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Ergebnisse vieler epidemiologischer Studien über die Risikoabschätzungen von Tumoren hormonabhängiger Gewebe legen einen deutlichen Zusammenhang zwischen den Hormonen und dem Auftreten dieser Tumoren nahe. Dabei wird der zellproliferationssteigernde Effekt der Hormone im Rahmen des Mehrstufenkonzeptes der Kanzerogenese meist als Promotionsfaktor beschrieben. In der vorliegenden Arbeit soll gezeigt werden, dass die hormonelle Induktion einer erhöhten Zellteilungsrate auch primär zu einer genetischen Instabilität beiträgt, mit dem Ziel einen weiteren Mechanismus in der Pathogenese hormonabhängiger Tumoren aufzuklären. Die östrogenrezeptorpositive Ovarialtumorzellinie BG-1 und die rezeptornegativen UCI-107 Zellen wurden mit 17-ß Östradiol behandelt und anschließend mit Hilfe des Mikrokerntests auf chromosomale Schäden untersucht. Die Bestimmung der Mikrokernrate bei den östrogensensitiven BG-1 Zellen zeigte, dass mit steigender Proliferationsinduktion auch die Mikrokernfrequenz konzentrationsabhängig erhöht war. Bei der Behandlung der BG-1 Zellen mit 17-ß Östradiol in Kombination mit dem spezifischen Östrogenrezeptorantagonisten 4- Hydroxytamoxifen wurde die östradiolinduzierte rezeptorabhängige Proliferationsstimulation durch Hydroxytamoxifen gehemmt. Parallel dazu sank auch die Mikrokernrate. Bei vergleichbaren Versuchen mit der östrogeninsensitiven UCI-107 Zellinie, bei der keine Effekte auf die Proliferation bei Behandlung der Zellen mit 17-ß Östradiol alleine sowie in Kombination mit 4- Hydroxytamoxifen detektiert werden konnte, wurde auch keine Mikrokerninduktion beobachtet. Eine erhöhte Mikrokernfrequenz konnte wiederum ausschließlich in den östradiolstimulierten BG-1 Zellen festgestellt werden, als durch den Einsatz des Zytokineseinhibitors Cytochalasin B die Auswertung der Mikrokerne auf jene Zellen normiert wurde, die genau eine Zellteilung durchgeführt hatten. Die Ergebnisse machten deutlich, dass die östradiolstimulierten Zellen auf Grund der beschleunigten Proliferation eine „andere Art von Zellteilung“ durchführen. In einem weiteren Abschnitt der Arbeit wurde der Einfluss der Östradiolstimulierung auf den Zellzyklus untersucht. Mittels eines FACScans konnten die prozentualen Zellzyklusphasenanteile (G1/ G0-, S- und G2/ M- Phase) der BG-1 Zellen zu verschiedenen Zeiten des Wachstums bestimmt werden. Zum Beispiel war der Anteil an Zellen der östradiolstimulierten Zellpopulation in der G2/ M Phase durchgehend um 6-8 % geringer gegenüber dem Anteil an Zellen, die mit Lösungsmittel behandelt wurden. Möglicherweise ist dies ein Erklärungsansatz für das vermehrte Auftreten von Mikrokernen bei Östradiolstimulierung, da bekannt ist, dass es in der G2/ M-Phase einen wichtigen Kontrollpunkt innerhalb des Zellzyklus zur Detektion und Reparatur chromosomaler Schäden gibt. Bei Berechnung der Zellzyklusphasenzeiten ergab sich ebenso in der G2/M Phase eine deutlich verkürzte Verweildauer der östradiol-behandelten BG-1 Zellen. Zusammengefaßt leitet sich die Hypothese ab: „Die Zellen werden auf Grund der hormonellen Proliferationsstimulierung durch den Zellzyklus „gejagt“, demzufolge werden wichtige „Checkpoints“ im Zellzyklus überlaufen, wodurch eine genetische Instabilität entstehen.kann“.
Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, daß das olfaktorische Kurzzeitgedächtnis von Drosophila melanogaster in den Pilzkörpern lokalisiert ist. Zu Beginn dieser Doktorarbeit war bekannt, daß die Pilzkörper notwendig für das Geruchsgedächtnis sind. Drei unabhängige Methoden der Ablation bzw. Veränderung der biochemischen Eigenschaften der Pilzkörper hatten zu dem selben Ergebnis geführt, daß funktionierende Pilzkörper unentbehrlich für den Aufbau eines Geruchsgedächtnisses sind. Noch informativer als ein Experiment, in dem durch Zerstörung einer Struktur eine Leistung unmöglich gemacht wird ist der umgekehrte Weg, der durch einen gewebespezifischen „rescue“ die Leistung wiederherstellt. Dazu wurde in dieser Arbeit das wildtypische Allel des Gens rutabaga in rut-mutanten Fliegen mit Hilfe des Gal4/UAS-Systems ausschließlich in den Pilzkörpern, bzw., im Gegenexperiment, nur außerhalb der Pilzkörper zur Expression gebracht. rut kodiert für die Adenylatcyclase I, die mit synaptischer Plastizität bei Drosophila, Aplysia und Mäusen in Verbindung gebracht wird. Man geht davon aus, daß synaptische Plastizität die molekulare Grundlage für Lernen und Gedächtnis ist. Die AC I stellt cAMP her, dessen Menge und präzise Regulation die Übertragungsstärke an Neuronen beeinflußt. Eine Störung dieses Signalweges z. B. durch die rut-Mutation führt zu einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses bei Drosophila. rut wurde mit Hilfe des in Drosophila etablierten Gal4/UAS-Systems exprimiert: Der gewebespezifisch aktive Hefe-Transkriptionsfaktor Gal4 führt dazu, daß das hinter einen Gal4-spezifischen UAS-Promotor klonierte wildtypische rut-Gen in denjenigen Zellen transkribiert wird, in denen der Transkriptionsfaktor vorhanden ist. Dies wurde in einer rut-Mutante durchgeführt, so daß in allen anderen Zellen keine funktionierende AC I vorhanden war. Die rut-abhängige synaptische Plastizität wurde damit ausschließlich auf die gewünschten Regionen beschränkt. Das Expressionsmuster der Gal4-Linien wurde durch Immuncytochemie (Anti-Tau) sichtbar gemacht. Diese Fliegen wurden in einem klassischen Konditionierungsexperiment auf ihr Geruchs-Gedächtnis untersucht. Dazu wurden einer Gruppe von Fliegen nacheinander 2 Gerüche präsentiert, von denen einer mit Elektroschocks gepaart war. Nach ca. 2 min konnten diese Fliegen sich für einen der beiden Gerüche entscheiden, die nun gleichzeitig aus 2 unterschiedlichen Richtungen dargeboten wurden. Je nach Lernleistung entschieden sich mehr oder weniger Fliegen für den vorher unbestraften Geruch. Es ergab sich, daß der Ort im Gehirn, an dem die wildtypische AC I exprimiert wurde, über die Höhe des Gedächtniswertes entschied: Die AC I ausschließlich in den Pilzkörpern gewährte ein völlig normales Gedächtnis, wogegen die AC I außerhalb der Pilzkörper das Gedächtnis nicht gegenüber der rut-Mutante verbessern konnte. Die Analyse der Expressionsverteilung von insgesamt 9 getesteten Fliegenlinien mißt überdies dem -Lobus des Pilzkörpers eine besondere Bedeutung bei und läßt den Schluß zu, daß das hier untersuchte Gedächtnis ausschließlich in den -Loben lokalisiert ist. Dieses erfolgreiche rut-„rescue“ - Experiment zeigt, daß rut-abhängige synaptische Plastizität ausschließlich in den Pilzkörpern ausreichend für ein wildtypisches Gedächtnis ist. Dieses Ergebnis vervollständigt die Erkenntnisse von den Pilzkörper-Ablationsexperimenten insofern, als nun die Aussage zutrifft, daß die Pilzkörper notwendig und hinreichend für das olfaktorische Kurzzeitgedächtnis sind.
