den klinischen Alltag sowie in Therapieentscheidungen und -planungen zu integrieren.
Der primäre Studienendpunkt unserer Arbeit unterstützt wichtige Erkenntnisse anderer Studien, dass irAEs insgesamt unter älteren Patienten nicht häufiger auftreten. Zwischen allen drei Altersklassen von ~55, ~70 und ~80 Jahren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von irAEs aller Grade, wobei irAEs Grad III/IV etwas häufiger bei ~80-Jährigen auftraten. In unserem Fall stellten wir fest, dass auftretende irAEs im Alter häufiger behandelt wurden, und dass die Immuntherapie häufiger pausiert oder abgebrochen wurde. Zudem war der Anteil an Therapieabbrüchen unter den älteren Patienten wegen bestimmter Ereignisse wie TRAEs und dem Einsatz von Glukokortikoiden höher als bei jüngeren Patienten.
Die Ergebnisse unserer Studie deuten außerdem darauf hin, dass selbst unter Polypharmazie und Multimorbidität irAEs nicht häufiger bei Älteren auftraten. Ebenso können wir die interessante Beobachtung verzeichnen, dass Patienten mit >5 Medikamenten und gleichzeitig >5 Erkrankungen signifikant mehr irAEs Grad III/IV aufwiesen oder mehr Patienten Glukokortikoide verabreicht bekommen haben. Auch der Anteil an Interventionsbedarf oder Therapieabbruch war hier in allen Altersklassen höher. Es stellt sich die Frage, inwiefern hohes Alter, Komorbidität und Polypharmazie Risikofaktoren für Interventionsbedarf oder Therapieabbruch in der Immuntherapie sind, und ob ihnen eher besondere Gewichtung als Risikofaktor zukommt als dem Alter selbst.
Für Kinder und Jugendliche stellt die Blutentnahme im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) aufgrund der Invasivität häufig eine große physische sowie psychische Belastung dar. Diese Stresssituation kann durch Speichelsammlung aufgrund des nicht invasiven Prozederes vermieden und zusätzlich der Material-, Personal- und Zeitaufwand im Vergleich zu einer Blutentnahme minimiert werden. Da die therapeutischen Referenzbereiche in der AGNP Konsensus-Leitlinie zum TDM von Psychopharmaka nur für Serum und Plasma validiert sind, sind vergleichende Untersuchungen von alternativen Matrizes mit Serum oder Plasma sowie eine klinische Validierung essenziell für die Implementierung in die klinische Praxis.
Die Zielsetzung dieser Arbeit war es daher, den Zusammenhang zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin zu untersuchen, um zukünftig das Prozedere der Probenahme für TDM bei Kinder und Jugendliche unter ADHS-Pharmakotherapie durch ein nicht invasives Verfahren zu erleichtern. Zur quantitativen Bestimmung wurden zwei unterschiedliche Methoden aus der Literatur weiterentwickelt. So war es möglich, aus Speichel- und Serumproben Amphetamin mittels HPLC-FL Analytik sowie Guanfacin mittels LC-MS/MS Analytik zu quantifizieren. Die chromatographischen Methoden wurden in Anlehnung an die Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) erfolgreich validiert.
Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin bei Kinder und Jugendlichen wurde eine klinische Studie in der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikum Würzburgs initiiert. Von 34 Probanden, die mit Lisdexamphetamin und/oder Guanfacin behandelt wurden, konnte jeweils eine korrespondierende Speichel- und Serumprobe gewonnen und quantifiziert werden. Für Amphetamin wurde belegt, dass der Speichel-pH-Wert einen erheblichen Einfluss auf die Wirkstoffverteilung, den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration, hat (ρ = -0,712; P < 0,001). Dadurch konnte erstmalig unter Berücksichtigung des Speichel-pH-Wertes eine Berechnung der theoretischen Serumkonzentration aus der Speichelkonzentration durchgeführt werden. Es wurde zwar gezeigt, dass sich sowohl der Mittelwert der Differenzen durch die Berechnung theoretischen Serumkonzentration von -343 auf 12 ng/mL als auch die Anzahl der Messwert innerhalb des Akzeptanzintervalls von 20 % verbessern, jedoch war auch nach der Umrechnung die Differenz der Messwerte zu groß, sodass eine klinische Validierung für Amphetamin nicht möglich war. In dieser Studie wurde auch erstmals Guanfacin im Speichel nachgewiesen und quantifiziert, die Konzentrationen lagen zwischen 0,45 und 5,55 ng/mL und waren im Mittel dreifach niedriger als im Serum (2,36 ng/mL vs. 7,47 ng/mL; t (8) = 5,94; P < 0,001).
Die Speichelguanfacinkonzentration wies einen starken Zusammenhang mit der korrespondierenden Serumkonzentration auf (r = 0,758; P = 0,018). Obwohl ein nicht signifikanter Trend für den Einfluss des Speichel-pH-Wertes auf den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration zu erkennen war, scheint dieser weniger stark ausgeprägt zu sein als bei Amphetamin und anderen basischen Arzneistoffen (r = -0,574; P = 0,106).
Mit der vorliegenden Arbeit konnte zum einen gezeigt werden, dass sich die Speichelbestimmung von Amphetamin nur zum qualitativen Nachweis für TDM eignet. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass der Speichel-pH-Wert einen geringeren Einfluss auf die Speichelkonzentration von Guanfacin zu haben scheint, als es bei Amphetamin der Fall ist, und sich Guanfacin somit potenziell für TDM in Speichel eignet. Zukünftig könnten Speichelproben zur Kontrolle der Adhärenz sowohl von Amphetamin als auch von Guanfacin verwendet werden und die Probenahme für die Patienten vereinfachen.
In der vorliegenden Arbeit präparierten Studierende 3D-gedruckte Übungszähne, in denen die korrekte Präparation eines Veneers farblich abgesetzt war. Die neue Lehrmethode wurde durch die Teilnehmer in einem Fragebogen evaluiert und zusätzlich wurden die Präparationen digital mit einer Referenzpräparation verglichen. Die Teilnehmer des praktischen Kurses schätzten die Zweischichttechnik als gute Lehrmethode ein (Ø 2,0 ± 0,37) und gaben zahlreiche Vorteile der Zweischichttechnik an.
Die digitale Auswertung der präparierten Zähne konnte unter den Limitationen der vorliegenden Studie keine signifikant schlechtere Präparationsqualität nach zweimaligem Präparieren von einschichtigen Modellzähnen als nach zweimaligem Präparieren von zweischichtigen Übungszähnen nachweisen (p = 0,91).
Der Lernerfolg der Studierenden erwies sich durch in Zweischichttechnik gedruckte Zähne mit integriertem Veneer nicht besser als durch einschichtige Modellzähne (〖ΔL〗_A= -0,01; 〖ΔL〗_B= -0,03). Der Unterschied zwischen den Präparationsergebnissen des ersten und vierten Durchgangs war allerdings nicht signifikant (Gruppe A: Ø GMW+/- 0,17 ± 0,07 → Ø GMW+/- 0,18 ± 0,05, p = 0,317; Gruppe B: Ø GMW+/- 0,15 ± 0,07 → 0,18 ± 0,09, p = 0.066). Gründe hierfür könnten unter anderem Ermüdung und sinkende Motivation während des praktischen Kurses gewesen sein. Diesem Problem könnte Rechnung getragen werden, indem folgende Studien an mehreren Terminen durchgeführt werden. Auch eine mögliche Fokussierung der Studierenden auf das Ablösen der oberen Schicht sowie die unterschiedliche Härte der beiden Schichten könnten einen besseren Lernerfolg mit zweischichtigen Übungszähnen verhindert haben.
Die Teilnehmer, die ihre manuellen Fertigkeiten als besonders gut einschätzen, präparierten mit einer durchschnittlichen mittleren absoluten Abweichung von 0,17 ± 0,07 nicht signifikant besser als die Teilnehmer mit geringer Selbsteinschätzung, welche eine mittlere absolute Abweichung von 0,16 ± 0,05 (p = 0 ,967) erreichten.
