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Die Rolle der DNA-Methylierung in der Kontrolle des MHC-II-spezifischen Typ-IV-Promotors in Thymomen
(2004)
Die Moleküle des „major histocompatibility complex“ (MHC) spielen in der thymischen T-Zell-Reifung eine zentrale Rolle. Durch Interaktion des T-Zell-Rezeptors auf der unreifen T-Zelle und den Co-Rezeptoren CD4 und CD8 mit dem MHC auf dem Thymusepithel werden die zwei wichtigsten Reifungs- und Selektionsprozesse, positive und negative Selektion, vermittelt. Störungen dieser Selektionsmechanismen können zu Immundefekten oder Autoimmunphänomenen führen. Die Regulierung der MHC IIExpression erfolgt hauptsächlich transkriptionell und wird vor allem durch den sogenannten Class II Transaktivator (CIITA) bestimmt. Die Transkription von CIITA wird über vier alternative, gewebsspezifische Promotoren durch alternatives splicing reguliert. Unter diesen Splicevarianten ist der CIITA Typ IV Promotor für die konstitutive MHC II-Expression in Thymusepithelzellen und für die IFN-g induzierte Expression in anderen Geweben verantwortlich. Thymome sind menschliche Tumoren des Thymusepithels, welche häufig mit einer paraneoplastischen Myasthenia gravis (MG) assoziiert sind. Die paraneoplastische MG zeigt eine starke positive Korrelation mit der Fähigkeit eines Thymoms, reife CD4+ T-Zellen zu produzieren und in das periphere Blut zu exportieren. Thymome weisen aus bislang ungeklärten Gründen häufig eine starke Reduktion der epithelialen MHC II- Expression auf. Ziel dieser Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob eine DNA-Methylierung der Promotorregion des MHC-Klasse II Transaktivators (CIITA) Typ IV daran beteiligt ist. Hierzu wurden 27 Thymome mit sowohl hoher und als auch niedriger MHC II-Expression und 9 Normalthymi aus unterschiedlichen Altersgruppen untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass der CIITA Typ IV Promotor in kindlichen Kontrollthymi vollständig unmethyliert ist, während die Thymi erwachsener Kontrollpersonen eine vermehrte Methylierung aufweisen. Im Gegensatz dazu war der CIITA Typ IV in nahezu allen Thymomen stark hypermethyliert. Da aber kein signifikanter Unterschied in der Methylierung zwischen Thymomen mit hoher und solchen mit niedriger MHC II-Expression festgestellt werden konnte, lassen diese Ergebnisse vermuten, dass eine Hypermethylierung des CIITA Typ IV Promotors sehr wahrscheinlich nicht der alleinige Grund für die verminderte MHC II-Expression in Thymomen ist, sondern das auch andere Regulationsmechanismen wie zum Beispiel Histon-Acetylierung beteiligt sein könnten beteiligt sein könnten.
Untersuchungen zum Scherstress-responsiven Element des PDGF-Promotors Zellen sind im menschlichen Organismus ständig mechanischen Kräften ausgesetzt. Eine dieser Kräfte ist die spezielle Schubkraft, die durch Flüssigkeitsstrom auf Zellen ausgeübt wird und als Scherstress bezeichnet wird. Die Stimulation von Zellen durch Scherstress führt zu diversen Reaktionen, die von Wanderungsvorgängen, über Umbau des Zytoskeletts bis hin zur gesteigerten Expression verschiedener Gene reichen. Für die Induktion des Gens der B-Kette des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF) wurde von Resnick 1993 ein sechs Basenpaare langes cis-aktives Scherstress-responsives Promotorelement (SSRE) identifiziert, das an der Transkriptionsinduktion des Gens durch Scherstress beteiligt ist. In der hier vorliegenden Arbeit sollten die Eigenschaften dieses SSRE gezeigt werden, indem ein Reportergen-Assay mit dem grün fluoreszierenden Proteins EGFP in Zellen der Linie ECV304 ausgetestet wurde. Eine Fragestellung der Arbeit bestand darin, zu prüfen ob das SSRE notwendig und ausreichend für die Scherstressresponsivität eines Promotors ist und ob die Expressionsstärke des Reporterproteins EGFP mit der Stärke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Zudem sollte der Effekt verschiedenar-tiger pharmakologischer Substanzen auf den PDGF-Promotor unter Scherstress gezeigt werden. Dazu wurde ein neues arithmetisches Verfahren entwickelt, das erlaubt, Zellen unter Einwirkung von Scherkraft angemessen zu vermessen und statistisch auszuwerten. Durch den Einsatz des EGFP und einer hochsensitiven ICCD-Photonenkamera war es möglich, die Messung der Expressionskinetik des Reportergens in Echtzeit durchzufüh-ren. Dabei konnte gezeigt werden, dass in ECV304-Zellen unter Scherstress von 0,5, 12 und 30 dyn/cm² die Expression des intakten PDGF-Promotors mit der Stärke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Dieser Effekt ist nicht zu beobachten, wenn das SSRE aus dem PDGF-Promotor entfernt wird. Ebenfalls zu keiner Steigerung der Genexpression kommt es, wenn das Reportergen hinter den Promotor des Cytomegalie-Virus (CMV) geschaltet ist, der kein bekanntes Scherstress-responsives Promotor-Element enthält. Inseriert man in den CMV-Promotor das SSRE, so zeigt der Promotor unter Scherstress-Einwirkung ebenfalls eine gesteiger-te Expression, die allerdings hinter der des PDGF-Vollkonstrukts zurückbleibt. Es konnte damit gezeigt werden, dass das SSRE in einen nicht Scherstress-responsiven Promotor verbracht diesen für Strömungskräfte suszeptibel macht. Der PDGF-Promotor enthält eine bekannte Phorbolester-Bindungsstelle. In der vorlie-genden Arbeit konnte gezeigt werden, dass ECV304-Zellen bei Inkubation in mit Phor-bolester versetztem Medium die Transkription des Reportergens deutlich steigern. Ebenfalls zu einer Steigerung der Expression des PDGF-Vollkonstrukts kommt es bei appliziertem Scherstress von 12 dyn/cm² und gleichzeitiger Hemmung der Proteinkinase C (PK-C). Zwar zeigt die Hemmung mit Chelerythrin eine schwächere Lichtintensitäts-zunahme, wie sie beim Einsatz von Calphostin C, beide Messungen ergaben aber eine Steigerung der Lichtintensität gegenüber der Messung des PDGF-Vollkonstrukts bei 12 dyn/cm² in normalem Kulturmedium.
Resorcin-Formaldehyd (RF) Aerogele sind feinstporöse organische Stoffe, die über einen katalysierten Sol-Gel-Prozeß und anschließende Trocknung gewonnen werden. In ihrem chemischen Aufbau sind sie den Phenoplasten oder Phenolharzen sehr ähnlich. Durch Erhitzung auf über 900 K unter Schutzgas lassen sich die organischen Aerogele in elektrisch leitfähige Kohlenstoff (C) Aerogele umwandeln. Durch die Menge der wäßrigen Verdünnung, sowie die Art und Konzentration des eingesetzten Katalysators, läßt sich die Poren- und Partikelgröße sowie die Porosität des im Sol-Gel-Prozeß entstehenden Gels beeinflussen. Aufgrund dieser Möglichkeit, die Eigenschaften der RF- und C-Aerogele „maßzuschneidern”, bieten sich Einsatz- und Optimierungsmöglichkeiten bei zahlreichen technischen Anwendungen: z.B. bei Isolationsmaterialien, bei der Gaswäsche und in der Elektrochemie als Elektrodenmaterial für Batterien und Kondensatoren, sowie zur Elektrolyse. Bisherige systematische Untersuchungen unter Variation der Katalysator- und Monomerkonzentration beschränkten sich zumeist auf mit Na2CO3 basisch katalysierte RF- und C-Aerogele. Um metallische Verunreinigungen zu vermeiden, die sich beispielsweise beim Einsatz von C-Aerogelen als Substrat für Halbleiter störend auswirken, wurde in der vorliegenden Arbeit die Wirkung von carbonsauren Katalysatoren, insbesondere Essigsäure und vereinzelt auch Ameisensäure, auf die Strukturen und Eigenschaften der entstehenden Aerogele systematisch untersucht. Da im Hinblick auf spätere Anwendungen stets eine vereinfachte unterkritische Trocknung mit Austausch des Porenwassers durch Aceton durchgeführt wurde, wurde zum Vergleich auch eine entsprechend getrocknete Probenserie Na2CO3-katalysierter RF- und C-Aerogele hergestellt und untersucht. Strukturelle Untersuchungen mittels REM, Röntgenkleinwinkelstreuung (SAXS) und Gassorptionsmessungen ergaben ähnlich wie bei basisch katalysierten Aerogelen eine Abnahme des Primärpartikeldurchmessers mit steigendem Katalysatorgehalt und bestätigten damit die Wirksamkeit der protoneninduzierten Katalyse, welche ab etwa pH = 5 einsetzen sollte. Allerdings zeigte sich, daß der essigsaure Katalysator weniger wirksam ist als Na2CO3, so daß zur Herstellung sehr fein strukturierter Aerogele mit geringen Dichten und Strukturen im nm-Bereich extrem hohe Katalysatorkonzentrationen bis in die Größenordnung der Stoffmenge des wässrigen Lösungsmittels nötig sind. Wie auch bei basischer Katalyse mit geringer Katalysatorkonzentration, ergaben Variationen der Monomerkonzentration bei den essigsauer katalysierten Proben eine Poren- und Partikelverkleinerung mit zunehmendem Monomergehalt, jedoch mit größerer Verteilungsbreite als bei der basischen Katalyse. Bei der Na2CO3-Katalyse mit hohen Katalysatorkonzentrationen und bei unterkritischer Trocknung, kompensierte die mit sinkender Monomerkonzentration stark ansteigende trocknungsbedingte Schrumpfung die zu erwartende Porositätszunahme, so daß sich bei einheitlicher Katalysator- und verschiedenen Monomerkonzentrationen kaum strukturelle und Dichteänderungen einstellten. Die schwach essigsauer katalysierten Proben zeigten im Vergleich zu den basischen eine stark veränderte Morphologie. Während bei letzteren die Kontaktstellen zwischen den Primärpartikeln mit steigendem Partikeldurchmesser immer spärlicher ausfallen, gibt es bei carbonsauer katalysierten RF- und C-Aerogelen auch bei Primärpartikeln im µm-Bereich ein ausgeprägtes Halswachstum. Weiterhin haben die µm-großen Primärpartikel basisch katalysierter RF-Aerogele ein clusterartiges Erscheinungsbild, während man bei essigsauer katalysierten kugelrunde Primärpartikel findet. Zur Untersuchung des Gelierprozesses wurden einige Proben mit veränderten Gelierzeiten und –temperaturen hergestellt. So konnte festgestellt werden, daß die Verweildauer bei Zimmertemperatur im Zusammenhang mit dem Primärpartikelwachstum steht, während bei höheren Temperaturen die Vernetzung der Primärpartikeln untereinander gefördert wird. Zu kurze Gelierzeiten und ein Verzicht auf höhere Temperaturen führt zu einer sehr starken Schrumpfung bei der unterkritischen Trocknung und damit zu nahezu unporösen harzartigen Materialien.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, wie mittels der Sprache Bilder des „Fremden“ und des „Eigenen“ in den Reiseberichten des Mittelalters geschaffen wurden. Zielsetzung soll es sein, die grundlegenden Darstellungsmuster und sprachliche Mittel, die diese Muster unterstützen, zu beschreiben. Das Korpus der Arbeit bilden drei Textpaare unterschiedlicher Gattungen, die das Motiv des Reisens als Thema haben: Herzog Ernst B (XIII. Jh.) und Herzog Ernst F (XV. Jh.); 2) zwei deutsche Übersetzungen von Marco Polos Reisebeschreibung des XIV. Jh. s. und des XV. Jh.s. und Mandevilles Reisen in der deutschen Übersetzung von Michel Velser (1393) und in der deutschen Übersetzung von Otto von Diemeringen (vor 1398). Diese texte knüpfen an unterschiedliche literarische Traditionen an. Die Werke der Chanson-de-geste-Tradition und der Reiseliteratur haben die Rolle und den Charakter des Fremdbildes unterschiedlich bestimmt. Die Analyse der Fremdbilder ist auf zwei thematische Bereiche eingeschränkt – Religion und die Beschreibung des Äußeren. Große Beachtung wird dabei der Erzählstrategie geschenkt. Den Mittelpunkt der Analyse stellt die Auseinandersetzung mit dem Islam in den deutschen Übersetzungen von Mandevilles „Reisen“ dar. Hier wird der Versuch einer komplexen Analyse unternommen, in der Funktion und literarische Form der Werke, ihre Anknüpfung an eine bestimmte literarische Tradition sowie Intention des Bearbeiters und Erzählstrategie beachtet werden. Der andere wichtige Schwerpunkt der Arbeit bildet mittelhochdeutsche Wortsemantik. Der Gebrauch von gast, wunder und wunderlich wird untersucht, weil diese Wörter für Erschaffung von Fremdbildern wichtig sind. Ihre Bedeutung wird in der Welt eines bestimmten Textes mit der Berücksichtigung der Intention des Verfassers, der Funktion des Werkes, der historischen Situation und der Anknüpfung des Textes an eine bestimmte literarische Tradition beschrieben. Die Analyse der Extension von wunder in der Reiseliteratur hat gezeigt, dass es sinnvoll ist, in der Wortbedeutung neben den Merkmalen ‚übernatürlich’ und ‚einen außergewöhnlichen Grad anzeigend’ auch ‚unbekannt, fremd und anders’ deutlich zu unterscheiden.
Bei Wahlreaktionszeitaufgaben werden während eines fehlerinduzierenden Paradigmas im Frontallappen Potentialänderungen erzeugt. Diese im EEG sichtbaren Potentiale werden ereignis-korrelierte Potentiale (EKP´s) genannt. Bei den EKP´s nach Fehleingaben ist besonders die „error-related negativity“ (ERN) sowie die Positivität P300 (Pe) hervorzuheben. In dieser Arbeit wurde die ERN sowie die Pe bei 39 Probanden untersucht und genauer klassifiziert. Zusätzlich wurde mit Hilfe der Quellenlokalisationsmethode LORETA dreidimensional die genaue Lokalisation der ERN bestimmt. Auf der Suche nach Beeinflussungsfaktoren der ERN-Amplitude wurden bei den Probanden verschiedene Persönlichkeitsmerkmale sowie die Genpolymorphismen des 5-HTTs (5-Hydroxythryptophantransporter), des D4(Dopamin)-Rezeptors und der MAO A (Monoaminooxidase A) bestimmt und nach möglichen Zusammenhängen zwischen diesen Faktoren gesucht. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied (Z = - 2,00, p < 0,05) für zwei nach Geschlecht und Alter angepassten Gruppen des 5-HTT-Polymorphismus in der Höhe der ERN-Amplitude. So hatten Probanden mit ein oder zwei Kopien des kurzen Allels (S/S, S/L) des 5-HTT-Polymorphismus eine höhere Ausbildung der ERN-Amplitude (- 5,44 µV ± 2,99 µV) als Probanden mit zwei Kopien des langen Allels (L/L: - 3,77 µV ± 2,53 µV). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass Probanden mit einer oder zwei Kopien des kurzen Allels des 5-HTT-Polymorphismus (S/S, S/L: 15,86 ± 3,82) niedrigere Werte für das Persönlichkeitsmerkmal NA (negativer Affekt) besaßen (Z = - 2,899, p < 0,005, L/L: 20,82 ± 5,12). Zwischen der Höhe der ERN-Amplitude und den Werten der Persönlichkeitsmerkmale ergab sich hingegen kein signifikanter Zusammenhang. Somit scheint der 5-HTT-Polymorphismus mit einer erhöhten Ansprechbarkeit des Vorderhirns sowie einem negativeren Affekt einherzugehen. Außerdem stützen diese Ergebnisse die Vorstellung, dass die Funktion des präfrontalen Kortex von der genetischen Variation des Serotonintransporters beeinflusst wird.
