Refine
Has Fulltext
- yes (33)
Is part of the Bibliography
- yes (33)
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (19)
- Journal article (14)
Keywords
- schizophrenia (33) (remove)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (30)
- Lehrstuhl für Biochemie (2)
- Institut für Psychologie (1)
- Institut für Rechtsmedizin (1)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (1)
- Neurochirurgische Klinik und Poliklinik (1)
Bestimmung von genetischen Veränderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen.
Cycloid psychoses in the psychosis spectrum: evidence for biochemical differences with schizophrenia
(2016)
Cycloid psychoses (CP) differ from schizophrenia regarding symptom profile, course, and prognosis and over many decades they were thought to be a separate entity within the psychosis spectrum. As to schizophrenia, research into the pathophysiology has focused on dopamine, brain-derived neurotrophic factor, and glutamate signaling in which, concerning the latter, the N-methyl-d-aspartate receptor plays a crucial role. The present study aims to determine whether CP can biochemically be delineated from schizophrenia. Eighty patients referred for psychotic disorders were assessed with the Comprehensive Assessment of Symptoms and History, and (both at inclusion and after 6 weeks of antipsychotic treatment) with the Positive and Negative Syndrome Scale and Clinical Global Impression. From 58 completers, 33 patients were diagnosed with schizophrenia and ten with CP according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, and Leonhard criteria, respectively. Fifteen patients were diagnosed with other disorders within the psychosis spectrum. At both time points, blood levels of the dopamine metabolite homovanillic acid, brain-derived neurotrophic factor, and amino acids related to glutamate neurotransmission were measured and compared with a matched control sample. Patients with CP showed a significantly better response to antipsychotic treatment as compared to patients with schizophrenia. In CP, glycine levels were elevated and tryptophan levels were lowered as compared to schizophrenia. Glutamate levels were increased in both patient groups as compared to controls. These results, showing marked differences in both treatment outcome and glutamate-related variable parameters, may point at better neuroplasticity in CP, necessitating demarcation of this subgroup within the psychosis spectrum.
Background and Objectives: Cycloid psychoses are characterized by polymorphic symptomatology with intraphasic bipolarity, a remitting and recurrent course and favourable prognosis. Perris and Brocicington (P&B) described the first set of operational criteria that were partly incorporated in ICD-10. The present study investigates psychopathological profiles according to the P&B criteria and the original descriptions by Leonhard, both against the background of the criteria from the prevailing international classification systems.
Methods: Eighty patients with psychotic disorders were recruited and assessed with various psychometric instruments at baseline and after six weeks of antipsychotic treatment in order to investigate the presence of cycloid psychoses according to Leonhard (LCP) and the effect of treatment with antipsychotics. The overlap between LCP and DSM-IV Brief Psychotic Disorder (BPD), ICD Acute Polymorphic Psychotic Disorder (APP) and P&B criteria was calculated.
Results: Using P&B criteria and a symptom checklist adapted from the original descriptions by Leonhard, 14 and 12 cases of cycloid psychosis were identified respectively reflecting a prevalence of 15-18%. Small though significant concordance rates were found between LCP and both DSM-BPD and ICD-APP. Concordance between LCP and P&B criteria was also significant, but modest.
Conclusions: This study demonstrates that LCP can be identified in a substantial number of patients with psychotic disorders. Cycloid psychoses are not adequately covered in current classification systems and criteria. Since they are demonstrated to have a specific psychopathological profile, relapsing course and favourable prognosis, it is advocated to include these psychoses in daily differential diagnostic procedures.
