Refine
Is part of the Bibliography
- yes (197)
Year of publication
Document Type
- Journal article (124)
- Doctoral Thesis (72)
- Report (1)
Keywords
- melanoma (22)
- Melanom (16)
- Merkel cell carcinoma (15)
- Apoptosis (6)
- psoriasis (6)
- therapy (6)
- Allergie (5)
- PD-1 (5)
- Zellmigration (5)
- allergy (5)
- apoptosis (5)
- Invasion (4)
- cell migration (4)
- dermatology (4)
- polyomavirus (4)
- uveal melanoma (4)
- Acne inversa (3)
- Allergy (3)
- Anaphylaxis (3)
- Asthma (3)
- BRAF (3)
- Basaliom (3)
- Immuntherapie (3)
- MAP-Kinase (3)
- Medizin (3)
- Merkel-Zellkarzinom (3)
- Therapie (3)
- Tumorzelle (3)
- asthma (3)
- cell staining (3)
- children (3)
- drug adverse reaction (3)
- drug allergy (3)
- drug hypersensitivity (3)
- immune checkpoint blockade (3)
- immunohistochemistry (3)
- immunology (3)
- inflammation (3)
- invasion (3)
- migration (3)
- tumor (3)
- Alopecia areata (2)
- Angiogenese (2)
- Apoptose (2)
- Autoantikörper (2)
- Autoimmunität (2)
- B-cell lymphoma (2)
- BP180 (2)
- COVID-19 (2)
- CTLA-4 (2)
- Dendritische Zelle (2)
- Dermatologie (2)
- Dynamik (2)
- Endothel (2)
- Fas-Ligand (2)
- Germany (2)
- Haut (2)
- Hautkrebs (2)
- Hidradenitis suppurativa (2)
- Human papillomavirus (2)
- Hyperhidrose (2)
- Immunologie (2)
- Immunotherapy (2)
- Integrine (2)
- Interferon (2)
- Karzinomzellen (2)
- Klinik (2)
- Krebs <Medizin> (2)
- MAPK (2)
- Melanoma (2)
- Merkel cell polyomavirus (2)
- Migration (2)
- PD-L1 (2)
- Pemphigoid (2)
- T cells (2)
- T-Lymphozyt (2)
- T-Zelle (2)
- TRAIL (2)
- TRRAP (2)
- Th17 (2)
- Zytokine (2)
- activation (2)
- anaphylaxis (2)
- angiogenesis (2)
- autoantibodies (2)
- basal cell carcinoma (2)
- bee (2)
- biologics (2)
- cFLIP (2)
- carcinoma cells (2)
- collective invasion (2)
- dendritic cell (2)
- diagnosis (2)
- extracellular matrix (2)
- extrazelluläre Matrix (2)
- immunosuppression (2)
- immunotherapy (2)
- large T antigen (2)
- machine learning (2)
- mastocytosis (2)
- melanoma cells (2)
- melanomas (2)
- miRNA (2)
- mouse model (2)
- mucous membrane pemphigoid (2)
- multiple sclerosis (2)
- p53 (2)
- pemphigus (2)
- pemphigus foliaceus (2)
- pemphigus vulgaris (2)
- penicillin allergy (2)
- penicillin hypersensitivity (2)
- peptide vaccination (2)
- polymavirus (2)
- treatment resistance (2)
- trichoblastoma (2)
- urticaria (2)
- 2D (1)
- 3D (1)
- A375 (1)
- ACE inhibitor (1)
- ARCI (1)
- ARCI EM type III (1)
- Actin (1)
- Actin-Filament (1)
- Actin-bindende Proteine (1)
- Akne (1)
- Aktin (1)
- Aktivierung (1)
- Allergiediagnostik (1)
- Aminopenicilline (1)
- Anaphylaxie (1)
- Anaplasma phagocytophilum (1)
- Anaplasma phagozytophilum (1)
- Angiogenesis (1)
- Angiogenin (1)
- Antigen CD147 (1)
- Antigen CD28 (1)
- Antigen CD95 (1)
- Antigenpresentation (1)
- Antigenpräsentation (1)
- Apoptoseresistenz (1)
- Apoptosesensibilisierung (1)
- Assoziationen (1)
- Atopic Dermatitis (1)
- Atopische Dermatitis (1)
- Autoimmunity (1)
- B cells (1)
- B-cells (1)
- B7-H1 Antigen (1)
- BARF-mutated melanoma (1)
- BRAF inhibition (1)
- BRAF mutation (1)
- BRAF mutations (1)
- BRN-3A (1)
- Background Epithelioid haemangioma (1)
- Basalzellkarzinom (1)
- Basophil activation test (1)
- Bcl-2-Proteinfamilie (1)
- Becker naevus (1)
- Becker naevus syndrome (1)
- Beta-blocker (1)
- Bienengiftallergie (1)
- Bildanalyse (1)
- Biomarker (1)
- Biomechanik (1)
- Blasen bildende Autoimmundermatosen (1)
- Blasenbildung (1)
- Blutgefäß (1)
- Blutgefäßdichte (1)
- Bowen’s disease, periungual (1)
- Bronchialasthma (1)
- Bullous (1)
- Bullous pemphigoid (1)
- Bullöse Autoimmundermatosen (1)
- Bullöses Pemphigoid (1)
- CD 10 (1)
- CD10 (1)
- CD105 antigen (1)
- CD274 (1)
- CD30 (1)
- CD34 antigen (1)
- CD8(+) (1)
- COX2 expression (1)
- CRISPR (1)
- CTLA-4 Antigen (1)
- CXCL12 (1)
- CXCR$ (1)
- Ca\(^{2+}\) signalling (1)
- Calcium (1)
- Cancer Cell (1)
- Caspasen (1)
- Chemokine (1)
- Chemoresistenz (1)
- Chemosensitivity (1)
- Chemosensitivität (1)
- Clinical trials (1)
- Clobetasolpropionat (1)
- Clobetasolpropionate (1)
- Collagen VII (1)
- Contact dermatitis (1)
- Covid-19 (1)
- Crohn disease (1)
- Crosstalk (1)
- Cutaneous lymphoma (1)
- Cutaneous metastatic Crohn’s disease (1)
- Cx43 (1)
- Cytostatikum (1)
- DNA (1)
- DNA damage (1)
- DNA repair (1)
- Dapson (1)
- Dapsone (1)
- Dermato (1)
- Desmoplakin (1)
- Desmoplastisches Trichoepitheliom (1)
- Diagnose (1)
- Diagnostik (1)
- Dinitrochlorbenzene (1)
- Dinitrochlorbenzol (1)
- Diphenylcyclopropenon (1)
- Double sensitization (1)
- Drug Therapy, Combination (1)
- Drug allergy (1)
- Drug reaction (1)
- Dynamics (1)
- EBA (1)
- EBER in situ hybridization (1)
- EGR1 (1)
- ERBB receptors (1)
- ERK (1)
- EVER1 (1)
- EVER2 (1)
- Elispot (1)
- Endothelium (1)
- Endothelzellen (1)
- Enoxaparin (1)
- Entzündungsfördernde Mediatoren (1)
- Epigenetic regulation (1)
- Epigenetics (1)
- Epithel (1)
- Epitheliom (1)
- Erbgrind (1)
- Fascin (1)
- Field sting (1)
- Filtrierende Trabekulotomie (FTO) (1)
- Flt3L (1)
- Forkhead Transcription Factors (1)
- Forkhead-Box-Proteine (1)
- FoxO transcription factors (1)
- FoxO3 (1)
- G Protein (1)
- GNA11 (1)
- GNAQ (1)
- GSK3 (1)
- Gemeinschaftseinrichtung (1)
- Glaukom (1)
- Granulozyten (1)
- Grundsubstanz (1)
- HDAC (1)
- HT29 cells (1)
- HaCaT (1)
- Hair follicle (1)
- Hautinfektion (1)
- Hautklinik (1)
- Hautkrankheit (1)
- Hautlymphom (1)
- Hauttumor (1)
- Heparin (1)
- Hiperhidrosis (1)
- Hippo signaling (1)
- Histogenese (1)
- Histogenesis (1)
- Histologie (1)
- Histone deacetylase (1)
- Histopathologie (1)
- Hoden (1)
- Honey bee (1)
- Human Babesiosis (1)
- Human Granulocytic Ehrlichiosis (1)
- Humane Babesiose (1)
- Humane Granulozytäre Ehrlichiose (1)
- Hymenoptera (1)
- Hymenoptera venom (1)
- Hyperhidrosis (1)
- Hypersensitivity (1)
- Hypoxie (1)
- Hämangiom (1)
- IFN (1)
- IL-4/IL-13 inhibitor (1)
- IL‐10 (1)
- Immediate-type (1)
- Immuncytochemie (1)
- Immune Escape (1)
- Immune-related adverse event (1)
- Immunhistochemie (1)
- Immunmodulation (1)
- Immunmonitoring (1)
- Immunoadsorption (1)
- Immunoapheresis (1)
- Immunoblot (1)
- Immunoconjugate (1)
- Immunogenität (1)
- Immunoglobulin E (1)
- Immunologische Synapse (1)
- Immunology (1)
- Immunsuppression (1)
- Immuntherapie ; Hyposensibilisierung (1)
- Integrin (1)
- Interaction (1)
- Interaktion (1)
- Interleukin 13 (1)
- Interleukin 4 (1)
- Interleukin 8 (1)
- Interleukinantagonist QY (1)
- Ipilimumab (1)
- IrAEs (1)
- JAK2 (1)
- JNK (1)
- Juvenile biventricular cardiomyopathy (1)
- Kalzium (1)
- Kaposi sarcoma (1)
- Keimepithel (1)
- Keratinozyten und neutrophile Granulozyten (1)
- Keratoakant (1)
- Kerinokeratosis papulosa (1)
- Kinasen (1)
- Kinder und Jugendliche (1)
- Kollagen (1)
- Kollagen VII (1)
- Kollagenasen (1)
- Kollektive Invasion (1)
- Komorbiditäten (1)
- Konfokalmikroskop (1)
- Kontaktallergie (1)
- Kontaktdermatitis (1)
- Konventionelle Trabekulektomie (TE) (1)
- Krätze (1)
- Krüppel-like factor (1)
- Kutane Sarkome (1)
- Kutane T-Zell-Lymphome (1)
- LEEP-CAM (1)
- LIF (1)
- LRIG1 (1)
- LSD1 (1)
- LTT (1)
- Laminin 5 (1)
- Large T antigen (1)
- Lebensqualität (1)
- Leukozyt (1)
- Leukozyten (1)
- Leukozytoklastische Vaskulitis (1)
- Lipid Rafts (1)
- Lymphozytentransformationstest (1)
- Lysine-specific methylase (1)
- MAPK-Inhibitoren (1)
- MCC (1)
- MCPyV (1)
- MCV-negative (1)
- MEK5/ERK5 (1)
- MEK5/ERK5 cascade (1)
- MELANOM (1)
