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1. Einleitung 2. Ziele der Untersuchung 3. Methodik 3.1. Versuchsvorbereitung 3.1.1. Narkose und Beatmung 3.1.2. Präparation 3.1.3. Koronarperfusion 3.2. Versuchsdurchführung 3.2.1. Versuchsprotokoll 3.2.2. Messparameter 3.3. Versuchsauswertung 3.3.1. Datenanalyse 3.3.2. Statistik 4. Versuchsergebnisse 4.1. Koronargefäße 4.1.1. Koronarer Blutfluß FRIVA 4.1.2. Koronarer Perfusionsdruck PCOR 4.1.3. Koronare Leitfähigkeit C 4.2. Myokardiale Kontraktilität 4.2.1. Zeitlich differenzierte maximale linksventrikuläre Druckänderung dP/ dtmax 4.2.2. Prozentuale myokardiale Segmentlängenverkürzung SL 4.3. Hämodynamik, Herzfrequenz und Erregungsausbreitung 4.3.1. Hämodynamik 4.3.2. Erregungsausbreitung 4.3.3. Herzfrequenz 5. Diskussion 5.1. Herzstimulation bei normaler Koronarperfusion 5.2. Herzstimulation bei reduzierter Koronarperfusion 5.3. Klinische Bedeutung 5.4. Limitationen 6. Zusammenfassung 7. Anhang 7.1. Abkürzungen 7.2. Tabellen 7.3. Abbildungsverzeichnis 8. Literaturverzeichnis Wir untersuchten die Auswirkungen linksventrikulärer Stimulationsorte und atrioventrikulärer Verzögerungszeiten auf die Herzfunktion unter normaler und reduzierter Koronarperfusion. An acht vollnarkotisierten herzgesunden Hunden wurde hierzu eine atrioventrikuläre Stimulation des rechten Vorhofs und linken Ventrikels mit einem kurzen (50 ms) und einem langen (80 ms) Stimulationsintervall knapp oberhalb der Eigenfrequenz durchgeführt. Die Stimulation erfolgte an zwei endokardialen linksventrikulären Stimulationsorten (basolateral und apikoseptal). In einem akuten Ischämiemodell wurde der Perfusionsdruck des RIVA extern graduell reduziert, um eine leichte (45-50 mmHg) und schwere Myokardischämie (35-40 mmHg) zu erzielen. Die regionale myokardiale Kontraktilität des RIVA-Versorgungsgebietes (SL) wurde mittels Ultraschallmeßkristallen und die globale myokardiale Kontraktilität (dP/dtmax) mittels Meßkatheter mit beiden AV-Stimulationsintervallen und Stimulationsorten unter normalen und ischämischen Bedingungen bestimmt. Zudem wurden der koronare Blutfluß des RIVA, die koronare Leitfähigkeit, linksventrikuläre und systemische Druckwerte sowie die QRS-Dauer ermittelt. Unter normaler Myokardperfusion zeigte sich trotz fehlender signifikanter Veränderungen tendentiell die stärkste regionale und globale myokardiale Kontraktilitätszunahme während der basolateralen Stimulation mit einem langen AV-Intervall, wohingegen für die übrigen Stimulationseinstellungen nur eine Abnahme der prozentualen Veränderung nachgewiesen werden konnte. Bei einer apikoseptalen Stimulation wurden unter einem langen AV-Intervall die geringsten Einschränkungen der Kontraktilität registriert. Signifikante Unterschiede hinsichtlich des koronaren Blutflusses, der Hämodynamik oder QRS-Dauer waren nicht nachweisbar. Bei leichter und schwerer Myokardischämie im RIVA-Perfusionsgebiet konnte durch eine basolaterale Stimulation mit einem kurzen AV-Intervall eine signifikante Zunahme der regionalen und globalen Kontraktion erzielt werden. Dieser Trend wurde durch entsprechende Ergebnisse des koronaren Blutflusses und der Hämodynamik bestätigt. Insbesondere ein Anstieg der enddiastolischen Drücke wies auf eine effiziente Steigerung der linksventrikulären Vorlast unter dieser Stimulation hin. Eine apikoseptale Stimulation hingegen, insbesondere mit kurzem AVIntervall, sollte nach unseren Ergebnissen vermieden werden. Als Ursache für die unterschiedlichen Auswirkungen der linksventrikulären Stimulation und reduzierten Koronarperfusion wurden Effekte der kardialen Erregungsleitung und Asynchronie, der AV-Synchronizität, der koronaren Flußreserve und Autoregulationsmechanismen der Koronargefäße diskutiert. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Untersuchung nachgewiesen werden, dass die Auswahl des linksventrikulären Stimulationsortes und des AVsequentiellen Stimulationsintervalls relevante Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität, den koronaren Blutfluß, die Hämodynamik und Erregungsausbreitung unter normaler und reduzierter Koronarperfusion hat. Bei normaler Koronarperfusion wurde die größte prozentuale Zunahme der regionalen und globalen myokardialen Kontraktilität unter basolateraler Stimulation mit langem AV-Intervall und bei reduzierter Koronarperfusion mit kurzem AV-Intervall gemessen. Unter apikoseptaler Stimulation führte hingegen ein längeres AV-Intervall zur geringeren Kontraktionsabnahme. Daher sollte in Abhängigkeit vom linksventrikulären Stimulationsort ein geeignetes AV-Intervall gewählt werden, um die linksventrikuläre Funktion unter ischämischen Bedingungen möglichst gut zu erhalten. Dies ist vor allem für Patienten, die an einer koronaren Herzerkrankung mit Linksherzinsuffizienz leiden und ein System zur linksventrikulären Stimulation erhalten sollen, von besonderer Bedeutung.
