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Erscheinungsjahr
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Dokumenttyp
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Sprache
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Schlagworte
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Ziel dieser Arbeit war es, den in der Literatur bei Karzinomen häufig von Deletionen betroffenen kurzen Arm von Chromosom 8 unter Verwendung von Mikrosatellitenmarkern zur LOH-Analytik bezüglich der häufigsten Deletionsregion genauer zu kartieren und zu untersuchen, ob das Kandidaten-Tumorsuppressorgen MTUS 1 in diesem Bereich lokalisiert ist. Dabei wurden ausgehend vom zentral gelegenen Marker D8S254, der in der Literatur als prognostisch relevant eingestuft wurde, vier weitere Marker (D8S542, D8S549, D8S261, D8S1734) eingesetzt, um die minimale Verlustregion auf dem Chromosom 8p22 definieren zu können. Als Untersuchungskollektiv wurden 48 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Dabei stellte sich der Bereich zwischen den Markern D8S254 und D8S261 als die minimale Verlustregion heraus. Die detektierte minimale Verlustregion beinhaltet das Kandidaten-Tumorsuppressorgen MTUS 1. Die Ergebnisse dieser Arbeit können deshalb als weiterer Hinweis auf seine vermutete Rolle als Tumorsuppressorgen gewertet werden.
Die primären genetischen Veränderungen gastraler MALT-Lymphome zeigen verschiedene Pathogenesen auf. In 20 bis 30 Prozent der DLBCL kann eine Translokation t(14;18)(q32;q21) nachgewiesen werden, bei der das antiapoptotisch wirkende Bcl-2-Gen transloziert wird. Dies führt zu einer Überexpression von Bcl-2. Die Translokation t(11;18)(q21;q21) wurde in bis zu 50 Prozent der MZBZL vom MALT-Typ und wenigen DLBZL nachgewiesen. Dabei werden unterschiedlich lange Teile des MALT1-Gens in BIRC3 (ehemals: Apoptose- Inhibitor- Gen API2) auf 11q21 integriert. Mit den Translokationen scheint man bei einem Teil der gastrointestinalen Lymphome die primäre genetische Veränderung entdeckt zu haben. Bei Lymphomen, bei denen die Pathogenese nicht durch Translokationen vorangetrieben wird, könnten die gleichen, von Translokationen betroffen Gene durch Amplifikationen/ Mutationen überexprimiert/ aktiviert werden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden die Gene MALT1 und Bcl-2 hinsichtlich Amplifikationen der genomischen DNA untersucht. Amplifikationen des Bcl-2-Gens konnten kürzlich bei einigen t(14;18)(q32;q21)-negativen DLBCL und follikulären Lymphomen nachgewiesen und auch im Rahmen dieser Doktorarbeit gezeigt werden. Mittels semiquantitativer PCR konnte in vier von 30 untersuchten DLBCL-Fällen (13,3 Prozent) eine Amplifikation des Bcl-2-Gens nachgewiesen werden. Die Hypothese, dass Bcl-2-Amplifikation mit folgender Überexpression des Bcl-2-Proteins (neben Bcl-2-Translokation) eine wichtige Rolle in der Pathogenese bei DLBCL spielt, wird mit diesen Ergebnissen gestützt. Zudem zeigten zwei von 14 MZBZL-Fällen (14,3 Prozent) eine Bcl-2-Amplifikation. Hieraus ergibt sich die Vermutung, dass Bcl-2 auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung der MZBZL vom MALT-Typ spielen könnte. Bisher konnten Bcl-2-Gen-Beteiligungen (zum Beispiel t(14;18)(q32;q21)) nicht nachgewiesen werden. Amplifikationen des MALT1-Gens wurden kürzlich als mögliche primäre Ursache für die Entstehung von Lymphomen beschrieben. In vier der 30 untersuchten DLBCL-Fällen (13,3 Prozent) und einem t(11;18)(q21;q21)-negativem MZBZL-Fall konnten mittels semiquantitativer PCR Amplifikationen von MALT1 detektiert werden. Die Ergebnisse zeigen, dass MALT1 als dominantes Onkogen in der Pathogenese von gastralen MZBZL vom MALT-Typ und primär gastralen DLBCL zu agieren scheint. Es kann sowohl durch Translokationen, wie auch durch genomische Amplifikationen dysreguliert werden.
Verluste der Heterozygosität (LOH=loss of heterocygosity)in den chromosomalen Abschnitten 2p16.3 und 5q22.2 von Kolonkarzinomen treten gehäuft auf und sind ein indirekter Hinweis auf dort lokalisierte Tumorsupressorgene mit zum Teil prognostischer Relevanz für den Patienten. In einer früheren Publikation konnte gezeigt werden, dass ein LOH im Bereich 2p16.3 mit einer signifikant schlechteren Patientenüberlebensprognose assoziiert ist. In der Nähe der Region 5q.22 befindet sich das bei der Kolonkarzinogenes beteiligte APC-Tumorsupressorgen, welches bei einer Deletion in diesem Bereich mit großer Wahrscheinlich von einem Ausfall betroffen ist, und die Patientenüberlebensprognose beeinflussen kann. Ziel dieser Arbeit war es diese Hypothese anhand zweier für die Regionen 2p16.3 und 5q22.2 spezifischer Mikrosatellitenmarker zu überprüfen. Als Untersuchungskollektiv wurden 165 DNA-Probenpaare jeweils von korrespondierendem Tumor- und Normalschleimhautgewebe herangezogen. Es wurde eine Korrelation der allelischen Verluste mit der Patientenprognose und mehreren klinischen Parametern durchgeführt. Dabei ließ sich in Bezug auf einen Heterozygositätsverlust weder für die Region 2p16.2 noch für die Region 5q22.2 ein signifikanter Einfluss auf die Patientenprognose feststellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit können deshalb keinen Hinweis auf ein in den Regionen 2p16.3 und 5q22.2 lokalisiertes Tumorsupressorgen geben.