Durch verbesserte Operationstechniken hat sich die Wirbelsäulenchirurgie in den letzten 100 Jahren deutlich verändert. Die im Jahr 1975 von Raimondi vorgestellte Methode der Laminotomie stellte eine die Anatomie wiederherstellende Alternative zur damals gängigen Praxis der Laminektomie bei spinalen Prozessen dar. Ziel dieser Studie ist es, die Inzidenz der Deformitäten der kindlichen Wirbelsäule nach Mehrsegment-Laminotomien zu untersuchen, und herauszuarbeiten, ob die Wahl der Methode (Laminotomie vs. Laminektomie) Einfluss auf die Inzidenz von postoperativen Deformitäten hat. Als ein entscheidender Faktor zur Entwicklung einer Deformität stellt sich die zugrundeliegende Diagnose dar. Es konnte jedoch auch gezeigt werden, daß die Wahl der Operationsmethode ein maßgebliches Mittel ist, die Entwicklung bzw. Progredienz einer Deformität zu beeinflussen. Biomechanische Untersuchungen belegen die Wichtigkeit der Unversehrtheit der knöchernen Strukturen der kindlichen Wirbelsäule. Die in dieser Studie beschriebene Methode der Laminotomie nach Raimondi legt gerade auf die Schonung bzw. Wiederherstellung der anatomischen Strukturen besonders viel Wert. Somit stellt sich gerade bei im Wachstum befindlichen Kindern die Laminotomie als besserer Zugang für Operationen am offenen Rückenmark dar, als die Laminektomie.
Die Arbeit dient der Aufklärung genetischer Ursachen der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) – einer komplexen Erkrankung mit bisher unklarer Ätiologie. Ziel der Arbeit war die Untersuchung einer möglichen Assoziation der AMD mit Polymorphismen in den Genen für Apolipoprotein E (ApoE) und Alpha-2-Makroglobulin. Voraussetzung für diese Arbeit waren Studien von Klaver et al. (1998) und Souied et al. (1998). Beide Studien belegen die Assoziation eines ApoE-Polymorphismus, dem ApoE-4-Allel, mit der AMD im Sinne eines protektiven Faktors: Bei den untersuchten AMD-Patienten war die Häufigkeit des ApoE-4-Allels signifikant geringer als in den Kontrollgruppen. Diese Assoziation sollte in der vorliegenden Arbeit an einem neuen und größeren Patientenkollektiv untersucht werden. Das ApoE-4-Allel ist ein Risikofaktor für Morbus Alzheimer (Corder et al, 1993). Wie AMD ist die Alzheimer Erkrankung eine neurodegenerative Erkrankung des Alters mit komplexer Ätiologie und Pathogenese. Deshalb wurde folgende Hypothese aufgestellt: Wenn das ApoE-4-Allel sowohl mit Morbus Alzheimer als auch mit der AMD assoziiert ist, sind möglicherweise auch andere, mit Morbus Alzheimer assoziierte Polymorphismen an den pathogenetischen Vorgängen der AMD beteiligt. Ausgehend von dieser Überlegung wurden neben den ApoE-Polymorphismen zwei häufige Polymorphismen eines weiteren Risikofaktors für Alzheimer untersucht: das Alpha-2-Makroglobulin (A2M). Die in den Studien vorbeschriebene, signifikant geringere Häufigkeit des ApoE-4-Allels bei AMD-Patienten konnte am vorliegenden Patientenkollektiv nicht nachvollzogen werden. Die ApoE-4-Allelfrequenz betrug in der Gruppe der AMD-Patienten 9,5% und in der Gruppe der altersgemäßen Kontrollpersonen ebenfalls 9,5% (p=0,998). Ein signifikantes Ergebnis brachte der Vergleich der ApoE-4-Allelhäufigkeit bei AMD-Patienten mit der Häufigkeit in der Gruppe „Normalbevölkerung“, die sich durch ein geringeres Durchschnittsalter auszeichnet (p= 0,001; Altersdurchschnitt 82,3 vs. 39,8 Jahre). Hier liegt aber vermutlich ein „selection bias“ zugrunde. Eine von Schachter et al. (1994) veröffentlichte Studie belegt die generelle Abnahme der Häufigkeit des ApoE-4-Allels in höheren Altersgruppen. Die Untersuchung der beiden A2M-Polymorphismen ergab keinen Hinweis auf eine mögliche Assoziation mit der AMD. Weder die A2M-Allelverteilung (p=0,649) noch die Verteilung der Genotypen (p=0,1) zeigte signifikante Unterschiede. Der Vergleich der Ergebnisse mit den bisher publizierten Studien zur Assoziation des ApoE-4-Allels mit der AMD ergibt ein widersprüchliches Bild. Obwohl die Studien von Klaver et al. (1998) und Souied et al. (1998) eine Assoziation des ApoE-4-Allels mit der AMD nachweisen, ist die Häufigkeitsverteilung des Allels in vier nachfolgenden Assoziationsstudien (Schmidt et al., 2000; Pang et al., 2000; Simonelli et al., 2001; Schultz et al. 2003) sowie in der vorliegenden Arbeit nicht signifikant. Allerdings belegen auch neuere Studien eindeutig eine Assoziation des Allels mit der AMD (Baird et al., 2004; Zareparsi et al., 2004). Möglicherweise stellt das ApoE-4-Allel einen protektiven Faktor dar, der Effekt ist aber in verschiedenen Populationen unterschiedlich stark ausgeprägt. Für Populationen mit schwächerer Ausprägung sind vermutlich große Studien¬gruppen notwendig, um bei einer Assoziationsstudie signifikante Frequenzunterschiede zu erhalten. Weiterhin könnte die Heterogenität der AMD ein Problem bei Assoziationsstudien darstellen. Denkbar wäre, dass unterschiedliche Formen der AMD auch mit unterschiedlichen genetischen Risikokonstellationen assoziiert sind. Eine mögliche Assoziation mit einem Polymorphismus würde in einem großen Patientenkollektiv, das unterschiedliche Formen der AMD enthält, statistisch nicht auffallen. Erst Untersuchungen an ausgewählten Patientengruppen, die nur einen streng definierten Phänotyp enthalten, würden den Effekt sichtbar machen. Einen Beleg hierfür bietet die Studie von Souied et al. (1998), die sich auf die exsudative Form der AMD beschränkt und eine deutlich signifikante Assoziation dieses Phänotyps mit dem ApoE-4-Allel nachweist. Der Aussagewert der bisher durchgeführten Studien zur Assoziation des ApoE-4-Allels mit der AMD ist noch begrenzt. Dennoch können Assoziationsstudien dazu beitragen, die genetischen Ursachen der AMD zu entschlüsseln und damit die Grundlage für neue Therapieansätze schaffen. Eine erfolgversprechende Strategie für zukünftige Assoziationsstudien ist sicherlich die Untersuchung an zahlenmäßig adäquaten und klinisch klar definierten Patientengruppen sowie einwandfreien, altersgemäßen Kontrollpersonen.