Bei jungen geunden Probanden konnte bereits gezeigt werden, daß eine funktionell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten bestehen kann. Ziel dieser Arbeit war es, die autonome Modulation von Sinusknoten, AV-Knoten und ventrikulärer Repolarisation bei älteren Probanden und bei Herzinsuffizienten zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde zunächst auch bei älteren Gesunden eine funktionell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und AV-Knoten nachgewiesen. Übereinstimmend mit früheren Studien fanden wir eine mit dem Alter verminderte parasympathische Herzfrequenzmodulation und eine Zunahme des sympathischen Einflusses am Sinusknoten. Für den AV-Knoten ergab sich im Vergleich zum Sinusknoten zwischen Jung und Alt kein signifikanter Unterschied der parasympathischen Modulation. Bei Älteren ist die vagale Modulation des Sinusknotens geringer, die des AV-Knotens stärker als bei den Jungen. Im Gegensatz zur verminderten autonomen Modulation des Sinusknotens zeigte sich die autonome Modulation des AV-Knotens im Alter in allen Zeitbereichen unbeeinflußt. Weiterhin konnte eine prinzipiell unabhängige autonome Modulation von Sinusknoten und ventrikulärer Repolarisation nachgewiesen werden. Diese ließ sich sowohl bei den jungen wie auch alten Gesunden finden. Insgesamt zeigte sich ein im Alter abnehmender parasympathischer Einfluß auf die ventrikuläre Repolarisation und ein stärkerer Einfluß des Sympathikus auf die sympathovagale Balance. Bei den Herzinsuffizienten besteht eine geringere Gesamtvariabilität der Herzfrequenz im Vergleich zu jungen und alten Gesunden. Im Vergleich zu Gesundprobanden besteht eine stärkere sympathische Modulation des Sinusknotens. Verglichen mit gleichalten Gesunden konnten in unserer Studie keine signifikanten Unterschiede der autonomen Modulation der Herzfrequenz bei Herzinsuffizienten nachgewiesen werden. Wie bei den Gesunden zeigte sich eine signifikant stärkere vagale Modulation des AV-Knotens im Vergleich zum Sinusknoten. Auch für die Herzinsuffizienten konnte wie für die jungen und alten Gesunden eine prinzipiell funktionell unabhängige autonome Modulation der Herzfrequenz aufgezeigt werden. Aufbauend auf diese Ergebnisse sollten an einem grösseren Patientengut differenzierte Untersuchungen der autonomen Modulation auf den verschiedenen Ebenen des Herzens erfolgen, um die Änderungen der Herzinnervation im Alter und bei Herzinsuffizienz genauer erfassen zu können. So könnten zusätzliche Marker für das Ausmaß der sich entwickelnden Veränderungen im Rahmen des physiologischen Alterns und der Herzinsuffizienz gefunden werden, die therapeutisch und prognostisch genutzt werden könnten.
Bei den primär herzgesunden Tieren wurde durch Frequenz-Überstimulation mit Hilfe eines implantierten biventrikulären Herzschrittmachers eine chronische Herzinsuffizienz induziert. Im Rahmen der Verlaufsbeobachtungen wurde in-vivo die Druckanstiegsgeschwindigkeit dP/dtmax, der enddiastolische sowie endsystolische Druck durch einen implantierten Drucksensor gemessen. Anhand der gemessen dP/dtmax-, EDP- und ESP-Werte konnte der Bowditcheffekt dargestellt werden. Mit Ausprägung einer chronischen Herzinsuffizienz fiel dieser im Verlauf deutlich geringer aus, blieb aber stets nachweisbar.
Wenige Publikationen beschäftigen sich mit der diastolischen Dysfunktion (DD) bei Schlaganfallpatienten. Um diese Datenlücke zu bearbeiten, wurden, im Rahmen der SICFAIL-Kohortenstudie, Schlaganfallpatienten hinsichtlich des Vorhandenseins einer diastolischen Funktionsstörung in Anlehnung an, zum Zeitpunkt des Verfassens dieser Arbeit, aktuelle Empfehlungen anhand echokardiographischer Parameter eingeteilt und charakterisiert. Zudem konnten Erkenntnisse über Einflussfaktoren gewonnen werden, die mit einer DD assoziiert sind.
Dabei zeigte sich, dass Schlaganfallpatienten mit einer diastolischen Funktionsstörung älter sind als Schlaganfallpatienten ohne DD und dass mit steigendem Lebensalter auch die Chance für eine DD ansteigt. Zudem bestand häufiger eine medikamentös behandelte aber auch eine unbehandelte arterielle Hypertonie, die mit dem Auftreten einer DD assoziiert ist. Diese Erkenntnisse decken sich mit den Ergebnissen verschiedener Arbeitsgruppen, die sich mit dem Vorkommen der DD in der Allgemeinbevölkerung beschäftigt haben.
Die im Rahmen dieser Arbeit ermittelte Prävalenz der diastolischen Funktionsstörung bei Schlaganfallpatienten ist deutlich niedriger als diejenige, die in anderen Forschungsarbeiten herausgefunden wurde. Unterschiedliche Definitionen der DD können ein Grund dafür sein.
Es bedarf aber weitere Forschungsarbeit in diese Richtung genauso wie eine stärkere Etablierung der aktuellen Definitionsgrundlagen der DD um umfassende und einheitliche Erkenntnisse über die diastolische Funktionsstörung bei Schlaganfallpatienten und auch in der Allgemeinbevölkerung zu erlangen. Zudem sollte ein weiteres Forschungsziel sein, mögliche Einflüsse der DD auf das Outcome der Patienten nach ischämischem Schlaganfall zu identifizieren, um diese gezielt in die Erarbeitung von Präventionsmaßnahmen aufzunehmen.
GRK2 vermittelt über die Phosphorylierung und Inaktivierung kardialer β1-Rezeptoren eine verminderte kardiale Kontraktilität. RKIP als GRK2-Inhibitor spielt eine Rolle in der GPCR-Signalgebung. Die Überexpression des Proteins führt zu einer verbesserten Herzfunktion. Dieser Effekt wird möglicherweise über die GRK2-Inhibition vermittelt und eröffnet die Diskussion über weitere durch RKIP vermittelte protektive Effekte im Herzen.
In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass die kardiale RKIP-Expression in Mäusen und humanem Herzgewebe bei Herzinsuffizienz gesteigert ist. Zudem beschrieb ich den protektiven Effekt einer gesteigerten Expression von RKIP in murinen Herzen im Hinblick auf die Ausprägung typischer struktureller und morphologischer Zeichen von Herzinsuffizienz.
Echokardiographische Untersuchungen zeigten, dass RKIP die Herzfunktion positiv beeinflusst. RKIP-tg-Mäuse wiesen eine gesteigerte Verkürzungsfraktion und einen dauerhaft hyperkontraktilen Phänotyp auf. Trotz fehlenden Einflusses auf die kardiale Hypertrophie bewirkte die chronische linksventrikuläre Druckbelastung durch TAC in RKIP-tg-Mäusen eine geringere kardiale Dilatation und den Erhalt einer stärkeren Kontraktilität als in Wildtyp-Mäusen.
Die Ligation der Aorta transversa bewirkte bei Wildtyp-Mäusen zudem strukturelle und molekulare Veränderungen, die typisch für einen herzinsuffizienten Phänotyp sind. Der Anteil fibrotischen Gewebes und die Apoptose im Herzen nahmen zu. Strukturelle Veränderungen des Herzgewebes sind ein Korrelat für ein herzinsuffizientes Herz. RKIP-tg-Mäuse zeigten diese Veränderungen in einem deutlich geringeren Ausmaß und weisen auf eine protektive Wirkung einer kardialen RKIP-Überexpression hin. Interessanterweise war die mRNA-Expression der Fibrosemarker CTGF und TGFß nach chronischer linksventrikulärer Druckbelastung sowohl bei Wildtyp-Mäusen als auch bei RKIP-transgenen Mäusen erhöht. Die Ursache für das Fehlen eines signifikanten Unterschiedes könnte sein, dass diese Marker nicht spezifisch für die kardiale Fibrosierung sind, sondern deren Expression auch mit der kardialen Hypertrophie zusammenhängt.
Eine weitere Beobachtung war der Anstieg der mRNA-Expression der Herzinsuffizienz-Marker BNP und ANF nach chronischer Druckbelastung in Wildtyp- und RKIP-tg-Mäusen. Die Ergebnisse bestätigten, dass BNP spezifischer für die durch chronische linksventrikuläre Druckerhöhung verursachte Herzinsuffizienz zu sein scheint.
Ich beobachtete eine gesteigerte RKIP-Expression bei Herzinsuffizienz und kardialer Hypertrophie. Herzbiopsien herzinsuffizienter und an Aortenstenose erkrankter Patienten wiesen im Vergleich zu Kontrollen eine erhöhte RKIP-Proteinexpression auf. Auch C57BL/6J-Mäuse wiesen nach chronischer linksventrikulärer Druckbelastung eine gesteigerte kardiale RKIP-Expression im Vergleich zu Kontrollen auf. Die Hochregulation der RKIP-Expression könnte als protektiver feedback-Mechanismus interpretiert werden.
Resultat dieser Arbeit ist, dass RKIP eine protektive Wirkung bei der Progression von durch chronische linksventrikuläre Druckbelastung induzierte Herzinsuffizienz hat, am ehesten durch seine Funktion als GRK2-Inhibitor und seine Rolle bei der GPCR-Signalgebung.
Hintergrund: Die Schlafbezogene Atmungsstörung (SBAS) ist eine häufige Komorbidität der systolischen Herzinsuffizienz und mit einer kürzeren Lebenserwartung assoziiert. Es steht derzeit eine Vielzahl einfacher ambulanter SBAS-Screening-Geräte zur Verfügung. Keines davon wurde jedoch bisher für Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz validiert.
Fragestellung: Die vorliegende Untersuchung diente der Prüfung eines einfachen ambulanten SBAS-Screenings hinsichtlich diagnostischer Trennschärfe und prognostischer Relevanz für Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz.
Methoden: Bei Patienten mit symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45%, NYHA ≥ II) wurden nächtlicher Atemfluss, Pulsfrequenz und Sauerstoffsättigung mit dem ApneaLinkTM (Fa. ResMed) ambulant aufgezeichnet. Hieraus werden der Apnoe-/Hypopnoe-Index (AHI) sowie der Entsättigungsindex (ODI) berechnet. Die Ergebnisse wurden der Diagnose des Schlafmediziners anhand einer PSG als gültigem Goldstandard der SBAS-Diagnostik gegenübergestellt. Der Überlebensstatus wurde bei allen Patienten durch ambulante bzw. telefonische Nachuntersuchungen erfasst. Mittels ROC-Analysen wurden diagnostische und durch Cox-Regressionen prognostische Schwellenwerte des SBAS-Screenings ermittelt.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 131 Patienten eingeschlossen: das mittlere Alter lag bei 68±13 Jahren, 110 Patienten (84%) waren männlich, 53 Patienten (41%) hatten ein NYHA-Stadium ≥3, die mittlere LVEF lag bei 34%. Bei 69 Patienten (53%) konnte eine PSG durchgeführt werden, welche bei 55 Patienten (80%) eine SBAS diagnostizierte. Bei 38 Patienten (55%) lag eine mind. mittelgradige, therapiepflichtige SBAS vor. In ROC-Analysen für ein mind. mittelgradige SBAS ergaben sich AUCs von 0.77; 0.82; 0.81; 0,79 und 0,82 für AHI; ODI; (AHI+ODI)/2; (2xAHI+ODI)/3 und (AHI+2xODI)/3. Die größtmögliche Spezifität (0,90) und Sensitivität (0,66) für die Diagnose einer Therapiepflichtigen SBAS lab bei einem cut-off von (AHI+2xODI)/3 ≥ 21/h. Die mediane Follow-up Zeit der Studie lag bei 23 (18; 27) Monaten; es starben 21 Patienten (16%). Es fand sich eine positive Korrelation zwischen (AHI+2xODI)/3 und Mortalitätsrate. Bereits für den (AHI+2xODI)/3 ≥9/h war die Mortalität signifikant erhöht (3,55 (95%CI: 1.04-12.13) p=0,04).
Schlussfolgerung: Eine therapiepflichtige SBAS lässt durch ein ambulantes Screening zuverlässig diagnostizieren. Dabei ist der ODI dem AHI überlegen. Für die bestmögliche diagnostische Trennschärfe empfehlen wir einen (AHI+2xODI)/3 von 21/h heranzuziehen, wobei bereits ein Wert von 9/h prognostisch relevant ist, so dass bei Patienten mit einem (AHI+2xODI)/3 von 9-20/h zwar auf eine schlafmedizinische Untersuchung verzichtet werden kann, eine engmaschige kardiologische Kontrolle inklusive wiederholten Screenings jedoch unabdingbar bleibt.
Diese retrospektive Auswertung von PatientInnendaten der kardiologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Würzburg konnte zeigen, dass die Bestimmung der diastolischen Dysfunktion prognostisch relevante Informationen enthält. Das Studienkollektiv wurde anhand der gemessenen Ejektionsfraktion in die zwei Untersuchungsgruppen HFrEF und HFmrEF eingeteilt. Diese zwei Untersuchungsgruppen wurden anhand ihrer klinisch und echokardiographisch bestimmten Charakteristika verglichen. Anschließend wurden drei diastolische Parameter (E/e’, LAVi und TRVmax) auf ihre prognostische Relevanz untersucht. Die abschließende Untersuchung gruppierte die PatientInnen anhand der Schwere ihrer diastolischen Dysfunktion (mild / moderat / schwer) und untersuchte ebenfalls das Langzeitüberleben.
Die HFmrEF-Gruppe zeigte ähnliche klinische Charakteristika wie die HFrEF-Gruppe. Eine ischämische Genese der Herzinsuffizienz wurde in der HFmrEF-Gruppe im Vergleich zur HFrEF-Gruppe häufiger beobachtet.
Die Überlebenszeitanalysen konnten bei PatientInnen in der HFmrEF-Gruppe zeigen, dass ein dilatierter linker Vorhof (LAVi) oder eine große Regurgitation über der Trikuspidalklappe (TRVmax) mit einer schlechten Prognose einhergehen. Bei HFrEF-PatientInnen hingegen konnte dies nicht nachgewiesen werden. Hier zeigte sich, dass insbesondere der Parameter E/e’septal prognostisch relevante Informationen enthält.
Die Auswertung der Untersuchungsgruppen nach Einteilung anhand der Schwere der diastolischen Dysfunktion konnte die gefunden Effekte bestätigen. Eine moderate bis schwere diastolische Dysfunktion war mit einer signifikant schlechteren Prognose behaftet, und zwar sowohl in der HFrEF- wie auch in der HFmrEF-Gruppe.
Die gefunden Ergebnisse zeigen, dass die diastolische Dysfunktion auch bei PatientInnen mit einer systolischen Herzinsuffizienz wichtige prognostische Informationen enthalten. In der klinischen Routine sollte die echokardiographische Bestimmung der diastolischen Herzfunktion standardmäßig durchgeführt werden.
Die Ergebnisse könnten nicht nur in der Diagnostik zur Kategorisierung der PatientInnen und Bestimmung der Prognose, sondern auch hinsichtlich der Therapie von großem zukünftigem Nutzen sein. Hierzu sollten perspektivisch vor allem therapeutische Aspekte in prospektiven, idealerweise randomisierten Studien untersucht werden, welche sich auf die Erkenntnisse dieser Arbeit beziehen.
Diese Arbeit untersucht die Relevanz des Transkriptionskofaktors Eya4 in der Entstehung und Entwicklung von Herzkrankheiten. Hierzu wurde, neben adenoviralen Transfektionsarbeiten in neonatalen Rattenkardiomyozyten, ein transgenes Mausmodell etabliert, wodurch die Identifikation von Downstreamtargets des Transkriptionskofaktors Eya4 im Sinne eines Signalweges ermöglicht wurde. Der Transkriptionskofaktor Eya4 wirkt als Suppressor des cyclinabhängigen Kinaseinhibitors p27, während die trunkierende Mutante des wildtypischen Proteins (E193) die Suppression auf p27 aufhebt.Phänotypisch entwickeln E193-überexprimierende Mäuse eine altersabhängig einsetzende DCM während die Eya4-überexprimierenden Tiere eine konzentrische Myokardhypertrophie entwickeln.
Es konnte gezeigt werden, dass die in Monozyten und in Thrombozyten produzierten Cannabinoide Anandamid und 2-Arachidonylglycerol zur Blutdruckernierdrigung nach akutem Myokradinfarkt der Ratte beitragen. Durch CB1-Rezeptor-Blockade wurde der Abfall des arteriellen Mitteldruckes verhindert, aber die Mortaliät zwei Stunden nach MI erhöht. Dies geschieht möglicherweise durch Beeinträchtigung der endothelialen Funktion. Durch chronische CB1-Rezeptorstimulation konnte bei Ratten mit grossen Infarkten trotz erhöhtem LVEDP der Abfall des linksventrikulären systolischen Drucks und des arteriellen Mitteldrucks vermindert und das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion verhindert werden. Bei Ratten mit kleinen Infarkten wurde durch Verabreichung von HU-210 der Herzindex verbessert und der totale periphere Widerstand vermindert. Die linksventrikuläre CB1-Rezeptorexpression war bei Ratten mit grossen Infarkten im Vergleich zu nicht-infarzierten Tieren unverändert. Durch CB1-Rezeptorantagonisierung wurde die maximale Druckentwicklungskapazität weiter vermindert, die Druck-Volumen-Kurve weiter nach rechts verschoben und das Arbeitsvolumen von Ratten mit grossen Infarkten vermindert.