With the introduction of new genetic techniques such as genome-wide array comparative genomic hybridization, studies on the putative genetic etiology of schizophrenia have focused on the detection of copy number variants (CNVs), ie, microdeletions and/or microduplications, that are estimated to be present in up to 3% of patients with schizophrenia. In this study, out of a sample of 100 patients with psychotic disorders, 80 were investigated by array for the presence of CNVs. The assessment of the severity of psychiatric symptoms was performed using standardized instruments and ICD-10 was applied for diagnostic classification. In three patients, a submicroscopic CNV was demonstrated, one with a loss in 1q21.1 and two with a gain in 1p13.3 and 7q11.2, respectively. The association between these or other CNVs and schizophrenia or schizophrenia-like psychoses and their clinical implications still remain equivocal. While the CNV affected genes may enhance the vulnerability for psychiatric disorders via effects on neuronal architecture, these insights have not resulted in major changes in clinical practice as yet. Therefore, genome-wide array analysis should presently be restricted to those patients in whom psychotic symptoms are paired with other signs, particularly dysmorphisms and intellectual impairment.
Die Bedeutung des oxidativen Stresses als ätiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven Störungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauffälligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erhöhung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten
Risperidone is commonly used to treat different psychiatric disorders worldwide. Knowledge on dose–concentration relationships of risperidone treatment in children and adolescents with schizophrenia or other psychotic disorders is, however, scarce and no age-specific therapeutic ranges have been established yet. Multicenter data of a therapeutic drug monitoring service were analyzed to evaluate the relationship between risperidone dose and serum concentration of the active moiety (risperidone (RIS) plus its main metabolite 9-hydroxyrisperidone (9-OH-RIS)) in children and adolescents with psychotic disorders. Patient characteristics, doses, serum concentrations and therapeutic outcomes were assessed by standardized measures. The study also aimed to evaluate whether the therapeutic reference range for adults (20–60 ng/ml) is applicable for minors. In the 64 patients (aged 11–18 years) included, a positive correlation between daily dose and the active moiety (RIS\(_{am}\)) concentration was found (r\(_s\) = 0.49, p = 0.001) with variation in dose explaining 24% (r\(_s\)\(^2\) = 0.240) of the variability in serum concentrations. While the RIS\(_{am}\) concentration showed no difference, RIS as well 9-OH-RIS concentrations and the parent to metabolite ratio varied significantly in patients with co-medication of a CYP2D6 inhibitor. Patients with extrapyramidal symptoms (EPS) had on average higher RIS\(_{am}\) concentrations than patients without (p = 0.05). Considering EPS, the upper threshold of the therapeutic range of RIS\(_{am}\) was determined to be 33 ng/ml. A rough estimation method also indicated a possibly decreased lower limit of the preliminary therapeutic range in minors compared to adults. These preliminary data may contribute to the definition of a therapeutic window in children and adolescents with schizophrenic disorders treated with risperidone. TDM is recommended in this vulnerable population to prevent concentration-related adverse drug reactions.
Das Ziel dieser Arbeit war die Klärung der phänotypischen Konsequenzen struktureller Variationen in den regulatorischen Regionen einiger für psychische Erkrankungen potentiell relevanter Entwicklungsgene. Die Pax-Gene sind Mitglieder einer Familie der Transkriptionsfaktoren, die sowohl mehrere Schritte in der Embryogenese als auch Aufrechterhaltung des Differenzierungszustandes der Zellen einiger adulten Gewebe kontrollieren. Im Rahmen dieser Fragestellung wurden die Promotorregionen der menschlichen PAX3-, PAX6- und PAX7-Gene charakterisiert. Weiterhin wurden funktionelle Folgen der mit diesen Promotoren assoziierten Repeat-Polymorphismen auf die Expression dieser Gene untersucht. Schliesslich wurde die Relevanz für die psychischen Erkrankungen wie die Schizophrenie getestet.
In 55 chronic schizophrenics, the occurrence of infectious diseases during their mothers' pregnancies was investigated. Different psychiatrie diagnostic systems were compared. Infections were reported by the mothers of familial and sporadic DSM I1I-R schizophrenics in equal proportion. However, applying Leonhard's classification, the frequency of infections was found to be significantly increased in 'systematic' schizophrenia (mainly exogenously induced in the view of Leonhard) compared to 'unsystematic' schizophrenia (mainly genetically determined according to Leonhard's findings). Most of the infections occurred during the second trimester (nine out of 13). Thus, in the 'systematic' forms of schizophrenia (low genetic loading), maternal infections in this crucial period of neurodevelopment would appear to be important causative factors in the cytoarchitectural deviance detected in the central nervous system of schizophrenics.
In 55 chronic DSM I11 -R schi zophre nics the occurrence of obstetr ic complica ti ons (OCs) was investigated us ing the famili al/sporael ic strategy and Leonhard's unsystemati c/systematic distin ction. The overa ll frequency and severity of OCs elid not differ be tween patie nts anel controls. A sub-sample of patients, whose genetic ri sk was supposed to be high in both class ification systems (d iagnos is 01' unsystematic anel fa mili al sc hizophre ni a), had s igni ficantly fewer OCs than controls on the Lewis anel Murray scale (P < 0.05). With reference to previous reports of inc reased morta lity rates in the offspring of schizop hre nics, high genetic risk and addition al perinatal stressors may in crease perin atal mortality. In contrast, pat ie nts whose genetic ri sk was sllpposed to be low in both systems (di agnos is of systematic and sporadic sc hizophrenia) showed a trend to an increased freqllency of OCs in the Fuchs scale. In the context of the recently reported highl y signi ficantly increased rate of matern al infections dllring midgestation in these pati e nts, it was supposed th at perin atal complications may be of so me ae tio logical importance in sc hizophrenics with low genetic ri sk.
Accumulated common variants in the broader fragile X gene family modulate autistic phenotypes
(2015)
Fragile X syndrome (FXS) is mostly caused by a CGG triplet expansion in the fragile X mental retardation 1 gene (FMR1). Up to 60% of affected males fulfill criteria for autism spectrum disorder (ASD), making FXS the most frequent monogenetic cause of syndromic ASD. It is unknown, however, whether normal variants (independent of mutations) in the fragile X gene family (FMR1, FXR1, FXR2) and in FMR2 modulate autistic features. Here, we report an accumulation model of 8 SNPs in these genes, associated with autistic traits in a discovery sample of male patients with schizophrenia (N = 692) and three independent replicate samples: patients with schizophrenia (N = 626), patients with other psychiatric diagnoses (N = 111) and a general population sample (N = 2005). For first mechanistic insight, we contrasted microRNA expression in peripheral blood mononuclear cells of selected extreme group subjects with high-versus low-risk constellation regarding the accumulation model. Thereby, the brain-expressed miR-181 species emerged as potential "umbrella regulator", with several seed matches across the fragile X gene family and FMR2. To conclude, normal variation in these genes contributes to the continuum of autistic phenotypes.
Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschränkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies führt oft zu sozialem Rückzug, erschwert alltägliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualität der Patienten deutlich. Jene Einschränkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zuständen besonders ausgeprägt und könnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierfür wurde die Fähigkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung während alltagsähnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen.
Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter größeren Beeinträchtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test“, was als „Undermentalizing“ angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivität während alltagsähnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivität im Bereich des linken inferioren Parietallappens in Übereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine während „Joint action“ spezifische Aktivität in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivität in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erhöhten präfrontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action“ kann als kompensatorische Gehirnaktivität interpretiert werden, die es den Patienten ermöglicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bewältigen. Falls etwa die entscheidende Rolle während der Bewältigung der vorliegenden „Joint action“-Aufgabe in der Vermittlung visuell-räumlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese Fähigkeit durch kompensatorische Vorgänge im präfrontalen Kortex übernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit längerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das alltägliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivität in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein möglicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivität mit Defiziten in sozial kognitiven Einschränkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenhänge können jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden.
Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien während alltagsähnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt.
Das Ziel der Studie war es, den vorbeschriebenen Befund des P50-Gating-Defizits bei Schizophrenie, insbesondere die Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen nach Leonhard zu replizieren und darüber hinaus diejenigen kortikalen Areale zu detektieren, die während Bedingungen gesteigerten sensorischen Gatings mit signifikanter Aktivierung reagieren. Ferner sollten mögliche Differenzen im Muster kortikaler Aktivierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten aufgedeckt werden, um das kortikale Substrat defizitären sensorischen Gatings zu ermitteln.
Decreased oligodendrocyte number in hippocampal subfield CA4 in schizophrenia: a replication study
(2022)
Hippocampus-related cognitive deficits in working and verbal memory are frequent in schizophrenia, and hippocampal volume loss, particularly in the cornu ammonis (CA) subregions, was shown by magnetic resonance imaging studies. However, the underlying cellular alterations remain elusive. By using unbiased design-based stereology, we reported a reduction in oligodendrocyte number in CA4 in schizophrenia and of granular neurons in the dentate gyrus (DG). Here, we aimed to replicate these findings in an independent sample. We used a stereological approach to investigate the numbers and densities of neurons, oligodendrocytes, and astrocytes in CA4 and of granular neurons in the DG of left and right hemispheres in 11 brains from men with schizophrenia and 11 brains from age- and sex-matched healthy controls. In schizophrenia, a decreased number and density of oligodendrocytes was detected in the left and right CA4, whereas mean volumes of CA4 and the DG and the numbers and density of neurons, astrocytes, and granular neurons were not different in patients and controls, even after adjustment of variables because of positive correlations with postmortem interval and age. Our results replicate the previously described decrease in oligodendrocytes bilaterally in CA4 in schizophrenia and point to a deficit in oligodendrocyte maturation or a loss of mature oligodendrocytes. These changes result in impaired myelination and neuronal decoupling, both of which are linked to altered functional connectivity and subsequent cognitive dysfunction in schizophrenia.
As a consequence of obstetric complications, neonatal hypoxia has been discussed as an environmental factor in the pathophysiology of schizophrenia. However, the biological consequences of hypoxia are unclear. The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia suggests that the onset of abnormal brain development and neuropathology occurs perinatally, whereas symptoms of the disease appear in early adulthood. In our animal model of chronic neonatal hypoxia, we have detected behavioral alterations resembling those known from schizophrenia. Disturbances in cell proliferation possibly contribute to the pathophysiology of this disease. In the present study, we used postnatal rats to investigate cell proliferation in several brain areas following neonatal hypoxia. Rats were repeatedly exposed to hypoxia (89 % N2, 11 % O2) from postnatal day (PD) 4–8. We then evaluated cell proliferation on PD 13 and 39, respectively. These investigations were performed in the anterior cingulate cortex (ACC), caudate-putamen (CPU), dentate gyrus, and subventricular zone. Rats exposed to hypoxia exhibited increased cell proliferation in the ACC at PD 13, normalizing at PD 39. In other brain regions, no alterations have been detected. Additionally, hypoxia-treated rats showed decreased CPU volume at PD 13. The results of the present study on the one hand support the assumption of chronic hypoxia influencing transient cell proliferation in the ACC, and on the other hand reveal normalization during ageing.
In den vergangenen Jahren wurde vermehrt das Gen, welches für Catechol-O-Methyltransferase codiert, als starker Kandidat für ein erhöhtes Schizophrenierisiko diskutiert. Grund dafür ist die zentrale Rolle der Catechol-O-Methyltransferase beim Katecholaminabbau im menschlichen präfrontalen Cortex. Aufgrund der zunehmend akzeptierten Tatsache, daß die singuläre Betrachtung einzelner Marker bei der komplexen genetischen Textur von Kandidatengenen nur wenig zur Erhellung komplexer Erkrankungen beizutragen vermag (Licinio, 2003), untersuchten wir neben dem Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) vier weitere, die COMT-Gen-Region umspannende SNPs (rs2097603, rs740603, rs4818, rs165599) an einer Stichprobe von 459 Schizophrenen und 150 Kontrollpersonen. Zwar ergab sich für den Marker rs740603 auf Intron 1 eine signifikante Allel- (p = 0.0060) und Genotypassoziation (p = 0.019), der funktionelle Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) zeigte aber keinen signifikanten Zusammenhang mit der Erkrankung. Zudem fand sich in unserer Haplotypanalyse keine Markerkombination, die in überdurchschnittlichem Zusammenhang mit schizophrenen Psychosen stand. Für die Untergruppe der zykloiden Psychosen ließ sich bei einem p-Wert von 0.031 eine 4-Marker-Kombination ermitteln, die die SNPs rs740603, rs4818, rs4680 und rs165599 einschliesst und die Region von Intron 1 bis 3´-UTR umspannt. Zusätzlich ergab sich in der Subgruppe der zykloiden Psychosen ein geschlechtsspezifischer Effekt im Sinne eines signifikanten 3-Marker-Haplotypen (rs4818-rs4680-rs165599) (p = .0044) in der Gruppe der Frauen (n = 27) mit rs165599 als stärkstem Einzelmarker. Aufgrund des komplexen genetischen Zusammenhangs zwischen den untersuchten Markern und der Erkrankung sollte auch in der zukünftigen Forschung eine differenzierte Betrachtung der verschiedenen schizophrenen Zustandsbilder angestrebt werden, wie dies die Klassifikation nach Leonhard ermöglicht. Neben gewebsspezifischen Transkriptionsfaktoren könnten auch epigenetische Faktoren, wie die Cytosinmethylierung von CpG-Stellen in promotorregulierenden Regionen, einen Erklärungsansatz für die Entstehung schizophrener Störungsbilder darstellen.
In der Vergangenheit wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um die Bedeutung Neurotropher Faktoren (NTF) in der Pathogenese der Alzheimer Demenz bzw. schizophrener Psychosen besser zu verstehen, um daraus therapeutische Schlüsse zu ziehen (Hefti und Weiner, 1986; Koliatsos et al., 1991; Narisawa-Saito et al., 1996; Thome et al., 1996). Es stand zur Diskussion, ob es zu Veränderungen der BDNF- und NT 3-Konzentrationen in verschiedenen Gehirnregionen von Patienten mit DAT bzw. schizophrener Psychosen verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Personen kommt, und darüber hinaus, ob diese ursächlich an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sein könnten. Wir fanden Veränderungen der NTF-Konzentrationen u.a. im zerebralen Cortex bei Patienten mit DAT. Die Hypothese, daß ein Mangel an NTF zu einer fortschreitenden Atrophie cholinerger Strukturen des basalen Vorderhirns und einer Degeneration hippocampaler Neuronen führt, wird somit durch unsere Ergebnisse bezüglich des zerebralen Cortex teilweise gestützt (Conner et al., 1997). Darüber hinaus zeigen sich Hinweise für eine kompensatorische Produktion bestimmter NTF, wie BDNF, in den Prädilektionsstellen der degenerativen Veränderungen, wie dem Hippocampus und der Substantia innominata. Dies wird durch Befunde anderer Arbeitsgruppen gestützt, die nach chronischer Degeneration und Apoptose cholinerger Vorderhirnzellen reaktives Dendritenwachstum erkennen konnten. Weitere Untersuchungen zeigen, daß Neuronen, die auf degenerative Veränderungen in der DAT empfindlich reagierten, ein hohes Maß an struktureller Plastizität zeigten, was als Teil einer kompensatorischen Reaktion bei der DAT interpretiert wird (Arendt et al., 1995c-d). Diese Vorgänge werden durch BDNF und NT 3 induziert und beeinflußt (Lindholm et al., 1994; Kang und Schumann, 1996; Bartrup et al., 1997; Canossa et al., 1997). Therapeutisch bewirkt beispielsweise die Infusion von NT 3 und NGF, nicht aber BDNF, eine Verbesserung der Gedächtnisleistung von gealterten Ratten (Fischer et al., 1994). Nach zerebralen hypoglykämischen, traumatischen und ischämischen Geschehnissen im Gehirn findet sich eine kompensatorisch erhöhte Produktion der NTF (Lindvall et al., 1992). In der Zusammenschau ist zu erkennen, daß die BDNF-Konzentration im zerebralen Kortex von Patienten mit schizophrener Psychose, verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Kontrollpersonen, signifikant erhöht und die NT 3–Konzentration erniedrigt ist. Das spricht für eine unterschiedliche Verteilung und Funktionsweise beider Neurotrophine im ZNS, v.a. im zerebralen Cortex. Dies wird durch weitere Befunde der Literatur gestützt (Narisawa-Saito et al., 1996) sowie durch unsere Befunde bei der DAT und während des natürlichen Alterungsprozesses bestätigt. In unserer Arbeit zeigen sich Veränderungen der NTF-Konzentrationen bei Patienten mit schizophrenen Psychosen in Kortex und im limbischen System (Hippocampus: signifikante Erniedrigung der BDNF-Konzentration, Thalamus: signifikante Erhöhung der NT 3-Konzentration), für das in der Literatur makroskopische, mikroskopische und funktionelle Alterationen im Rahmen schizophrener Psychosen beschrieben sind (Benes et al., 1991; Shenton et al., 1992). In bildgebenden Verfahren sind strukturelle und funktionelle Veränderungen, die mit den Symptomen einer Schizophrenie korrelieren, festgestellt worden. Die meisten dieser Studien wurden an unmedizierten Patienten durchgeführt. Veränderungen im Gehirn dieser Patienten können damit direkt mit der Psychose und mit Vulnerabilitätsfaktoren, wie einer embryonalen Entwicklungsstörung, in Verbindung gebracht werden und sind eher nicht als Folge einer medikamentösen Therapie zu sehen (Gur, 1998). In einer anderen Studie wird gezeigt, daß sich keine Veränderungen der NTF-Konzentration von schizophrenen Patienten mit und ohne neuroleptische Therapie zeigen (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Darüber hinaus gibt es im Tiermodell keinen Anhaltspunkt für eine Veränderung der NTF-Konzentration in den von uns gemessenen Gehirnarealen durch chronische Neuroleptikagabe (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dies spricht dafür, daß die in unserer Arbeit gefundenen Veränderungen der NTF-Konzentration bei Patienten mit Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis in Zusammenhang mit der Psychose selbst bzw. deren Ätiopathogenese stehen und kein Epiphänomen oder psychopharmakologisches Artefakt darstellen, somit findet sich weiter Evidenz für die Neurotrophinhypothese schizophrener Psychosen. Unsere Ergebnisse zeigen unterschiedliche Veränderungen der NTF im Rahmen beider Erkrankungen v.a. in den entsprechenden pathognomonischen Gehirnregionen (SCH und DAT). Dies deutet auf die unterschiedlichen Rollen der NTF im Krankheitsprozeß dieser Erkrankungen hin. Es läßt sich der Schluß daraus ableiten, daß DAT und schizophrene Psychosen vermutlich auf unterschiedliche Pathomechanismen zurück-zuführen sind.
Schizophrenia (SCZ) is a severe mental disorder with immense personal and societal costs; identifying individuals at risk is therefore of utmost importance. Genomic risk profile scores (GRPS) have been shown to significantly predict cases-control status. Making use of a large-population based sample from Sweden, we replicate a previous finding demonstrating that the GRPS is strongly associated with admission frequency and chronicity of SCZ. Furthermore, we were able to show a substantial gap in prediction accuracy between males and females. In sum, our results indicate that prediction accuracy by GRPS depends on clinical and demographic characteristics.
Clinical evidence for a dominant mode of inheritance and anticipation in periodic catatonia, a distinct subtype of schizophrenia, indicates that genes with triplet repeat expansions or other unstable repetitive elements affecting gene expression may be involved in the etiology of this disorder. Because patients affected with dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) may present with "schizophrenic" symptoms, we have investigated the DRPLA (B 37 CAG repeat) locus on chromosome 12 in 41 patients with periodic catatonia. The B 37 CAG repeat locus was highly polymorphic but all alleles in both the patient and control group had repeat sizes within the normal range. We conclude that variation at the DRPLA locus is unlikely to be associated with periodic catatonia. The evidence for dominant inheritance and anticipation as well as the high prevalence of human brain genes containing trinucleotide repeats justifies further screening for triplet repeat expansions in periodic catatonia.
Schizophrenie und die bipolar-affektive Erkrankung sind mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 1% häufige psychiatrische Krankheitsbilder. Die genaue Ätiologie beider Krankheiten ist bisher noch nicht eindeutig geklärt, allerdings nimmt man jeweils eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Anfälligkeit im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung führt. Es bestehen für beide Krankheiten diverse pathophysiologische Modelle, besonders interessant ist dabei eine Dysregulation der Neurotransmitter. Neben Dopamin und GABA steht auch Glutamat, ein häufiger exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS, im Verdacht, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schizophrenie zu spielen. Bei der bipolar-affektiven Erkrankung stehen besonders Veränderungen der monoaminergen Neurotransmission im Vordergrund. Eine Beteiligung des Glutamatsystems wird ebenfalls diskutiert. NOS1AP liegt auf Chromosom 1q22, einem aus Kopplungsstudien bekannten Suszeptibilitätslokus für Schizophrenie. Bereits in diversen anderen Studien wurde Assoziation auf Einzelmarker- und Haplotypebene festgestellt. NOS1AP interagiert mit der NOS-I und führt zu einer Translokation dieses Enzyms ins Zytosol, wodurch es dem Calciumeinstrom durch den glutamatergen NMDA-Rezeptor entzogen wird. Auf diese Weise ist es zu einem geringeren Grad aktiv und produziert weniger NO. Aufgrund der funktionellen Verbindung mit dem NMDA-Rezeptor und der NOS-I, die beide im Verdacht stehen, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt zu sein, ist NOS1AP ein interessantes Kandidatengen. 14 SNPs im Bereich des NOS1AP-Gens und daraus resultierende Haplotypen wurden mittels Primerextension und MALDI-ToF Massenspektrometrie bei 245 Patienten mit Schizophrenie, 90 Patienten mit bipolar-affektiver Erkrankung und 360 Kontrollpersonen analysiert. Dabei konnte für drei SNPs (rs1538018, rs945713 und rs4306106) jeweils eine nominelle Assoziation mit Schizophrenie festgestellt werden. Auch nach Durchführung eines Permutationstests blieb für rs1538018 und rs945713 ein statistischer Trend bestehen. Bei Betrachtung der Haplotypen ließ sich lediglich nominelle Assoziation eines Haplotyps mit Schizophrenie nachweisen. Die geschlechtsspezifische Analyse ergab für die männlichen Patienten im Permutationstest eine grenzwertig signifikante Assoziation von rs1538018 und rs945713, während zwei Haplotypen nur eine nominelle Assoziation zeigten. Bei den weiblichen Patienten ließ sich weder eine allelische noch eine haplotypische Assoziation nachweisen. Für die bipolar-affektive Erkrankung wurden keine Assoziationen, weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotyp-Ebene festgestellt. Die grenzwertige Assoziation der SNPs mit Schizophrenie macht eine pathogenetische Beteiligung von NOS1AP an Schizophrenie denkbar. Es sind jedoch noch weitere Replikationsstudien, auch in anderen Kollektiven, notwendig, um besser einschätzen zu können, welchen Einfluss NOS1AP tatsächlich für die Krankheitsentstehung hat.
In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse.