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Die Prävalenz der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) bei der systolischen Herzinsuffizienz (HF) wird in der Literatur mit bis zu 20-30% angegeben. Die meisten Publikationen leiteten die Diagnose einer COPD aus anamnestischen Angaben ab, die tatsächliche Prävalenz der spirometrisch bestätigten COPD bei komorbider Herzinsuffizienz war bislang unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Anteile der Patienten mit anamnestischer COPD sowie mit spirometrisch verifizierter Obstruktiver Ventilationsstörung (OVS) bei einer großen Kohorte von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zu ermitteln, Charakteristika beider Patientengruppen miteinander zu vergleichen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzudecken. Im Rahmen einer retrospektiven Substudie der INH (Interdisziplinäres Netzwerk Herzinsuffizienz) - Studie wurden Lungenfunktionsanalysen, echokardiographische und anamnestische Befunde von insgesamt 632 Patienten ausgewertet. Die Patienten stellten sich hierzu 6 Monate nach stationärer Behandlung, die aufgrund einer kardialen Dekompensation erfolgt war, in der Herzinsuffizienzambulanz der Universitätsklinik vor. Die Prävalenz der anamnestischen COPD lag in unserem Kollektiv bei 24%. Spirometrisch liess sich eine Obstruktion aber nur bei 16% aller Patienten (98/632) bestätigen. Der positiv prädiktive Wert der anamnestischen COPD zur Vorhersage der spirometrisch bestätigen Atemwegsobstruktion lag mit 0,32 noch unterhalb der zufälligen Ratewahrscheinlichkeit von 0,5. Damit war die anamnestische COPD in 68% der Fälle nicht zutreffend diagnostiziert. Eine COPD konnte zudem bei mehr als der Hälfte aller Patienten mit anamnestischer COPD (83/151, entsprechend 55%), spirometrisch ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit anamestischer COPD war eine häufigere Einnahme von Schleifendiuretika bei vermehrtem Auftreten klinischer Stauungszeichen zu verzeichnen. Ferner erhielten Frauen (72 vs. 89%, P<0,01), nicht jedoch Männer mit OVS weniger häufig einen Betablocker, was sowohl als Ursache als auch als Konsequenz einer häufigeren (subklinischen) kardialen Dekompensation angesehen werden könnte. Weitere Hinweise darauf, dass v.a. bei Frauen oft keine „echte“, auf Nikotinabusus zurückzuführende COPD vorlag, finden sich bei der Betrachtung des Nichtraucheranteils bei der geschlechtsvergleichenden Analyse Frauen vs. Männer (66,7 vs. 26,5; P<0,01) bzw. bei der Subgruppenanalyse Frauen mit vs. ohne OVS (72,7 vs. 73,5; P=0,57). Die Komorbidität von OVS und Herzinsuffzienz hatte hingegen bei Männern besonders auf die physische Komponente der Lebensqualität negative Auswirkungen (SF 36 Physische Funktion Männer mit vs. ohne OVS 50 vs. 62, P<0,01). In einer Subgruppenanalyse von 278 Patienten, die aufgrund einer kardialen Dekompensation stationär behandelt wurden, und von denen bei 52 denen während des Aufenthaltes spirometrisch eine OVS festgestellt wurde, war die Obstruktion 6 Monate nach Entlassung bei der Hälfte der Patienten nicht mehr nachweisbar. In der multivariaten logistischen Regression waren nur bodyplethysmographischen Parameter wie das Residualvolumen (RLV), das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) und die Totale Lungenkapazität (TLC), nicht jedoch die spirometrischen Messparameter FEV1, FVC und FEV1/FVC prädiktiv für die Persistenz der OVS 6 Monate nach Entlassung. Unsere Daten belegen, dass bei Herzinsuffizienz die anamnestische COPD nur unzureichend mit der spirometrisch nachgewiesenen Obstruktion korreliert. Die COPD bei Herzinsuffizienz wird häufig überschätzt und somit ohne Indikation mit inhalativen Antiobstruktiva therapiert. Auch kommen Betablocker entgegen den Empfehlungen der Leitlinien bei Vorhandensein einer obstruktiven Ventilationsstörung sowie einer Herzinsuffizienz bei Frauen seltener zum Einsatz. Oft ist eine kardiale Stauung und nicht die COPD Ursache einer nachweisbaren Obstruktion. Zur korrekten Diagnose bei OVS und vermuteter kardialer Stauung sind Parameter der Bodyplethysmographie wie das RLV oder ITGV, die bei Erhöhung einen verlässlichen Hinweis auf eine zugrunde liegende COPD liefern, hilfreich. Nach diesen Daten erscheint bei Herzinsuffizienzpatienten mit Verdacht auf eine obstruktive Lungenerkrankung nach bestmöglicher Rekompensation und vor Beginn einer medikamentösen anti-obstruktiven Therapie die Durchführung einer Lungenfunktionsuntersuchung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie grundsätzlich indiziert.
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) exacerbations are a considerable reason for increased morbidity and mortality in patients. Infections with influenza virus (H1N1), respiratory syncytial virus (RSV) or nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi) are important triggers of exacerbations. To date, no treatments are available which can stop the progression of COPD. Novel approaches are urgently needed. Pre-clinical models of the disease are crucial for the development of novel therapeutic options.
In order to establish pre-clinical models which mimic aspects of human COPD exacerbations, mice were exposed to cigarette smoke (CS) and additionally infected with H1N1, RSV and/or NTHi. Clinically relevant treatments such as the corticosteroids Fluticasone propionate and Dexamethasone, the phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitor Roflumilast and the long-acting muscarinic receptor antagonist Tiotropium were tested in the established models. Furthermore, a novel treatment approach using antibodies (Abs) directed against IL-1α, IL-1β or IL-1R1 was examined in the established CS/H1N1 model. Levels of IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-6, KC, TNF-α, RANTES, IL-17, MCP-1, MIP 1α and MIP-1β were measured in lung homogenate. Numbers of total cells, neutrophils and macrophages were assessed in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid. Hematoxylin- and eosin- (H&E-) stained lung slices were analyzed to detect pathological changes. Quantitative polymerase-chain-reaction (qPCR) was used to investigate gene expression of ICAM-1 and MUC5 A/C. The viral/bacterial load was investigated in lung homogenate or BAL fluid. In addition to the in vivo studies, the effects of the above mentioned treatments were investigated in vitro in H1N1, RSV or NTHi-infected (primary) human bronchial epithelial cells using submerged or air-liquid-interface (ALI) cell culture systems.
Four pre-clinical models (CS/H1N1, CS/RSV, CS/NTHi, CS/H1N1/NTHi) were established depicting clinically relevant aspects of COPD exacerbations such as increased inflammatory cells and cytokines in the airways and impaired lung function.
In the CS/H1N1 model, Tiotropium improved lung function and was superior in reducing inflammation in comparison to Fluticasone or Roflumilast. Moreover, Fluticasone increased the loss of body-weight, levels of IL-6, KC and TNF-α and worsened lung function. In CS/RSV-exposed mice Tiotropium but not Fluticasone or Roflumilast treatment reduced neutrophil numbers and IL-6 and TNF α levels in the lung. The viral load of H1N1 and RSV was significantly elevated in CS/virus-exposed mice and NCI-H292 cells after Fluticasone and Dexamethasone treatment. The results from these studies demonstrate that Tiotropium has anti-inflammatory effects on CS/virus-induced inflammation and might help to explain the observed reduction of exacerbation rates in Tiotropium-treated COPD patients. Furthermore, the findings from this work indicate that treatment with Fluticasone or Dexamethasone might not be beneficial to reduce inflammation in the airways of COPD patients and supports clinical studies that link treatment with corticosteroids to an increased risk for pneumonia.
Testing of anti-IL-1α, anti-IL-1β or anti-IL-1R1 Abs in the CS/H1N1 model suggests that, in line with clinical data, antagonization of IL-1β is not sufficient to reduce pulmonary inflammation and indicates a predominant role of IL-1α in CS/virus-induced airway inflammation. In line with the in vivo findings, anti-IL-1α but not anti-IL-1β Abs reduced levels of TNF-α and IL-6 in H1N1-infected primary human bronchial epithelial ALI cell culture. Blocking the IL-1R1 provided significant inhibitory effects on inflammatory cells in vivo but was inferior compared to inhibiting both its soluble ligands IL-1α and IL-1β. Concomitant usage of Abs against IL-1α/IL-1β revealed strong effects and reduced total cells, neutrophils and macrophages. Additionally, levels of KC, IL-6, TNF-α, MCP-1, MIP-1α and MIP-1β were significantly reduced and ICAM-1 mRNA expression was attenuated. These results suggest that combined inhibition of IL-1α/IL-1β might be beneficial to reduce inflammation and exacerbations in COPD patients. Moreover, combined targeting of both IL-1α/IL-1β might be more efficient compared to inhibition of the IL-1R1.
As in the CS/virus models, corticosteroid treatment failed to reduce inflammatory cells in the CS/NTHi and CS/H1N1/NTHi models, increased the loss of body-weight and the bacterial load. Furthermore, Roflumilast administration had no significant effects on cell counts or cytokines. However, it improved compliance in the CS/NTHi model. Treatment with Azithromycin reduced the bacterial load in the CS/NTHi model and reduced numbers of total cells, neutrophils, macrophages and levels of KC and TNF-α in the CS/H1N1/NTHi model.
In conclusion, the established CS/H1N1, CS/RSV, CS/NTHi, CS/H1N1/NTHi models depict clinically relevant aspects of human COPD exacerbations in mice and provide the opportunity to investigate underlying disease mechanisms and to test novel therapies.