Ophthalmologische Diagnostik und Therapie bei peripherer Fazialisparese : eine retrospektive Analyse
(2004)
Die vorliegende Arbeit konnte in einer retrospektiven Analyse von Patienten, die sich in der Klinik für Augenheilkunde der Universität Würzburg in den Jahren 1987 bis 2000 mit der Diagnose Fazialisparese vorstellten, zeigen, dass die Therapie eines Lidschlußdefizites nach Fazialisparese mit Hilfe von Oberlid- Gewichtsimplantaten und Lidoperationen eine erfolgreiche Möglichkeit darstellt, dieses für den Patienten beeinträchtige Krankheitsbild zu behandeln. Dabei können Hornhaut und Bindehaut vor den Gefahren einer Keratitis bis hin zu Ulzerationen und chronischer Expositionskonjunktivitis geschützt werden. Insgesamt wurden 75 Patienten im angegebenen Zeitraum analysiert. Die geschlechtliche Verteilung gestaltete sich nahezu paritätisch und es konnte ein Altersschwerpunkt zwischen 60 - 69 Jahren ermittelt werden. 24 Patienten wurden ausschließlich konservativ behandelt, in 51 Fällen wurde ein chirurgischer Eingriff vorgenommen. Von diesen wurde insgesamt 27 Mal ein Goldgewicht implantiert, wobei 17 Mal eine zusätzliche Stellungskorrektur des Lides durchgeführt wurde. 24 Patienten wurden ausschließlich einer Stellungskorrektur des Lides unterzogen. Die Erfolgsraten lagen dabei im Einzelnen bei den Goldimplantaten bei 90 %, bei den Kombinationsoperationen bei 94 %. Bei der Gruppe mit alleiniger Stellungskorrektur des Lides konnte eine Erfolgsquote von 83 % ermittelt werden. In 86 - 91 % bewerteten die Patienten der einzelnen Gruppen die Ergebnisse ihrer Eingriffe als positiv. Es konnte gezeigt werden, dass sich die Implantation von Goldgewichten im Oberlid zur Beseitigung des Lagophthalmus durch leichte Durchführung, die guten Materialeigenschaften und die hohe Akzeptanz der Patienten bewährt hat. Bei der Behandlung eines vorhandenen Ektropiums erzielte die Methode der lateralen Zügelplastik auch in Verbindung mit einer Goldimplantation gute Ergebnisse. Nachteilig ist trotz allem das Nachlassen des der Schwerkraft folgenden Effektes des Gewichtes für das Oberlid im Liegen. Dennoch konnten wir zeigen, dass die Vorteile gegenüber anderen Operationsalternativen überwiegen, sodass das „Lidloading“ mit Goldgewichten, gegebenenfalls in Kombination mit einer Unterlidoperation, das Mittel der Wahl für die untersuchte Patientengruppe darstellt. Neuere Alternativen bezüglich Gewichtsdesign und verwandtem Material, die zum Beispiel den Einsatz von Platin- Iridium Ketten vorsehen, liefern ähnlich positive Resultate, wobei abzuwarten bleibt, ob der langfristige Erfolg vergleichbar gut ausfällt und Gold als Implantatwerkstoff ablösen wird.
Die Realisierung einer koordinierten und effektiven Fortbewegung für einen mobilen Roboter in natürlichen, sich kontinuierlich verändernden Umgebungen unter sich ebenso bewegenden Hindernissen ist eine komplexe Aufgabe, die die Lösung einer Reihe von Unterproblemen voraussetzt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich sowohl mit den Themen der Wahrnehmung und Fortbewegung in veränderlichen Umgebungen, als auch mit Methoden zur Analyse der Hindernisbewegungen in Zusammenhang mit der Roboterbewegung selbst. Die Wahrnehmung wird in erster Linie anhand von Laserscannern betrachtet, und ein entsprechendes Verfahren zur Hindernisdetektion und -verfolung wird vorgestellt. Dabei werden Verfahren der globalen Netzwerkoptimierung eingesetzt, um Korrespondenzen zwischen Objekten aus den Einzelbildern herzustellen, was sich positiv auf die Robustheit gegenüber Störungen durch sporadische kleine Objekte auswirkt. Die Navigation basiert auf einer Adaption des sog. "Velocity Obstacle" Ansatzes auf die vorhandene Fahrzeugkinematik, und eine kooperative Bewegungskoordination (Roboter begleitet Mensch) wird durch eine geeignete Auswahlregel für kollisionsfreie Geschwindigkeiten realisiert. Anschließend werden verschiedene Distanzmaße eingeführt, anhand derer sich etwa der Pfad des Roboters mit dem Pfad seiner Begleitperson vergleichen lässt. Weiter wird eine Klassifizierung von Situationen vorgenommen, in die der Roboter potentiell involviert sein kann, und nach einer Übersicht über existierende Ansätze zur automatischen Intentionserkennung wird ein praktikabler Ansatz zur Erkennung gezielter Behinderungen eines mobilen Roboters vorgestellt. Die Arbeit schließt mit einem neuen Ansatz der Bewegungsplanung in dynamischen Umgebungen, der auf rekursiven Modellen des Roboters von seinem Gegenüber basiert, d.h. der Roboter berechnet zunächst, wie er sich in der Situation des (intelligenten, beweglichen) Hindernisses fortbewegen würde, und bezieht dies in die Entscheidung über die eigene Fortbewegung mit ein. Je nach Rekursionstiefe entstehen hierdurch Verhaltensweisen unterschiedlichen Charakters für den Roboter.
Die Arznei- und Kräuterbücher des Mittelalters enthalten eine große Zahl frauenheilkundlicher Rezepte. Da die Rezepte jedoch unsystematisch und weit verstreut vorliegen, konnten bislang nur bedingt qualifizierte Schlußfolgerungen - etwa über die Häufigkeit bestimmter Indikationen - gezogen werden. Die Verfasserin hat aus einem repräsentativen Querschnitt von 27 als Edition vorliegenden Arznei- und Kräuterbüchern rund 900 Rezepte quantitativ und qualitativ ausgewertet. Dabei wurde u.a. nach der Häufigkeit der einzelnen Indikationen, Anwendungen und Heilmitteln, nach der Wirksamkeit der empfohlenen Behandlungen, nach der Rolle der Patientin sowie nach überlieferungsgeschichtlichen Entwicklungen gefragt. Einige der interessantesten Ergebnisse: Die blutungsfördernden (emmenagogen) Rezepte stellen mit Abstand die größte Indikationsgruppe dar, wobei oft klar zwischen solchen Rezepten unterschieden wird, die eine Blutung zum Zwecke der Gebärmutterreinigung auslösen und solchen, die eine Menstruationsblutung herbeiführen wollen. Aus pharmakologischer Sicht ist die Grenze zwischen menstruationsfördernden und abortiven Rezepten fließend. Die Auswertung ihrer Wirksamkeit und ihres Kontextes zeigt, daß bei mehr als 10% der untersuchten Rezepte Kenntnisse über Abortivmittel und ihrer Anwendungen sicher vorausgesetzt werden können. Unter den treibenden Rezepten fand sich der größte Anteil an Verordnungen, die aus heutiger Sicht medizinisch wirksam sind. Bei den Gebärmutter- und Brusterkrankungen dagegen zeigt sich große Ratlosigkeit in Diagnose und Behandlung. Ein wichtiges Ergebnis ist die im Rahmen der Untersuchung aufgebaute Datenbank. Sie ist in Form zweier Tabellen abgebildet. Außerdem ist jedes Rezept im Wortlaut abgedruckt und mit einem Kommentar zu Indikation, Inhaltsstoffen, Anwendung, Parallelüberlieferungen und Besonderheiten versehen. Man kann nun frauenheilkundliche Rezepte nicht edierter Handschriften oder noch nicht ausgewerteter Editionen mit dem umfangreichen Datenbestand vergleichen, ohne sich durch Hunderte von Textseiten arbeiten zu müssen. Die Datenbank soll weiter ausgebaut und - sofern sich die nötige Unterstützung dazu findet - auch elektronisch zugänglich gemacht werden.
Die vorliegende Arbeit versucht aufzuzeigen, inwieweit und in welcher Art und Weise die kommunale Selbstverwaltung in Würzburg während der Zeit der Weimarer Republik und des Nationalsozialismus stattgefunden und sich entwickelt hat. Dabei wird die Frage nach der Existenz und den rechtlichen bzw. politischen Bedingungen der kommunalen Selbstverwaltung an ausgewählten Aufgaben und Leistungen der Stadtverwaltung Würzburg aufgegriffen.
Vakuumisolationspaneele (VIP) aus pyrogener Kieselsäure und metallisierten Folien als vakuumdichter Umhüllung wurden untersucht. Der Gas- und Feuchteeintrag durch die Folienumhüllung in das Panel wurde in Abhängigkeit von Folientyp, Panelformat und Klimabedingung ermittelt. Weiterhin wurde der Einfluss der Feuchte auf den transienten und stationären Wärme- und Feuchtetransport bestimmt. Anhand der Ergebnisse lässt sich die Degradation der Dämmwirkung der untersuchten VIPs langfristig prognostizieren.
Der Gesundheitssport hat sich in den vergangenen Jahrzehnten als feste Säule im organisierten Sport etabliert. Erkenntnisse aus der Vereinsforschung, der Erforschung des Gesundheitsverhaltens und der Wechselwirkung von Sport und Gesundheit sowie Modellvorstellungen von Gesundheit und Krankheit werden zur Konzeption und Optimierung von Sportprogrammen herangezogen. Die vorliegende epidemiologische Studie arbeitet anhand einer Re-Analyse von 1752 Datensätzen aktiver Vereins-Gesundheitssportler aus dem Wettbewerb "Der Gesundheitsclub im Sportverein" zentrale Befunde zur Gesundheit, dem Gesundheitserleben und -verhalten sowie dem Sport(vereins)erleben heraus, um im Vergleich der Geschlechts- und Altersgruppen die Zielgruppe deskriptiv zu bestimmen. In einem zweiten Analyseschritt wird geprüft, wie sich Aktive im fitnessorientierten, präventiven und rehabilitativen Sport in ihrer Wahrnehmung unterscheiden. Dabei zeigt es sich, dass eine stärkere gesundheitliche Belastung der weiblichen und jüngeren Sportler mit einer ungünstigen Gesundheitswahrnehmung dieser Teilpopulationen einhergeht. Fitnesssportler dokumentieren sich hier als am geringsten belastet, was sie im Gegenzug zu einem vergleichsweise risikoreichen Gesundheitsverhalten zu verleiten scheint. Insgesamt attestiert sich die Sportlerstichprobe ein geringes Raucherpotential, jedoch einen mit dem Alter steigenden Anteil an Übergewichtigen bei einem grundsätzlich ausgeprägtem Schutzverhalten, dokumentiert durch das Ernährungs- und Bewegungsverhalten. Kognitive Gesundheitsressourcen als ein Faktor verhaltensunterstützender Elemente werden insgesamt in der Stichprobe sehr gering kommuniziert, vor allem im Bereich des Handlungswissens, und diese scheinen generell krankheitsspezifisch generiert zu sein. Eine fundierte soziale Integration in das Netz des Sportvereins erreichen offensichtlich am ehesten die weiblichen Aktiven, während Männer aufgrund der Suche nach sozialer Anbindung die Sportaktivität aufnehmen. Fitnesssportler zeigen sich hier am stärksten eingebunden, während die Rehabilitanten die geringste soziale Integration dokumentieren, gleichwohl sie diese am stärksten im Verein suchen. In quantitativer Hinsicht zeigen sich Frauen sportlich aktiver als Männer bzw. Fitness- und Präventionssportler aktiver als Rehabilitationssportler. In die Befunde lassen sich die Erkenntnisse zur Motivationslage der Sportler einbinden, nachdem Fitnessaktive an einer Intensivierung der sozialen Kontakte, Präventionssportler an den kompensatorischen Leistungen der sportlichen Aktivität und Rehabilitanten an einer therapeutischen Zielsetzung orientiert sind. Als Fazit lässt sich eine konsequente Abstimmung der (Vereins)Sportangebote auf die Selbstwahrnehmung, Motive und Bedürfnisse der Sportler fordern, um eine ganzheitliche Gesundheitsförderung ermöglichen zu können. Diese Abstimmung muss jedoch in Abhängigkeit der Möglichkeiten und des Potentials des jeweiligen Sportvereins erfolgen.
Ziel: Versuch der Definition von Lebertumoren mit quantitativem dynamischem kontrast-verstärktem Ultraschall anhand der Beurteilung der Vaskularisation, wash-in, wash-out über einen definierten Zeitraum. Korrelation mit histologischen Befunden. Patienten und Methode: 42 Leberläsionen in 39 Patienten wurden mittels „Contrast Harmonic Imaging“ (CHI) über einen Zeitraum von 2 min nach einer Bolusinjektion von 10 ml Levovist® (300mg/ml, Schering AG, Berlin) untersucht. Die Untersuchungen wurden an einem Sonoline Elegra® (Siemens AG, Erlangen) mit einem frequenzvariablen 3,5 MHz Schallkopf durchgeführt. Das Kontrastmittelverhalten der Leberläsionen wurde durch eine speziell für Ultraschallkontrastmittel entwickelte Software (Axius™ ACQ (Siemens, Issaquah, WA)) quantifiziert. Repräsentative ROI wurden in das Zentrum der Läsion, über die gesamte Läsion, in normales Leberparenchym, sowie in repräsentative Lebergefäße (Leberarterie, Lebervene, Portalvene) gelegt. Die Kontrastmittelaufnahme der Leberläsionen wurde unterteilt in arteriell, portal-venös oder venös. Des Weiteren erfolgte eine Unterteilung in hypovaskular, isovaskular und hypervaskular im Vergleich zum normalen Leberparenchym. Zusätzlich wurde das Kontrastmittelverhalten innerhalb der Läsion beurteilt und unterteilt in zentrifugal, zentripetal, peripher und komplett. Alle Leberläsionen wurden vor und nach Kontrastmittelgabe von vier im Ultraschall, CT und MRT erfahrenen Radiologen ausgewertet ohne Kenntnis der Patientendaten oder des histologischen Ergebnis. Das Diagnosekriterium maligne wurde mittels einer ROC-Analyse ausgewertet. Zusätzlich wurden die durchschnittliche Sensitivität, Spezifität, sowie der positive und negative Vorhersagewert berechnet. Ergebnisse: Von 36 Raumforderungen lagen histologische Befunde vor. Histologisch ergaben sich 29 maligne Läsionen (HCC, n=11; CCC n=1; Lymphom, n=1, Metastasen, n=16) und 7 benigne Läsionen (Hämangiom, n=1; FNH, n=4, Adenom n=2). 4 FNH´s und 1 Hämangiom waren durch NUK, MRT und durch Langzeitkontrollen bestätigt. Die Auswertung der ROC-Analyse in Bezug auf das Kriterium maligne schwankte vor Kontrastmittelgabe zwischen 0,43 und 0,62 (Durchschnitt 0,57) und nach Kontrastmittelgabe zwischen 0,7 und 0,8 (Durchschnitt 0,75). Die durchschnittlichen Werte für die Sensitivität, Spezifität, negativer und positiver Vorhersagewert betrugen vor Kontrastmittelgabe 66%, 26%, 45% und 73% nach Kontrastmittelgabe 83%, 49%, 65% und 82%. Diskussion: Die Quantifizierung der verstärkten Gefäßdarstellung in Lebertumoren nach Bolus-Applikation eines Ultraschallkontrastmittels verbessert die Zuordnung zu einem malignen Prozess im Vergleich zum nativen Ultraschall. Um zuverlässigere Diagnosen stellen zu können ist eine Verbesserung der Auswertesoftware sowie die Berücksichtigung der neuen Generation von Ultraschallkontrastmitteln notwendig.
Nanooptik an breitbandlückigen Halbleiter-Nanostrukturen für die Spintronik und Optoelektronik
(2004)
Die vorliegende Arbeit behandelt drei Themen aus der Forschung an nanostrukturierten Halbleitern im Umfeld der Spintronik und Optoelektronik. 1) Einzelne semimagnetische Quantenpunkte Mn-dotierte, und damit semimagnetische Halbleiter zeichnen sich durch eine sp-d-Austauschkopplung zwischen den freien Ladungsträgerspins und den Mn-Spins aus. Für ein optisch injiziertes Exziton bedeutet dies eine Austauschenergie, die sich proportional zur Mn-Magnetisierung im Exzitonvolumen verhält. Lokalisiert man das Exziton in einem Quantenpunkt, so kann man es als Sonde für die Magnetisierung in der Nanoumgebung gebrauchen. Bedingung hierfür ist die spektroskopische Selektion einzelner Quantenpunkte. Die Selektion einzelner CdSe/ZnMnSe-Quantenpunkte konnte realisiert werden durch die lithographische Präparation einer lichtundurchlässigen Metallmaske auf der Probenoberfläche, versehen mit nanoskaligen Aperturen. Die Photolumineszenz(PL)-Emission an diesen Aperturen zeigt individuelle PL-Linien entsprechend einzelner Quantenpunkte. Mittels Magneto-PL-Spektroskopie gelingt es das magnetische Moment einzelner Quantenpunkte von wenigen 10 Bohrmagneton sowie die thermische Fluktuation dieses Moments aufzuklären. Sowohl die Temperatur- als auch die Magnetfeldabhängigkeit der Exziton-Mn-Kopplung werden im Rahmen eines modifizierten Brillouinmodells konsistent beschrieben. 2) Ferromagnet-DMS-Hybride Eine lokale Beeinflussung von Spins im Halbleiter wird möglich durch die Präparation von ferromagnetischen Strukturen auf der Halbleiteroberfläche. Die magnetischen Streufelder, welche von nanostrukturierten Ferromagneten (FM) erzeugt werden, können auf mesoskopischer Längenskala eine Verbiegung der Spinbänder in einem Quantenfilm bewirken. Dies gilt insbesondere für einen semimagnetischen (DMS-)Quantenfilm vom Typ ZnCdMnSe/ZnSe, wie er im vorliegenden Fall Verwendung fand. Aufgrund der Verstärkerfunktion der Mn-Spins liegen hier nämlich riesige effektive g-Faktoren vor, welche im Magnetfeld große Spinaufspaltungen produzieren. Wie magnetostatische Rechnungen für Drahtstrukturen aus ferromagnetischem Dysprosium (Dy) offenlegen, sind bei senkrechter Magnetisierung Streufelder in der Größenordung von 0.1 bis 1 T in der Quantenfilmebene darstellbar. Magneto-PL-Messungen mit hoher Ortsauflösung demonstrieren tatsächlich einen Einfluß der nanostrukturierten Ferromagnete auf die exzitonischen Spinzustände im Quantenfilm und erlauben zudem einen Rückschluß auf die magnetische Charakteristik der FM-Nanostrukturen. 3) Einzelne Lokalisationszentren in InGaN/GaN-Quantenfilmen Die Lokalisation der Ladungsträger in nm-skaligen Materieinseln hat einen erheblichen Einfluss auf die optischen Eigenschaften eines InGaN-Quantenfilmes. Eine detaillierte Aufklärung dieses Effektes erfordert den reproduzierbaren, spektroskopischen Zugang zu einzelnen dieser Lokalisationszentren. Diese Bedingung wurde hier mit der Aufbringung einer Nanoaperturmaske auf der Halbleiteroberfläche erfüllt. PL-Spektren, gemessen an solchen Nanoaperturen bei einer Temperatur von 4 K, weisen tatsächlich einzelne, spektral scharfe Emissionlinien mit Halbwertsbreiten bis hinab zu 0.8 meV auf. Eine solche Einzellinie entspricht dabei der PL-Emission aus in einem einzelnen Lokalisationszentrum, welche an dieser Stelle erstmalig nachgewiesen werden konnte. In den folgenden Experimenten zeigte sich interessanterweise, dass diese Einzellinien gänzlich andere Abhängigkeiten an den Tag legen als das inhomogene PL-Signal eines großen Ensembles von Zentren. Dies ermöglichte eine fundierte Beurteilung bislang kontrovers diskutierter Mechanismen, welche für die PL-Charakteristik von InGaN-Quantenfilmen relevant sind. Als bestimmende Faktoren erwiesen sich das interne Piezofeld, der Bandfülleffekt und die Bildung von Multiexzitonen.
Nevirapin ist ein Nicht-Nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor, welcher seit 1996 in der Therapie der HIV-Infektion eingesetzt wird. Im wissenschaftlichen Labor des Schwerpunktes Hepatologie/Infektiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg werden im Rahmen der therapiebegleitenden Diagnostik bei Patienten mit HIV-Infektion regelmäßig Nevirapin-Plasmakonzentrationen bestimmt. Anhand einer statistischen Auswertung der von 1996 bis 7/2002 gemesssenen Nevirapinspiegel werden in der vorliegenden Arbeit zunächst Einflussgrößen auf inter- und intraindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen identifiziert. Den stärksten Einfluss auf die interindividuelle Streuung hat dabei das Patientengewicht, weitere Einflussfaktoren sind Rauchen und Compliance der Patienten. Auf Grundlage der Ergebnisse werden Kriterien für eine Dosisanpassung in bestimmten klinischen Situationen erarbeitet. Im zweiten Teil der Arbeit werden akute und langfristige Nebenwirkungen der Nevirapintherapie untersucht. Hautausschlag und Leberwerterhöhung treten vor allem in den ersten Wochen der Therapie auf. Weibliches Geschlecht und hohe CD 4-Zellzahl am Therapiebeginn können als Risikofaktoren für das Auftreten dieser Nebenwirkungen identifiziert werden. Eine Steroidtherapie erscheint aufgrund der vorliegenden Einzelfalldarstellungen vorteilhaft und damit indiziert. Im langfristigen Verlauf steigt die GGT-Aktivität auf etwa das doppelte des Ausgangswertes an, GOT- und GPT-Aktivitäten ändern sich kaum und bei der LDH und der AP kann ein Anstieg in den ersten acht Therapiewochen beobachtet werden. Hepatitis B- und C-Koinfetion haben in dieser Auswertung keinen Einfluss auf nevirapinbedingte Leberwerterhöhung. In Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur wird ein deutlicher Anstieg des HDL unter der Nevirapintherapie gefunden. Schließlich wird im dritten Teil dieser Untersuchung die Wirksamkeit der NVP-Therapie anhand von Viruslast- und CD4-Veränderungen analysiert. Bei der Mehrzahl der Patienten kann eine gute Wirksamkeit mit anhaltender Suppression der Viruslast und kontinuierlichem Anstieg der CD4-Zellzahl beobachtet werden.
T-Zellimmunantworten werden normalerweise durch folgenden Weg initiiert: unreife dendritische Zellen nehmen Antigen in der Peripherie auf, wandern in die sekundären lymphatischen Organe, wobei sie auf ihrem Weg sowohl reifen als auch das Antigen prozessieren. In den sekundären lymphatischen Organen angekommen, präsentieren sie als reife dendritische Zellen den T-Zellen die Antigene in Form von Peptiden zusammen mit kostimulierenden Molekülen. Dadurch rufen sie eine spezifische T-Zellantwort hervor. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob nicht Situationen herbeigeführt werden können, die ein T-Zell priming außerhalb der sekundären lymphatischen Organe erlauben. Dazu wurden ein murines Modell, bei dem das Zytokin Lymphotoxin-alpha spezifisch am Tumor angereichert wurde, und ein humanes Modell, bei dem reife, antigenbeladene DC intradermal appliziert wurden, untersucht. Im murinen Modell zeigte sich, dass die gerichtete Anreicherung von Lymphotoxin-alpha am Tumor zu dessen Zerstörung führte, welche durch T-Zellen vermittelt wurde, und mit der Induktion eines tertiären lymphatischen Gewebes am Tumor assoziiert war. Dieses tertiäre lymphatische Gewebe war durch die Kompartimentalisierung von T- und B-Zellen und der Präsenz von high endothelial venules charakterisiert und besaß zudem mit dendritischen Zellen und naïven T-Zellen alle Voraussetzungen für ein in loco priming. Dementsprechend konnte in der Folge der gerichteten Lymphotoxin-alpa Therapie im Tumor ein Anstieg am T-Zellinfiltrat, welches sich oligoklonal zusammensetzte, beobachtet werden. In vitro Experimente verdeutlichte die Tumorspezifität der Therapie-induzierten T-Zellantwort, da die T-Zellen auf ein Tumorantigen mit der Ausschüttung von Interferon gamma reagierten und die Tumorzellen lysierten. Im humanen Modell wurden Hautbiopsien von Melanompatienten untersucht, denen im Rahmen einer klinischen Studie autologe, in vitro generierte und antigenbeladene DC intradermal appliziert wurden. Die Patienten erlaubten die Entnahme von Hautbiopsien aus den Injektionsstellen für wissenschaftliche Untersuchungen. Eine Induktion bzw. Verstärkung einer spezifischen T-Zellantwort durch die Vakzinierung mit antigenbeladenen dendritischen Zellen konnte bereits in zahlreichen Arbeiten und auch in dem in dieser Arbeit untersuchten Patientenkollektiv gezeigt werden. Bei der Analyse der Injektionsstellen zeigt sich, dass ein großer Teil der injizierten dendritischen Zellen in der Vakzinierungsstelle verharren und dass diese unabhängig von einer Beladung mit Antigen zu einer Induktion von high endothelial venules Charakteristika führte. Waren die dendritischen Zellen mit Antigen beladen, so führte dies zu einem stärkeren T-Zellinfiltrat in den Injektionsstellen, wobei sowohl naïve als auch central memory T-Zellen nachgewiesen wurde. Diese Zellen wurden vermutlich durch die Überexpression der DC CK1 und SDF1 Chemokinen in den Injektionsstellen, die chemotaktisch auf T-Zellen wirken, angezogen. Das Infiltrat in den Injektionsstellen war oligoklonal und wies tumorspezifische T-Zellen auf. Nachdem diese T-Zellklone im Blut der Patienten vor der Vakzinierung nicht nachweisbar waren, müssen sie zumindest in den Injektionsstellen expandiert sein. Interessanterweise konnte einer dieser Klone in Metastasen nachgewiesen werden, die nach der Vakzinierung dem Patienten entfernt wurden. In beiden Modellen wurde also durch die Manipulation des Mikromilieus, d.h. Lymphotoxin-alpa Anreicherung am Tumor bzw. Injektion von reifen dendritischen Zellen in die Haut, Strukturen wie z.B. high endothelial venules induziert, die ein in loco priming ermöglichen sollten. Dementsprechend riefen diese Veränderungen ein Tumorantigen-spezifisches Infiltrat hervor. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass T-Zell priming auch außerhalb sekundärer lymphatischer Organe erfolgen kann. Prinzipiell scheint also nur der Kontakt von reifen, antigenbeladenen dendritischen Zellen mit den entsprechenden antigenspezifischen, naïven T-Zellen entscheiden zu sein. Die Möglichkeit des in vitro primings bekräftigt diese These. In vivo erfolgt dieses Aufeinandertreffen normalerweise in den sekundären lymphatischen Organen, doch konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass Veränderungen des Mikromilieus diesen Kontakt auch in anderen Geweben ermöglicht.
Zahlreiche, zum Teil sehr spektakuläre Unternehmenszusammenbrüche – national (z.B. Holzmann, Bankgesellschaft Berlin) wie international (z.B. Enron, Worldcom) – in Verbindung mit Bilanzmanipulationen, haben den Berufsstand in eine schwere Vertrauenskrise gestürzt. Vor allem der Zusammenbruch von Enron (vormals das siebtgrößte Unternehmen der USA) hat die internationale Wirtschaftsprüfung in großen Aufruhr versetzt. Nach Bekanntwerden des Enron-Skandals wurden weitere Fälle fragwürdiger Bilanzierungspraktiken aufgedeckt, was in der Öffentlichkeit den Eindruck erweckte, dass es sich hierbei um keinen Einzelfall handelte, sondern dass erhebliche strukturelle Defizite vorliegen müssen. Diese Entwicklungen lösten weltweit eine Reformdebatte aus, welche zahlreiche berufsständische und gesetzliche Regulierungseingriffe, sowohl national als auch international, zur Folge hatte. Unter besonderem Handlungsdruck stand der Gesetzgeber in den USA. Im Sommer 2002 wurde der „Sarbanes-Oxley Act“ verabschiedet, der stark regulierend in den Berufsstand eingreift. Die Kritik der Öffentlichkeit konzentriert sich dabei hauptsächlich auf das gleichzeitige Angebot von Prüfungs- und Beratungsleistungen durch den amtierenden Abschlussprüfer. Viele sehen dadurch die Unabhängigkeit des Abschlussprüfers und damit die Glaubwürdigkeit der Jahresabschlussinformationen gefährdet. Die Sicherung der Vertrauenswürdigkeit stellt für die Qualität der Abschlussprüfung eine existentielle Grundlage dar. Die Vorschriften zur Unabhängigkeit des Abschlussprüfers wurden daraufhin verschärft, zahlreiche Beratungsleistungen durch den Abschlussprüfer gelten nun als unvereinbar mit gleichzeitiger Abschlussprüfung. Auch in der Europäischen Union und in Deutschland wird heftig diskutiert, wie man das verloren gegangene Vertrauen der Öffentlichkeit wiedergewinnen kann. Vor dem Hintergrund dieser Reformdebatte muss die Frage gestellt werden, ob durch das gleichzeitige Angebot von Prüfungs- und Beratungsleistungen die Unabhängigkeit des Abschlussprüfers tatsächlich gefährdet ist, oder die eingeleiteten Maßnahmen der Öffentlichkeit lediglich Handlungsfähigkeit seitens des Gesetzgebers suggerieren sollen, um das Vertrauen in den Berufsstand schnellstmöglich wieder zurückzugewinnen. Aus wissenschaftlicher Sicht konnte eine Beeinträchtigung der Unabhängigkeit des Abschlussprüfers bisher weder theoretisch noch empirisch nachgewiesen werden. Einige Autoren kritisieren vor allem bei der amerikanischen Gesetzesinitiative, sie habe sich eher an der Meinung der Öffentlichkeit orientierte, ohne wirkliche Ursachenanalyse zu betreiben. Es ist jedoch ausdrücklich nicht das Anliegen dieser Arbeit, das Für und Wider einschlägiger gesetzlicher Regelungen bzw. interner Sicherungsmaßnahmen darzustellen und zu erörtern. Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitrag zur aktuellen Diskussion, indem ausführlich untersucht wird, ob sich eine Gefährdung der Unabhängigkeit des Abschlussprüfers im Zusammenhang mit dem gleichzeitigen Angebot von Prüfungs- und Beratungsleistungen empirisch nachweisen lässt oder nicht. Dabei werden zwei Ziele verfolgt: Zum einen werden bereits vorliegende empirische Studien zu dieser Problematik vorgestellt und diskutiert, zum anderen werden zwei eigene empirische Untersuchungen, welche auf agencytheoretischen Grundüberlegungen basieren, in die Diskussion eingebracht.
The development of free floating exchange rates can hardly be explained by macroeconomic fundamentals as supposed by traditional economic theories. Therefore, prominent economists yet conclude that there exists an ‘exchange rate disconnect puzzle’ (see Obstfeld and Rogoff [2000]). The observable exchange rate trends are often attributed to an excessive speculative trading behavior of foreign exchange market participants. In this study we deal with psychological factors, which may be important for understanding the observable exchange rate movements. Thus, our study belongs to the new research field of behavioral economics, which considers the relevance of psychological factors in economic contexts. The main objective of behavioral economists is to develop a more realistic view of the actual human behavior in the context of economics. Therefore, behavioral economists often refer to the work of behavioral decision theorists, who introduced new concepts under the general heading of bounded rationality. Central to the concept of bounded rationality is the assumption that humans’ actual behavior deviates from the ideal of economic rationality due to at least two reasons: first, decisions are usually based on an incomplete information basis (limited information) and, second, the information processing of human beings is limited by their computational capacities (limited cognitive resources). Due to these limitations people are forced to apply simplification mechanisms in information processing. Important simplification mechanisms, which play a decisive role in the process judgment and decision making, are simple heuristics. Simple heuristics can principally be characterized as simple rules of thumb, which allow quick and efficient decisions even under a high degree of uncertainty. In this study, our aim is to analyze the relevance of simple heuristics in the context of foreign exchange markets. In our view, the decision situation in foreign exchange markets can serve as a prime example for decision situations in which simple heuristics are especially relevant as the complexity of the decision situation is very high. The study is organized as follows. In Chapter II, we deal with the exchange rate disconnect puzzle. In particular, we discuss and check the main implications of the traditional economic approach for explaining exchange rate movements. The asset market theory of exchange rate determination implies that exchange rates are mainly driven by the development of macroeconomic fundamentals. Furthermore the asset market theory assumes that foreign exchange market participants form rational expectations concerning future exchange rate developments and that exchange rates are determined in efficient markets. Overall the empirical evidence suggests that the traditional approach for explaining exchange rate changes is at odds with the data. Chapter III addresses the existence of long and persistent trends in exchange rate time series. Overall, our empirical analysis reveals that exchange rates show a clear tendency to move in long and persistent trends. Furthermore, we discuss the relevance of speculation in foreign exchange markets. With regard to the impact of speculation, economic theory states that speculation can have either a stabilizing effect or a destabilizing effect on exchange rates. At the end of Chapter III, we examine the Keynesian view on the functioning of asset markets. In Chapter IV we explore the main insights from the new research field of behavioral economics. A main building block of behavioral economics is the concept of bounded rationality first introduced by Herbert Simon [1955]. In the centre of the concept of bounded rationality is a psychological analysis of the actual human judgment and decision behavior. In Chapter IV, we discuss the concept of bounded rationality in detail and illustrate important insights of behavioral decision theories. In particular, we deal with the relevance of simple heuristics in the context of foreign exchange markets. Chapter V provides experimental and empirical evidence for the suggested relevance of simple heuristics in foreign exchange markets. In the first experiment, we deal with the human expectation formation. We compare point forecasts of the EUR/USD exchange rate surveyed from professional analysts and experimentally generated point forecasts of students for a simulated exchange rate time series. The results show that the forecasting performance of both groups differs substantially. Afterwards we analyze the nature of expectation formation of both groups in detail to reveal similarities and differences, which allow us to draw reasonable explanations for the differences in the forecasting performances. In the second experiment, we analyze the expectation formation in an experimental foreign exchange market. This approach allows us to consider the relevance of expectation feedback as individuals’ expectations directly influence the actual realization of the time series. Thus, Keynes’ predictions on the importance of conventions in asset markets can be analyzed. Overall, both experiments reveal that the human beings tend to apply simple trend heuristics, when forming their expectations about future exchange rates. In the empirical part of Chapter V we deal with the usefulness of such simple trend heuristics in real world. Only if simple trend heuristics lead to profits in the specific environment of foreign exchange markets, their application can be recommended. Thus, we analyze the profitability of simple technical analysis tools in foreign exchange markets. Finally, Chapter VI provides concluding remarks.
Because of growth and development, plant tissues are characterised by a permanent change in source-sink relations. Tissues with a net carbohydrate export (source) or import (sink) have to adopt their actual demand for assimilates according to the developmental status. Furthermore, plants, as sessile life forms, have developed regulatory mechanisms that enable a flexible response of assimilate partitioning to specific requirements of the habitat, like biotic and abiotic stress factors and changing light conditions. The distribution of assimilates involves specific enzyme functions including sugar transporters and sucrose cleaving enzymes and is regulated by a variety of stimuli. Extracellular invertases cover an essential function in apoplastic phloem unloading and play an important role in regulating source-sink relations. This property is reflected by the occurrence of different invertase isoenzymes with specific expression and regulation patterns that enable a co-ordination of the carbohydrate metabolism in diverse tissues, at different developmental stages, and under varying environmental conditions. Improved knowledge of extracellular invertase function might allow altering growth, development or pathogen resistance of crop plants in a specific way. The present study is aimed at elucidating the regulation patterns and functions of three members of the extracellular invertase gene family of tomato, Lin5, Lin6, and Lin7. Detailed promoter analysis revealed a tissue- and developmental-specific expression of isoenzymes and corresponding regulation patterns. Lin5 shows a developmental regulated expression in fruits. Lin6 is expressed in early developmental stages starting in germinating seeds; in grown up plants Lin6 is solely expressed in pollen and upon wound-stimulation. Lin7 is exclusively expressed in tapetum and pollen tissue. The hormonal regulation of all three isogenes was analysed in detail, whereby known GA- and JA-mediated flower phenotypes could be correlated with invertase functions. In addition, an important role of Lin7 invertase in pollen germination was demonstrated in a functional approach. This is the most profound analysis of extracellular invertases in the delicate process of floral organ development that includes three tomato isoenzymes. In particular, dissection of the individual roles of Lin5, Lin6, and Lin7 reveals novel insights in carbohydrate supply during flower and fruit development. The analysed tissue-specific promoters are profitable tools in plant biotechnology, which in particular applies to the pollen-specific Lin7 promoter. It has been demonstrated that the Lin6 promoter serves as target for hormonal-, sugar-, and wound-mediated signalling pathways. Moreover, a functional interaction of circadian oscillator elements of A. thaliana with the Lin6 promoter and a diurnal rhythm of Lin6 expression have been substantiated. This complex regulation pattern is reflected by the identification of many well-defined cis-acting elements within the Lin6 promoter. This feature supports an integration of various stimuli mediated via extracellular invertase expression resulting in a co-ordinated cellular response to changing internal and external conditions. As sugars on their part induce Lin6 expression, this could result in signal amplification via a positive feedback loop. Furthermore, the extensive appearance and constellation of cisacting elements within the Lin6 promoter provides the basis to answer questions in signal cross-talk and signal integration in plant gene expression. In addition, the Lin6 promoter was successfully used as an inducible expression system. In transgenic tobacco lines an invertase inhibitor was expressed under control of the cytokinin-inducible Lin6 promoter. Thereby, a causal relationship between cytokinin and extracellular invertase for the delay of senescence was demonstrated. This study emphasises the importance of inducible expression systems to address specific questions on a molecular basis. The above-mentioned promoter sequences were obtained via sequential genome walks. Hereby two interesting structural features appeared. First, Lin5 and Lin7 genes are arranged in a direct tandem repeat on the genome. Second, a CACTA-like transposon insertion in intron I of the Lin5 gene was revealed. A primer pair deduced from the transposase region of this transposon allowed the amplification of similar sequences of various Solanaceae species.