Die Arbeit befasst sich mit dem Symptomkomplex Körperschemastörung bei Patientinnen mit Anorexia nervosa. Verschiedene Messmethoden zur Erfassung von Körperschemastörung werden einander gegenübergestellt. Die Arbeit analysiert mittels Computer Body Image Test das Körperbild jugendlicher Anorexiepatientinnen. Darüber hinaus wird eine Abhängigkeit der Körperschemastörung von Therapieverlauf und Schweregrad der Erkrankung untersucht.
The aim of current work was contribution to the long-term ongoing project on developing human IL-5 agonists/antagonists that intervene with or inhibit IL-5 numerous functions in cell culture and/or in animal disease models. To facilitate design of an IL-5 antagonist variant or low-molecular weight mimetics only capable of binding to the specific receptor alpha chain, but would lack the ability to attract the receptor common β-chain and thus initiate receptor complex activation it is necessary to gain the information on minimal structural and functional epitopes. Such a strategy was successfully adopted in our group on example of Interleukin 4. To precisely localize minimal structural epitope it is essential to have structure of the ligand in its bound form and especially informative would be structure of complex of the ligand and its specific receptor alpha chain. For this purpose large quantities (tens of milligrams), retaining full biological activity IL-5 and extracellular domain of IL-5 specific receptor α-chain were expressed in a bacterial expression system (E.coli). After successful refolding proteins were purified to 95-99% Stable and soluble receptor:ligand complex was prepared. Each established purification and refolding procedures were subjected to optimization targeting maximal yields and purity. Produced receptor:ligand complex was applied to crystallization experiments. Microcrystals were initially obtained with a flexible sparse matrix screening methodology. Crystal quality was subsequently improved by fine-tuning of the crystallization conditions. At this stage crystals of about 800x150x30µm in size can be obtained. They possess desirable visible characteristics of crystals including optical clarity, smooth facecs and sharp edges. Crystals rotate plane polarized light reflecting their well internal organization. Unfortunately relative slimness and sometimes cluster nature of the produced crystals complicates acquisition of high-resolution dataset and resolution of the structure. With some of obtained crystals diffraction to a resolution up to 4Å was observed.
Netzhauterkrankungen, wie Retinitis pigmentosa, sind in der Bevölkerung weit verbreitet (1,5 Millionen weltweit). Gewöhnlich berichten die Betroffenen über Nachtblindheit und periphere Gesichtsfeldausfälle. Häufig führt diese Erkrankung, die durch eine fortschreitende Degeneration von Photorezeptoren verursacht wird, zur vollständigen Erblindung. Bisher beschrieb man den pathologischen Prozess vor allem an rd-Mäusen. Allerdings setzt bei diesen die Degeneration sehr früh ein. Somit ist die Übertragbarkeit auf den Menschen erschwert, da abgesehen von wenigen Ausnahmen, der Verlust von Photorezeptoren hier erst im zweiten Lebensabschnitt beginnt. Deshalb war es interessant, im Rahmen dieser Arbeit anhand der CNGA3-/-Rho-/- Maus ein Modell zu untersuchen, das ähnlich dem menschlichen System, zunächst eine intakte Morphologie zeigt. Dadurch war es möglich eine genaue zeitliche Abfolge der Degeneration zu dokumentieren. Dies kann medizinisch zur Entwicklung eines Therapieansatzes genutzt werden, der bereits zu Beginn der Degeneration greift, und damit den fortlaufenden Prozess zum Stillstand bringen kann. Die CNGA3-/-Rho-/- Maus repräsentiert ein System funktionsloser Photorezeptoren, bei dem der zyklische Nukleotid-Kanal (CNGA3) der Zapfenaußensegmente und das Rhodopsin (Rho) der Stäbchenaußensegmente ausgeschaltet wurde. Bestätigt wurde dies durch ein Elektroretinogramm mit einer negativen Photoantwort bezüglich Zapfen und Stäbchen. Die Degeneration führt zu einem vollständigen Verlust aller Photorezeptoren nach drei Monaten (Pm3). Zum Zeitpunkt Pw4 konnte, vergleichbar dem Wildtyp, eine intakte äußere Retina nachgewiesen werden, bei der lediglich die äußeren Stäbchensegmente fehlen. Die synaptischen Kontakte zwischen den Terminalien der Photorezeptoren, der Horizontalzellen und Bipolarzelldendriten waren normal entwickelt und Stäbchenendigungen als auch Zapfenendfüßchen bildeten funktionelle Triaden aus. Bei den Stäbchenendigungen konnte mit zunehmender Degeneration (Pw5, Pw6) eine Akkumulation synaptischer Bänder und postsynaptischer Elemente beobachtet werden. Im Zeitraum Pw4-7 zeigten sowohl die Zapfen, als auch die Horizontalzellen und Stäbchen-Bipolarzellen, eine bemerkenswerte strukturelle Plastizität. Obwohl durch die Photorezeptoren kein Lichtsignal vermittelt wurde, konnten präsynaptische Marker (bassoon) und postsynaptische Glutamatrezeptoren (GluR1, mGluR6) an den Photorezeptorterminalien nachgewiesen werden. Dies lässt die Vermutung zu, dass eine Transmitterfreisetzung theoretisch möglich wäre. Darüber hinaus konnte im Zeitraum von 12 Monaten keine nennenswerte Auswirkung auf die IPL beobachtet werden: Amakrin- und Zapfen-Bipolarzellen waren normal stratifiziert und die Expression der Transmitter-Rezeptoren zeigte ein charakteristisches Verteilungsmuster. Außerdem war die Ultrastruktur von konventionellen und Bandsynapsen der des Wildtyps vergleichbar. Darüber hinaus bildeten sowohl Amakrinzellen, als auch Bipolar- und Ganglienzellen, Fortsätze in die INL hinein. Allgemein zeigt die immunhistochemisch und ultrastrukturell untersuchte CNGA3-/-Rho-/- Maus, dass weder funktionell aktive Photorezeptoren noch Licht eine stimulierende Wirkung auf die Ausbildung synaptischer Strukturen und die Expression verschiedener Rezeptoren haben.