Der kathetergestützte Aortenklappenersatz nimmt auch bei Patienten mit niedrigem OP-Risiko einen zunehmend größeren Stellenwert zur Behandlung der hochgradigen Aortenklappenstenose ein.45 Umso wichtiger ist es, die einzelnen Schritte der Intervention zu optimieren. In einigen Arbeiten wurde bereits die Vordilatation als obsolet bezeichnet, da sie lediglich die OP-Zeit verlängere und Komplikationen wie Schlaganfälle und AV-Blockierungen begünstige.22,52,53,57,59 Ziel dieser Studie war es, die Vor- und Nachteile der Vordilatation zu untersuchen. Hierzu wurden 625 Patienten, die im Zeitraum von 2016-2020 eine TAVI am UKW erhielten, retrospektiv analysiert (323 mit, 302 ohne Vordilatation). Es wurden demographische sowie prä-, peri- und post-interventionelle Daten analysiert. Statistisch signifikante Unterschiede wurden bei den Schlaganfällen beobachtet (p=0,01), die mit 2,2% lediglich bei Patienten mit Vordilatation auftraten, sodass bei einem hohen Schlaganfallrisiko hierauf verzichtet werden sollte. Zusätzlich war in der Gruppe mit Vordilatation die passagere Schrittmacherabhängigkeit signifikant häufiger (p=0,01). Alle anderen Komplikationen waren nicht signifikant. In beiden Gruppen zeigte sich zu >95% ein Device-Success, sodass der Verzicht auf eine Prädilatation nicht mit einem schlechteren Outcome assoziiert und somit sicher ist.53,57,58,59,61
Die Auswertung der TTE-Daten zeigte, dass eine Prädilatation durchgeführt wurde, wenn die Klappe signifikant höhergradig stenosiert war (Pmean 50,17 vs. 46,79mmHG). Ferner wurde bei leichtgradigen Aortenklappeninsuffizienzen signifikant häufiger auf eine Vordilatation verzichtet (p=0,04). Eine Vordilatation kann also bei komplexeren anatomischen Verhältnissen sinnvoll sein, um einen optimalen Klappensitz zu gewährleisten.52,53 Nach TAVI zeigte sich die LV-EF in der Gruppe mit Prädilatation signifikant höher (p=0,002). Höhergradige Aortenklappeninsuffizienzen scheinen nicht durch eine Vordilatation begünstigt zu sein, die AI°II wurde nur bei 4 Patienten ohne Vordilatation beobachtet. In den postinterventionellen EKG-Daten zeigten sich in der Gruppe ohne Vordilatation signifikant häufiger Linksschenkelblöcke sowie ein AVB °II, Typ II, was vermutlich durch die fehlende Vorbereitung der Klappe und den damit assoziierten ungünstigeren Prothesensitz zu erklären ist.53 Die Nachdilatation wurde nicht durch eine vorausgegangene Vordilatation beeinflusst. Bezüglich der implantierten Klappenarten wurde die S3 Ultra signifikant häufiger bei Patienten ohne Vordilatation eingesetzt. Die in vielen Arbeiten beschriebene kürzere OP-Dauer ließ sich in dieser Studie nicht bestätigen.52,53,56 Stattdessen war bei TAVIs ohne Vordilatation die Eingriffsdauer im Schnitt 4min länger (p=0,11). Es bestätigte sich, dass bei einer Prädilatation signifikant mehr Kontrastmittel verwendet wurde (p=0,001) und die Strahlenbelastung höher war. Dies ist insbesondere für Patienten mit einer Niereninsuffizienz von Bedeutung.42 Ob eine Vordilatation durchgeführt wird, sollte also individuell aufgrund der Begleiterkrankungen und Risikofaktoren entschieden werden.
Grundsätzlich sollte in dieser Arbeit der Einfluss der Glutamin-Restriktion als eine Form der Aminosäure-Restriktion auf das Proliferationsverhalten, den Stoffwechsel sowie die Morphologie der murinen Fibroblastenzelllinie L929 untersucht werden. Es sollte dabei auch gezeigt werden, ob sich Indizien für die Induktion eines LEM finden lassen. Weiterhin sollten die Polyamine Spermidin, Spermin, Putrescin und N-Acetylputrescin als CRMs diskutiert und ihr Einfluss auf das Proliferationsverhalten an sieben Zelllinien herausgestellt werden. Der antiproliferative Effekt der Polyamine Spermidin und Spermin auf das Wachstum der untersuchten Zelllinien konnte in dieser Arbeit bestätigt werden, wobei sich Spermin als potenter erwies als Spermidin. Eine durch Spermidin/Spermin induzierte Autophagie konnte in den Western Blots nicht signifikant nachgewiesen werden. Putrescin und N-Acetylputrescin zeigten nur leichte Wirkungen bei hoher Dosis (10 mM). Während Putrescin einen leicht antiproliferativen Effekt hatte, zeigte N-Acetylputrescin eine leicht proliferationssteigernde Wirkung. Die Autophagie-Induktion durch Methionin-Restriktion konnte durch den Nachweis Autophagie-assoziierter Proteine in den durchgeführten Western Blots bestätigt werden. Um regelmäßig von den positiven Effekten der Autophagie zu profitieren, wäre eine pflanzenbasierte Ernährungsweise sinnvoll und gut durchführbar, da Methionin hauptsächlich in tierischen Lebensmitteln und nur geringfügig in pflanzlichen Nahrungsmitteln vorkommt. Ein völliger Verzicht auf Methionin ist nicht empfehlenswert, da die Aminosäure essentiell ist und somit über die Nahrung aufgenommen werden muss. Um das Methionin-Level konstant, aber niedrig zu halten, erscheint eine Bedarfsdeckung über pflanzliche Nahrung als ideal. Die an den Zelllinien L929 und HeLa durchgeführten Proliferationsstudien zeigten, dass die Zellen selbst nach fünftägiger Glutamin- Restriktion geringfügig weiter proliferierten und keinerlei Merkmale des Zelltodes aufwiesen. Die massenspektrometrische Analyse der Modellzelllinie L929, welche über einen Zeitraum von fünf Tagen einer Glutamin-Restriktion ausgesetzt war, zeigte deutliche metabolische Veränderungen bei den über 150 untersuchten Metaboliten, die auf die Induktion eines LEM schließen lassen. Es konnte ein metabolischer Fingerabdruck nach 48 h für die Zelllinie L929 unter Glutamin-Restriktion definiert werden, der zukünftig als Referenz bei der Testung potentieller CRMs herangezogen werden kann.
Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von Endometriose sowie den Einfluss einer vollständigen Endometriose-Resektion auf morphokinetische, mit dem Implantationserfolg korrelierende Aspekte der Embryonenqualität zu untersuchen.
Für die zugrundeliegende retrospektive Studie wurden 258 im Rahmen von IVF- und/oder ICSI-Zyklen befruchtete und kultivierte Embryonen von 44 Patientinnen mit histologisch gesicherter Endometriose und 43 Patientinnen mit laparoskopisch ausgeschlossener Endometriose ausgewertet. Sowohl Endometriose als auch die vollständige Endometriose-Resektion wurden als Einflussfaktor der frühen Embryonalentwicklung untersucht. Hierfür wurde unter Anwendung des KIDScore\(^{TM}\) D3 und D5 Implantationsdaten-Algorithmus die Morphokinetik der jeweiligen Embryonen verglichen.
Die Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede bei den medianen KIDScores\(^{TM}\) D3 zwischen den drei Gruppen aus Patientinnen ohne Endometriose, Patientinnen mit vollständig resezierter Endometriose und Patientinnen ohne vollständige operative Entfernung ihrer Endometriose. Bei den KIDScores\(^{TM}\) D5 erreichten die Embryonen von Patientinnen mit Endometriose ohne vollständige Resektion einen Medianwert von 2,6 (auf einer Skala von 1 bis 9,9), während die Embryonen der Kontrollgruppe aus Patientinnen ohne Endometriose einen Wert von 6,8 erreichten (p = 0,003). Der Medianwert für Embryonen von Endometriose-Patientinnen mit vollständiger chirurgischer Entfernung ihrer Endometriose betrug 7,2, was einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu Embryonen von Patientinnen ohne vollständige Resektion darstellt (p = 0,002). Die Umrechnung in die Effektstärke d (Cohens d) ergab einen mittleren Effekt (d = 0,639) für „keine Endometriose“ versus „Endometriose ohne Resektion“ sowie einen großen Effekt (d = 0,93) für „Endometriose-Komplettresektion“ versus „Endometriose ohne Resektion“. In einer Fallserie aus vier Patientinnen, die sich sowohl vor als auch nach vollständiger Resektion ihrer Endometriose IVF-/ICSI-Zyklen unterzogen hatten, zeigten drei von vier Patientinnen eine deutliche Verbesserung der KIDScores\(^{TM}\) nach vollständiger Resektion. Die Schwangerschafts- und Abortraten zwischen Frauen mit und ohne Endometriose(resektion) wichen nicht signifikant voneinander ab.
Zusammenfassend scheint die vollständige Resektion der Endometriose die ansonsten tendenziell verminderte Embryonenqualität von Patientinnen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, zu verbessern. Die Daten sprechen daher dafür, Patientinnen mit Endometriose vor IVF oder ICSI zu einem chirurgischen Eingriff zu raten.
Taxane (wie Paclitaxel oder Cabazitaxel) sind bewährte Arzneimittel in den systemischen Therapieschemata vieler bösartiger Erkrankungen, einschließlich Brust- und Eierstockkrebs. Sie fördern die Stabilisierung der Mikrotubuli, was zu einem Stillstand des Zellzyklus während der Mitose führt, auf den die Apoptose folgt. Neben dieser antimitotischen Wirkung von Taxanen ist seit einiger Zeit auch eine gefäßverändernde Wirkung von Taxanen bekannt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Taxane tatsächlich Störungen in der Gefäßarchitektur verursachen, indem sie den Kalziumeinstrom über TRPC6, einen unselektiven Kationenkanal, auslösen. Der erhöhte intrazelluläre Ca2+-Spiegel bewirkt eine Rundung der Endothelzellen, was zu einer Störung des endothelialen Monolayers, Serumausfluss und Gefäßkollaps führt.
In dieser Arbeit konzentrierten wir uns auf die Gefäßbetten von peripheren Organen wie dem Herzen oder der Niere in Abhängigkeit vom Tumorstadium und der Taxol-Behandlung. Die Organe wurden mit immunhistochemischen Techniken angefärbt, um Veränderungen in der Architektur und Morphologie der Blutgefäße zu untersuchen.