- MELANOMA (1)
- MHC class I chain-related protein (1)
- MICA (1)
- MICB (1)
- Malignant melanoma (1)
- Mastocytosis (1)
- Matrixmetalloproteinasen (1)
- Matrixmetalloproteinases (1)
- Matrixproteasen (1)
- Matrixumbau (1)
- Maus (1)
- Maus-Modell (1)
- Mausmodell (1)
- Melanin (1)
- Melanomzelle (1)
- Melkersson-Rosenthal-Syndrom (1)
- Merkelzellkarzinom (1)
- Metastase (1)
- Metastasierung (1)
- Metastasis (1)
- Methylprednisolon (1)
- Methylprednisolone (1)
- Minimal change disease (1)
- Molecular imaging (1)
- Morphodynamik (1)
- Mouse model (1)
- Mouse model of allergic airway inflammation (1)
- Multiphotonenmikroskopie (1)
- Mycobacterium marinum (1)
- Mycosis fungoides bullosa (1)
- Mykobakterien (1)
- Mykobakteriose (1)
- NF-kB-Inhibition (1)
- NF-kB-inhibition (1)
- NF-kappa-B (1)
- NIPAL4 (1)
- NRF2 (1)
- Nachweis von Autoantikörpern (1)
- Naevus sebaceus (1)
- Nagelmelanom (1)
- Nail unit (1)
- Narkose (1)
- Nekrose (1)
- Nfatc1 (1)
- Nivolumab (1)
- Non-steroidal anti-inflammatory drug (1)
- Nuklearfaktor (1)
- Nuklearfaktor Kappa B (1)
- Nutlin (1)
- Onkologie (1)
- Operationsverfahren bei Nagelmelanomen (1)
- Orofaziale Granulomatose (1)
- Orofazialer Bereich (1)
- P53 (1)
- PD‐L1 (1)
- PEComa (1)
- PIK3CA mutations (1)
- PRAME (1)
- PVL (1)
- Palmoplantar keratoderma (1)
- Pathologic neovascularization (1)
- Pemphigoid gestationis (1)
- Peripheral eosinophils (1)
- Pfadbildung (1)
- Pinkus-Tumor (1)
- Pityriasis lichenoides (1)
- Plastizität (1)
- Plastizität <Physiologie> (1)
- Plattenepithel (1)
- Plattenepithelcarcinom (1)
- Polyomavirus (1)
- Positron emission tomography (1)
- Priming (1)
- Primär kutanes Lymphom (1)
- Prognose (1)
- Programmed Cell Death 1 Receptor (1)
- Proliferation (1)
- Propranolol (1)
- Propranolol-Therapie (1)
- Proteaseinhibitoren (1)
- Proteasom (1)
- Pruritus (1)
- Pseudo-allergy (1)
- Qinghaosu (1)
- RIP (1)
- RNA modification (1)
- RNA probe (1)
- ROCK (1)
- Rac (1)
- Raman (1)
- Relapse (1)
- Risikofaktoren (1)
- Risk factor (1)
- S2k guidelines (1)
- SARS-CoV-2 (1)
- SERS (1)
- SIT (1)
- STAT3 (1)
- Sarkom (1)
- Schlagwort 1 Melanocyte (1)
- Schlagwort 1 Melanozyten (1)
- Schlagwort 2 MART-1 (1)
- Schlagwort 3 HMB-45 (1)
- Schlagwort 4 epithelialen Tumoren (1)
- Schlagwort 4 skin tumor (1)
- Schlagwort HMB-45 (1)
- Schleimhaut (1)
- Schleimhautpemphigoid (1)
- Schuppenflechte (1)
- Sekundärtumoren (1)
- Senescence (1)
- Sicherheit (1)
- Signaltransduktion (1)
- Skabies (1)
- Skabiesausbruch (1)
- Skin (1)
- Skin Neoplasms (1)
- Somatostatin receptor expression (1)
- Spinaliom (1)
- Staphylococcus aureus (1)
- Stevens-Johnson syndrome (1)
- Stroma (1)
- Sturge-Weber syndrom (1)
- Sunitinib (1)
- T Zell-Aktivierung (1)
- T antigen (1)
- T cell activation (1)
- T lymphocyte (1)
- T-Cells (1)
- T-Zell-Lymphom (1)
- T-Zellaktivierung (1)
- T-Zellhomöostase (1)
- T-antigen (1)
- T-antigens (1)
- T-cell (1)
- T-cell reactivity (1)
- TNF alpha (1)
- TP53 (1)
- TRAIL-Rezeptor (1)
- TRAIL-receptor (1)
- TRP2 (1)
- Targeted therapy (1)
- Therapieresistenz (1)
- Tiermodell (1)
- Tinea capitis (1)
- Tr1 (1)
- Treatment failure (1)
- Tregs (1)
- Trichoblastom (1)
- Trichoepitheliom (1)
- Trichofollikulom (1)
- Tubulin (1)
- Tumor (1)
- Tumor Immunology (1)
- Tumor-Nekrose-Faktor (1)
- Tumor-Nekrose-Faktor <alpha> (1)
- Tumornekrosefaktor (1)
- Tumorstroma (1)
- Typ-IV-Allergie (1)
- Tyrosine kinase inhibition (1)
- Unerwünschte Arzneimittelwirkung (1)
- Unerwünschte immunvermittelte Ereignisse (1)
- United States (1)
- Unterschiede (1)
- V. saphena magna (1)
- VITILIGO (1)
- Vespula (1)
- Waldarbeiter (1)
- Waxy papulosis of childhood (1)
- Werkstatt für Behinderte (1)
- Wespengiftallergie (1)
- Wirksamkeit (1)
- Wundheilung (1)
- XPA (1)
- Y-box binding protein 1 (1)
- YTHDF1 (1)
- Zell-Adhesionsmolekül (1)
- Zellfragmente (1)
- Zielgerichtete Therapie (1)
- Zweitlinientherapie (1)
- acitretin (1)
- actin (1)
- adalimumab (1)
- adhesion molecule (1)
- adjuvant treatment (1)
- advanced cutaneous squamous cell carcinoma (1)
- adverse drug reaction (1)
- adverse event (1)
- age (1)
- agranulocytosis (1)
- akt (1)
- algorithm (1)
- allergies (1)
- allotype (1)
- alopecia areata (1)
- aluminum granuloma (1)
- amoxicillin (1)
- ampicillin (1)
- anergy (1)
- angioedema (1)
- antagomiRs (1)
- anti-tumor Immunantworten (1)
- anti-tumor immune responses (1)
- antibiotic (1)
- antibody–drug conjugates (1)
- antitumor immunity (1)
- artesunate (1)
- aspirin‐exacerbated respiratory disease (1)
- at-home sampling (1)
- atherosclerosis (1)
- autoimmune blistering diseases (1)
- autoimmune bullous skin diseases (1)
- autoimmune disease (1)
- autoimmune diseases (1)
- avelumab (1)
- benign trichogenic tumors (1)
- benigne trichogene Tumoren (1)
- biomarker (1)
- biosimilar (1)
- blasenbildende Autoimmunerkrankung (1)
- bleomicina (1)
- bleomycin (1)
- blisters (1)
- blood (1)
- blood vessel density (1)
- bone (1)
- breast cancer (1)
- brown band (1)
- buildup phase (1)
- bullae (1)
- bullous pemphigoid (1)
- bullöses (1)
- c-flip (1)
- cDC2 subset (1)
- cancer (1)
- cancer patients (1)
- cancer treatment (1)
- cartilage (1)
- cell cycle (1)
- cell death (1)
- cell membranes (1)
- cell rich blue nevus (1)
- cell viability testing (1)
- cell-death (1)
- cellfragments (1)
- cemiplimab (1)
- cesioflammea (1)
- checkpoint blocker (1)
- checkpoint inhibitor therapy (1)
- chemokine (1)
- chemokines (1)
- chemoresistence (1)
- children and adolescents (1)
- chromatin regulator (1)
- cicatricial pemphigoid (1)
- classification (1)
- clincal aspects (1)
- collagen (1)
- collagenases (1)
- collodion baby (1)
- combined targeted therapy (1)
- common blue nevus (1)
- communtiy facilities (1)
- comorbid diseases (1)
- congenital melanocytic nevi (1)
- contact allergy (1)
- conversion (1)
- copy number variations (1)
- cultured fibroplasts (1)
- cutaneous PEComa (1)
- cutaneous T-cell lymphoma and Merkel cell carcinoma (1)
- cutaneous T-cell lymphomas (1)
- cutaneous T-cell-lymphoma (1)
- cutaneous adverse events (1)
- cutaneous angiosarcoma (1)
- cutaneous lupus erythematosus (1)
- cutaneous lymphomas (1)
- cytokine (1)
- cytokine inhibitor (1)
- cytostatic drugs (1)
- dabrafenib (1)
- dapsone (1)
- dendritic cells (1)
- dendritische Zellen (1)
- dendrtic cells (1)
- dermal melanocytosis (1)
- dermatite flagelada (1)
- desmoplastic trichoepithelioma (1)
- detection of autoantibodies (1)
- differential gene expression (1)
- disease severity (1)
- domain (1)
- drug effectiveness (1)
- drug exanthema (1)
- drug monitoring (1)
- drug therapy (1)
- drug-induced liver injury (DILI) (1)
- eczematous dermatitis (1)
- efgartigimod (1)
- endemic pemphigus foliaceus (1)
- endothelial cells (1)
- endothelium (1)
- environmental factors (1)
- eosinophils (1)
- epidermis (1)
- epigenetic reader (1)
- epigenetic silencing (1)
- epitranscriptome (1)
- exanthem (1)
- experience (1)
- expression (1)
- extracellular-regulated kinase 5 (1)
- extrinsischer Signalweg (1)
- family (1)
- fatty liver disease (1)
- ferroptosis (1)
- fibroepithelio (1)
- fixed drug eruption (1)
- flagellate dermatitis (1)
- flu-like symptoms (1)
- focal adhesion (1)
- forestry workers (1)
- fumaric acid esters (1)
- functional genetics (1)
- fungos shiitake (1)
- gene induction (1)
- genetic association (1)
- germline (1)
- glycogen synthase kinase 3 (1)
- gold nanoparticles (1)