In der vorliegenden Studie wurden laterale Fernröntgenbilder und Funktionsanalysen von 28 Patienten (11 männlich, 17 weiblich) ausgewertet, die sich aufgrund einer Kiefergelenkfortsatzfraktur zwischen 1973 und 1995 in der Poliklinik für Kieferorthopädie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg vorgestellt haben und ausschließlich konservativ mittels funktionskieferorthopädischer Apparate behandelt wurden. Alle Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Collumfraktur im präpubertären Alter und wurden durchschnittlich 11,2 Jahre bis zum Wachstumsende weiter nachuntersucht. Untersucht wurde in dieser Studie, wie sich das Wachstum des Unterkiefers von Patienten mit einer präpubertären Collumfraktur unter der konservativen funktionskieferorthopädischen Therapie mit einem Bionator verhält und wie sich dieses anhand skelettaler kephalometrischer Parameter objektivieren lässt. Bei der klinischen Nachuntersuchung fand sich in keinem Fall eine Einschränkung der maximalen Mundöffnung von unter 30 mm nach Abschluss der Behandlung. Die maximale Schneidekantendistanz betrug zum Ende der Behandlung und des Wachstums 48,8 mm. Bei den untersuchten Personen wiesen jeweils 7% (n=2) eine eingeschränkte Protrusion oder Laterotrusion auf. Bei den palpatorischen Gelenkbefunden wurde bei 10,3% der Patienten eine einseitige, bei 3,6% eine beidseitige Druckschmerzhaftigkeit der Kondylen gefunden. Bei 50% (n=14) der Patienten konnte objektiv ein Kiefergelenksknacken beobachtet werden. Über 80% der Patienten hatten bei der Palpation der Kaumuskulatur keine Druckschmerzhaftigkeit. Der in dieser Studie ermittelte funktionelle Status von Patienten mit einer präpubertären Collumfraktur erwies sich somit mit wenigen Ausnahmen bei der Protrusion und Laterotrusion als uneingeschränkt. Die Schmerzsymptomatik von Kaumuskulatur und Kiefergelenk und das Vorliegen von Kiefergelenksgeräuschen wurde als sehr gering eingestuft und lag weit unter den epidemiologischen Werten, die an Durchschnittskollektiven in der Literatur beschrieben wurden. Die kephalometrische Analyse wurde zu 5 verschiedenen Untersuchungszeitpunkten, direkt nach der Fraktur bis zum Wachstumsende, ermittelt und ausgewertet. Hierzu wurden die Wachstumsverläufe der einzelnen Parameter graphisch dargestellt. Zur genaueren Beurteilung wurden die ermittelten kephalometrischen Parameter mit den Normwerten unbehandelter Probanden in der gleichen Altersstufe verglichen. Ausgewertet wurden die wachstumsabhängigen Parameter PFH:AFH, die Winkel SNB, SN-Pg, ML-NL, ML-NSL, NL-NSL, Gonion, Facialkonvexität und die wachstumsabhängigen Strecken Gonion-Menton, Sella-Nasion, Condylion-Pogonion. Des weiteren wurden die wachstumsstabilen Winkel Facialachse, SNA, NS-Ba ausgewertet und mit den Werten unbehandelter Probanden verglichen. Es kann aufgrund der vorausgegangenen Collumfraktur zu einer dorsal-kranial Verlagerung mit Rotation des Unterkiefers gekommen sein, die nur partiell ausgeglichen werden konnte. Besonders hervorzuheben ist, dass die wachstumsabhängigen Strecken Go-Me und S-N exakt die Werte des unbehandelten, gesunden Probandenkollektivs erreicht, was darauf hindeutet, dass das Wachstum des horizontalen Unterkieferkörpers nach einer Collumfraktur nicht beeinträchtigt ist. Die Beurteilung hinsichtlich der funktionellen und kephalometrischen Analyse fällt insgesamt positiv aus. Es ist zu erkennen, dass Patienten mit einer präpubertären Collumfraktur durch eine konservativ-funktionskieferorthopädische Behandlung mit einem Bionator nach Wachstumsende in der Funktion uneingeschränkt sind und auch die Auswertung der kephalometrischen Analyse zeigt eine Annäherung an die normalen Wachstumveränderungen bei unbehandelten Probanden.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Suche nach neuen biologisch aktiven Naturstoffen in Mikroorganismen, welche aus verschiedenen Schwämmen des Mittelmeeres isoliert wurden. Durch die Verwendung mit der Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) gekoppelter spektroskopischer Methoden war es dabei möglich, bekannte Sekundärmetabolite frühzeitig zu erkennen und so die Suche nach neuen Naturstoffen besonders effizient zu gestalten. Dabei wurden neben den gängigen Verfahren HPLC-UV und HPLC-MS auch HPLC-NMR und HPLC-CD eingesetzt. Auf diese Weise nicht als bekannt identifizierte Verbindungen wurden isoliert, ihre Strukturen durch NMR- und MS-Methoden aufgeklärt und die Reinsubstanzen verschiedenen Tests auf biologische Aktivitäten unterzogen. Insgesamt wurden auf diese Weise 13 neue und 21 bekannte Naturstoffe gefunden.
Die Jahrtausendwende bildete den Rahmen einer lebhaften Zeit in der Gentherapie. Öffentlichkeitswirksame Berichte von bahnbrechenden Erfolgen schienen die Mühen jahrzehntelanger Grundlagenforschung endlich zu den prognostizierten Ergebnissen geführt zu haben, wenn auch vorerst nur in recht kleinen Nischen des Feldes. Begleitet von geschärfter öffentlicher Aufmerksamkeit, vor allem nach einem Todesfall im Rahmen einer gentherapeutischen Studie, schuf die Publikation des ersten therapeutischen Erfolges bei der „Severe Combined Immuno Deficiency“ (SCID) im Millenniumsjahr eine willkommene Atempause für die somatische Gentherapie. Da bei monogenen Defekten im Gegensatz zu polygenen bzw. multifaktoriell bedingten Leiden die Reparatur des jeweiligen Genlokus theoretisch zu einer vollständigen Korrektur führt, waren erste gentherapeutische Fortschritte vor allem in diesem Feld prognostiziert worden. Allerdings stellten sich diese Überlegungen sehr bald als ein in der täglichen Praxis der Laborarbeit mit immer neuen Hindernissen behaftetes Unternehmen heraus, so dass entgegen vorschnell geäußerter Ankündigungen die erwarteten Lösungen meist nur in Ansätzen zu Stande kamen. Ziel dieser Arbeit ist es, anhand ausgewählter monogener Erbkrankheiten den derzeitigen Stand der somatischen Gentherapie einer eingehenden Analyse zu unterziehen.