Wir fanden Veränderungen in der Morphologie der Kapillaren des Herzens und darüber hinaus Veränderungen in der Expression endothelialer Antigene in Abhängigkeit vom Tumorstadium, insbesondere eine zunehmende endotheliale Expression von TRPC6 in Abhängigkeit vom Tumorstadium.
Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse für das Verständnis der systemischen Auswirkungen maligner Erkrankungen und tragen dazu bei, Folgeerkrankungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zu verhindern.
Laut des aktuellen Reports der Weltgesundheitsorganisation sind ca. 466 Millionen Menschen weltweit von einer Hörstörung (HS) betroffen. Durch die enorme Heterogenität und die klinische Variabilität, die diese Erkrankung ausmacht, und viele bisher nicht mit HS assoziierte Gene, bleibt ein großer Teil der erblich bedingten HS in vielen Familien unaufgeklärt. Die Entwicklung moderner Techniken, wie die Next-Generation Sequenzierung (NGS) und der Fortschritt bei der Untersuchung von Modellorganismen trugen jedoch in den letzten Jahren immens dazu bei, neue Gene zu identifizieren, die innerhalb des auditorischen Signalwegs oder damit assoziierten Strukturen beteiligt sind. Die vorliegende Arbeit umfasst Ergebnisse dreier Veröffentlichungen, in denen iranische und pakistanische Familien und eine deutsche Familie mit erblich bedingter HS untersucht und neue, krankheitsverursachende Varianten identifiziert und funktionell charakterisiert wurden. Im ersten Abschnitt konnten zwei neue rezessive Varianten im CDC14A-Gen als krankheitsverursachend identifiziert werden, die zu einem potentiellen Funktionsverlust des kodierten Proteins in einer iranischen und einer pakistanischen Familie führen. Mit Hilfe einer funktionellen Charakterisierung auf RNA-Ebene (Spleiß-Assay und RT-qPCR) konnte der Funktionsverlust beider Varianten bestätigt werden. Der zweite Abschnitt umfasst eine deutsche Familie mit sieben von einer HS betroffenen Familienmitgliedern, in der eine heterozygote missense Variante in MYO3A identifiziert wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte somit die erste autosomal dominante Variante in einer europäischen Familie mit einer bilingualen, sensorineuralen Hochtonschwerhörigkeit beschrieben werden und der dominante Charakter von MYO3A bestätigt werden. Im dritten Abschnitt konnten die krankheitsverursachenden Varianten in 13 Familien aus einer Kohorte mit 21 pakistanischen Familien mit einer syndromalen und nicht-syndromalen HS ausfindig gemacht werden. Hierbei wurden sowohl bekannte, als auch bisher nicht beschriebene Varianten detektiert. Die Aufklärungsrate innerhalb dieser Kohorte betrug 61,9% und es konnte somit das Spektrum syndromaler und nicht-syndromaler HS erweitert werden. Der letzte Abschnitt dieser Arbeit beschreibt eine iranische Familie mit einer milden HS und milden Intelligenzminderung, in der eine homozygote missense Variante im Kandidatengen DBN1 ausfindig gemacht wurde. Um die Funktion und die Auswirkungen eines potentiellen Verlusts des codierten Proteins Drebrin zu untersuchen, wurden immunhistochemische Färbungen und auditorische Messungen an Dbn1 Knockout (KO)-Mäusen durchgeführt. Hierbei konnte eine Expression innerhalb der Nervenfasern, die innere Haarzellen innervieren, nachgewiesen werden. Eine leicht verlängerte Latenz für die ABR-Welle IV in KO-Mäusen im Vergleich zum Wildtyp ergab den Hinweis auf einen Defekt innerhalb des zentralen auditorischen Signalwegs, der möglicherweise mit einer Sprachverarbeitungsstörung im Menschen korreliert.
Magnetic Particle Imaging (MPI) ist ein innovatives tomographisches Bildgebungsverfahren, mit dem Tracerpartikel äußerst sensitiv und schnell mehrdimensional abgebildet werden können. Die Methode basiert auf der nichtlinearen Magnetisierungsantwort superparamagnetischer Eisenoxidnanopartikel (SPION) in einem Messpunkt, welcher ein Messvolumen rastert. In vorliegender Arbeit wurde das sog. Traveling Wave MPI (TWMPI) Verfahren eingesetzt, wodurch im Vergleich zu konventionellen MPI-Scannern ein größeres Field of View (FOV) und eine geringere Latenz bis zur Bildanzeige erreicht werden konnte. TWMPI weist einige für medizinische Zwecke vielversprechende Eigenschaften auf: Es liefert zwei- und dreidimensionale Bildrekonstruktionen in Echtzeit mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung. Dabei ist die Bildgebung von Grund auf hintergrundfrei und erfordert keinerlei ionisierende Strahlung. Zudem ist die Technik äußerst sensitiv und kann SPION-Tracer noch in mikromolaren Konzentrationen detektieren.
Ziel dieser Arbeit war es daher zu untersuchen, inwiefern es mittels TWMPI möglich ist, künstliche Stenosen im Gefäßmodell visuell in Echtzeit darzustellen und quantitativ zu beurteilen sowie überdies eine perkutane transluminale Angioplastie (PTA) im Gefäßmodell unter TWMPI-Echtzeit-Bildgebung durchzuführen.
Alle Experimente wurden in einem speziell angefertigten TWMPI-Scanner durchgeführt (JMU Würzburg, Experimentelle Physik V (Biophysik), FOV: 65 x 29 x 29 mm³, Auflösung: ca. 1.5 - 2 mm). Die Lumen-Darstellungen erfolgten mittels des SPION-Tracers Ferucarbotran in einer Verdünnung von 1 : 50 (entspr. 10 mmol [Fe]/l). Das PTA-Instrumentarium wurde mit eigens hergestelltem ferucarbotranhaltigem Lack (100 mmol [Fe]/l) markiert. Für die verschiedenen Teilexperimente wurden den jeweiligen speziellen Anforderungen entsprechend mehrere Gefäßmodelle handgefertigt.
Für die visuelle Stenosequantifizierung wurden fünf starre Stenosephantome unterschiedlicher Stenosierung (0%, 25%, 50%, 75%, 100%) aus Polyoxymethylen hergestellt (l: 40 mm, ID: 8 mm). Die Gefäßmodelle wurden mehrfach zentral im FOV platziert und das stenosierte Lumen mittels sog. Slice-Scanning Modus (SSM, Einzelaufnahme inkl. 10 Mittelungen: 200 ms, Bildfrequenz: 5 Bilder pro Sekunde, Latenz: ca. 100 ms) als zweidimensionale Quasi-Projektionen abgebildet. Diese Aufnahmen (n = 80, 16 je Phantom) wurden mit einer einheitlichen Grauskalierung versehen und anschließend entsprechend den NASCET-Kriterien visuell ausgewertet.
Alle achtzig Aufnahmen waren unabhängig vom Stenosegrad aufgrund einheitlicher Fensterung sowie konstanter Scannerparameter untereinander gut vergleichbar. Niedriggradige Stenosen konnten insgesamt genauer abgebildet werden als höhergradige, was sich neben der subjektiven Bildqualität auch in geringeren Standardabweichungen zeigte (0%: 3.70 % ± 2.71, 25%: 18.64 % ± 1.84, 50%: 52.82 % ± 3.66, 75%: 77.84 % ± 14.77, 100%: 100 % ± 0). Mit zunehmendem Stenosegrad kam es vermehrt zu geometrischen Verzerrungen im Zentrum, sodass bei den 75%-Stenosen eine breitere Streuung der Messwerte mit einer höheren Standardabweichung von 14.77% einherging. Leichte, randständige Artefakte konnten bei allen Datensätzen beobachtet werden.
Für die PTA wurden drei interaktive Gefäßmodelle aus Polyvinylchlorid (l: 100 mm, ID: 8 mm) mit zu- und abführendem Schlauchsystem entwickelt, welche mittels Kabelband von außen hochgradig eingeengt werden konnten. Analog zu einer konventionellen PTA mittels röntgenbasierter digitaler Subtraktionsangiographie (DSA), wurden alle erforderlichen Arbeitsschritte (Gefäßdarstellung, Drahtpassage, Ballonplatzierung, Angioplastie, Erfolgskontrolle) unter (TW)MPI-Echtzeit-Bildgebung (Framerate: 2 - 4 FPS, Latenz: ca. 100 ms) abgebildet bzw. durchgeführt.
Im Rahmen der PTA war eine Echtzeit-Visualisierung der Stenose im Gefäßmodell durch Tracer-Bolusgabe sowie die Führung des markierten Instrumentariums zum Zielort möglich. Die Markierung der Instrumente hielt der Beanspruchung während der Prozedur stand und ermöglichte eine genaue Platzierung des Ballonkatheters. Die Stenose konnte mittels Angioplastie-Ballons unter Echtzeit-Darstellung gesprengt werden und der Interventionserfolg im Anschluss durch erneute Visualisierung des Lumens validiert werden.
Insgesamt zeigt sich MPI somit als adäquate Bildgebungstechnik für die beiden in der Fragestellung bzw. Zielsetzung definierten experimentellen Anwendungen. Stenosen im Gefäßmodell konnten erfolgreich in Echtzeit visualisiert und bildmorphologisch nach NASCET-Kriterien quantifiziert werden. Ebenso war eine PTA im Gefäßmodell unter TWMPI-Echtzeit-Bildgebung machbar. Diese Ergebnisse unterstreichen das grundlegende Potenzial von MPI für medizinische Zwecke. Um zu den bereits etablierten Bildgebungsmethoden aufzuschließen, ist jedoch weitere Forschung im Bereich der Scanner-Hard- und -Software sowie bezüglich SPION-Tracern nötig.
Die Erkrankung MC zählt zusammen mit der Colitis Ulcerosa zu den CED. In Deutschland liegt die Prävalenz bei ca. 100-200 Personen pro 100000 Einwohner und steigt stetig. Überwiegend sind Menschen im jungen Erwachsenenalter betroffen, die fest im Berufsleben stehen. Die Erkrankung führt im Verlauf immer wieder zu Arbeitsausfällen und verursacht neben den gesundheitlichen Kosten für Medikamente und Therapie auch wirtschaftliche Ausfälle. Trotz der hohen sozioökonomischen Bedeutung und des Vorliegens gesicherter Erkenntnisse zu Risikofaktoren, anatomischen / histologischen Veränderungen, Symptomkomplexen und zahlreicher Hypothesen bezüglich der Entstehung, ist die Pathogenese nicht gänzlich verstanden. Ebenso komplex wie das Erkrankungsbild selbst ist der Prozess der Diagnosefindung. Ein Goldstandard ist nicht etabliert. Die Diagnose MC ist meist eine klinische, in Zusammenschau mit endoskopischen, histologischen, laborchemischen und radiologischen Befunden. In dieser Arbeit wurde die Versorgungsrealität der MC Erkrankten über die letzten 15 Jahre betrachtet. Es konnte ein Wandel in der chirurgischen Operations- und Anastomosentechnik gezeigt werden. Die Zukunft ist eine minimalinvasive und darmsparende Chirurgie. Im retrospektiven Vergleich der Therapiealgorithmen erfolgte nach damaliger S3-Leitlinie in der Mehrzahl der MC Fälle initial eine medikamentöse Therapie, alle untersuchten Fälle erhielten jedoch eine ICR. In der Subgruppenanalyse wurden Fälle mit isolierter Ileitis terminalis Crohn untersucht. Es konnte die Effektivität der chirurgischen Primärtherapie gegenüber einer medikamentösen Primärtherapie gezeigt werden, was die Daten der aktuellen Literatur stützt. So bestand ein Vorteil hinsichtlich des verringerten Bedarfs an einer medikamentösen Therapie im postoperativen Verlauf von zwei Jahren und bezüglich der rezidiv- und medikamentenfreien Zeit. Die Ergebnisse zeigten zudem, dass eine präventive, postoperative medikamentöse Therapie bei präoperativ vorliegenden Risikofaktoren für ein klinisches Rezidiv nicht zwingend notwendig ist und überdacht werden sollte. Diese Arbeit konnte den Stellenwert der Chirurgie als wichtige Säule der Therapie bei isolierter Ileitis terminalis Crohn untermauern.
Die Gesellschaft altert und es erhalten vermehrt geriatrische Patienten radikale urologische Eingriffe. Alte Patienten haben im Rahmen derartiger Operationen ein erhöhtes Risiko sowohl für Komplikation, verschlechtertes funktionelles Outcome und Mortalität. Da alte Patienten dennoch von den Operationen profitieren können und diese auch weitgehend sicher bei diesen durchgeführt werden können, gilt es das geriatrische Patientenklientel in Bezug auf ihre Konstitution präoperativ genauer zu evaluieren.
Die Erlanger Pilotstudie, an die sich vorliegende Arbeit anlehnt, hat dazu einen Index für Patienten ≥ 70 Jahre mit geplanter Prostatektomie, Nephrektomie und Zystektomie entwickelt, der sowohl das postoperative funktionelle Outcome nach 30 bzw. 180 Tagen, wie auch die Mortalität, nicht aber Komplikationen signifikant korrekt vorhersagen konnte. Ziel vorliegender Arbeit war es, die Prädiktivität des Erlangen Index hinsichtlich dieser vier Endpunkte in einer prospektiv angelegten Studie mit n=46 Patienten ≥ 65 Jahre am Universitätsklinikum Würzburg zu validieren. Es sollte dabei im Speziellen die in der Erlanger Pilotstudie erfasste gute Prädiktivität des Erlangen Index für das funktionelle Outcome nach 180 Tagen überprüft werden.
In dieser Arbeit zeigte sich der Erlangen Index prädiktiv für das funktionelle Outcome nach 180 Tagen. Für die anderen Endpunkte konnte keine Prädiktivität des Erlangen Index festgestellt werden. Durch vorliegende Studie konnte die schlechte Prädiktion der Komplikationen durch den EI bestätigt werden. Anders als in der Pilotstudie war der Erlangen Index in vorliegender Studie zur Vorhersage des funktionellen Outcome nach 30 Tagen und der Mortalität nicht geeignet. Bei Betrachtung der Untergruppen nach Art der Operation zeigte der EI starke Korrelationen für die Prädiktion des funktionellen Outcome nach 180 Tagen in den Gruppen der Patienten nach Prostata- und Harnblasenoperation. Die Ergebnisse decken sich somit nur teilweise mit den Ergebnissen aus der Pilotstudie in Erlangen, in der der Erlangen Index bzgl. des funktionellen Outcome nach 180 Tagen die größte Korrelation in der Untergruppe der Patienten nach Nephrektomie zeigte.
Der Index erwies sich als schnell durchführbares Assessment, das wenig Personal erfordert. Es ist weiter zu prüfen, ob sich durch Anwendung dieses Assessment tatsächlich Änderungen im klinischen Therapieregime ergeben bzw. ob sich die Modifizierungen der Therapie auch in einem verbesserten Outcome der Patienten auswirken.
Auswirkungen der Genpolymorphismen ASIC1, BDNF und NPSR1 auf die Antizipationsphase aversiver Reize
(2024)
In dieser Arbeit wurden einerseits die Antizipationsphasen von aversiven gegenüber neutralen Reizen anhand von Messungen der Hautleitfähigkeit und der Startle-Reaktion untersucht. Andererseits wurde die Hautleitfähigkeit auch während der Präsentation aversiver und neutraler Reize mit dem Ziel gemessen, signifikante Unterschiede festzustellen. Insbesondere wurden die Auswirkungen der Allele der Gene ASIC1 und der Interaktion der Genallele BDNF und NPSR1 betrachtet.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss der Risikogene auf die physiologische Angstreaktion und die subjektive Angstwahrnehmung zu untersuchen. Hierzu wurden den genotypisierten Probanden aversive und neutrale Videos präsentiert. Vor jedem Video erfolgte die Ankündigung, ob es sich um ein neutrales oder aversives Video handelt, wodurch bei Letzterem im Allgemeinen antizipatorische Angst – Erwartungsangst – hervorgerufen wird.
Im Vergleich der Antizipationsphase vor Darbietung aversiver Videos mit der Antizipationsphase vor neutralen Videos konnte eine erhöhte Startle-Amplitude gemessen werden. Jedoch konnte weder anhand der Veränderung der Hautleitfähigkeit noch anhand der Startle-Amplitude ein signifikanter Unterschied bei Trägern und Nicht- Trägern der Risikogenallelen in der Antizipationsphase festgestellt werden. Während der Präsentation der Videos konnte für die aversiven Videos im Vergleich zu den neutralen eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. Ebenfalls konnte bei der Darbietung von aversiven Videos bei den Trägern der Genallel-Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und den Trägern des Risikogenallels ASIC1TT eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. So konnte mit den Ergebnissen dieser Arbeit belegt werden, dass Antizipationsangst auslösbar und anhand der Startle-Amplitude messbar ist.
Um Antizipationsangst festzustellen oder diese bei Risikogenallel-Träger zu untersuchen, waren die Ergebnisse bezüglich der Hautleitfähigkeit jedoch weniger aussagekräftig als erwartet.
Allgemein konnte die Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und ASIC1 TT als Risikogenallele bezüglich einer verstärken Reaktion auf aversive Reize bestätigt werden. Weitere Studien sind notwendig, um die genetische Komponente von Angst und damit auch von Angsterkrankungen näher zu beleuchten, damit zukünftige Diagnostik- und Therapieansätze präzise entwickelt werden können.
Hintergrund: Die CT-Pulmonalisangiographie (CTPA) ist diagnostischer Goldstandard der Diagnostik der Lungenarterienembolie (LAE). Durch Dual-Energy CT (DECT) können mithilfe von Joddistributionskarten LAEs auf Segment- und Subsegmentebene besser detektiert werden. Neben der etablierten Dual-Source-Technik ermöglicht ein Split-Filter eine DECT-Akquisition mit Single-Source-Scannern. Ein solcher SF-DECT-Scanner sollte hinsichtlich der Bildqualität sowie der Strahlendosis mit einem etabliertem DS-DECT-Gerät verglichen werden.
Material und Methoden: Insgesamt wurden 135 Patienten eingeschlossen, die eine CTPA erhielten: 68 erhielten einen DS-DECT-Scan mit 90/Sn150 kV und 67 einen SF-DECT-Scan mit Au/Sn120 kV. Für beide Protokolle wurden farbkodierte Joddistributionskarten erstellt. Die objektive (CT-Abschwächung in relevanten Gefäßen in HU, Signal-Rausch-Verhältnis (SNR), Kontrast-Rausch-Verhältnis (CNR), perfused blood volume (PBV)) und subjektive Bildqualität (2 Befunder (B), 5-Punkte-Likert-Skala) sowie Dosisparameter wurden erhoben und verglichen.