- half-life (1)
- health economics (1)
- health insurance (1)
- health-care costs (1)
- heat shock response (1)
- hemangioma (1)
- hemorrhagic (1)
- henoch-schönlein purpura (1)
- hereditary alpha-tryptasemia (1)
- hidradenitis suppurativa (1)
- high-risk Prostate Cancer (1)
- histologic findings (1)
- histological aspects (1)
- histology (1)
- histone (1)
- histone methyltransferase PRDM8 (1)
- human (1)
- human testis (1)
- hydroxy-dabrafenib (1)
- hymenoptera (1)
- hyperhidrosis (1)
- hypoplasia of fatty tissue (1)
- hypoxia (1)
- ichthyosis (1)
- immune cell infiltration (1)
- immune infiltration (1)
- immune suppression (1)
- immunmonitoring (1)
- immunoblotting analysis (1)
- immunoconjugate (1)
- immunohistochemistry techniques (1)
- immunological synapse (1)
- immunotherapeutics (1)
- improvement (1)
- in vivo (1)
- in-vitro (1)
- in-vivo (1)
- indirect costs (1)
- infantile Hämangiome (1)
- inflammation-induced tissue demage (1)
- inguinal lymph node dissection (1)
- injection site reactions (1)
- inpatients (1)
- integrin (1)
- integrins (1)
- interdisziplinäre Hämangiomsprechstunde (1)
- interferon (1)
- interferon beta (1)
- interferon-\(\beta\) (1)
- interleukin 13 (1)
- interleukin 4 (1)
- interleukin antagonist (1)
- interleukins (1)
- interview (1)
- ipilimumab (1)
- keratinocytes (1)
- keratosis (1)
- kidney cancer (1)
- knockout (1)
- kollektive Invasion (1)
- kutan (1)
- lactate dehydrogenase (1)
- laminin 332 (1)
- laminin 5 (1)
- large cell transformation (1)
- leg cramps (1)
- lesions (1)
- leukocytoclastic vasculitis (1)
- leukozytes (1)
- lichen planus (1)
- life (1)
- lipid rafts (1)
- liver metastasis (1)
- long-term outcome (1)
- lower body (1)
- lumps (1)
- lung cancer (1)
- lymphocytes (1)
- lymphoid hyperplasia (1)
- lymphoma (1)
- mRNA (1)
- mTOR (1)
- m\(^6\)A (1)
- macro-morphology (1)
- malignant melanoma (1)
- management (1)
- matrix proteases (1)
- mechanotransduction (1)
- mediated apoptosis (1)
- medical students (1)
- melanin (1)
- melanocytes (1)
- melanocytic markers (1)
- melanom (1)
- melanoma cell (1)
- melanoma malignancy (1)
- melanoma patients (1)
- membrane proteins (1)
- membrans proteins (1)
- mental health (1)
- mepacrine (1)
- metastasis (1)
- metastatic (1)
- methylation (1)
- miR-375 (1)
- micro-morphology (1)
- microRNA-221 (1)
- microvessel density (1)
- migration and invasiveness (1)
- mitochondrial DNA (1)
- mitogen-activated protein kinase (1)
- moderate (1)
- morphodynamics (1)
- mtDNA (1)
- multicenter (1)
- multiphoton microscopy (1)
- multiple myeloma (1)
- murine B16 melanoma model (1)
- murines B16 Melanommodel (1)
- mycosis fungoides (1)
- naive T-Zellen (1)
- naive t-cells (1)
- necrotic cell death (1)
- neural crest factors (1)
- nivolumab (1)
- nucleotide excision repair (1)
- oesophagogastroduodenoscopy (1)
- oncodermatology (1)
- oncogene-induced senescence (1)
- orale präkanzerosen (1)
- orofacial granulomatosis (1)
- outpatients (1)
- over-the-counter drugs (1)
- oxidative Mitogenese (1)
- oxidative mitogenesis (1)
- p16 immunhistochemie (1)
- p16 immunohistology (1)
- p38 (1)
- pan-RCC (1)
- panel sequencing (1)
- passive transfer of antibodies (1)
- passiver Transfer (1)
- pathways (1)
- patient preferences (1)
- patient survival (1)
- pediatric (1)
- peginterferon bet-1a (1)
- pemphigoid (1)
- pemphigoid gestationis (1)
- perivascular epitheloid cell tumour (1)
- phakomatosis pigmentovascularis (1)
- phosphorylation (1)
- phthalazinone pyrazole (1)
- pityriasis rubra pilaris (1)
- plaque-type psoriasis (1)
- polymerase chain reaction (1)
- population pharmacokinetics (1)
- precancerous lesions (1)
- predictive marker (1)
- primary cutaneous follicular B-cell lymphoma (1)
- primary cutaneous lymphoma (1)
- primary focal hyperhidrosis (1)
- priming (1)
- primäre fokale Hyperhidrose (1)
- programmed cell death receptor-1 (1)
- programmed necrosis (1)
- proliferation (1)
- proliferations (1)
- protease inhibitors (1)
- protein kinase pathway (1)
- protein variant (1)
- pseudolymphoma (1)
- psychische Verfassung (1)
- pustular exanthema (1)
- quality of life (1)
- quinacrine (1)
- quinine (1)
- rare (1)
- re-induction (1)
- real-world data (1)
- regional recurrence (1)
- registry (1)
- regulatory T cell (1)
- renal outcome (1)
- renale Mitbeteiligung (1)
- reporter genes (1)
- resistance (1)
- response durability (1)
- responses (1)
- retinoblastoma protein (1)
- retrospektiv (1)
- review (1)
- rhabdoid differentiation (1)
- rhabdoid melanoma (1)
- risk factor (1)
- safety (1)
- satellitosis (1)
- scabies (1)
- sebaceous nevus (1)
- second-line treatment (1)
- secretion (1)
- senescence (1)
- sex differences (1)
- sheltered workshop (1)
- shiitake dermatitis (1)
- shiitake mushrooms (1)
- shiitake-dermatite (1)
- signal inhibition (1)
- single nucleotide polymorphism (1)
- skin (1)
- skin cancer (1)
- skin carcinogenesis (1)
- skin neoplasms (1)
- skin reactions (1)
- skin squamous cell carcinoma (1)
- small interfering RNAs (1)
- smoking (1)
- somatic mutations (1)
- squamous cell (1)
- stress signaling (1)
- stroma (1)
- subtypes (1)
- suppression (1)
- suppressor cells (1)
- surgical and invasive medical procedures (1)
- survival (1)
- survivin (1)
- survivin T-cell reactivity (1)
- susceptibility (1)
- switching (1)
- systemic sclerosis (1)
- targeted sequencing (1)
- targeted therapy (1)
- tertiary lymphoid structures (1)
- tertiary lymphoid tissue (1)
- tertiäres lymphatisches Gewebe (1)
- toxic epidermal necrolysis (1)
- toxicity (1)
- trametinib (1)
- transcription factors (1)
- transcriptome (1)
- treatment options (1)
- trichoepithelioma (1)
- trichofolliculoma (1)
- trichogenic tumours (1)
- tumor immunity (1)
- tumor microenvironment (1)
- tumor necrosis factor (1)
- tumor suppressor genes (1)
- tumor-draining lymph node (1)
- tumors (1)
- tumourigenesis (1)
- typ XVII Collagen (1)
- type XVII collagen (1)
- utaneous adverse events (1)
- vascular endothelial growth (1)
- vasculitis (1)
- venereology (1)
- venom (1)
- vesicles (1)
- vespula (1)
- viral carcinogenesis (1)
- virus (1)
- volumetric absorptive micro-sampling (VAMS) (1)
- wasp (1)
- wound healing (1)
- Ältere Patienten (1)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie (197) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
EU-Project number / Contract (GA) number
- 277775 (2)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Datenerhebung der von Patienten mit Tinea capitis, die zwischen 1990 und 2014 in der dermatologischen Abteilung behandelt bzw. im mykologischen Labor der Universitätsklinik Würzburg diagnostiziert wurden. Zunächst wurden Daten (Geburtsdatum, Alter, Geschlecht, eingesendetes Material, Erreger und eventuelle weitere Pilzerkrankungen) mit Hilfe der Laborbücher ab dem Jahr 1990 gewonnen. Insgesamt wurden 150 diagnostizierte Patientenfälle erfasst. Zusätzlich wurden alle aus den Laborbüchern identifizierten Fälle ab dem Jahr 2002 (n=55) mit den vorhandenen, digitalen Karteikarten im SAP abgeglichen und standardisierte Parameter erfasst (Herkunft, Vorerkrankungen, Medikamentenanamnese, Raucheranamnese, Alkoholanamnese, Diagnose, Therapie, Krankheitsverlauf). Die statistische Datenverarbeitung erfolgte mit dem Programm IBM SPSS Statistics 23 für Mac. Zusätzlich wurden die Daten anhand der Zeiträume von 01/1990- 6/2002 und 07/2002- 12/2014 miteinander verglichen.