Zirkulationsdynamische Telekonnektivität des Sommerniederschlags im südhemisphärischen Afrika
(2003)
Die Arbeit befasst sich mit den durch Telekonnektionen etablierten Zusammenhängen zwischen der globalen troposphärischen Zirkulation der Atmosphäre und der sommerlichen Niederschlagsvariabilität im südhemisphärischen Afrika auf interannueller Zeitskala. Ziel der Arbeit ist die Erfassung maßgeblicher Telekonnektionen sowie deren Überprüfung hinsichtlich kausal nachvollziehbarer zirkulationsdynamischer Erklärungsmodelle, die - über formalstatistische Signifikanzkriterien hinausgehend - eine Beurteilung der Fernkopplungen in Hinblick auf ihre Bedeutung für den Niederschlag im südhemisphärischen Afrika gestattet. Die hierzu durchgeführten Arbeitsschritte umfassen im Wesentlichen: i.) hauptkomponentenbasierte Regionalisierung des Niederschlags im südhemisphärischen Afrika, ii.) Entwurf einer sog. multisaisonalen Analysemethode zur Ermittlung der intrasaisonalen Persistenz der Kopplungen, iii.) intensive Nutzung und Weiterentwicklung bivariater Techniken der Telekonnektionsanalyse, iv.) Anwendung und Ergebnisvergleich verschiedener multivariater Methoden (SFPCA, CCA, SVD), v.) Neuentwicklung einer dreistufigen Methodenkombination zur Extraktion sog. Hauptkopplungsmodi, vi.) zirkulationsdynamische Analyse der Hauptkopplungsmodi hinsichtlich plausibler Kopplungsmechanismen. Für acht Hauptkopplungsmodi konnten Erklärungsmodelle für den Transport von Anomaliesignalen zwischen den jeweils involvierten Telekonnektionszentren des globalen Druckfeldes und den korrelierten Niederschlagsschwankungen in den Regionen des südlichen Afrikas aufgezeigt werden, die sich sowohl hinsichtlich der räumlichen Verteilung der Zentren als auch prozessual in vier Hauptgruppen zusammenfassen lassen: 1.) ENSO-Telekonnektionen: Das pazifische ENSO-System stellt sich als dominierender Modus hinsichtlich der Telekonnektionen des südhemisphärischen Niederschlags in Afrika dar. Während eine positive Abhängigkeit des frühsommerlichen Niederschlags in Ostafrika durch Variationen der tropischen Walkerzirkulation des Indischen Ozeans etabliert wird, werden die insgesamt stärksten Kopplungen im südwestlichen Kontinetalbereich im Spätsommer festgestellt. Als Kopplungsmechanismus wird hier eine höhenkonvergente Strömungskonfiguration über dem Südostatlantik und Südafrika erkannt, die über Anomalieimpulse der Walkerzirkulation des Atlantiks mit den pazifischen ENSO-Anomalien verknüpft ist. 2.) Wellendynamik der südhemisphärischen Westwinddrift: Zwei Hauptkopplungsmodi beschreiben die Einbindung der Höhentrogaktivität über dem südlichen Afrika in Telekonnektionsmuster der Südhemisphäre. Beide beeinflussen die Niederschlagsvariabilität im Süden Afrikas durch die Modifikation von Höhentroglagen über der Südostküste Südafrikas, die in ihrem westlichen Rückseitenbereich konvektionshemmend wirken und einen Impuls zu anomal trockenen Verhältnissen in den betroffenen Niederschlagsregionen ausüben. 3.) Auftrittshäufigkeit und Intensität tropischer Zyklonen im südwestlichen Indischen Ozean: Die auf saisonaler Zeitskala mit tropischen Zyklonen assoziierten großskaligen Zirkulationsanomalien überwiegen bzw. kompensieren Effekte der Niederschlagserhöhung durch Starkregenereignisse im südöstlichen Afrika. Sowohl eine Verlagerung des Hauptkonvektionsgebietes als auch die Auswirkungen auf die Luftmassenadvektion über dem Subkontinent verursachen tendenziell trockenere Verhältnisse in Regionen des südöstlichen und zentralen südhemisphärischen Afrikas bei verstärkter Zyklonalaktivität im Spätsommer. 4.) Telekonnektionen mit der Zirkulation der subtropischen und mittleren Breiten der Nordhemisphäre: Vier Hauptkopplungsmodi repräsentieren Zusammenhänge v.a. der frühsommerlichen Niederschlagsvariabilität in Ostafrika. Die Schlüsselrolle bei der prozessualen Verzahnung der außertropischen Zirkulation mit innertropischen Konvektionsanomalien nimmt die Höhenströmung im Bereich des Subtropenjetstreams über Südwestasien ein, welche mit der Variabilität der Meridionalströmung im hochtroposphärischen Strömungsast der Hadleyzelle über Nordostafrika verknüft ist. Diese wiederum ist mittels Horizontaldivergenzanomalien an die Konvektionstätigkeit über dem äquatornahen Ostafrika gekoppelt. ; Neben Telekonnektionen des südafrikanischen Niederschlags bezüglich der atmosphärischen Zirkulation wurden Zusammenhänge mit der Variabilität der Meeresoberflächentemperaturen untersucht. Bis auf das ENSO-System und den sog. Dipolmodus im Indischen Ozean, konnten keine weiteren bedeutenden, auf der interannuellen Zeitskala wirksamen ozeanischen Einflüsse auf die Atmosphäre festgestellt werden, die zur weiteren Erklärung von Niederschlagstelekonnektionen beitragen. Die Ergebnisse der Arbeit lassen den Einsatz der Methoden bei der Analyse zeitversetzter Telekonnektionen im Rahmen prognostischer Modellierung der telekonnektiv beeinflussten Niederschlagsvariabilität im südhemisphärischen Afrika als aussichtsreich erscheinen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine neuartige Methode entwickelt, mit der es möglich ist, Magnetisierungsverläufe ausgewählter Schichten und Grenzflächen in dünnen Schichtsystemen zu bestimmen. Diese Resonante Magnetische Röntgenreflektometrie (XRMR: X-ray Resonant Magnetic Reflectometry) kombiniert die Methode der konventionellen Röntgenreflektometrie mit resonanten magnetischen Effekten, die an Absorptionskanten magnetischer Atome auftreten. Analog zur herkömmlichen Reflektometrie, die Aussagen über Schichtdicken und vertikale Grenzflächenrauhigkeiten zulässt, liefert die XRMR das tiefenabhängige magneto-optische Profil der untersuchten magnetischen Schicht. Durch die Aufnahme zweier Reflexionsspektren bei invertierter Helizität des einfallenden Röntgenstrahls oder Umkehr der Magnetisierungsrichtung der Probe in der Nähe der Absorptionskante eines magnetischen Elements erhält man als Messsignal das Asymmetrieverhältnis, das die Information über das tiefenabhängige Magnetisierungsprofil der untersuchten Schicht enthält. Zur Anpassung an die gemessene Asymmetrie über ein optisches Näherungsverfahren ist die Modellierung der optischen Konstanten der magnetischen Schicht oder Grenzfläche notwendig, die hierzu in viele dünne Einzelschichten künstlich aufgeteilt wird. Wichtig hierbei ist die korrekte Bestimmung der dispersiven und absorptiven Ladungsanteilen des komplexen Brechungsindex durch vorherige Messung des Absorptionskoeffizienten und der Berechnung der Dispersion über die Kramers-Kronig-Relation. XRMR-Experimente wurden an Pt/Co-Schichtsystemen an den Synchrotronstrahlungsquellen HASYLAB/Hamburg und BESSYII/Berlin durchgeführt, um die Anwendbarkeit der Messmethodik im harten und weichen Röntgenbereich zu demonstrieren. Durch die intrinsische Elementselektivität resonanter Streuung und die Verstärkung magnetischer Effekte durch Interferenzerscheinungen ist es möglich, Informationen über sehr kleine induzierte magnetische Momente an der Grenzfläche zu einer ferromagnetischen Schicht zu erhalten. Dies konnte bei der Untersuchung einer einzelnen Pt/Co-Bilage gezeigt werden, bei der das Magnetisierungsprofil der Pt-Schicht an der Pt/Co-Grenzfläche bestimmt wurde. Im Weiteren konnte durch XRMR-Messungen an einer Serie von einzelnen Pt/Co-Grenzübergängen das Zusammenspiel von chemischer Grenzflächenrauhigkeit und induziertem Pt-Magnetisierungsprofil untersucht werden. Wichtig war es, die Einsetzbarkeit der Methode im weichen Röntgenbereich zu zeigen, in dem die L2,3 Kanten der 3d-Übergangsmetalle liegen, die für den Magnetismus eine herausragende Rolle spielen. Hierbei konnte durch Messung an der Co-L3 Kante das Magnetisierungsprofil einer einzelnen Co-Schicht in einer Pt/Co/Cu-Trilage extrahiert werden. Des Weiteren erlaubt die Methode die Aufnahme elementspezifischer Hysteresekurven vergrabener dünner Schichten in Schichtsystemen mit hoher Qualität. Das Verfahren ist daher prädestiniert zur quantitativen Untersuchung von modernen neuen magnetoelektronischen Komponenten wie GMR- und TMR-Sensoren, MRAM’s oder Halbleiterstrukturen der viel versprechenden „Spintronic“. Es können bei derartigen Systemen Grenzflächenphänomene vergrabener Schichten zerstörungsfrei untersucht werden und im Weiteren auch Themen, die eher der Grundlagenforschung zuzuordnen sind, wie induzierter Grenzflächenmagnetismus oder auch oszillatorische Austauschkopplung in Zukunft quantitativ und elementselektiv behandelt werden.