In der vorliegenden Arbeit wurden 16 Parameter analysiert, die im Rahmen der Herzinsuffizienzdiagnostik eine wichtige Rolle spielen. Alle Bioproben waren an den KNHI-Standorten Würzburg und Göttingen gewonnen worden. Ein Teil der so gewonnenen Biomaterialien wurde lokal analysiert und bei -80°C eingelagert (Erstmessung oder Basismessung), ein Teil wurde nach Berlin versandt und dort unter standardisierten Bedingungen in der KNHI-Biobank bei -80°C eingelagert. Nach 6-8 Jahren wurden gezielt Samples aus der KNHI-Biobank angefordert, nach Würzburg versandt, aufgetaut, und zum zweiten Mal gemessen (Nachmessung).
Die Messergebnisse aus Pärchen von Serum- und EDTA-Proben aus den lokalen und zentral gelagerten Bioproben wurden verglichen (insgesamt somit 4 Gruppen) und statistisch analysiert (Korrelation, Bestimmtheitsmaß R², Streudiagramme, Bland-Altman-Analysen, Regression, 95%-Übereinstimmungsintervalle, Confounderanalyse). Je nach Parameter wurden zwischen 103 und 322 Probenpaare in die Analyse eingeschlossen.
Es konnte gezeigt werden, dass die Lagerung von Biomaterial bei -80°C sinnvoll ist, um in der Zukunft eine genügende Zahl an Patientenwerten für Studien und Analysen bezüglich des Krankheitsbilds Herzinsuffizienz zur Verfügung zu haben. Die Qualität gerade der prognostisch wichtigen Marker hsCRP und NT-proBNP ist als sehr gut zu bewerten, was es dem KNHI ermöglichen dürfte, fast alle eingelagerten Proben zu nutzen. Es wurden verschiedene Akzeptanzbereiche definiert, die sich bei allen Parametern mit Ausnahme von Natrium und Kalium aus den 95%-Übereinstimmungsintervallen der durchgeführten Bland-Altman-Analysen bilden.
Die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen ERK1/2 (extrazellulär Signal-regulierte Kinase 1 und 2) sind die Effektorkinasen der Raf/MEK/ERK-Kaskade und verknüpfen externe Stimuli mit der intrazellulä-ren Antwort, wodurch sie wichtige Schlüsselmoleküle der zellulären Signaltransduktion darstellen. Zahlreiche Studien belegen die Beteiligung von ERK1/2 an der Entstehung pathologischer kardialer Hypertrophie. Genauso ist bekannt, dass ERK1/2 anti-apoptotische, kardioprotektive Eigenschaften besitzen.
So führte, wie in dieser Arbeit gezeigt, eine Hemmung der katalytischen ERK1/2-Aktivität durch den MEK-Inhibitor PD98059 zu einer signifikanten Reduktion der hypertrophen Antwort von Kardiomy-ozyten auf den Stimulus Phenylephrin. Dies war allerdings mit einem Anstieg der Apoptoserate in diesen Zellen verbunden, wodurch sich eine Hemmung der totalen ERK-Aktivität als nicht praktika-bel für die Behandlung pathologischer kardialer Hypertrophie herauskristallisierte. In früheren Un-tersuchungen wurde eine Autophosphorylierung von ERK an Threonin 188 (murines ERK2) entdeckt und als Trigger für ERK1/2-vermitteltes hypertrophes Wachstum identifiziert. Diese Autophospho-rylierung steuert die nukleäre Lokalisation von ERK1/2 und ermöglicht so die Aktivierung nukleärer ERK-Zielproteine sowie hypertrophes Wachstum. Eine Interferenz mit der ERKThr188-Phosphorylierung konnte schon in vitro und in vivo erfolgreich einer pathologischen Hypertrophie entgegenwirken, ohne Einfluss auf physiologisches Herzwachstum oder die zytosolischen, anti-apoptotischen Effekte von ERK1/2 zu nehmen. Einen initialen Schritt für das Zustandekommen dieser Autophosphorylierung an Threonin 188 stellt dabei die Dimerisierung von ERK dar. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Inhibition der ERK-Dimerisierung im Hinblick auf die Behand-lung ERKThr188-vermittelter pathologischer Hypertrophie untersucht. Dabei sollte die endogene ERK-Dimerisierung mithilfe eines selbst generierten Peptids unterbunden werden. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen zu einer dimerisierungsdefizienten ERK2-Mutante (ERK2-Δ4) konnte das Peptid in vitro und in vivo erfolgreich pathologisch hypertrophes Herzwachstum mindern. Dabei führte es sogar zu einem Rückgang des apoptotischen Zelltodes, ausgelöst durch eine Aortenligation, füh-ren. Es zeigte sich, dass das Peptid die nukleäre Translokation von ERK2 verhindert und dadurch nukleäre ERK-Substrate geringer aktiviert werden. Da eine Dysregulation in der Raf/MEK/ERK-Kaskade auch die Entstehung von Tumoren begünstigen kann, sollte schließlich untersucht wer-den, ob das Prinzip der Hemmung nukleärer ERK-Effekte auch die Proliferation von Krebszellen beeinflussen kann. Es stellte sich heraus, dass die Peptid-vermittelte Hemmung der ERK-Dimerisierung auch die Proliferation von Kolonkarzinomzelllinien mit unterschiedlichen Mutations-stadien der Raf/MEK/ERK-Kaskade reduziert.
In der vorliegenden Arbeit konnte somit die Intervention mit der ERK-Dimerisierung als Target der ERKThr188-Autophosphorylierung als translationale Strategie zur Reduktion nukleärer ERK-Effekte herausgearbeitet werden. Dies bietet die Möglichkeit ERK-vermittelte pathologische kardialer Hy-pertrophie und ERK-vermittelte Tumor-Proliferation zu behandeln, ohne kardiotoxische Nebenwir-kungen zu verursachen.
In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden die kardialen Effekte des C-Typ natriuretischen Peptids (CNP) an wildtypischen Mäusen (Studie 1) und an einem neuen genetischen Mausmodell, mit einer Kardiomyozyten-spezifischen Deletion des Guanylyl-Cyclase B (GC-B) Rezeptors (Studie 2) untersucht.
In Studie 1 wurden die Wirkungen von exogenem, synthetischem CNP auf eine durch Druckbelastung-induzierte Herzinsuffizienz in wildtypischen Mäusen (C57Bl6 Hintergrund) untersucht. Dafür wurde CNP parallel zu einer operativen transversen Aortenkonstriktion (TAC) über osmotische Minipumpen in einer Dosierung von 50 ng/kg/min über 14 Tage appliziert. Die 14 Tage TAC führten zu einer ausgeprägten Linksherzhypertrophie. Diese wurde durch exogenes CNP auf zellulärer (verringerte Kardiomyozytenflächen) und molekularer (verringerte BNP mRNA Expression) Ebene signifikant gehemmt. Auch die durch TAC-induzierte linksventrikuläre Dilatation wurde durch exogenes CNP fast vollständig verhindert. Diese kardialen protektiven Effekte von CNP traten ohne eine wesentliche Veränderung des arteriellen Blutdrucks auf. Mögliche mechanistische Ursachen für die schützende Wirkung von CNP könnte die PKG-abhängige Phosphorylierung des sarkomerischen Proteins Titin sein. Eine gesteigerte Phosphorylierung von Titin an der elastischen N2B-Domäne verringert die Steifigkeit der Kardiomyozyten und verbessert somit deren Relaxationsfähigkeit (Hudson 2011). Die erhöhten linksventrikulären Volumina nach TAC (end-diastolische und end-systolische Volumina) wurden möglicherweise durch eine erhöhte Steifigkeit der Kardiomyozyten provoziert. Dies könnte durch den akuten IL-6 mRNA Anstieg nach TAC begünstigt werden, da Kruger et al. einen Zusammenhang zwischen passiver Steifigkeit der Kardiomyozyten und IL-6-Expression postulierten (Kotter 2016, Kruger 2009). Diese Veränderungen wurden durch exogenes CNP verhindert. Es ist wahrscheinlich, dass die CNP-induzierte Phosphorylierung von Titin an Serin 4080 in die Relaxationsfähigkeit der Kardiomyozyten und somit die diastolische Funktion des linken Ventrikels verbesserte.
Aufgrund dieser Beobachtungen wurde in Studie 2 untersucht, ob auch endogenes CNP als parakrines Hormon im Herzen eine TAC-induzierte Herzhypertrophie und die kontraktile Funktion von Kardiomyozyten bei einer hypertensiven Herzerkrankung beeinflussen kann. Dafür wurde ein neues genetisches Mausmodell mit einer Kardiomyozyten-spezifischen Deletion des GC-B Rezeptors generiert (CM GC-B KO). Da vorangegangene Studien in unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass die basale CNP-Expression im Herzen sehr gering ist, nach 3-tägiger TAC aber akut ansteigt und nach 14-tägiger TAC wieder abfällt, haben wir CM GC-B KO Mäuse und deren Geschwister-Kontrolltiere an beiden Zeitpunkten nach TAC untersucht. Die TAC führte Genotyp-unabhängig zu einem Anstieg der kardialen Nachlast nach 3 Tagen und weiter nach 14 Tagen. Diese Druckbelastung provozierte eine progressive, signifikante Linksherzhypertrophie.
Allerdings reagierten die CM GC-B KO Mäuse im Vergleich zu den Kontrolltieren bereits nach 3-tägiger TAC mit einer ausgeprägten Kardiomyozyten-Hypertrophie. Zudem beobachteten wir nach 3-tägiger TAC in den Knockout-Mäusen eine Abnahme der Ejektionsfraktion und gleichzeitig eine signifikante Zunahme der beiden linksventrikulären Volumina (end-diastolische und end-systolische Volumen). Diese frühe linksventrikuläre Dilatation wurde in den Kontrolltieren nicht beobachtet. Daraus schlussfolgerten wir, dass endogenes kardiales CNP, dessen Expression zu frühen Zeitpunkten nach Druckbelastung ansteigt, das Herz vor kontraktiler Dysfunktion und Dilatation schützen kann. Um mögliche Mechanismen für die protektive Wirkung von endogenem CNP zu erklären, untersuchten wir die IL-6 mRNA Expression sowie die Titin-Phosphorylierung im Herzen. Der akute Anstieg der IL-6 mRNA Expression nach 3-tägiger TAC in den CM GC-B KO Mäusen korreliert mit der verminderten Phosphorylierung von Titin an der PGK-spezifischen Phosphorylierungsstelle (Serin 4080). Somit könnte der CNP/GC-B/cGMP-Signalweg zu einer Inhibition pro-inflammatorischer Gene beitragen, da der akute IL-6 mRNA Anstieg in den Kontrollen nicht beobachtet wurde. Auch die gesteigerte NOX4 Expression 3 Tage nach TAC, könnte zu der frühen dilatativen Kardiomyopathie in den Knockout-Mäusen beigetragen haben. Die verringerte STAT3 Aktivierung in den CM GC-B KO Mäusen würde laut Literatur zu vermehrter Apoptose führen, indem pro-apoptotische Gene wie Bcl oder Bax vermehrt transkribiert werden. Auch die erhöhte Cxcl-1 mRNA Expression in den Knockout-Mäusen deutet zusammen mit dem IL-6 Anstieg auf vermehrte Entzündungsreaktionen 3 Tage nach TAC hin. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse dieser Dissertationsarbeit darauf hin, dass der CNP/GC-B/cGMP-Signalweg in frühen Stadien einer erhöhten kardialen Druckbelastung und der Entstehung einer dilatativen Kardiomyopathie entgegenwirken kann. Die Phosphorylierung des sarkomerischen Proteins Titin und die Hemmung der Expression pro-inflammatorischer Zytokine (speziell IL-6) könnten zu diesem protektiven Effekt beitragen.