Ergebnisse: Alle CTPAs waren von diagnostischer Qualität. Ihre subjektive Bildqualität wurde in 80,9/82,4% (B1/B2) der DS-DECT und in 77,6/76,1% der SF-DECT als exzellent oder gut bewertet. Die subjektive Bildqualität der Joddistributionskarten der SF-DECT wurde von beiden Befundern als schlechter beurteilt. Die HU-Werte der relevanten Gefäße unterschieden sich nicht signifikant (p>0.05), SNR und CNR der SF-Gruppe waren in zentralen Gefäßen jedoch höher (p<0.05); die PBV-Werte der SF-Gruppe waren teils höher (p<0.05). Alle erhobenen Dosisparameter waren in der SF-Gruppe höher (p<0,05).
Konklusion: In der diagnostischen Abklärung eines V.a. eine akute LAE ermöglicht der Einsatz eines Split-Filters an einem Single-Source-CT-Scanner eine Dual-Energy-Untersuchung. Dies geht im Vergleich zu etablierten DS-Scannern jedoch mit einer schlechteren Qualität der Joddistributionskarten und einer höheren Strahlendosis einher.
Die Aortenklappenstenose stellt eine der häufigsten Herzklappenerkrankungen der westlichen Welt mit steigender Inzidenz dar. Mithilfe der kathetergestützten Aortenklappenimplantation (TAVI) ist es heutzutage möglich, auch chirurgisch inoperable PatientInnen mit einer Klappenprothese zielgerichtet zu behandeln. Ziel dieser Arbeit war es, klinische und echokardiografische Prädiktoren der Gesamtmortalität sowie des Kurz- (30 Tage) und Langzeitüberlebens (12 Monate) nach TAVI zu ermitteln.
Es wurden zahlreiche klinische und echokardiografische Parameter bei 618 PatientInnen, die zwischen Juli 2009 und Oktober 2018 eine TAVI erhielten, untersucht. Anschließend erfolgte ein Follow-up mittels Telefoninterview oder hausärztlicher Auskunft. Es folgten statistische Analysen zur Ermittlung signifikanter Unterschiede zwischen verstorbenen und lebenden PatientInnen. Abschließend wurden mögliche Prädiktoren der Mortalität mithilfe multivariabler Cox Regressionmodelle identifiziert.
In den Analysen ergaben sich zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen Lebenden und Verstorbenen. Klinische Prädiktoren, die ein höheres Risiko der Gesamt- sowie Langzeitmortalität anzeigen, sind der Zugangsweg (transapikal), pAVK, Vorhofflimmern, erhöhte CRP-Level sowie eine Amiodaroneinnahme. Letztere erwies sich als der einzige Prädiktor der Kurzzeitmortalität. Als echokardiografische Prädiktoren (nach Adjustierung bezüglich klinischer Parameter) der Gesamtmortalität präsentieren sich eine erniedrigte TAPSE (≤14mm), erniedrigte septale MAPSE (≤6mm) sowie erhöhtes septales E/e‘ (≥28). Dieses ist auch ein Prädiktor des Lang- und Kurzzeitüberlebens. Zusätzlich zeigt ein sPAP-Anstieg pro 5mmHg eine erhöhte Kurzzeitsterblichkeit an.
Für die Mortalität nach einem TAVI-Eingriff sind neben kardiovaskulären Komorbiditäten auch echokardiografisch messbare kardiale Faktoren entscheidend, insbesondere eine systolische Dysfunktion (erniedrigte TAPSE und MAPSE), diastolische Dysfunktion (erhöhter Füllungsdruckindex E/e‘) sowie erhöhte pulmonalarterielle Drücke (sPAP). Wenn PatientInnen schon vor dem Eingriff diese pathologischen Werte zeigen, sind sie als einem „Hochrisikokollektiv“ zugehörig aufzufassen, was in der Aufklärung wie auch Vor- und in der Nachsorge solcher PatientInnen zukünftig Berücksichtigung finden sollte.
Wie weit kann ein christlicher Denker Avicenna folgen, wenn er dessen Ontologie zur Erklärung des Verhältnisses von Gott und Welt heranzieht? Dieser zentralen Frage der Avicenna-Rezeption widmet sich die vorliegende Arbeit.
Avicenna (Ibn Sīnā, 980–1037) entwickelt in der Metaphysik (al-Ilāhiyyāt) – dem vierten Teil seiner philosophischen Summe Buch der Heilung (Kitāb al-Šifāʾ) – den Grundgedanken seiner Ontologie: die Distinktion von Sein und Wesen, die zu einem seiner bekanntesten und einflussreichsten Lehrstücke wurde. Nach der lateinischen Übersetzung von Avicennas Metaphysik im zwölften Jahrhundert fand die darin entworfene Ontologie rasche Verbreitung unter den lateinisch-christlichen Gelehrten. Für deren monotheistische Weltanschauung war diese Lehre insofern attraktiv, als sich aus der Sein-Wesen-Distinktion die wichtigsten ontologischen Aspekte der Beziehung von Gott und Welt rein rational ableiten lassen. Vor diesem Hintergrund stellt sich die genannte Frage, wie weit ein christlicher Denker mit Avicenna gehen kann, wenn er dessen Ontologie heranzieht, um das Verhältnis von Gott und Welt zu erklären. Diese Frage untersucht die Autorin für die drei Gelehrten Dominicus Gundisalvi († nach 1190), Wilhelm von Auvergne († 1249) und Heinrich von Gent († 1293). Die Verschränkung von Ontologie, Theologie und Kosmogonie gibt der Autorin die Möglichkeit, für diese drei Bereiche jeweils herauszuarbeiten, an welchen Stellen und aus welchen Motiven Modifikationen an der avicennischen Theorie vorgenommen wurden, um sie eigenen Zwecken oder neuen Kontexten wie der Trinitätstheologie anzupassen. Zugleich zeigt sie auf, an welchen Punkten mit Avicennas Theorie gänzlich gebrochen wurde. Was bedeuten diese Änderungen und Brüche inhaltlich? Und insbesondere: Wie werden sie rational gerechtfertigt?
In der vorliegenden Studie wird ein entscheidungsmodelltheoretischer Ansatz verwendet, um unter Vernachlässigung von Unsicherheit und Risiko Kennzahlen zu entwickeln, die verschiedene Formen der Altersvorsorge miteinander vergleichbar machen. Zu diesem Zweck werden die steuer- und sozialversicherungsrechtlichen Grundlagen für ausgewählte Altersvorsorgeformen (gesetzliche Rentenversicherung, Basisrentenversicherung, zulagengeförderte Altersvorsorge, betriebliche Altersversorgung und private Rentenversicherung) im Rechtsrahmen des Jahres 2020 erläutert. Darauf aufbauend wird ein eigenes System von Kennzahlen entwickelt, um die Vor- und Nachteile der jeweiligen Alterssicherungsform zu quantifizieren. Die Ergebnisse werden anhand von stilisierten Modellbiografien präsentiert und diskutiert. Eine abschließende Gesamtwürdigung fasst schließlich wesentliche Erkenntnisse zusammen.
Obwohl es in den letzten 10-15 Jahren gelang, multiple MM-Genome mittels NGS auf eine kosteneffiziente Art und mit geringem Zeit- und Materialaufwand zu sequenzieren und hierdurch zum Teil bahnbrechende Erkenntnisse gewonnen werden konnten, sind molekulargenetische Untersuchungen im diagnostischen Workflow des MMs bisher nicht ausreichend implementiert, um eine personalisierte Therapieentscheidung zu ermöglichen.
Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit eine Gruppe an Patienten mit NDMM und RRMM anhand klinischer Parameter charakterisiert und durch Verwendung des M³P-Panels auf das Vorliegen bestimmter molekulargenetischer Veränderungen untersucht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Analyse die bisher veröffentliche M³P-Prävalenz in MM-Tumorproben bestätigt. Zu den am häufigsten mutierten Genen gehörten KRAS, NRAS, DIS3, ATM und BRAF. In der Gruppe der Patienten mit NRAS-Mutation oder del17p war die Zahl der relevanten Mutationen deutlich höher als ohne Vorliegen der entsprechenden Veränderung. Der Nachweis eines Double-Hit-Myeloms war erwartungsgemäß der stärkste ungünstige Faktor in unserer Kohorte. Unter den Patienten mit CRBN-Mutation waren alle IMiD-vorbehandelt und zeigten im Verlauf eine Refraktärität gegenüber dieser Substanzgruppe auf. Bezüglich der Überlebensanalysen bestätigten unsere Ergebnisse bereits bekannte prognostische Risikofaktoren wie Hochrisikozytogenetik, insbesondere del17p und gain1q, eine TP53-Mutation sowie ISS- und R-ISS-Stadium III.
Die Ergebnisse der Mutationsanalysen dieser Arbeit verdeutlichen den großen wissenschaftlichen und therapeutischen Nutzen, der von molekulargenetischen Untersuchungen ausgeht. Zukünftig werden auch beim MM Therapieentscheidungen auf Grundlage genetischer Diagnostik getroffen werden, mit dem Ziel die Behandlung für MM-Patienten weiter zu verbessern.
Ziele: Das Ziel dieser Dissertation ist es, die empirischen antibiotische Therapien (PAT) bei komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI) in den Jahren 2016 – 2018 in einem großen deutschen Maximalversorger zu evaluieren. Aktuelle Studien legen nahe, dass viele Patienten keine Nachteile durch kürzere Therapien mit schmaler wirksamen Antibiotika oder das vermeiden einer nicht notwendigen antibiotischen Therapie haben.
Methoden: Es wurde eine retrospektive Kohortenstudie durch Analyse von elektronischen Patientenakten an einem 1500-Betten-Universitätsklinikum in Deutschland durchgeführt, bei der die Dauer der Antibiotikatherapie nach Notfalloperationen erhoben und mit antibiotischen Leitlinien durch die hausinterne Antibiotic-Stewardship-Abteilung (AMS) verglichen.
Ergebnisse: 767 Patienten konnten eingeschlossen werden, davon erhielten 404 (52.7%) eine PAT. Die Gesamtanzahl der Therapietage pro 100 Patiententagen ging von 47,0 auf 42,2 Tage zurück (p = 0,035) ohne einen Anstieg an Komplikationen. Patienten ohne Sepsis, bei denen eine initiale chirurgischer Fokuskontrolle möglich war profitierten nicht von einer Therapiedauer über 4 Tage (160 vs 100 Patienten). Bei Patienten, bei denen diese Bedingungen nicht gegeben waren, zeigte sich ebenfalls kein Vorteil bei längeren Behandlungen (über >7 Tage, 74 lang vs. 32 kurz behandelte Patienten). Es zeigte sich ebenfalls kein Vorteil von empirischen Therapien mit Carbapenem statt mit Piperacillin-Tazobactam (n=51 C vs n=40 vs Pip/Taz).
Schlussfolgerung: Die Reduktion unnötiger, zu breiter und zu langer antibiotischer Therapien bei cIAI ist ohne einen Anstieg der postoperativen Komplikationen möglich. Weitere RCTs sind notwendig, um das Wissen um sichere Behandlungen zu vergrößern.
COVID-19 Patientinnen und Patienten haben ein hohes thrombotisches Risiko. Die
Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Antikoagulationsschemata bei COVID-19
Patientinnen und Patienten sind unklar. Acht RCTs mit 5580 Patientinnen und Patienten
wurden identifiziert, wovon zwei RCTs Antikoagulation in halbtherapeutischer und sechs
RCTs Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit der Standard
Thromboembolieprophylaxe verglichen haben. Die halbtherapeutische Antikoagulation
kann wenig oder gar keinen Einfluss auf thrombotische Ereignisse oder Todesfälle haben
(RR 1,03, 95% KI 0,86-1,24), kann aber schwere Blutungen (RR 1,48, 95% KI 0,53-4,15) bei
mittelschweren bis schweren COVID-19 Patientinnen und Patienten verstärken.
Therapeutische Antikoagulation kann thrombotische Ereignisse oder den Tod bei
Patientinnen und Patienten mit mittelschwerem COVID-19 (RR 0,64, 95% KI 0,38-1,07)
verringern, kann aber bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Erkrankung (RR 0,98,
95% KI 0,86-1,12) wenig oder keine Wirkung haben. Das Risiko schwerer Blutungen kann
unabhängig vom Schweregrad der Erkrankung zunehmen (RR 1,78, 95% KI 1,15-2,74). Die
Evidenzsicherheit ist immer noch gering. Mäßig betroffene COVID-19 Patientinnen und
Patienten können von einer therapeutischen Antikoagulation profitieren, jedoch ist das
Blutungsrisiko erhöht.
Diese Arbeit hatte zum Ziel quantitative Analysen histologischer Aufnahmen der Haut nach unterschiedlichen Gesichtspunkten zu etablieren. Im ersten Abschnitt wurde die bildgestützte Quantifizierung der epidermalen Histomorphologie untersucht. Nach Sichtung und Beurteilung von 2145 hochauflösenden Fotografien HE-gefärbter Epidermis- und Vollhautmodellen jeglichen Zustands, wurde der BSGC-Score als Facettenklassifikation mit seinen insgesamt 40 Beurteilungskriterien aufgestellt. Die unterschiedlichen epidermalen Strata wurden mit Wichtungsfaktoren belegt. Die Bewertungskategorien sind mit einem Ampelsystem unterlegt. Eine Befundungsformel wurde aufgestellt. Weitere Bestandteile des BSGC-Scores sind eine Anleitung mit Bildbeilage sowie Dokumentationselemente. Die Anwendung erfolgte erfolgreich im Rahmen der Qualitätssicherung an Chargentests und zur Verlaufsbeurteilung eines In-vitro-Verbrennungsmodells aus humaner Epidermis durch Schneider et al. (2021) Der BSGC-Score dient als zügig durchführbares Evaluationstool zur Befundung von In-vitro-Epidermismodellen und nicht als diagnostisches Mittel. Der zweite Abschnitt beschäftigt sich mit der Vaskularisierung als Parameter der kutanen Wundheilung. Es wurden aSMA-IF-gefärbte Abbildungen porciner Verwundungsmodelle betrachtet und nach der Entfernung drüsiger Strukturen Gefäßanschnitte zu Beginn manuell ausgezählt. Hieraus wurden die nötigen Einstellungen für die Bildbearbeitungssoftware ImageJ ermittelt und die Abbildungen dieser anschließend zugeführt. Es erfolgte die automatisierte Quantifizierung elliptischer Formationen mit einer Größe ≥ 30 Pixel. Im nächsten Schritt wurden die Abbildungen in die Bereiche Wundrand, Wundgrund und Wundheilung unterteilt. In dem Bereich Wundheilung zeigte sich eine signifikant größere Revaskularisierung als in Wundgrund. Abschließend erfolgte der Vergleich sekundärer Wundauflagen. Der Vergleich der Quotienten Wundheilung/Wundgrund nicht-okklusiver und okklusiver Wundauflagen zeigte keinen signifikanten Unterschied in der Neovaskularisierung. Die isolierte Betrachtung der Revaskularisierung als einzelner Prozess der Wundheilung kann nicht als generelles Kriterium für die Gesamtbeurteilung dienen. Hier findet die gewählte Methodik ihre Limitation. Zukünftige Anwendungsbereiche des BSGC-Scores sind die Ausweitung auf Vollhautmodelle und andere Verwundungsmodalitäten. Eine automatisierte und durch eine KI-gestützte Befundung ist ebenfalls aufgrund des zugrundeliegenden umfangreichen Datensatzes denkbar. Auch kann eine automatisierte softwaregestützte Quantifizierung der Vaskularisierung als überblickende und zügige Beurteilung der Wundheilung sinnvoll erscheinen.
Das Masernvirus (MV) kann in Erkrankten eine schwere, langanhaltende Immunsuppression verursachen, wodurch Infektionen mit opportunistischen Pathogenen begünstigt werden. Diese basiert auf einer Paralyse der hämatopoetischen Zellen, welche das Virus durch Kontakt eines viralen Glykoproteinkomplexes zu einem unbekannten RezeptorX auf der Zell- Oberfläche induzieren kann. Kerncharakterisitika hiervon sind unter anderem die Herabregulation der Akt-Kinase-Phosphorylierung, die Inhibition der zellulären Proliferation und die Aktivierung der neutralen Sphingomyelinase 2 (NSM2).
In einem kinetischen Phosphoproteom konnten zwei potentielle Interaktionsrezeptoren des MV identifiziert werden: CD43 und P2X3. Das hochglykosylierte Oberflächenmolekül CD43 ist auf hämatopoetischen Zellen ubiquitär exprimiert und reguliert in T-Zellen deren Überleben, Proliferation, Aktivierung, Migration und Adhäsion. P2X3 wird in hämatopoetischen Zellen nur in geringem Maße exprimiert. Seine funktionelle Bedeutung ist in diesem Kompartiment nicht bekannt. Beide Kandidaten wurden mittels CRISPR/Cas9 Verfahren einzeln oder kombiniert aus Jurkat-T-Zellen ablatiert, welche nachfolgend nach MV-Kontakt hinsichtlich der oben erwähnten MV-modulierten Parameter getestet wurden. Zusätzlich wurden iso- und allosterische P2X3-Inhibitoren an primären und Jurkat-T-Zellen verwendet, um dessen Rolle in Ca2+-Mobilisierung und Proliferation nach T-Zell-Rezeptor Co-Stimulation zu analysieren.
Die genetische Depletion beider Rezeptor-Kandidaten verringerte die Effekte des MV auf alle getesteten Parameter signifikant, was darauf hindeutet, dass beide Proteine entscheidend an der T-Zell-Suppression beteiligt sind. Während die isosterische Inhibition von P2X3 keinen Effekt hatte, wurde die Proliferation primärer T-Zellen durch dessen allosterische Inhibition vor Co-Stimulation fast verdoppelt und die Effizienz der Ca2+-Mobilisierung in Jurkat- und primären T-Zellen signifikant erhöht. In P2X3-depletierten Jurkat-Zellen hingegen war die Ca2+-Mobilisierung nach Stimulation signifikant geringer als in WT-Zellen.
In dieser Arbeit konnten zwei wichtige Mediatoren der MV induzierten T-Zell-Suppression identifiziert werden. Vor allem P2X3, dessen Expression, Regulation und funktionelle Bedeutung im hämatopoetischen Kompartiment noch nicht erforscht wurde, könnte ein vielversprechender Kandidat für eine antivirale Therapie darstellen, da ein klinisch getesteter P2X3-Inhibitor bereits verfügbar ist.
Die Dissertation beschäftigt sich mit der Analyse von oxidischen Nanostrukturen. Die Grundlage der Bauelemente stellt dabei die LaAlO3/SrTiO3-Heterostruktur dar. Hierbei entsteht an der Grenzfläche beider Übergangsmetalloxide ein quasi zweidimensionales Elektronengas, welches wiederum eine Fülle von beachtlichen Eigenschaften und Charakteristika zeigt. Mithilfe lithographischer Verfahren wurden zwei unterschiedliche Bauelemente verwirklicht. Dabei handelt es sich einerseits um einen planaren Nanodraht mit lateralen Gates, welcher auf der Probenoberfläche prozessiert wurde und eine bemerkenswerte Trialität aufweist. Dieses Bauelement kann unter anderem als ein herkömmlicher Feldeffekttransistor agieren, wobei der Ladungstransport durch die lateral angelegte Spannung manipuliert wird. Zusätzlich konnten auch Speichereigenschaften beobachtet werden, sodass das gesamte Bauelement als ein sogenannter Memristor fungieren kann. In diesem Fall hängt der Ladungstransport von der Elektronenakkumulation auf den lateralen potentialfreien Gates ab. Die Memristanz des Nanodrahts lässt sich unter anderem durch Lichtleistungen im Nanowattbereich und mithilfe von kurzen Spannungspulsen verändern. Darüber hinaus kann die Elektronenakkumulation auch in Form einer memkapazitiven Charakteristik beobachtet werden. Neben dem Nanodraht wurde auch eine Kreuzstruktur, die eine ergänzende ferromagnetischen Elektrode beinhaltet, realisiert. Mit diesem neuartigen Bauteil wird die Umwandlung zwischen Spin- und Ladungsströmen innerhalb der nanoskaligen Struktur untersucht. Hierbei wird die starke Spin-Bahn-Kopplung im quasi zweidimensionalen Elektronengas ausgenutzt.
Die Erforschung viraler Proteine ist wichtig, um virale Infektionen besser verstehen und
damit therapieren zu können. Die Aufklärung der DUB-Funktion auf dem viralen
Herpesprotein pUL36 ermöglicht ein besseres Verständnis des Infektionshergangs und
könnte zur Entwicklung eines Enzyminhibitors führen, der nur an diesem Enzym ansetzt,
nachdem es sich von den zellulären DUBs unterscheidet (Kattenhorn et al., 2005). In
dieser Arbeit konnten die vorherigen Daten, die eine stärkere Hemmung der DUB-
Mutante unter Interferoneinfluss zeigten, in unterschiedlichen Assay-Designs bestätigt
werden. Auch Versuche mit einem anderen Herpes simplex Virus Strang, bestätigten die
vorherigen Daten. Die Ergebnisse zeigen, dass die DUB-Funktion für HSV-1 wichtig ist für
die virale Evasion der zellulären Immunantwort. Die genaue Funktion der DUB in der
Infektion ist jedoch unklar. Aufgrund der vorbestehenden Datenlage erschien am
wahrscheinlichsten, dass die DUB-Funktion vor Eindringen des Herpes Simplex Virus in
den Zellkern zum Tragen kommt, womit es nach Abnahme des Interferons nicht zu einer
viralen Reaktivierung käme. Deshalb wurden Untersuchungen unternommen, um eine
mögliche Reaktivierung nach Abnahme des Interferons näher zu untersuchen. Hierfür
wurden zwei verschiedene Experimente entwickelt. Einmal wurde das Interferon direkt
nach Infektion und einmal 3 Tage nach Infektion (3dpi) abgenommen. Die Ergebnisse
zeigten beide eine stärkere Hemmung der DUB-HSV-1-Mutante unter Interferoneinfluss.
Bei Abnahme des Interferons direkt nach Infektion lag bei Wildtyp und Mutante ein
leichter Anstieg der Plaquezahlen vor, wobei dieser Effekt von der Dosis des Interferons
abhängig war. Eine hohe Interferondosis begünstigte bei beiden eine stärkere Hemmung,
allerdings bei beiden auch eine leichte Erhöhung der Plaquezahl nach Abnahme. Bei
einer niedrigen Dosis konnte nur eine stärkere Hemmung der DUB-Mutante, jedoch
keine Reaktivierung bei Wildtyp und Mutante nach Abnahme des Interferons gezeigt
werden. Bei Abnahme drei Tage nach Infektion zeigte sich sowohl bei dem Wildtyp-Virus
als auch der DUB- Mutante kein Anstieg in den Plaquezahlen. Es sind, nachdem
Deubiquitinierung nicht nur eine Rolle in der Verhinderung des proteosomalen Abbaus
von in die Zelle eingedrungenem Virus spielt, sondern auch der Zellregulation, mehrere
Szenarien denkbar, die diesen Phänotyp erklären könnten. Die DUB-Funktion könnte
zwar den proteosomalen Abbau durch Deubiqutinierung und damit Verhinderung der
Markierung des Virus zum zellulären Abbau verhindern. Allerdings könnten sich durch
einen langsameren Transport aus der Zelle oder in den Nucleus auch weniger Plaques
bei der Mutante als wie beim Wildtyp unter Interferoneinfluss bilden, nachdem das Virus
dann leichter Ziel antiviraler Proteine werden könnte. Oder die DUB-Funktion spielt eine
Rolle beim Eintritt in den Kern durch Modifikationen anderer Proteine. Virengenome
könnten auch durch eine fehlende DUB-Funktion reprimiert werden oder die Zelle durch
Apoptose absterben. Interessanterweise konnte keine Hemmung der DUB-Mutante in
Interferon behandelten U-2 OS Zellen gezeigt werden, von denen ein Defekt im STING-
vermittelten Signalweg bekannt ist. Vielleicht zeigt dies, dass das STING-Protein an dem
gezeigten DUB-Phänotyp beteiligt ist. Nachgewiesen ist außerdem bereits eine Funktion
des Enzyms bei der zweiten Umhüllung der Kapside bei Pseudorabiesvirus (Möhl, 2011).
Weitere Untersuchungen unter Einsatz bspw. von Immunfluoreszenz,
Proteasominhibitoren oder weiteren Zelllinien wie Saos-2, sind nötig, um die genaue
Funktion zu klären.
Politische Bildung übt nicht nur einen großen Einfluss auf die zukünftige Konstellation des politischen Systems aus, sondern beeinflusst ebenfalls das soziale Miteinander prägend. Damit werden entscheidende Weichen für die Entwicklung der Gesellschaft, der Nation und des Staates gestellt. Im Zuge dieses Prozesses durchläuft jeder junge Bürger einen politischen Bildungsweg an Schulen. Die Vorgaben darüber, wie schulische politische Bildung auszusehen hat und welche Kompetenzen Schüler in diesem Zusammenhang erwerben sollen, geben die Kultus- bzw. Bildungsministerien in Curricula vor, verbindlich für alle Lehrer. Durch eine komparative Analyse der Curricula kann damit eindeutig die staatlich vorgegebene politische, gesellschaftliche und soziale Richtung festgestellt werden, die junge Menschen einschlagen sollen. Welche edukativen Ziele der politischen Bildung werden verfolgt? Was sollen Schüler lernen, um mit diesen Kompetenzen die Zukunft ihres Kollektivs zu gestalten? Wo liegen die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zweier Staaten, in unserem Fall Deutschlands und Polens, im Hinblick auf die schulische politische Bildung? Beantwortet werden diese Fragestellungen durch das Anwenden zweier Methoden der qualitativen Sozialforschung, der komparativen Inhaltsanalyse, zum einen der strukturierenden zum anderen der induktiven. Davor erfolgt eine komparativ quantitative Untersuchung, die den Umfang der Unterrichtszeit in den Leitfächern für politische Bildung in allen Bundesländern und in Polen vergleicht, was einer empirischen Totalerhebung der komplex umfangreichen Daten entspricht. Die quantitativen Forschungsergebnisse zeigen deutliche Differenzen zwischen Deutschland und Polen, in einem der beiden Staaten wird signifikant mehr Zeit für politische Bildung im Leitfach dieser Disziplin investiert als im anderen. Anhand der qualitativen Daten ist zu erkennen, dass einerseits eine gemeinsame Grundbasis von Kompetenzen der politischen Bildung zwischen Deutschland und Polen besteht. Anderseits stechen in beiden Ländern eindeutige Unterschiede hervor, deren Ursprung zum einen historische Erfahrungen der Nationen und Staaten abbildet, zum anderen aktuell gegensätzliche politische Interessen untermauert.
Im Zentrum der Arbeit stehen als zwei Werke der hochmittelalterlichen Moraldidaxe: der ‚Welsche Gast‘ sowie die in zeitlicher Nähe entstandenen ‚Winsbeckischen Gedichte‘. Bei aller formalen Unterschiedlichkeit der Texte werden sie dadurch geeint, dass sie sowohl männliches als auch weibliches Verhalten thematisieren, wobei der ‚Welsche Gast‘ in seiner Herren- und Fürstenlehre auch ein älteres Publikum anspricht, während sich die Hofzucht des ‚Welschen Gasts‘ sowie ‚Winsbecke‘ und ‚Winsbeckin‘ auf heranwachsende Adlige beschränken.
Ziel ist es, die Konstruktion von Geschlecht aufzudecken, wobei Analysemethoden der modernen sozialphilosophischen Forschung zum Einsatz kommen. Michel Foucault bietet mit seiner Diskursanalyse ein probates Mittel, gesellschaftliche Zustände und die Konstruktion von Identitäten aufzudecken. Die amerikanische Philosophin Judith Butler greift bei ihren Überlegungen zur Konstruktion von Geschlecht unter anderem auf Foucault zurück und zeigt auf, welche Mechanismen bei der Gestaltung geschlechtlicher Identitäten wirksam werden.
Die Verknüpfung moderner Theorie mit mittelalterlicher Moraldidaxe erweist sich insofern als fruchtbar und sinnvoll, als gerade mittelalterliche (und – diskursiv tradiert – auch ältere) Vorstellungen von Geschlecht bzw. rollenadäquatem Verhalten ihren Niederschlag noch in moderner Ratgeberliteratur (z. B. Mädchenerziehungsschriften der 1950er Jahre) finden.
So kann als Mittel der Analyse auf die von Judith Butler inspirierte Gendertheorie zurückgegriffen werden kann, ohne die Gegebenheiten der mittelalterlichen Literatur und die Restriktionen der Gattung zu vernachlässigen.
Zu diesem Zweck werden in der Arbeit – anders als bislang üblich – die Gesamttexte (und nicht nur besonders auffällige ‚Stellen‘ der Didaxen) hinsichtlich der in ihnen enthaltenen Bilder von Weiblichkeit bzw. Männlichkeit formal und inhaltlich untersucht. Beim ‚Welschen Gast werden zudem die zahlreichen Visualisierungen in die Einzelanalysen und bei den
‚Winsbeckischen Gedichten‘ nicht nur der an Männer und der an Frauen gerichtete Teil, sondern auch die Parodie des Winsbecken miteinbezogen.
Nach einer ausführlichen Klärung der theoretischen und literaturwissenschaftlichen Voraussetzungen (Gender und Genderforschung, Performativität und Performanz, lehrhafte Dichtung im Mittelalter) wird das Korpus nach den Gesichtspunkten
• Redeverhalten
• Körperverhalten
• Emotionales Verhalten, Tugenden und Laster
untersucht und die Ergebnisse in einem Schlußkapitel zusammengefasst.
Die Studie knüpft an das Interesse der feministischen Literaturwissenschaft an, berücksichtigt aber das geschlechterübergreifende Genderkonzept und würdigt im Sinne eines close reading explizit den literarischen Charakter der Texte (strukturelle Performativität) sowie den symbolischen der Abbildungen. Im Ergebnis können Spielräume der grundsätzlich an patriarchaler Hierarchie und ständischer Stabilität orientierten Gattung im Hinblick auf die Genderfrage ausgemacht werden, die Ausbrüche aus den vorgegebenen und damit intelligiblen Rahmungen ermöglichen (z.B. bei den verwendeten Metaphern), aber auch ‚Rückschritte’ demonstrierten (z.B. bei der in einzelnen Illustrationen erkennbaren, im begleitenden Text aber nicht nachweisbaren Misogynie).
Dennoch wird ein männlicher Blick auf eine Welt deutlich, in der die Frau meist als schmückendes Beiwerk fungiert, deren Handlungsmacht sich auf das ‚Häusliche‘ beschränkt. Raumanmaßung steht nur Männern offen, wobei der Radius der Handelnden von Alter und Stand beschränkt wird.
Die mit dem Klimawandel einhergehenden Umweltveränderungen, wie steigende Temperaturen, Abnahme der Sommer- und Zunahme der Winterniederschläge, häufigere und längere Trockenperioden, zunehmende Starkniederschläge, Stürme und Hitzewellen betreffen besonders den Bodenwasserhaushalt in seiner zentralen Regelungsfunktion für den Landschaftswasserhaushalt. Von der Wasserverfügbarkeit im Boden hängen zu einem sehr hohen Grad auch die Erträge der Land- und Forstwirtschaft ab. Eine besonders große Bedeutung kommt dabei der Wasserspeicherkapazität der Böden zu, da während einer Trockenphase die effektiven Niederschläge den Wasserbedarf der Pflanzen nicht decken können und das bereits gespeicherte Bodenwasser das Überleben der Pflanzen sicherstellen kann. Für die land- und forstwirtschaftlichen Akteure sind in diesem Kontext quantitative und qualitative Aussagen zu den Auswirkungen des Klimawandels auf den Boden essenziell, um die notwendigen Anpassungsmaßnahmen für ihre Betriebe treffen zu können.
Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit bestehen darin, die Dynamik der Bodenfeuchte in unterfränkischen Böden besser zu verstehen, die Datenlage zum Verlauf der Bodenfeuchte zu verbessern und die Auswirkungen von prognostizierten klimatischen Parametern abschätzen zu können. Hierzu wurden an sechs für ihre jeweiligen Naturräume und hinsichtlich ihrer anthropogenen Nutzung charakteristischen Standorten meteorologisch-bodenhydrologische Messstationen installiert. Die Messstationen befinden sich in einem Rigosol auf Buntsandstein in einem Weinberg bei Bürgstadt sowie auf einer Parabraunerde im Lössgebiet bei Herchsheim unter Ackernutzung. Am Übergang von Muschelkalk in Keuper befinden sich die Stationen in Obbach, wo eine Braunerde unter Ackernutzung vorliegt und im Forst des Universitätswalds Sailershausen werden die Untersuchungen in einer Braunerde-Terra fusca durchgeführt. Im Forst befinden sich auch die Stationen in Oberrimbach mit Braunerden aus Sandsteinkeuper und in Willmars mit Braunerden aus Buntsandstein. Der Beobachtungszeitraum dieser Arbeit reicht von Juli 2018 bis November 2022. In diesen Zeitraum fiel die dreijährige Dürre von 2018 bis 2020, das Jahr 2021 mit einem durchschnittlichen Witterungsverlauf und das Dürrejahr 2022.
Das Langzeitmonitoring wurde von umfangreichen Gelände- und Laboranalysen der grundlegenden bodenkundlichen Parameter der Bodenprofile und der Standorte begleitet. Die bodengeographischen-geomorphologischen Standortanalysen bilden zusammen mit den qualitativen Auswertungen der Bodenfeuchtezeitreihen die Grundlage für Einschätzungen zu den Auswirkungen des Klimawandels auf den Bodenwasserhaushalt. Verlässliche Aussagen zum Bodenwasserhaushalt können nur auf Grundlage von zeitlich und räumlich hoch aufgelösten Daten getroffen werden. Bodenfeuchtezeitreihen zusammen mit den bodenphysikalischen Daten lagen in dieser Datenqualität für Unterfranken bisher nur sehr vereinzelt vor.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Böden entsprechend den jeweiligen naturräumlichen Gegebenheiten sehr unterschiedliche bodenhydrologische Eigenschaften aufweisen. Während langer Trockenphasen können beispielsweise die Parabraunerden am Standort Herchsheim wegen ihrer höheren Wasserspeicherkapazität die Pflanzen länger mit Wasser versorgen als die sandigen Braunerden am Standort Oberrimbach. Die Bodenfeuchteregime im Beobachtungszeitraum waren sehr stark vom Witterungsverlauf einzelner Jahre abhängig. Das Bodenfeuchteregime bei einem durchschnittlichen Witterungsverlauf wie in 2021 zeichnet sich durch eine langsame Abnahme der Bodenfeuchte ab Beginn der Vegetationsperiode im Frühjahr aus. Regelmäßige Niederschläge im Frühjahr füllen den oberflächennahen Bodenwasserspeicher immer wieder auf und sichern den Bodenwasservorrat in der Tiefe bis in den Hochsommer. Im Hochsommer können Pflanzen dann während der Trockenphasen ihren Wasserbedarf aus den tieferen Horizonten decken. Im Gegensatz dazu nimmt die Bodenfeuchte in Dürrejahren wie 2018 bis 2020 oder 2022 bereits im Frühjahr bis in die untersten Horizonte stark ab. Die nutzbare Feldkapazität ist zum Teil schon im Juni weitgehend ausgeschöpft, womit für spätere Trockenphasen kein Bodenwasser mehr zur Verfügung steht. Die Herbst- und Winterniederschläge sättigen den Bodenwasservorrat wieder bis zur Feldkapazität auf. Bei tiefreichender Erschöpfung des Bodenwassers wurde die Feldkapazität erst im Januar oder Februar erreicht.
Im Zuge der land- und forstwirtschaftlichen Nutzung ist eine gute Datenlage zu den bodenkundlichen und standörtlichen Gegebenheiten für klimaadaptierte Anpassungsstrategien essentiell. Wichtige Zielsetzungen bestehen grundsätzlich in der Erhaltung der Bodenfunktionen, in der Verbesserung der Infiltrationskapazität und Wasserspeicherkapazität. Hier kommt dem Boden als interaktive Austauschfläche zwischen den Sphären und damit dem Bodenschutz eine zentrale Bedeutung zu. Die in Zukunft erwarteten klimatischen Bedingungen stellen an jeden Boden andere Herausforderungen, welchen mit standörtlich abgestimmten Bodenschutzmaßnahmen begegnet werden kann.