RS1 ist ein 67-68 kD großes, ubiquitär exprimiertes Protein, das sich an der Innenseite der Plasmamembran befindet und in den Zellkern wandern kann. Durch immunhistochemischen Untersuchungen an Dünndarmschnitten der Maus konnte RS1 das erste Mal in dieser Arbeit im Kern und an der Membran von Enterozyten gezeigt werden. RS1 wird von einem intronlosen Single Copy Gen kodiert und ist fähig Ubiquitin über eine Ubiquitin-assoziierte (UBA) Domäne zu binden. Es reduziert die Konzentration einiger Proteine in der Plasmamembran. Durch Expressionsversuche in Xenopus Oozyten wurde gezeigt, dass RS1 die Menge des Na+-D-Glukosekotransporters SGLT1 in der Plasmamembran transkriptionsunabhängig reduziert. Entsprechend seiner dualen Lokalisation beteiligt sich RS1 aber auch an der Transkriptionsregulation im Zellkern. In der vorliegenden Arbeit konnten Informationen über die physiologische Funktion des membranassoziierten Regulatorproteins RS1 gewonnen werden. Nach Erstellung einer RS1-knock-out Maus wurde sichergestellt, dass ein erfolgreiches Rekombinationsereignis stattgefunden hatte und RS1 tatsächlich nicht mehr exprimiert wurde. Die RS1-knock-out Mäuse waren postnatal lebensfähig, vermehrten sich gut und entwickelten eine Fettsucht mit 30 % mehr Körpergewicht, 80 % mehr Fett und um 40 % vergrößerten Fettzellen. Bei den transgenen Mäusen war weder die Nahrungsaufnahme gesteigert, noch die motorische Aktivität verringert. In der Bürstensaummembran des Dünndarmepithels konnte bei den RS1-knock-out Mäusen die siebenfache Menge an Protein des Na+-abhängigen D-Glukosekotransporters SGLT1 detektiert werden, während die Konzentration des passiven Glukosetransporters GLUT2 in der basolateralen Membran nicht verändert war. Die Zunahme der SGLT1-Proteinmenge war posttranskriptional bedingt. Bei der RS1-knock-out Maus wirkt sich der in Oozyten beobachtete Effekt an der Plasmamembran aus, während der an konfluenten LLCPK1 Zellen gezeigte Effekt im Zellkern nicht zum Tragen kommt. Die transgenen Tiere resorbierten die doppelte Menge an D-Glukose im Dünndarm. Das spricht dafür, dass bei der RS1-knock-out Maus der „turnover“ des SGLT1 beeinflusst sein muss, da die siebenfache SGLT1-Proteinmenge einem verdoppelten Transport über den SGLT1 gegenübersteht. Die RS1-knock-out Mäuse zeigten normale Insulinspiegel und reguläre oralen Glukosebelastungstests. Bei gefütterten Mäusen waren die Serumleptinspiegel ähnlich wie bei Wildtypmäusen, die typische Reduzierung des Serumleptinspiegel konnte bei den Mäusen ohne RS1 aber nicht beobachtet werden. Untersuchungen an Fettzellexplantaten ergaben, dass die Sekretion von Leptin bei RS1- knock-out-Explantaten erhöht war, während die Leptinsynthese und die insulinabhängige Regulation der Leptinsekretion nicht verändert waren. Mit der RS1-knock-out Maus wurde ein neues Fettsuchtmodell geschaffen. RS1 spielt eine physiologisch wichtige Rolle bei der Regulation der D-Glukoseaufnahme im Darm. Der visceralen Adipositas liegt wahrscheinlich eine gesteigerte Nahrungsutilisation durch die verbesserte Glukoseaufnahme über den SGLT1 im Darm zugrunde. Die gesteigerte Glukoseabsorption ist ursächlich für den Anstieg der Fettmasse. Die Fettzellen vergrößern sich und sezernieren dann mehr Leptin. Es ist davon auszugehen, dass die RS1-knock-out Mäuse eine veränderte Nahrungsutilisation aufgrund der verbesserten Glukoseaufnahme im Dünndarm aufweisen. Die Adipositas demzufolge ein sekundärer Effekt. Gleichzeitig kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass RS1 direkt auf die Zellen des weißen Fettgewebes wirkt und bei Wildtypmäusen die Sekretion des Leptins aus Vesikeln hemmt.
The Middle and Upper Jurassic sedimentary successions of Alborz in northern Iran and Koppeh Dagh in northeastern Iran comprise four formations; Dalichai, Lar (Alborz) and Chaman Bid, Mozduran (Koppeh Dagh). In this thesis, the biostratigraphy, lithostratigraphy, microfacies, depositional environments and palaeobiogeography of these rocks are discussed with special emphasis on the abundant ammonite fauna. They constitute a more or less continuous sequence, being confined by two tectonic events, one at the base, in the uppermost part of the Shemshak Formation (Bajocian), the so-called Mid-Cimmerian Event, the other one at the top (early Cretaceous), the so-called Late-Cimmerian Event. The lowermost unit constitutes the uppermost member of a siliciclastic and partly continental depositional sequence known as Shemshak Formation. It contains a fairly abundant ammonite fauna ranging in age from Aalenian to early Bajocian. The following unit (Dalichai Formation) begins everywhere with a significant marine transgression of late Bajocian age. The following four sections were measured: The Dalichai section (97 m) with three members; the Golbini-Jorbat composite section (449 m) with three members of the Dalichai Formation (414 m) and two members of the Lar Formation (414 m); the Chaman Bid section (1556 m) with seven members, and the Tooy-Takhtehbashgheh composite section (567 m) with three members of the Chaman Bid Formation (567 m) and four members of the Mozduran Formation (1092 m). Altogether, 80 species of ammonites from the Dalichai and Chaman Bid formations belonging to 30 genera and 16 families are described. Among the taxa Phylloceratidae are most abundant, followed by Ataxioceratidae, Perisphinctidae, and Cardioceratidae. Pachyceratidae are the least common family. The ammonite fauna is of low diversity and is concentrated in several levels. Some of the ammonite genera and species are recorded from Iran for the first time. These include Pachyceras lalandei, Cardioceras praecordatum, Microbajocisphinctes sp., Geyssantia geyssanti, Larcheria schilli, Passendorferia sp., Sequeirosia sp., Phanerostephanus subsenex, Nothostephanus sp., Nannostephanus cf. subcomutus, Parawedekindia callomoni, Physodoceras sp., Extrenodites sp.. Biostratigraphically, thirty ammonite zones have been recognized for the Middle and Upper Jurassic successions at the four studied sections. Based on ammonites, the Dalichai Formation ranges from the Upper Bajocian to Callovian (Dalichai section) and from the Upper Bajocian to Lower Tithonian (Golbini-Jorbat section), the Chaman Bid Formation ranges from the ?Bathonian to Lower Tithonian (Chaman Bid section) and from the Upper Bajocian to Middle Kimmeridgian (Tooy-Takhtehbashgheh section), the Lar Formation ranges from the Middle to Upper Tithonian (Golbini-Jorbat section), and the Mozduran Formation from the Upper Kimmeridgian to ?Tithonian. Forty-four Microfacies types are briefly described. They were grouped into 16 facies associations, which then were interpreted in terms of their palaeoenvironments. They are part of a carbonate system consisting of a platform and adjacent slope to basin. Five major environments are represented: Tidal flat, shelf lagoon, and platform margin barrier as parts of the carbonate platform, and slope to basin representing open marine conditions. The sediments of the Dalichai and Chaman Bid formations are the slope and basinal sediments of the diachronous Lar and Mozduran formations, which formed an extensive carbonate platform in the Middle and Upper Jurassic.
Das Spurenelement Selen hat in den vergangenen Jahren zunehmend an klinischer Relevanz gewonnen, da einige Krankheiten mit einem Selenmangel in Verbindung gebracht werden konnten. Um den Selenstatus eines Individuums erfassen zu können und gegebenenfalls eine Selen-Substitution einzuleiten, bedarf es einer Methode, die genau, einfach und im klinischen Alltag einsetzbar ist. Die bislang üblichen Verfahren der AAS sind relativ teuer bei der Geräteanschaffung und im Vergleich zu der hier vorgestellten optimierten spektrofluorimetrischen Methode ungenauer. Das derzeit genaueste Verfahren zur quantitativen Selenbestimmung, die NAA, ist aufgrund des immensen zeitlichen Aufwands und hoher Kosten für die klinische Routine ungeeignet. In dieser Arbeit wurde die erstmals von Koh und Benson [56] beschriebene spektrofluorimetrische Methode zur Selenbestimmung so modifiziert und optimiert, dass eine für die klinische Selenbestimmung biologischer Proben geeignete, genaue Methode resultierte. Das zur Bestimmung eingesetzte Volumen an Serum konnte gegenüber dem von Koh und Benson [56] beschriebenen Verfahren um mehr als die Hälfte reduziert werden. Außerdem wurden in dieser Arbeit nur 400 µL einer Selen-Standardprobe im Gegensatz zu dem von Koh und Benson [56] eingesetzten 1 mL verwendet. Durch das geringere Probenvolumen war 1 mL der Säuremischung zum Aufschluss der Proben ausreichend. Die Schritte der Inkubation wurden verkürzt und mittels eines Heizblocks dahingehend vereinfacht, dass Inkubationen im Wasserbad überflüssig waren. Unnötige Wartezeiten durch Vorheizen des Heizblocks wurden ausgelassen. Außerdem wurde die Temperatur auf 190 °C reduziert, weil sie für den Probenaufschluss ausreichend war. Da bei dieser Temperatur die Teflon-beschichteten Deckel der Probenröhrchen geschont wurden, konnten sie für mehrere Versuchsreihen eingesetzt werden. Dies führte zu einer weiteren Kosteneinsparung. Bei der Zugabe von rauchender Salzsäure zu den Proben wurden potenzielle Selenverluste durch Ausspülen der Deckel vermieden. Die Reduktion erfolgte mit offenen Probenröhrchen, was zusätzlich das Abrauchen von überschüssiger Salpetersäure bewirkte. Die Waschvorgänge der DAN-Lösung konnten auf 3 Durchgänge reduziert werden, da sich die Ergebnisse gut mit den Resultaten decken, die man mit den von Koh und Benson [56] verwendeten 4 Waschvorgängen erhielt. Die in der Literatur widersprüchlich diskutierte Frage eines pH-Wert-Einflusses auf die Piazselenolbildung wurde auch für die hier beschriebene Methode erörtert. In Übereinstimmung mit Koh und Benson [56] wurde auch bei der optimierten Methode keine Einstellung des pH-Wertes vorgenommen. Im Gegensatz zu der von Koh und Benson [56] beschriebenen Methode erfolgte in dem hier beschriebenen Verfahren die Zugabe von Cyclohexan zur Extraktion erst nach der Piazselenolbildung, da dadurch die Werte der Standardabweichung erheblich gesenkt werden konnten. Die weitere Optimierung des Extraktionsprozesses beinhaltete den zusätzlichen Gebrauch eines Vibrofix. Entgegen der von Koh und Benson [56] postulierten Unabhängigkeit des Piazselenols gegenüber Lichteinwirkung, ergaben die Untersuchungen zur Lichtempfindlichkeit in dieser Arbeit, dass das Piazselenol direkter Lichteinwirkung nicht ausgesetzt werden sollte. Aus diesem Grund empfiehlt es sich auch, die spektrofluorimetrische Messung derselben Probe nur ein Mal durchzuführen. Die Einstellungen des Perkin-Elmer Modells zur spektrofluorimetrischen Messung erwiesen sich als optimal bei einer Spaltbreite für die Excitation von 2,5 nm, einer Spaltbreite für die Emission von 10 nm, 364 nm für die Excitation, 520 nm für die Emission und einer Integrationszeit von 1 Sekunde. Die Versuche zur Validierung zeigten, dass die hier beschriebene Methode eine zuverlässige und gut reproduzierbare Bestimmung der Selenkonzentration ermöglicht, deren Ergebnisse gut mit denen von standardisierten Referenzsubstanzen übereinstimmen. Ein Selenverlust tritt nicht auf; zu den Proben zugesetztes Selen wird vollständig nachgewiesen. Auch in organischen Verbindungen gebundenes Selen kann gänzlich aus den Verbindungen gelöst und nachgewiesen werden.
In der vorliegenden Studie wurde die Ansbacher Masernepidemie der Jahre 1992/93 retrospektiv epidemiologisch ausgewertet und Berechnungen zur Impfwirksamkeit erstellt. Daten über Komplikationen, die Alters- und Geschlechtsverteilung sowie den Impfstatus von 530 an Masern erkrankten Personen wurden über ein Fragebogenverfahren oder durch direkte Befragung von 85 kontaktierten Allgemein- und Kinderärzte anonym gewonnen. Es waren hauptsächlich Kinder und Jugendliche bis 17 Jahren erkrankt, mit einem kontinuierlichen Ansteigen der Inzidenz bis 14 Jahren. Die Epidemie war deutlich mädchenwendig. 18,7% der Patienten waren mit einem Masernlebendimpfstoff geimpft worden. In 16,7% aller Fälle traten Komplikationen auf, am häufigsten waren Otitis media (10,3%) und Pneumonie (5,0%). Ein ungeimpfter 17jähriger Patient verstarb an einer Masernenzephalitis. Sieben Patienten mussten hospitalisiert werden (1,4%). Bis auf die Konstellation „geimpft+männlich+Pneumonie“, die signifikant häufiger auftrat, fanden sich keine Zusammenhänge zwischen Alter, Geschlecht, Impfstatus und Komplikationen. Bei der Berechnung der Impfeffektivität zeigte sich, dass die Impfwirksamkeit bei älteren Patienten deutlich geringer war als bei jüngeren. Über ein weiterentwickeltes mathematisches Modell wurde das Impfversagen in Abhängigkeit von der Zeit seit der Impfung analysiert. Daraus ergab sich ein primäres Impfversagen von ca. 6%. Außerdem ist anzunehmen, dass es bei einem Drittel der Geimpften innerhalb von 14 Jahren zu einem sekundären Impfversagen kam. Letztere Aussage ist jedoch nur zulässig, wenn man annimmt, dass das primäre Impfversagen seit Impfbeginn konstant blieb. Die Ursachen für die Epidemie in Ansbach sind eindeutig die zu geringen Immuni-sierungsraten.
Ergebnisse einer differenzierten chirurgischen Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit
(2003)
Im Rahmen dieser Arbeit wurden bei 128 Patienten, bei denen die Indikation zur chirurgischen Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit gestellt worden war, Daten prospektiv erhoben. Die Strategie der chirurgische Therapie entspricht einem „tailored approach“, d.h. dass bei Vorliegen einer Ösophagusmotilitätsstörung eine partielle Fundoplikatio durchgeführt wird, bei intakter Ösophagusmotilität dagegen eine 360°-Fundoplikatio nach Nissen-DeMeester. Ziel dieser Arbeit ist es, zu überprüfen, ob ein solches Vorgehen sinnvoll ist. 1 Jahr postoperativ wurden die Patienten zur Nachuntersuchung einbestellt. Diese umfasste eine Anamneseerhebung, eine körperliche Untersuchung, die Erhebung des Gastrointestinalen Lebensqualitätsindex (GLQI), eine Endoskopie mit Biopsie, eine Ösophagus-Perfusionsmanometrie sowie eine 24-Stunden-Ösophagus- und Magen-pH-Metrie und/ oder 24-Stunden-Bilitec-Messung. Für die 128 Patienten, die im Rahmen dieser Studie operiert wurden, lag die Dysphagierate insgesamt bei 2,7% und die Rezidivrate bei 6,3%.Die Letalität war 0%. In der Literatur finden sich in Studien von Arbeitsgruppen, die im Rahmen eines „tailored approach“ operierten, für die Operation nach Toupet eine niedrige Rezidivrate zwischen 2,3 und 7,8% (74, 80, 116, 142, 157,158, 207). Für die Gruppe der im Rahmen eines „tailored approach“ nach Nissen operierten Patienten liegen ebenfalls niedrige Werte für die Rezidivrate (0% bzw. 2,6%) (81, 116, 207) vor. Persistierende Dysphagiebeschwerden traten bei 2% bis 8% dieser Patienten auf (81, 116, 158, 207). Wir haben unsere Patienten im Rahmen eines differenzierten chirurgischen Therapiekonzeptes (sog. „tailored approach“) gemäß der durch die präoperativ durchgeführte Funktionsdiagnostik erworbenen pathophysiologischen Erkenntnisse operiert. Die Ein-Jahres-Ergebnisse unserer Studie zeigen dementsprechend eine niedrige Rate an postoperativen Langzeitbeschwerden bei gleichzeitig niedriger Rezidivquote. Die Ergebnisse sind mit denen anderer Arbeitsgruppen vergleichbar. Anhand von neueren Studien, insbesondere der Studie von Fibbe et alii (57), kann jedoch hinterfragt werden, ob die Anwendung von verschiedenen Operationsverfahren notwendig ist, um diese Ergebnisse zu erzielen oder ob es ausreicht alle Patienten mit einem Operationsverfahren zu behandeln (z.B. nur nach Nissen-DeMeester oder nur nach Toupet) ohne eine höhere Dysphagierate bzw. Rezidivrate in Kauf nehmen zu müssen.
Der Gewebe Mikroarray ist eine sehr effektive Methode eine große Anzahl von Lymphomen in kurzer Zeit und unter gleichen Färbebedinungen zu untersuchen. Es wurde eine hohe Übereinstimmung bei den homogen exprimierten Markern erzielt. Schwierigkeiten ergeben sich nur in der Erfassung von regional begrenzten Überexpressionen, hier am Beispiel der Maximalexpression des Proliferationsmarkers Ki67 untersucht. Ferner wurden ein Vergleich von verschiedenen Markern zwischen Frischmaterial und formalinfixiertem Paraffinmaterial erstellt, sowie ein Immunphänotyp für ausgewählte NHL Enitäten.
1.Thema: Leben und Werk des Mönchsgelehrten Yinshun (*1906). 2.Ziel: Darstellung und Verständnis seiner Rolle im Chinesisch-Taiwanischen Buddhismus durch Präsentation verschiedener Kontexte. 3.Inhalte: Yinshuns Debatte mit Shoupei (1932-33); Yinshuns Beziehung zu Taixu; Politische Verwicklungen in den 50er Jahren; Yinshun heute: Annerkennung, Kritik und Instrumentalisierung; Methode und Hermeneutik 4.Übersetzungen: Vorwort von Yindu fojiao sixiang shi [Geistesgeschichte des Indischen Buddhismus]; Kapitel 4 daraus (in English); Essay Yi fofa yanjiu fofa [Buddhadharma durch Buddhadharma erforschen] 5.Ausführliche Bibliographie
Die Auswahl der Zellkulturmodelle hFOB 1.19 und C3H10T1/2 – BMP-2 erfolgte basierend auf den Hypothesen zur Entstehung heterotoper Ossifikationen. So kann die humane fetale Osteoblastenzell-Linie hFOB 1.19 in diesem Zusammenhang als determined osteoblastic progenitor cell und die murine mesenchymale Zell-Linie C3H10T1/2–BMP-2 als inducable osteoblastic progenitor cell angesehen werden. Die Zell-Linie hFOB 1.19 bietet aufgrund ihres humanen Ursprungs und der reproduzierbaren Expression osteogener Marker wie Alkalische Phosphatase, Prokollagen I und Osteocalcin die Möglichkeit, den humanen in vivo Osteogeneseprozess in vitro im Zellkultursystem zu imitieren. In der vorliegenden Studie gelingt es, im Rahmen der NSAR-Versuche die Schlüsselrolle des PGE2 sowohl im Knochenmetabolismus als auch bei der Entstehung heterotoper Ossifikationen, sowie dessen Mediatorfunktion in der Regulation osteoblastenspezifischer Differenzierungsparameter im Zellkulturmodell zu demonstrieren, obgleich der Nachweis der kalzifizierungsinhibierenden Wirkung Nichtsteroidaler Antiphlogistika, wie auch in der einschlägigen Literatur, am Zellkultursystem weiterhin aussteht. Unter Berücksichtigung aller gewonnenen Daten kann in dieser Studie dokumentiert werden, dass die murine mesenchymale Progenitorzelle C3H10T1/2 unter BMP-2-Transfizierung und der Zugabe von Ascorbat und -Glycerophosphat zu osteoblastärer Differenzierung induziert wird, osteogene Eigenschaften entwickelt und im Längsschnitt der Studie deutliche Mineralisationstendenz aufweist.
Dehydroepiandrosteron (DHEA) und sein Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) gehören zur Gruppe der adrenalen Androgene und sind wichtige Vorläufersubstanzen der Androgen- und Östrogensynthese beim Menschen. Die adrenale Androgensynthese beim Menschen weist einen Rückgang mit zunehmendem Alter auf. Damit stellt sich die Frage, ob niedrigere Serumspiegel von DHEA/S im Alter lediglich eine physiologische Veränderung darstellen oder Zusammenhänge zu pathologischen altersassoziierten Prozessen und Krankheiten bestehen. Um mögliche positive und protektive Eigenschaften von DHEA/S bei älteren Männern systematisch zu untersuchen, wurden für die vorliegende prospektive, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie 22 gesunde, 50-69-jährige Männer mit erniedrigten DHEA/S-Serumspiegeln (1500 ng/ml) ausgewählt. Durch Einnahme von 50 mg DHEA pro Tag über vier Monate wurden die DHEA/S-Serumwerte auf "jugendliche" Werte angehoben und auf Wirksamkeit und Verträglichkeit geprüft. In einem randomisierten cross-over Design wurden neben Veränderungen der Steroidhormonkonzentrationen mit Hilfe validierter psychometrischer Instrumente auch Parameter der körperlichen und seelischen Befindlichkeit sowie der Sexualität untersucht. Obwohl die DHEA-Einnahme keinen Einfluß auf die Serumspiegel der zirku-lierenden Androgene Testosteron- und Dihydrotestosteron hatte, weist ein signifikanter Anstieg von Androstandiol-Glucuronid (ADG) auf eine erhöhte periphere Androgensynthese hin. Die unter DHEA-Einnahme erhöhten Östron- und 17ß-Östradiol-Serumspiegel unterstützen die Hypothese eines geschlechts-spezifischen DHEA-Metabolismus, der bei Frauen zu androgenen, bei Männern zu östrogenen Effekten führt. Im Vergleich zu Placebo kam es unter der DHEA-Einnahme zu keinen signifikanten Veränderungen bei den Serumlipiden oder der Parameter der somatotropen Achse (IGF-1, IGF-BP3) und des Knochenstoffwechsels. In den Bereichen Befindlichkeit und Sexualität bewegten sich die Ausgangs-werte des Studienkollektivs innerhalb der Referenzwerte altersgleicher Gesunder. Durch die Einnahme von DHEA kam es zu keinen signifikanten Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse weisen darauf hin, daß eine DHEA-Substitution bei normalen, physiologischen Bedingungen im Gegensatz zu krankheitsbedingten DHEA-defizitären Zuständen, wie zum Beispiel bei Nebennierenrindeninsuffizienz, keinen weiteren Nutzen bringt. Die Empfehlung einer ungezielten, längerfristigen DHEA-Einnahme bei gesunden älteren Männern kann aus den vorliegenden Ergebnissen somit nicht abgeleitet werden.
In dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit sich durch den Einsatz von Latentwärmespeichermaterialien (kurz PCM = phase change material) Tageslichtelemente realisieren lassen, welche einen Teil der eingestrahlten Solarenergie zwischenspeichern und zeitverzögert während der Abend- und Nachtstunden wieder an den Innenraum abgeben. Hierdurch lassen sich mehrere Effekte erzielen: Der bei Verglasungen auftretende starke Wärmeeintrag während des Tages wird gedämpft und bis in die Abend- und Nachtstunden ausgedehnt. Im Sommer führt dies zu geringeren Kühllasten. Die zeitlich verzögerten abends auftretenden Wärmeeinträge können bei Bedarf über Nachtlüftung abgeführt werden. Im Winter sind die solaren Gewinne zeitlich besser mit den Wärmeverlusten korreliert was ihren Nutzungsgrad erhöht. Dies führt zu geringerem Heizenergiebedarf. Weiter wird im Winter aufgrund der Erhöhung der Systemoberflächentemperatur durch den Phasenwechsel des PCM die thermische Behaglichkeit in den Abendstunden vor allem in Systemnähe gesteigert. Im Sommer bleiben die Oberflächentemperaturen tagsüber niedrig, sofern ein PCM mit entsprechender Schmelztemperatur (<30°C) gewählt wird, so dass auch zu diesen Zeiten die thermische Behaglichkeit verbessert wird. Es wurden drei Latentwärmespeichermaterialien untersucht: ein Paraffin (RT25), sowie zwei Salzhydrate auf Basis von Kalziumchloridhexahydrat (S27) und Lithiumnitrattrihydrat (L30). Aus Messwerten des Transmissions- und Reflexionsgrades im flüssigen Zustand wurden die spektralen Daten der Brechungsindizes ermittelt. Strukturuntersuchungen der PCMs im festen Zustand erfolgten mittels Lichtmikroskopie und anhand von Streuverteilungsmessungen. Diese wurden mit der Mie-Theorie ausgewertet. Es wurde bei allen Materialien die Ausbildung einer Makrostruktur festgestellt, die wiederum mit einer Mikrostruktur unterlegt ist. Die Makrostruktur entsteht durch Grenzflächen Festkörper-Luft beim Erstarren und Zusammenziehen der Materialien, die Mikrostruktur durch sehr feine Lufteinschlüsse und Grenzflächen innerhalb des Festkörpergerüsts. Während die Makrostruktur vor allem bei den Salzhydraten in ihrer Größe variiert und sich an die Behälterdicke anpasst, liegt die Größe der Mikrostrukturen bei allen drei Materialien relativ konstant im Bereich um die 5-20 µm. Die Mikrostrukturen sind für die Lichtstreuung verantwortlich. Unter der Annahme, dass die Werte der Brechungsindizes im festen und flüssigen Zustand gleich sind, wurden mit dem 3-Fluss-Modell die spektralen effektiven Streukoeffizienten der festen PCMs bestimmt. Mit den ermittelten Größen lassen sich die optischen Eigenschaften der Materialien im festen und flüssigen Zustand für Schichtdicken zwischen 1,5 mm und 4 cm berechnen. Alle drei Materialien zeigen eine hohe Transmission im sichtbaren Spektralbereich und eine starke Absorption im Nahinfraroten. Dieses Verhalten ist für den Einsatz in Tageslichtelementen günstig, da man dort das sichtbare Licht zur Raumausleuchtung nutzen und den nahinfraroten Anteil in Form von Wärme speichern will. Für den Einsatz im Tageslichtelement müssen die PCMs auslaufsicher in Behälter eingebracht werden. Hierfür wurden Stegdoppelplatten (SDP) aus Plexiglas verwendet. Zwei Funktionsmuster mit RT25 und S27, bestehend aus einer Wärmeschutzverglasung, hinter der die PCM-befüllten SDPs angebracht waren, wurden unter natürlichen Klimabedingungen vermessen. Die Messdaten dienten zur Validierung eines Simulationsprogramms, mit dem das Verhalten der drei PCM-Tageslichtelemente unter genormten Bedingungen im Sommer- und Winterbetrieb untersucht wurde. Messungen und Simulationsrechnungen ergaben, dass die gewünschten Effekte (Dämpfung der Energiegewinne tagsüber, Verschiebung der Gewinne vom Tag in die Abend- und Nachtstunden, sowie Verbesserung der thermischen Behaglichkeit) mit den PCM-Tageslichtelementen erreicht werden. Anhand von Optimierungsrechnungen wurde gezeigt, dass die Energieeinkopplung in das PCM erhöht werden muss. Dies kann durch Beimengung absorbierender Materialien in das PCM oder durch Verwendung von Behältern mit höherer Absorption geschehen. Bei derart optimierten Tageslichtelementen sind Schichtdicken von rund 5 mm PCM ausreichend. Lichttechnische Untersuchungen ergaben, dass die Tageslichtelemente mit PCM oft ein stark inhomogenes optisches Erscheinungsbild zeigen, vor allem während des Phasenwechsels. Deshalb sollten für den Einsatz in der Praxis Möglichkeiten zur Kaschierung vorgesehen werden. Dies lässt sich z.B. durch streuende Behälter erreichen. Problematisch ist die Dichtigkeit der Behälter, vor allem wenn Salzhydrate als PCM verwendet werden. Die Kristalle üben beim Wachstum starke Kräfte auf die Behälterwandungen aus, so dass diese besonders bei größeren Behälterabmessungen dem Druck nicht standhalten und Risse bilden. Hier ist noch Entwicklungsarbeit zu leisten.