SPRED 2 wirkt inhibitorisch auf den Ras/ERK-MAPK-Signalweg. Im Knockout Mausmodell
zeigen sich einige schwerwiegende phänotypische Eigenschaften, unter anderem zeigen sich
ein genereller Minderwuchs, veränderte hormonelle Regelkreise, neurologische Auffälligkeiten,
eine deutlich verringerte Lebenserwartung, sowie kardiale Veränderungen. Besonders
schwerwiegende SPRED 2 KO typische Ausprägungen im Herzen sind hierbei eine myokardiale
Fibrosierung, eine myokardiale Hypertrophie und Herzrhythmusstörungen.
In dieser Arbeit wurden insbesondere kardiale Veränderungen auf Zell- und Proteinebene
untersucht. Zur Proteinanalyse der Kardiomyozyten wurden Western Blots und eine Schnittbildgebung
angefertigt. Für eine funktionelle Untersuchung wurden isolierte vitale Kardiomyozyten
mittels Fluoreszenzfarbstoffen untersucht und unter elektrischer Stimulation beobachtet.
Desweiteren wurden isolierte Mitochondrien auf ihren Stoffwechsel und eventuelle
Defekte hin analysiert. Hierbei konnte gezeigt werden, dass junge SPRED2 KO Mäuse keine
wesentlichen hämodynamischen Einschränkungen aufweisen und eine gute Kompensationsfähigkeit
gegenüber einer Nachlaststeigerung aufweisen. Auch gezeigt werden konnte, dass
Veränderungen im Rahmen der Zellkontraktion beim Kalziumhaushalt und Membranpotential
existieren und im Zusammenhang mit einer verminderten Expression von SERCA und CaV1.2
stehen. Bei der Untersuchung von Mitochondrien konnten keine wesentlichen Defizite der
mitochondrialen Funktion der SPRED 2 KO Mäuse gefunden werden. In diesem Zusammenhang
ist die bekannte Störung der Autophagie am ehesten Ursache für eine gesteigerte Fibrosierung,
sowie der gesteigerten Apoptose der Kardiomyozyten. In Folge dessen könnten die
oben beschriebenen Veränderungen des Kalziumhaushaltes der Kardiomyozyten stehen und
letztendlich über maligne Herzrhythmusstörungen zum vorzeitigen Versterben führen.
Die Prävalenz der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) bei der systolischen Herzinsuffizienz (HF) wird in der Literatur mit bis zu 20-30% angegeben. Die meisten Publikationen leiteten die Diagnose einer COPD aus anamnestischen Angaben ab, die tatsächliche Prävalenz der spirometrisch bestätigten COPD bei komorbider Herzinsuffizienz war bislang unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Anteile der Patienten mit anamnestischer COPD sowie mit spirometrisch verifizierter Obstruktiver Ventilationsstörung (OVS) bei einer großen Kohorte von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zu ermitteln, Charakteristika beider Patientengruppen miteinander zu vergleichen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzudecken. Im Rahmen einer retrospektiven Substudie der INH (Interdisziplinäres Netzwerk Herzinsuffizienz) - Studie wurden Lungenfunktionsanalysen, echokardiographische und anamnestische Befunde von insgesamt 632 Patienten ausgewertet. Die Patienten stellten sich hierzu 6 Monate nach stationärer Behandlung, die aufgrund einer kardialen Dekompensation erfolgt war, in der Herzinsuffizienzambulanz der Universitätsklinik vor. Die Prävalenz der anamnestischen COPD lag in unserem Kollektiv bei 24%. Spirometrisch liess sich eine Obstruktion aber nur bei 16% aller Patienten (98/632) bestätigen. Der positiv prädiktive Wert der anamnestischen COPD zur Vorhersage der spirometrisch bestätigen Atemwegsobstruktion lag mit 0,32 noch unterhalb der zufälligen Ratewahrscheinlichkeit von 0,5. Damit war die anamnestische COPD in 68% der Fälle nicht zutreffend diagnostiziert. Eine COPD konnte zudem bei mehr als der Hälfte aller Patienten mit anamnestischer COPD (83/151, entsprechend 55%), spirometrisch ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit anamestischer COPD war eine häufigere Einnahme von Schleifendiuretika bei vermehrtem Auftreten klinischer Stauungszeichen zu verzeichnen. Ferner erhielten Frauen (72 vs. 89%, P<0,01), nicht jedoch Männer mit OVS weniger häufig einen Betablocker, was sowohl als Ursache als auch als Konsequenz einer häufigeren (subklinischen) kardialen Dekompensation angesehen werden könnte. Weitere Hinweise darauf, dass v.a. bei Frauen oft keine „echte“, auf Nikotinabusus zurückzuführende COPD vorlag, finden sich bei der Betrachtung des Nichtraucheranteils bei der geschlechtsvergleichenden Analyse Frauen vs. Männer (66,7 vs. 26,5; P<0,01) bzw. bei der Subgruppenanalyse Frauen mit vs. ohne OVS (72,7 vs. 73,5; P=0,57). Die Komorbidität von OVS und Herzinsuffzienz hatte hingegen bei Männern besonders auf die physische Komponente der Lebensqualität negative Auswirkungen (SF 36 Physische Funktion Männer mit vs. ohne OVS 50 vs. 62, P<0,01). In einer Subgruppenanalyse von 278 Patienten, die aufgrund einer kardialen Dekompensation stationär behandelt wurden, und von denen bei 52 denen während des Aufenthaltes spirometrisch eine OVS festgestellt wurde, war die Obstruktion 6 Monate nach Entlassung bei der Hälfte der Patienten nicht mehr nachweisbar. In der multivariaten logistischen Regression waren nur bodyplethysmographischen Parameter wie das Residualvolumen (RLV), das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) und die Totale Lungenkapazität (TLC), nicht jedoch die spirometrischen Messparameter FEV1, FVC und FEV1/FVC prädiktiv für die Persistenz der OVS 6 Monate nach Entlassung. Unsere Daten belegen, dass bei Herzinsuffizienz die anamnestische COPD nur unzureichend mit der spirometrisch nachgewiesenen Obstruktion korreliert. Die COPD bei Herzinsuffizienz wird häufig überschätzt und somit ohne Indikation mit inhalativen Antiobstruktiva therapiert. Auch kommen Betablocker entgegen den Empfehlungen der Leitlinien bei Vorhandensein einer obstruktiven Ventilationsstörung sowie einer Herzinsuffizienz bei Frauen seltener zum Einsatz. Oft ist eine kardiale Stauung und nicht die COPD Ursache einer nachweisbaren Obstruktion. Zur korrekten Diagnose bei OVS und vermuteter kardialer Stauung sind Parameter der Bodyplethysmographie wie das RLV oder ITGV, die bei Erhöhung einen verlässlichen Hinweis auf eine zugrunde liegende COPD liefern, hilfreich. Nach diesen Daten erscheint bei Herzinsuffizienzpatienten mit Verdacht auf eine obstruktive Lungenerkrankung nach bestmöglicher Rekompensation und vor Beginn einer medikamentösen anti-obstruktiven Therapie die Durchführung einer Lungenfunktionsuntersuchung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie grundsätzlich indiziert.
Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen.
Therapie darzustellen.
In dieser Arbeit sollen die funktionellen Zusammenhänge zwischen Integrinrezeptoren und myokardialer Hypertrophieentwicklung am Maus-Model nach aortic-banding untersucht werden. Durch den Einsatz eines Integrin-alphaV/Beta3 und alphaV/beta5-Inhibitors (EMD 270179 der Fa. Merck) konnten gezielt diese Integrinrezeptoren gehemmt werden. Mittels morphologischen, histologischen, immunhistochemischen, biochemischen und bildgebenden Verfahren konnten bekannte Signalwegskaskaden reproduziert und eben auch eine mangelhaft einsetzende Hypertrophieentwicklung unter Integrin-Blockade nachgewiesen werden. Innerhalb von 2-7 Tagen (Untersuchungszeitraum) setzte in der Gruppe der behandelten Tiere eine myokardiale Dilatation ein, die mit einer deulich eingeschränkten linksventrikulären Funktion einherging. Nahezu die Hälfte der Tiere verstarben konsekutiv, während die unbehandelten Tiere deutlich bessere Überlebenschancen zeigten. Ein zur transthorakalen Aortenkonstriktion vergleichbares Ereignis beim Menschen wäre eine langjährig bestehende, unbehandelte arterielle Hypertonie oder eine Aortenstenose. Beides sind jedoch Ereignisse, die in der Regel nicht derart akut einsetzen, sondern sich entwickeln. Demnach wäre ein möglicher Einsatz beim Menschen nach entsprechenden Studien zur Ermittlung des optimalen Therapie-Fensters zu diskutieren.
Vergangene Studien zeigten, dass das Komplementsystem bei myokardialer Ischämie und Reperfusion einen negativen Einfluss auf den Reperfusionsschaden hat. Der Einfluss des Komplementsystems auf die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist allerdings bislang nicht untersucht. Diese Arbeit untersuchte deshalb in einem C3-Knockout(KO)-Modell pathophysiologische Auswirkungen des Komplementfaktors C3 auf die chronische Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp- und C3-KO-Mäusen wurden durch permanente Ligatur der linken Kranzarterie große Myokardinfarkte erzeugt, ein Modell für die Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp-Tieren wurde immunhistochemisch belegt, dass C3 im Myokard bis 8 Wochen nach Infarkt aktiviert wird. Die Überlebenszeit zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Bei der C3-defizienten Gruppe entwickelte sich bis Tag 21 nach Infarkt echokardiographisch eine geringere linksventrikuläre Dilatation. Im TUNEL-Assay war der Anteil apoptotischer Zellen 3 Tage nach Infarkt in der C3-KO-Gruppe reduziert. Bei C3 KOs kam es nach Infarkt zu einer geringeren myokardialen Einwanderung neutrophiler Granulozyten und polarisationsmikroskopisch stellte sich ein geringerer Kollagen-Anteil dar. Per Realtime-quantitativer PCR wurde bei den C3 KO-Tieren eine Erhöhung der TGF-β-Konzentration gemessen. Zusammenfassend spielt C3 eine negative Rolle in der Entwicklung der linksventrikulären Dilatation, am ehesten vermittelt durch seine Wirkung auf Apoptose, Inflammation und Remodeling der extrazellulären Matrix. Die Hemmung von Komplement könnte deshalb ein wichtiger neuer Ansatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sein.
Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industrieländern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es möglich ist, die molekularen Vorgänge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungeklärt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Auslöser und Schlüsselenzyme sind bisher nur in groben Zügen bekannt. Eines der Schlüsselproteine im Zellwachstum und in der Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den Körper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellulären und extrazellulären Proteinen und leiten Signale über Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellulärer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine β1 und β3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin αv festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-αv-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsfähiges Integrin αv dagegen entwickelte keine Adaption an die veränderten pathologischen Verhältnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Veränderungen und die intrazelluläre Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-αvβ5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionstüchtigem Integrin β5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin αv hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgeschäden nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von αv führte zu einer erhöhten Mortalität der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erwünscht (LaPlace) und für das Überleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden Mäusen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung wäre es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes überstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem späteren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein könnte, eine übermäßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies würde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln könnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen könnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen wäre man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen