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Melanoma and Merkel cell carcinoma (MCC) are highly aggressive cancers of the skin that frequently escape immune recognition and acquire resistance to chemotherapeutic agents, which poses a major obstacle to successful cancer treatment. Recently, a new class of therapeutics targeting the programmed cell death-1 (PD-1) immune checkpoint receptor has shown remarkable efficacy in the treatment of both cancers. Blockade of PD-1 on T cells activates cancer-specific immune responses that can mediate tumor regression. The data presented in this Ph.D. thesis demonstrates that PD-1 is also expressed by subsets of cancer cells in melanoma and MCC. Moreover, this work identifies PD-1 as a novel tumor cell-intrinsic growth receptor, even in the absence of T cell immunity. PD-1 is expressed by tumorigenic cell subsets in melanoma patient samples and established human and murine cell lines that also co-express ABCB5, a marker of immunoregulatory tumor- initiating cells in melanoma. Consistently, melanoma-expressed PD-1 downmodulates T effector cell functions and increases the intratumoral frequency of tolerogenic myeloid- derived suppressor cells. PD-1 inhibition on melanoma cells by RNA interference, blocking antibodies, or mutagenesis of melanoma-PD-1 signaling motifs suppresses tumor growth in immunocompetent, immunocompromised, and PD-1-deficient tumor graft recipient mice. Conversely, melanoma-specific PD-1 overexpression enhances tumorigenicity, including in mice lacking adaptive immunity. Engagement of melanoma- PD-1 by its ligand PD-L1 promotes tumor growth, whereas melanoma-PD-L1 inhibition or knockout of host-PD-L1 attenuates growth of PD-1-positive melanomas. Mechanistically, the melanoma-PD-1 receptor activates mTOR signaling mediators, including ribosomal protein S6. In a proof-of-concept study, tumoral expression of phospho-S6 in pretreatment tumor biopsies correlated with clinical responses to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. In MCC, PD-1 is similarly co-expressed by ABCB5+ cancer cell subsets in clinical tumor specimens and established human cell lines. ABCB5 renders MCC cells resistant to the standard-of-care chemotherapeutic agents, carboplatin and etoposide. Antibody-mediated ABCB5 blockade reverses chemotherapy resistance and inhibits tumor xenograft growth by enhancing chemotherapy-induced tumor cell killing. Furthermore, engagement of MCC-expressed PD-1 by its ligands, PD-L1 and PD-L2, promotes proliferation and activates MCC-intrinsic mTOR signaling. Consistently, antibody- mediated PD-1 blockade inhibits MCC tumor xenograft growth and phosphorylation of mTOR effectors in immunocompromised mice. In summary, these findings identify cancer cell-intrinsic functions of the PD-1 pathway in tumorigenesis and suggest that blocking melanoma- and MCC-expressed PD-1 might contribute to the striking clinical efficacy of anti-PD-1 therapy. Additionally, these results establish ABCB5 as a previously unrecognized chemoresistance mechanism in MCC.
In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Anzahl von Metastasenresektionen bei kolorektalem Karzinom signifikant zugenommen. Patienten, bei welchen die Lebermetastasen in kurativer Absicht reseziert werden, zeigen ein durchschnittliches 5-Jahres-Überleben von 30 %, Ergebnisse in der Literatur reichen sogar von 16 bis 74 %. In Kombination mit optimierter perioperativer und multimodaler Chemotherapie wurde somit ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben für Patienten mit Metastasen bei kolorektalem Karzinom erreicht.
Viele verschiedene Faktoren beeinflussen das Gesamtüberleben der an kolorektalen Metastasen operierten Patienten. Auch neuartige Verfahren wie die zweizeitige Leberresektion werden in der Literatur noch kontrovers diskutiert. Neben der bereits etablierten chirurgischen Resektion von hepatischen kolorektalen Metastasen werden auch vermehrt Lungenmetastasen mit kurativem Behandlungsansatz reseziert.
Zweck dieser Arbeit war es, die Daten der Patienten, die in einem Zeitraum von 2003 bis 2013 am Universitätsklinikum Würzburg an kolorektalen Lebermetastasen operiert wurden, aufzuarbeiten. Die verschiedenen Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben dieser Patienten wurden erarbeitet und diskutiert, mit besonderem Augenmerk auf zweizeitige Leberresektionen und extrahepatische Metastasen (besonders Lungenmetastasen). Es wurde ein Kollektiv von 148 Patienten, welche mit kurativer Intention an Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom operiert wurden, untersucht.
Es konnte gezeigt werden, dass die Resektion von sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen zu einem im Vergleich zum konservativen Vorgehen deutlich verbessertem Langzeitüberleben führt und daher – wenn möglich – immer in Betracht gezogen werden sollte. Insbesondere ein fortgeschrittenes Alter ist bei gutem Allgemeinzustand des Patienten kein Hindernis für eine Operation. Interessanterweise überlebten Patienten mit vermehrtem Einsatz von Blutprodukten deutlich schlechter.
Es konnte dargelegt werden, dass der neue Ansatz des zweizeitigen Resektionsverfahrens von Lebermetastasen für ein sorgfältig ausgewähltes Patientenkollektiv mit einem sehr guten Langzeitüberleben verbunden ist.
Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von zusätzlichen resektablen Lungenmetastasen bei zugrundeliegender Lebermetastasierung per se keinen negativen prognostischen Marker darstellt. Diese Beobachtungen sollen multidisziplinäre Tumorkonferenzen dazu ermutigen, alle Patienten mit resektablen synchronen und metachronen hepatischen und pulmonalen Metastasen und bei denen es Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen erlauben, für einen kurativen chirurgischen Eingriff vorzuschlagen.