Der Anteil an Tinea capitis in Bezug zu allen kulturell nachgewiesenen Dermatomykosen wie Tinea pedum et unguium pedum, Tinea corporis, Tinea faceii, Tinea barbae und Tinea manum lag bei lediglich 3,4%.
Die Patienten waren durchschnittlich 12 Jahre alt. Die Altersspanne erstreckte sich zwischen 0 und 78 Jahren. Auffallend ist der deutlich geringere Median von 6 Jahren und der ebenso niedrigere Wert der 75. Perzentile von 10,25 Jahren. Der Durchschnittswert von 12 Jahren ist also ein, durch Patienten mit einem hohen Alter, täuschender Wert. Die Erkrankung dominiert in der Altersgruppe der 0- bis 5-jährigen Kinder, mit einem deutlichen Peak bei den 3-Jährigen. Die zunehmende Betreuung von Kleinkindern in Gemeinschaftseinrichtungen ist als mögliche Infektionsquelle zu diskutieren. Daher sollten allgemein verbindliche Regelungen zur Isolation von Kindern mit einer durch anthropophile Dermatophyten verursachten Tinea capitis erstellt werden. Der Anteil der Erwachsenen (ab 18 Jahre) liegt bei ungewöhnlich hohen 16%, da Tinea capitis üblicherweise als pädiatrische Mykose bekannt ist. Die klinische Manifestation einer Tinea capitis ist oft polymorph und atypisch, so dass auch im adulten Alter bei einer vorhandenen Symptomatik am Kapillitium als Differentialdiagnose eine Dermatophytose in Betracht gezogen und ggf. entsprechende Diagnostik veranlasst werden sollte. Mit dementsprechenden 84% der Patienten unter 18 Jahren hat die Tinea capitis auch in dieser Untersuchung eine bedeutende Präsenz im pädiatrischen Patientengut. Daher sollte bei Veränderungen am Kapillitium eine Tinea capitis als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden. Die Geschlechterverteilung zeigt eine signifikante Tendenz zum männlichen Geschlecht mit 61,3% (n=92). Zwischen 01/1990 und 06/2002 war der bevorzugte Befall männlicher Patienten ausgeprägter als im nachfolgenden Zeitraum. Geschlechtsspezifische Gewohnheiten wie die Ausübung verschiedener Sportarten könnten ursächlich sein. So ist der T. tonsurans, der wegen seiner Übertragungswege auch als „Ringerpilz“ bezeichnet wird, in der Altersgruppe der 11- bis 17-jährigen Patienten am häufigsten nachgewiesene Erreger. Das weibliche Geschlecht war in dieser Altersgruppe deutlich unterrepräsentiert.
Das Erregerspektrum hat sich im zeitlichen Verlauf von 01/1990 bis 12/2014 mit einer zunehmenden Diversität gezeigt. Führender Erreger im gesamten Zeitraum ist der zoophile Microsporum canis (38,7%). Für eine erfolgreiche Therapie hat die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Dermatologen und Veterinärmedizinern einen hohen Stellenwert. Insgesamt haben die zoophilen Dermatophyten einen Anteil von 55,3 %. Beachtenswert ist T. tonsurans als zweithäufigster Erreger (24%). Zusammen mit T. rubrum bedingt T. tonsurans den Hauptteil der beträchtlichen Prozentzahl der anthropophilen Dermatophyten einer Tinea capitis (44%). Zur Kontrolle einer anthropophilen Tinea capitis ist bei geringer klinischer Symptomatik eine mykologische Diagnostik aller Familienangehörigen indiziert. Um Reinfektionen zu meiden, sollte die Therapie der erkrankten Familienangehörigen simultan erfolgen. Im Erwachsenenalter trat T. rubrum als häufigster Erreger der Tinea capitis auf. Geophile Erreger sind nur selten Ursache einer Tinea capitis; entsprechend konnte nur ein einziges Mal M. gypseum isoliert werden. Die frühzeitige Diagnose und eine geeignete, „spezies-spezifische“ Therapie hilft Ausbrüche zu vermeiden. Anhand der aktuellen Flüchtlingswelle aus Afrika und Asien nach Europa ist eine epidemiologische Veränderung des Erregerspektrums der Tinea capitis zu erwarten. Ein Screening, auch um andere infektiöse, mykologische Erkrankungen auszuschließen oder ggf. rechtzeitig zu therapieren, ist angeraten, um eine Infektion des Umfeldes zu vermeiden.
Diese Arbeit umfasst eine retrospektive Analyse von 108 Patienten mit leukozytoklastischer Vaskulitis (LcV), welche an der Universitätshautklinik Würzburg in den Jahren 2001-2007 behandelt wurden. Zunächst wurde eine Auswertung aller Patienten unter demographischen, labordiagnostischen wie auch therapeutischen Gesichtspunkten durchgeführt. Zusätzlich erfolgte eine Analyse von Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf in fünf Patientengruppen (hämorrhagisch-nekrotisierende Vaskulitis (n=42), Vaskulitis oberhalb der Gürtellinie (n=62), Nierenbeteiligung (n=36), Rezidiv (n=19), prästationärer Krankheitsverlauf über drei Wochen (n=39)). Ziel dieser Arbeit war, Risikofaktoren für einen schwerwiegenden oder chronischen Verlauf der Erkrankung aufzuzeigen. Zusätzlich wurde ein weiterer Schwerpunkt auf die Analyse möglicher Auslöser einer LcV gelegt. Die Auswertung zeigte am häufigsten Infekte (68,3%) als Ursache einer LcV. Eher selten schienen maligne Erkrankungen (6,7%), Kollagenosen (5,8%) oder Medikamente (6,7%) an der Entwicklung der LcV beteiligt zu sein. In 12,5% der Fälle konnte trotz intensiver Focus-Suche und ausgedehnter Labordiagnostik keine Ursache für die Entstehung einer LcV gefunden werden. Die Ergebnisse widerlegen Angaben älterer Studien, die Medikamente als primären Auslöser einer LcV postulieren. Bei 21,74% der Patienten mit Rezidiv konnte keine Ursache für die LcV gefunden werden, im Vergleich zu 9,26% der Patienten ohne Rezidiv (p=0,075). So konnte gezeigt werden, dass eine intensive Infektfocussuche und deren anschließende Sanierung das Auftreten von Rezidiven der LcV reduziert. Risikofaktoren für einen schwerwiegenden oder chronischen Verlauf einer LcV werden in der Literatur bisher kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Studie konnten folgende Korrelationen aufgezeigt werden: Patienten mit nekrotisierender Vaskulitis litten hoch signifikant (p=0,0001) und Patienten mit Nierenbeteiligung signifikant (p=0,016) häufiger an Diabetes mellitus. Zudem war bei Patienten mit systemischer Beteiligung der LcV (p=0,005) und schwerwiegendem Hautbefall (p=0,008) signifikant häufiger IgA im Serum erhöht. Als Risikofaktoren für einen schwerwiegenden Krankheitsverlauf wie für eine systemische Beteiligung der LcV konnten somit folgende Parameter erhoben werden: Diabetes mellitus (RR=1:1,95 (1,17-3,25)) und IgA-Erhöhung im Serum (RR=1:2,11 (1,28-3,48)). Bei Patienten mit chronischem Krankheitsverlauf waren signifikant häufiger B-Symptome (RR=1: 3,19 (1,27-3,19)), der Nachweis von Kryoglobulinen (RR=1: 4,12 (1,65-10,24)), eine Komplement-Erhöhung von C3/C4 (RR=1:4,88 (2,36-10,05)), ein prästationärer Verlauf von über 3 Wochen (RR=1:6,64 (2,37-18,60)) sowie eine Urtikaria-Vaskulitis (RR=1:3,33 (1,44-7,68)) zu beobachten. Die in dieser Arbeit ermittelten Risikofaktoren für einen schwerwiegenden oder chronisch-rezidivierenden Verlauf einer LcV könnten in Zukunft dazu beitragen, früher einen bestimmten Krankheitsverlauf abschätzen zu können und entsprechende Therapieoptionen einzuleiten.
The extracellular matrix within connective tissues represents a structural scaffold as well as a barrier for motile cells, such as invading tumor cells or passenger leukocytes. It remains unclear how different cell types utilize matrix-degrading enzymes for proteolytic migration strategies and, on the other hand, non-proteolytic strategies to overcome 3D fibrillar matrix networks. To monitor cell migration, a 3D collagen model in vitro or the mouse dermis in vivo were used, in combination with time-lapse video-, confocal- or intravital multiphoton-microscopy, and computer-assisted cell tracking. Expression of proteases, including several MMPs, ADAMs, serine proteases and cathepsins, was shown by flow cytometry, Western blot, zymography, and RT-PCR. Protease activity by migrating HT-1080 fibrosarcoma cells resulting in collagenolysis in situ and generation of tube-like matrix defects was detected by three newly developed techniques:(i) quantitative FITC-release from FITC-labelled collagen, (ii) structural alteration of the pyhsical matrix structure (macroscopically and microscopically), and (iii) the visualization of focal in situ cleavage of individual collagen fibers. The results show that highly invasive ollagenolytic cells utilized a spindle-shaped "mesenchymal" migration strategy, which involved beta1 integrindependent interaction with fibers, coclustering of beta1 integrins and matrix metalloproteinases (MMPs) at fiber bundling sites, and the proteolytic generation of a tube-like matrix-defect by MMPs and additional proteases. In contrast to tumor cells, activated T cells migrated through the collagen fiber network by flexible "amoeboid" crawling including a roundish, elliptoid shape and morphological adaptation along collagen fibers, which was independent of collagenase function and fiber degradation. Abrogation of collagenolysis in tumor cells was achieved by a cocktail of broad-spectrum protease inhibitors at non-toxic conditions blocking collagenolysis by up to 95%. While in T cells protease inhibition induced neither morphodynamic changes nor reduced migration rates, in tumor cells a time-dependent conversion was obtained from proteolytic mesenchymal to non-proteolytic amoeboid migration in collagen lattices in vitro as well as the mouse dermis in vivo monitored by intravital microscopy. Tumor cells vigorously squeezed through matrix gaps and formed constriction rings in regions of narrow space, while the matrix structure remained intact. MMPs were excluded from fiber binding sites and beta1 integrin distribution was non-clustered linear. Besides for fibrosarcoma cells, this mesenchymal-toameboid transition (MAT) was confirmed for epithelial MDA-MB-231 breast carcinoma cells. In conclusion, cells of different origin exhibit significant diversity as well as plasticity of protease function in migration. In tumor cells, MAT could respresent a functionally important cellular and molecular escape pathway in tumor invasion and migration.
Elucidating the mechanism of action of domatinostat (4SC-202) in cutaneous T cell lymphoma cells
(2019)
Background
Targeting epigenetic modifiers is effective in cutaneous T cell lymphoma (CTCL). However, there is a need for further improvement of this therapeutic approach. Here, we compared the mode of action of romidepsin (FK228), an established class I histone deacetylase inhibitor, and domatinostat (4SC-202), a novel inhibitor of class I HDACs, which has been reported to also target the lysine-specific histone demethylase 1A (LSD1).
Methods
We performed MTS assays and flow cytometric analyses of propidium iodide or annexin V-stained cells to assess drug impact on cellular proliferation, cell cycle distribution, and survival. Histone acetylation and methylation as well as caspase activation was analyzed by immunoblot. Gene expression analysis was performed using NanosString technology. Knockdown and knockout of LSD1 was achieved with shRNA and CRISPR/Cas9, respectively, while the CRISPR/Cas9 synergistic activation mediator system was used to induce expression of endogenous HDACs and LSD1. Furthermore, time-lapse fluorescence microscopy and an in vitro tubulin polymerization assay were applied.
Results
While FK228 as well as 4SC-202 potently induced cell death in six different CTCL cell lines, only in the case of 4SC-202 death was preceded by an accumulation of cells in the G2/M phase of the cell cycle. Surprisingly, apoptosis and accumulation of cells with double DNA content occurred already at 4SC-202 concentrations hardly affecting histone acetylation and methylation, and provoking significantly less changes in gene expression compared to biologically equivalent doses of FK228. Indeed, we provide evidence that the 4SC-202-induced G2/M arrest in CTCL cells is independent of de novo transcription. Furthermore, neither enforced expression of HDAC1 nor knockdown or knockout of LSD1 affected the 4SC-202-induced effects. Since time-lapse microscopy revealed that 4SC-202 could affect mitotic spindle formation, we performed an in vitro tubulin polymerization assay revealing that 4SC-202 can directly inhibit microtubule formation.
Conclusions
We demonstrate that 4SC-202, a drug currently tested in clinical trials, effectively inhibits growth of CTCL cells. The anti-cancer cell activity of 4SC-202 is however not limited to LSD1-inhibition, modulation of histone modifications, and consecutive alteration of gene expression. Indeed, the compound is also a potent microtubule-destabilizing agent.
A proangiogenic micromilieu is associated with a worse prognosis in systemic lymphoma. Hence, targeting the tumour microenvironment and its vasculature has evolved as a promising novel treatment strategy. The role of tumour neoangiogenesis in cutaneous B-cell lymphoma, however, has not yet been elucidated. Therefore, we examined the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors VEGFR-1 and VEGFR-2, as well as microvessel density by immunohistochemistry in paraffin-embedded specimens of different subtypes of primary cutaneous B-cell lymphomas, systemic diffuse large B-cell lymphoma, and cutaneous B-cell pseudolymphoma. Primary cutaneous large B-cell lymphoma (PCLBCL) were characterized by significantly higher intratumoral expression levels of VEGF and its receptors in comparison with the indolent lymphoma subtypes. Moreover, PCLBCL exhibited significantly higher intratumoral microvessel counts. Our study provides evidence that the most aggressive subtype of cutaneous B-cell lymphoma, PCLBCL, is characterized by a proangiogenic micromilieu.
Background: Primary cutaneous follicular B-cell lymphoma (PCFBCL) represents an indolent subtype of Non-Hodgkin’s lymphomas, being clinically characterized by slowly growing tumors of the skin and common cutaneous relapses, while only exhibiting a low propensity for systemic dissemination or fatal outcome. Up to now, only few studies have investigated underlying molecular alterations of PCFBCL with respect to somatic mutations. Objectives: Our aim was to gain deeper insight into the pathogenesis of PCFBCL and to delineate discriminatory molecular features of this lymphoma subtype. Methods: We performed hybridization-based panel sequencing of 40 lymphoma-associated genes of 10 cases of well-characterized PCFBCL. In addition, we included two further ambiguous cases of atypical B-cell-rich lymphoid infiltrate/B-cell lymphoma of the skin for which definite subtype attribution had not been possible by routine investigations. Results: In 10 out of 12 analyzed cases, we identified genetic alterations within 15 of the selected 40 target genes. The most frequently detected alterations in PCFBCL affected the TNFRSF14, CREBBP, STAT6 and TP53 genes. Our analysis unrevealed novel mutations of the BCL2 gene in PCFBCL. All patients exhibited an indolent clinical course. Both the included arbitrary cases of atypical B-cell-rich cutaneous infiltrates showed somatic mutations within the FAS gene. As these mutations have previously been designated as subtype-specific recurrent alterations in primary cutaneous marginal zone lymphoma (PCMZL), we finally favored the diagnosis of PCMZL in these two cases based on these molecular findings. Conclusions: To conclude, our molecular data support that PCFBCL shows distinct somatic mutations which may aid to differentiate PCFBCL from pseudo-lymphoma as well as from other indolent and aggressive cutaneous B-cell lymphomas. While the detected genetic alterations of PCFBCL did not turn out to harbor any prognostic value in our cohort, our molecular data may add adjunctive discriminatory features for diagnostic purposes on a molecular level.
Introduction: Large-cell transformation (LCT) of mycosis fungoides (MF) has been associated with a higher risk of relapse and progression and, consequently, restricted prognosis. Its molecular pathogenesis has not been elucidated yet. Materials and Methods: In order to address molecular mechanisms of LCT, we performed hybrid capture panel-based sequencing of skin biopsies from 10 patients suffering from MF with LCT versus 17 patients without LCT including follow-up biopsies during clinical course, respectively (51 samples in total). The analyzed patients were attributed to three different groups based on the presence of LCT and clinical behavior. Results: While indolent MF cases without LCT did not show pathogenic driver mutations, a high rate of oncogenic alterations was detected in patients with LCT and aggressive clinical courses. Various genes of different oncogenic signaling pathways, including the MAPK and JAK-STAT signaling pathways, as well as epigenetic modifiers were affected. A high inter-individual and distinctive intra-individual mutation diversity was observed. Oncogenic RAS mutations were exclusively detected in patients with LCT. Conclusion: Our data demonstrate that LCT transition of MF is associated with increased frequency of somatic mutations in cancer-associated genes. In particular, the activation of RAS signaling — together with epigenetic dysregulation — may crucially contribute to the molecular pathogenesis of the LCT phenotype, thus conveying its adverse clinical behavior.
We herein present a patient with delayed-type allergic hypersensitivity against prilocaine leading to spreading eczematous dermatitis after subcutaneous injections for local anesthesia with prilocaine. Prilocaine allergy was proven by positive skin testing and subcutaneous provocation, whereas the evaluation of other local anesthetics - among them lidocaine, articaine and mepivacaine - did not exhibit any evidence for cross-reactivity. Interestingly, our patient repeatedly tolerated strictly deep subcutaneous injection of prilocaine in provocation testing while patch and superficial subcutaneous application mounted strong allergic responses. We hypothesize, that lower DC density in deeper cutaneous compartments and/or different DC subsets exhibiting distinct functional immunomodulatory properties in the various layers of the skin may confer to the observed absence of clinical reactivity against prilocaine after deep subcutaneous injection. The term compartment allergy indicates that the route of allergen administration together with the targeted immunologic environment orchestrates on the immunologic outcome: overt T-cell mediated allergy or clinical tolerance.
In order to get insight into the density of blood vessels in the stroma of benign and malignant trichogenic neoplasms, immunohistological quantification of CD 31 positive vessels was performed in 112 tumors, comprised of 50 BCCs of nodular (35) or morphoeic (15) growth patterns, 17 Pinkus’ tumors, as well as 17 trichoepitheliomas of which 6 were desmoplastic, 8 trichofolliculomas, and 20 trichoblastomas. Methods. Vessel density was counted within the tumors, in the tumor-surrounding stroma, and, as a control, in the normal skin of the operation specimen. The results were compared using statistical methods. Results. Whereas, irrespective of the patients’ age and location of tumors, the vessel density in normal skin showed no significant differences (8.8 ± 2.7), the counts in the peritumoral stroma revealed significant differences between the different tumors investigated. The highest counts were obtained in BCC (24.7 ± 6.7) and the lowest in benign trichogenic neoplasms (around 14) Pinkus’ tumors revealed intermediate counts (19.7 ± 6.6). The vessel densities within the tumors were generally low, and no correlation to the dignity was found. Conclusion. Determination of blood vessel density in the peritumoral stroma may be an additional parameter for differential diagnosis of trichogenic tumors of uncertain dignity.
Das Ziel dieser Arbeit war in erster Linie die Untersuchung von follikulären Adnextumoren hinsichtlich ihrer Gefäßdichten. Hier sollte beurteilt werden, inwiefern die Zahl der Gefäße eine Bedeutung für Diagnostik, Prognose und Einteilung der trichogenen Tumoren hat. Darüber hinaus sollten die erhobenen klinischen Daten der Patienten verglichen werden und der diagnostische Wert einiger immunhistologischer Unterscheidungsmöglichkeiten besprochen werden. Aus dem Archiv der Universitäts-Hautklinik Würzburg der Jahre 2000 bis 2008 wurden 112 Präparate entnommen, darunter 35 solide und 15 sklerodermiforme Basalzellkarzinome, 17 Pinkus-Tumoren, 20 Trichoblastome, elf Trichoepitheliome, sechs desmoplastische Trichoepitheliome und acht Trichofollikulome. Es erfolgte eine immunhistochemische Färbung mit dem Antikörper CD31 und eine Zählung der Gefäße bei 200facher Vergrößerung. Das durchschnittliche Alter der Patienten mit solidem Basalzellkarzinom lag bei 75,1 Jahren, mit sklerodermiformem bei 76,1 Jahren. Die Pinkus-Tumoren wurden mit 60,6 Jahren entfernt, die Trichoblastome mit 57,0, die Trichofollikulome mit 56,4, die Trichoepitheliome mit 46,7 und die desmoplastischen Trichoepitheliome mit 47,2 Jahren. Bei den soliden bzw. sklerodermiformen Basalzellkarzinomen überwog der Männeranteil mit 57,1% bzw. 73,3%, bei den Trichoblastomen sogar mit 75,0%. Bei den Pinkus-Tumoren waren dagegen 70,6% der Patienten weiblichen Geschlechts, bei den Trichofollikulomen 87,5%, bei den Trichoepitheliomen 72,7% und bei den desmoplastischen Trichoepitheliomen 83,3%. Die häufigste Lokalisation der soliden und sklerodermiformen Basalzellkarzinome war mit 65,7% und 86,7% das Gesicht, wie auch bei Trichofollikulomen (75,0%), Trichoepiteliomen (72,7%) und desmoplastischen Trichoepitheliomen (83,3%). Trichoblastome traten zu 65,0% am Kopf und zu 35,0% an Rumpf und Extremitäten auf, wo sich alle Pinkus-Tumoren befanden. Die durchschnittliche Gefäßdichte für alle Tumoren beträgt peritumoral 19,9, im Tumor 3,1 und im Gesunden 8,8. Die Werte im tumorfreien Gewebe bewegen sich, für die einzelnen Tumoren aufgeschlüsselt, in einem engen Rahmen zwischen 7,1 und 10,4. Die soliden Basazellkarzinome und die Trichoblastome haben im Tumor selbst durchschnittlich nur 1,5 bzw. 1,7 Gefäße pro Gesichtsfeld, Trichofollikulome 2,8, Pinkus-Tumoren 3,4, Trichoepitheliome 4,5, sklerodermiforme Basalzellkarzinome 5,5 und desmoplastische Trichoepitheliome sogar 7,3. Für die Gefäßdichte im peritumoralen Gewebe lässt sich ein signifikanter Unterschied erkennen zwischen den soliden und sklerodermiformen Basalzellkarzinomen mit 24,7 bzw. 24,1 auf der einen Seite und den Trichoblastomen (15,3), Trichofollikulomen (14,5), Trichoepitheliomen (14,3) und desmoplastischen Trichoepitheliomen (13,1) auf der anderen Seite. Die Pinkus-Tumoren stehen mit einem Wert von 19,7 zwischen den beiden Gruppen. Bis auf kleinere Abweichungen stimmen die klinischen Daten mit Angaben in der Literatur überein, so dass davon ausgegangen werden kann, dass die ausgewählten Tumoren die Entitäten gut repräsentieren. Als Unterscheidungsmöglichkeiten, die die Immunhistologie bietet, sind in erster Linie der Androgen-Rezeptor und die Merkel-Zellen zu nennen. Basalzellkarzinome sind positiv für den Androgen-Rezeptor und negativ für Merkel-Zellen, während bei den benignen trichogenen Tumoren dieses Verhältnis genau umgekehrt ist. CD10, CD34 und bcl-2 hingegen scheinen die Tumoren nur sehr unsicher voneinander zu trennen. Die Expression der Zytokeratine weist sogar auf einen gemeinsamen Entwicklungsweg der Tumoren hin. Die Pinkus-Tumoren sind sowohl positiv für Androgen-Rezeptoren als auch für Merkel-Zellen und stehen somit zwischen den Basalzellkarzinomen und den benignen follikulären Adnextumoren. Die Gefäßdichte liegt peritumoral deutlich höher als im gesunden Gewebe und spiegelt damit wider, dass Tumoren eine bessere Gefäßversorgung für ihr Wachstum benötigen als normalerweise in der Haut vorhanden. Im Tumor selbst geht ein solides Wachstumsmuster mit wenigen Gefäßen und ein Wachstum in schmalen Strängen mit mehr Gefäßen einher. Peritumoral zeigen die Basalzellkarzinome entsprechend ihrem malignen Potential eine signifikant höhere Gefäßdichte als die benignen Tumoren. Daraus lässt sich ableiten, dass die Gefäßdichte das biologische Verhalten der Tumoren zeigt und damit, zusammen mit anderen Faktoren, zu Diagnostik und Prognose herangezogen werden kann. Auch hinsichtlich der Gefäßdichte zeigen die Pinkus-Tumoren kein eindeutiges Verhalten und lassen sich weder den Basalzellkarzinomen noch den benignen trichogenen Tumoren zuordnen. Während die sonstigen Ergebnisse das Konzept von Ackerman bezüglich der Einteilung der Tumoren in Trichoblastom und trichoblastisches Karzinom (Basalzellkarzinom) stützen, betont dies einmal mehr die Zwischenstellung der Pinkus-Tumoren.
Für Patienten mit malignem Melanom im Stadium der Fernmetastasierung gibt es bis heute lediglich Therapieoptionen mit sehr eingeschränkten Erfolgsaussichten. Diese Tatsache bestätigt die Notwendigkeit von Biomarkern zur Vorhersage des Erfolgs verschiedener Therapien. Der ATP-basierende ex vivo Chemosensitivitätsassay hat sich als erfolgreiche Methode zur individuellen Vorhersage eines Chemotherapieerfolgs herausgestellt. Tatsächlich zeigte der Assay ein heterogenes Sensitivitätsprofil gegen verschiedene Chemotherapeutika und ließ in getesteten Patienten ein ex vivo wirksames Chemotherapieregime identifizieren, das anschließend auch klinische Therapieerfolge bei Verwendung der Therapie mit dem besten individuellen Chemosensitivitätsindex(BICSI) zeigte. Um diesen sehr aufwendigen Assay zukünftig zu umgehen, sollten in der vorliegenden Arbeit prädiktive molekulare Biomarker der Chemosensitivität identifiziert werden. Hierfür wurden im Voraus durch einen Microarray die Kandidaten Secernin 1 (SCRN1), Lysyl oxidaselike 1 (LOXL1), Thymosin beta 4 X-linked (TMSB4X), Vesicle-associated membrane protein 5 (VAMP5) und Serine protease inhibitor B1 (SERPINB1) als differentiell exprimierte Gene in chemosensitivem gegenüber chemoresistentem Gewebe identifiziert. Die relative Expression dieser Kandidatengene wurde daraufhin in bis zu 128 verschiedenen Melanomgeweben mit dem Chemosensitivitätsindex verschiedener Chemotherapeutika korreliert. Hierbei konnte eine signifikante Korrelation zwischen SerpinB1 mit der Chemosensitivität gegenüber der Therapiekombination mit Paclitaxel und Cisplatin auf Gen- aber nicht auf Proteinebene identifiziert werden. Weiterhin konnte eine differentielle Expression ebenfalls in chemosensitiven und -resistenten Melanomzelllinien nachgewiesen werden, die allerdings im Vergleich mit dem analysierten Gewebe in gegensätzlicher Richtung verlief. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SerpinB1 ein vielversprechender Marker für die Chemosensitivität gegenüber Paclitaxel und Cisplatin ist, dessen funktionelle Bedeutung aber unklar bleibt. Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener und hoch aggressiver Tumor der mit dem Merkelzellpolyomavirus (MCV) in Zusammenhang steht. Da MCC Zelllinien zur Aufrechterhaltung ihrer Viabilität die MCV T-Antigene benötigen, könnte der Einsatz von Interferonen (IFN) ein möglicher therapeutischer Ansatz zur Behandlung dieser Krebserkrankung sein. In der vorliegenden Arbeit haben wir daher die Effekte von IFNs auf MCC Zelllinien, mit besonderer Berücksichtigung der MCV+ Linien, untersucht. IFNs vom Typ I (hier Multiferon, ein Mix verschiedener IFN α Subtypen, und IFN β) wirkten stark inhibierend auf die zelluläre Viabilität. Die Zellzyklusanalyse zeigte eine Erhöhung des sub-G Anteils der Zellen nach Behandlung mit IFN, was auf Apoptose als ausschlagebenden Grund schließen ließ. Diese Effekte waren für die Behandlung mit IFN β weniger stark ausgeprägt. Der inhibitorische Effekt von Typ I IFNs auf MCV+ MCC Zelllinien war assoziiert mit einer verringerten Expression des viralen großen T-Antigens (LTA) und einer Erhöhung in der Expression von promyelocytic leukemia protein (PML), das dafür bekannt ist, die Funktion des LTA störend zu beeinflussen. Zusätzlich führte die intratumorale Anwendung von Multiferon in vivo zu einer Regression im Wachstum von MCV+, aber nicht MCV- MCC Xenotransplantaten. Die Ergebnisse zeigen das Typ I IFNs einen starken antitumoralen Effekt haben, der zum Teil durch die Regulierung des LTA herbeigeführt wird. Neben diesen direkten Effekten der IFNs auf die Zellproliferation induzieren diese auch die Expression von MHC Klasse I Molekülen in MCC Zelllinien. Die Durchflusszytometrie zeigte eine Induktion der MHC Klasse I Expression in drei MHC I negativen MCC Zelllinien und eine Erhöhung der Expression, die vor der Behandlung eine geringe Menge an MHC I aufwiesen. Diese Effekte konnten auch in den in vivo Xenotransplantaten beobachtet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit IFN sowohl direkte als auch indirekte Effekte auf das MCC hat und eine breite Anwendung in Patienten mit MCV+ und MCV- Tumoren finden kann. Neben IFNs sind auch Artemisinin und seine Derivate bekannt für ihre antitumoralen und antiviralen Eigenschaften. Daher haben wir den Effekt des Artemisininderivats Artesunate auf MCV+ und MCV- MCC Zelllinien getestet. Tatsächlich konnten wir auch hier einen antiproliferativen Effekt des Stoffes nachweisen, der stärker auf MCV+ als auf MCV- Zelllinien wirkte und bei ersteren wiederum mit einer reduzierten LTA Expression einherging. Im Vergleich dazu blieben Fibroblasten von der Behandlung unbeeinflusst. Das verringerte Tumorwachstum konnte ebenfalls für in vivo Xenotransplantationsmodelle gezeigt werden. Auf Grundlage dieser Erkenntnis sollte eine genauere Untersuchung dieses alten Naturheilstoffes für die Behandlung von MCC Patienten in Betracht gezogen werden.
Two sons of a consanguineous marriage developed biventricular cardiomyopathy. One boy died of severe heart failure at the age of 6 years, the other was transplanted because of severe heart failure at the age of 10 years. In addition, focal palmoplantar keratoderma and woolly hair were apparent in both boys. As similar phenotypes have been described in Naxos disease and Carvajal syndrome, respectively, the genes for plakoglobin (JUP) and desmoplakin (DSP) were screened for mutations using direct genomic sequencing. A novel homozygous 2 bp deletion was identified in an alternatively spliced region of DSP. The deletion 5208_5209delAG led to a frameshift downstream of amino acid 1,736 with a premature truncation of the predominant cardiac isoform DSP-1. This novel homozygous truncating mutation in the isoform-1 specific region of the DSP C-terminus caused Carvajal syndrome comprising severe early-onset heart failure with features of non-compaction cardiomyopathy, woolly hair and an acantholytic form of palmoplantar keratoderma in our patient. Congenital hair abnormality and manifestation of the cutaneous phenotype in toddler age can help to identify children at risk for cardiac death.
Der Schutz vor der Einwanderung von Immunzellen ist einerseits unter physiologischen Bedingungen wichtig für die Integrität immunprivilegierter Organe, andererseits aber auch (mit)entscheidend für die Pathogenese maligner Tumoren. Vor diesem Hintergrund wurde LEEP-CAM (Lymphocyte Endothelial EPithelial-Cell Adhesion Molecule) untersucht, ein Adhäsionsmolekül, welches in der Epidermis und den dermalen Blutgefäßen in normaler Haut konstitutiv exprimiert wird. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde im ersten Teil der Arbeit gezeigt, dass LEEP-CAM in Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und Keratoakanthomen der Haut deutlich vermindert oder gar nicht exprimiert wird. Die verminderte Expression war mit fehlender Infiltration von T-Lymphozyten in das Tumorgewebe assoziiert, was insbesondere durch zwei hinsichtlich ihrer LEEP-CAM-Expression unterschiedenen Populationen von Keratoakanthomen nahe gelegt wurde. Die Hypothese, dass LEEP-CAM in die epidermale Rekrutierung aktivierter T-Zellen involviert ist, wurde durch funktionelle Stamper-Woodruff-Experimente (Adhäsion aktivierter T-Lymphozyten an Gewebe-Gefrierschnitte) mit Basalzellkarzinomen und psoriatischer Haut gestützt. Durch metabolische Markierung mit 35(S)-Methionin und anschließende Radioimmunpräzipitation sowie durch durchflusszytometrische Untersuchungen an kultivierten Zellen wurde gezeigt, dass LEEPCAM in transformierten Keratinozyten im Vergleich zu normalen Keratinozyten deutlich vermindert synthetisiert und exprimiert wird. In zwei komplementären murinen Karzinogenese-Modellen wurde die Assoziation der verminderten LEEP-CAM-Expression mit Entdifferenzierung und invasivem Wachstum der Tumorzellen untermauert. Insgesamt kann experimentelle Evidenz für die Hypothese, dass die Herabregulation der LEEP-CAM-Expression ein (Teil)-Mechanismus ist, durch welchen sich invasiv wachsende Tumoren den Angriffen des Immunsystems entziehen können, präsentiert werden. Im Weiteren wurde die Expression und Funktion von LEEPCAM im Keimepithel des Hodens (als ein Beispiel für ein immunprivilegiertes Gewebe) untersucht. Durch immunhistochemische Untersuchungen wurde die konstitutive Expression von LEEP-CAM in den Sertoli-Zellen des Keimepithels nachgewiesen. Mittels Immun-Elektronenmikroskopie wurde dann die Lokalisation an desmosomalen Strukturen sowie entlang der Zellmembran gezeigt. Im Hinblick auf die Funktion von LEEP-CAM wurde in modifizierten Stamper-Woodruff-Experimenten erstmals gezeigt, dass aktivierte T-Lymphozyten an das Keimepithel des Hodens binden können und dass diese Adhäsion durch LEEP-CAM-gerichtete Antikörper inhibiert werden kann. Damit ist LEEP-CAM das erste Molekül, für welches direkte experimentelle Evidenz eine mögliche Rolle bei der testikulären Lymphozyten-Rekrutierung belegt. Dies könnte Relevanz für die Pathogenese von Orchitiden, den häufigsten Ursachen männlicher Infertilität, haben.
Background: Eosinophils appear to contribute to the efficacy of immunotherapy and their frequency was suggested as a predictive biomarker. Whether this observation could be transferred to patients treated with targeted therapy remains unknown. Methods: Blood and serum samples of healthy controls and 216 patients with advanced melanoma were prospectively and retrospectively collected. Freshly isolated eosinophils were phenotypically characterized by flow cytometry and co-cultured in vitro with melanoma cells to assess cytotoxicity. Soluble serum markers and peripheral blood counts were used for correlative studies. Results: Eosinophil-mediated cytotoxicity towards melanoma cells, as well as phenotypic characteristics, were similar when comparing healthy donors and patients. However, high relative pre-treatment eosinophil counts were significantly associated with response to MAPKi (p = 0.013). Eosinophil-mediated cytotoxicity towards melanoma cells is dose-dependent and requires proximity of eosinophils and their target in vitro. Treatment with targeted therapy in the presence of eosinophils results in an additive tumoricidal effect. Additionally, melanoma cells affected eosinophil phenotype upon co-culture. Conclusion: High pre-treatment eosinophil counts in advanced melanoma patients were associated with a significantly improved response to MAPKi. Functionally, eosinophils show potent cytotoxicity towards melanoma cells, which can be reinforced by MAPKi. Further studies are needed to unravel the molecular mechanisms of our observations.
Despite accounting for only a small proportion of all skin cancers, malignant melanoma
displays a serious health risk with increasing incidence and high mortality rate. Fortunately,
advances in the treatment of malignant melanoma now prolong survival and enhance response
and treatment efficacy. Established biomarkers help evaluate disease progression and
facilitate choosing appropriate and individual treatment options. However, the need for easily
accessible and reliable biomarkers is rising to predict patient-specific clinical outcome.
Eosinophil infiltration into the tumor and high peripheral eosinophil counts prior and during
treatment have been associated with better response in patients for various cancer entities,
including melanoma. An analysis of a heterogeneous study cohort reported high serum ECP
levels in non-responders. Hence, eosinophil frequency and serum ECP as a soluble
eosinophil-secreted mediator were suggested as prognostic biomarkers in melanoma. We
examined whether melanoma patients treated with first-line targeted therapy could also benefit
from the effects of eosinophils. In total, 243 blood and serum samples from patients with
advanced melanoma were prospectively and retrospectively collected before and after drug
initiation. To link eosinophil function to improved clinical outcome, soluble serum markers and
peripheral blood counts were used for correlative studies using a homogeneous study cohort.
In addition, functional and phenotypical characterizations provided insights into the expression
profile and activity of freshly isolated eosinophils, including comparisons between patients and
healthy donors.
Our data showed a significant correlation between high pre-treatment blood eosinophil counts
and improved response to targeted therapy and by trend to combinatorial immunotherapy in
patients with metastatic melanoma. In accordance with previous studies our results links
eosinophil blood counts to better response in melanoma patients. High pre-treatment ECP
serum concentration correlated with response to immunotherapy but not to targeted therapy.
Eosinophils from healthy donors and patients showed functional and phenotypical similarities.
Functional assays revealed a strong cytotoxic potential of blood eosinophils towards
melanoma cells in vitro, inducing apoptosis and necrosis. In addition, in vitro cytotoxicity was
an active process of peripheral eosinophils and melanoma cells with bidirectional features and
required close cell-cell interaction. The extent of cytotoxicity was dose-dependent and showed
susceptibility to changes in physical factors like adherence. Importantly, we provide evidence
of an additive tumoricidal function of eosinophils and combinatorial targeted therapy in vitro. In
summary, we give valuable insights into the complex and treatment-dependent role of
eosinophils in melanoma. As a result, our data support the suggestion of eosinophils and their
secreted mediators as potential prognostic biomarkers. It will take additional studies to
examine the molecular mechanisms that underlie our findings.
In dieser Dissertation wird der MEK5/ERK5- Signalweg als möglicher Angriffspunkt in der zielgerichteten Melanomtherapie identifiziert. Die Adressierung von ERK5 bietet eine Alternative, um einer Resistenzentwicklung gegenüber Inhibitoren des MAPK- Signalwegs entgegenzuwirken. Das maligne Melanom ist ein hochaggressiver Tumor mit steigender Inzidenz. Zunehmende Sonnenstunden im Rahmen des Klimawandels mit erhöhter Belastung der Haut durch UV-Strahlung werden die Problematik des malignen Melanoms für den Menschen in den nächsten Jahren weiter zunehmen lassen.
Die Aktivierung des MEK5/ERK5- Signalwegs scheint eine Reaktion von Tumorzellen auf Therapiestress zu sein. Diese Aktivierung liefert den Melanomzellen einen Überlebensvorteil und verhindert ein langfristiges Therapieansprechen. ERK5 beeinflusst den Zellzyklus von Melanomzellen und ist somit möglicherweise von wichtiger Bedeutung in der Tumorgenese des malignen Melanoms.
Patienten mit NRAS- Mutation profitieren auffallend weniger von einer gezielten MEKi-Therapie als solche mit BRAF Mutation. Für ersteres Patientenkollektiv steht aktuell lediglich die Immuntherapie zur Verfügung, wodurch oft nur ein kurzes, progressionsfreies Intervall erreicht werden kann und die Patienten häufig unter schweren Nebenwirkungen leiden. Grund für die problematische Behandlung könnte das häufige Auftreten einer basalen ERK5- Aktivierung in NRAS- mutierten Melanomen sein. Diese Arbeit liefert eine positive Prognose über den Nutzen einer ERK5- Inhibition als Erweiterung des Therapieschemas. Diese These gilt auch für Melanompatienten mit einer BRAF- Mutation. Patienten, die an einem malignen Melanom erkrankt sind, weisen zu 80% eine Mutation in einem dieser beschriebenen Onkogene auf. Die Arbeit lässt darauf schließen, dass eine ERK5- Inhibition in der Therapie von beiden Gruppen erfolgreich sein könnte und somit das Leben nahezu aller Melanompatienten betrifft.
Die Resistenz von Tumorzellen gegenüber Apoptose stellt einen zentralen Baustein in der Pathogenese von Tumorerkrankungen dar. cFLIP inhibiert rezeptornah die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose und spielt somit eine bedeutende Rolle als Regulator der Apoptose. Eine verstärkte Expression von cFLIP kann folglich hinweisend auf eine Fehlregulation der Apoptose bei der Entstehung und Progression von Tumoren sein. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von cFLIP in kutanen epithelialen und melanozytären Tumoren mit formalinfixierten und paraffinierten Gewebeproben untersucht. Bei der zunächst durchgeführten Charakterisierung der käuflich erhältlichen monoklonalen cFLIP-Antikörper mittels cFLIP-überexprimierenden HaCaT-Keratinozyten wurde überraschenderweise die fehlende Spezifität eines Antikörpers (KlonEPR8438(2)) nachgewiesen, was zur Folge hatte, dass der Hersteller die Produktion nach Mitteilung der Befunde eingestellt hat. Daher wurden die weiteren Untersuchungen unter Verwendung des Antikörper-Klons G11, der sowohl im Western Blot als auch immunhistochemisch die beiden cFLIP-Splicevarianten cFLIPL und cFLIPS spezifisch nachweist, durchgeführt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass cFLIP in epithelialen Hauttumoren in erheblichem Maß exprimiert wird. In jeweils 40% der untersuchten aktinischen Keratosen und Morbi Bowen konnte cFLIP nachgewiesen werden. Im Vergleich dazu zeigte sich in den fortgeschrittenen Formen epithelialer Hauttumoren eine deutlich höhere Expressionsrate. Eine Expression wiesen zudem 100% der untersuchten Keratoakanthome und 95% der Plattenepithelkarzinome (mit überwiegend gutem Differenzierungsgrad) auf. Dementsprechend war es nicht verwunderlich, dass alle untersuchten Metastasen von Plattenepithelkarzinomen cFLIP überexprimierten. Die Analyse melanozytärer Läsionen ergab, dass cFLIP in melanozytären Nävi wie auch superfiziell spreitenden Melanomen, Lentigo-maligna-Melanomen und akral lentiginösen Melanomen nur in einer sehr geringen Anzahl der untersuchten Präparate überexprimiert wurde. Erstaunlicherweise konnte jedoch in 65% der nodulären Melanome sowie in 60% der Melanommetastasen cFLIP nachgewiesen werden. Bezüglich der Expression von cFLIP im Primärtumor sowie der Metastase desselben Patienten konnte kein eindeutiger Trend festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die frühe Hemmung des extrinsischen Apoptoseweges durch das antiapoptotische Protein cFLIP an der Entstehung, dem Wachstum und möglicherweise der Metastasierung epithelialer Hauttumore beteiligt sein dürfte. Die auffallend hohe Expressionsrate im nodulären Melanom sowie den untersuchten Melanommetastasen könnte einen zukünftigen therapeutischen Angriffspunkt darstellen.
The introduction of new therapeutic agents has revolutionized the treatment of metastatic melanoma. The approval of adjuvant anti‐programmed death‐1 monotherapy with nivolumab or pembrolizumab, and dabrafenib plus trametinib has recently set a new landmark in the treatment of stage III melanoma. Now, clinical trials have shown that immune checkpoint blockade can be performed in a neoadjuvant setting, an approach established as a standard therapeutic approach for other tumour entities such as breast cancer. Recent studies suggest that a pathological response achieved by neoadjuvant immunotherapy is associated with long‐term tumour control and that short neoadjuvant application of checkpoint inhibitors may be superior to adjuvant therapy. Most recently, neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma was reported. With two courses of dose‐optimized ipilimumab (1 mg kg−1) combined with nivolumab (3 mg kg−1), pathological responses were observed in 77% of patients, while only 20% of patients experienced grade 3 or 4 adverse events. However, the neoadjuvant trials employing combined immune checkpoint blockade conducted so far have excluded patients with in transit metastases, a common finding in stage III melanoma. Here we report four patients with in transit metastases or an advanced primary tumour who have been treated with neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab according to the OpACIN‐neo trial scheme (arm B). All patients achieved radiological disease control and a pathological response. None of the patients has relapsed so far.
Due to the rapidly increasing development and use of cellular products, there is a rising demand for non-animal-based test platforms to predict, study and treat undesired immunity. Here, we generated human organotypic skin models from human biopsies by isolating and expanding keratinocytes, fibroblasts and microvascular endothelial cells and seeding these components on a collagen matrix or a biological vascularized scaffold matrix in a bioreactor. We then were able to induce inflammation-mediated tissue damage by adding pre-stimulated, mismatched allogeneic lymphocytes and/or inflammatory cytokine-containing supernatants histomorphologically mimicking severe graft versus host disease (GvHD) of the skin. This could be prevented by the addition of immunosuppressants to the models. Consequently, these models harbor a promising potential to serve as a test platform for the prediction, prevention and treatment of GvHD. They also allow functional studies of immune effectors and suppressors including but not limited to allodepleted lymphocytes, gamma-delta T cells, regulatory T cells and mesenchymal stromal cells, which would otherwise be limited to animal models. Thus, the current test platform, developed with the limitation that no professional antigen presenting cells are in place, could greatly reduce animal testing for investigation of novel immune therapies.