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beta-Adrenoceptor-mediated Relaxation of Urinary Bladder Muscle in beta 2-Adrenoceptor Knockout Mice
(2016)
Background and Objective:
In order to characterize the β-adrenoceptor (AR) subtypes involved in agonist-stimulated relaxation of murine urinary bladder we studied the effects of (-)-isoprenaline and CL 316,243 on tonic contraction and spontaneous contractions in detrusor strips of wild-type (WT) and β2-AR knockout (β2-AR KO) mice.
Materials and Methods:
Urinary bladders were isolated from male WT and β2-AR KO mice. β-AR subtype expression was determined with quantitative real-time PCR. Intact muscle strips pre-contracted with KCl (40 mM) were exposed to cumulatively increasing concentrations of (-)-isoprenaline or β3-AR agonist CL 316,243 in the presence and absence of the subtype-selective β-AR blockers CGP 20712A (β1-ARs), ICI 118,551 (β2-ARs), and L748,337 (β3-ARs).
Results:
Quantitative real-time PCR confirmed lack of β2-AR expression in bladder tissue from β2-AR KO mice. In isolated detrusor strips, pre-contraction with KCl increased basal tone and enhanced spontaneous activity significantly more in β2-AR KO than in WT. (-)-Isoprenaline relaxed tonic tension and attenuated spontaneous activity with similar potency, but the concentrations required were two orders of magnitude higher in β2-AR KO than WT. The concentration-response curves (CRCs) for relaxation were not affected by CGP 20712A (300 nM), but were shifted to the right by ICI 118,551 (50 nM) and L748,337 (10 μM). The -logEC50 values for (-)-isoprenaline in WT and β2-AR KO tissue were 7.98 and 6.00, respectively, suggesting a large receptor reserve of β2-AR. (-)-CL 316,243 relaxed detrusor and attenuated spontaneous contractions from WT and β2-AR KO mice with a potency corresponding to the drug’s affinity for β3-AR. L743,337 shifted the CRCs to the right.
Conclusion:
Our findings in β2-AR KO mice suggest that there is a large receptor reserve for β2-AR in WT mice so that this β-AR subtype will mediate relaxation of tone and attenuation of spontaneous activity under physiological conditions. Nevertheless, upon removal of this reserve, β3-AR can also mediate murine detrusor relaxation.
Background and Aims: Colonoscopy as standard procedure in endoscopy is often perceived as uncomfortable for patients. Patient's anxiety is therefore a significant issue, which often lead to avoidance of participation of relevant examinations as CRC-screening. Non-pharmacological anxiety management interventions such as music might contribute to relaxation in the phase prior and during endoscopy. Although music's anxiolytic effects have been reported previously, no objective measurement of stress level reduction has been reported yet. Focus of this study was to evaluate the objective measurement of the state of relaxation in patients undergoing colonoscopy.
Methods: Prospective study (n = 196) performed at one endoscopic high-volume center. Standard colonoscopy was performed in control group. Interventional group received additionally self-chosen music over earphones. Facial Electromyography (fEMG) activity was obtained. Clinician Satisfaction with Sedation Instrument (CSSI) and Patients Satisfaction with Sedation Instrument (PSSI) was answered by colonoscopists and patients, respectively. Overall satisfaction with music accompanied colonoscopy was obtained if applicable.
Results: Mean difference measured by fEMG via musculus zygomaticus major indicated a significantly lower stress level in the music group [7.700(±5.560) μV vs. 4.820(±3.330) μV; p = 0.001]. Clinician satisfaction was significantly higher with patients listening to music [82.69(±15.04) vs. 87.3(±15.02) pts.; p = 0.001]. Patient's satisfaction was higher but did not differ significantly.
Conclusions: We conclude that self-chosen music contributes objectively to a reduced stress level for patients and therefore subjectively perceived satisfaction for endoscopists. Therefore, music should be considered as a non-pharmacological treatment method of distress reduction especially in the beginning of endoscopic procedures.
Komplexstrukturen können über NMR-Experimente aufgeklärt werden, die intermolekulare Wechselwirkungen über den Raum detektieren können. Meist kommen dabei NOE- bzw. ROE-Experimente und Weiterentwicklungen dieser Sequenzen zum Einsatz. Auch mit einfachen Versuchen, wie der Bestimmung der Veränderung der chemischen Verschiebungen bei Komplexierung, lassen sich wertvolle Strukturinformationen gewinnen. Durch die Bindung eines Liganden an ein Makromolekül ändern sich viele NMR-spezifische Parameter des Liganden. Dazu gehören NMR-Relaxationszeiten und Diffusionskoeffizienten mit deren Hilfe sich Dissoziationskonstanten der Komplexe ermitteln lassen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Möglichkeiten der Identifizierung und Charakterisierung von Ligand-Makromolekül-Interaktionen mittels NMR-Spektroskopie. Drei unterschiedliche Fragestellungen wurden bearbeitet. Einfluss von Harnstoff auf beta-Cyclodextrin-Einschlusskomplexe mit Dipeptiden: Bei kapillarelektrophoretischen Enantiomerentrennungen von Dipeptiden mittels beta-Cyclodextrin kommen häufig sehr hohe Konzentrationen an Harnstoff zum Einsatz, um die Wasserlöslichkeit des beta-CD zu verbessern. Dabei wird die eventuelle Beteiligung des Harnstoffs am Komplex oftmals außer Acht gelassen. Durch den Einsatz unterschiedlichster NMR- und Simulations-Techniken konnte die Beteiligung des Harnstoffs an dem Komplex untersucht und aufgeklärt werden. Relaxationsstudien von Fluorchinolonen mit Micrococcus luteus: Ziel dieser Versuchsreihe war es, anhand von longitudinalen und transversalen Relaxationsmessungen Einblick in das Bindungsverhalten von Fluorchinolonen (Gyrasehemmer) an Bakterienzellen zu erhalten. Mittels der Bestimmung von selektiven 1H-T1-Zeiten in Abhängigkeit des Antibiotikum/Bakterien-Verhältnisses konnten Dissoziationskonstanten der untersuchten Pharmaka an die Bakterienzelle ermittelt werden. Desweiteren wurden 19F-Spin-Spin-Relaxationsexperimente durchgeführt. Proteinbindungsstudien von Gyrasehemmern an BSA: Durch die Bindung von Fluorchinolonen an bovines Serumalbumin ändern sich die scheinbare Molekülmasse und der hydrodynamische Radius des Arzneistoffs stark. Durch selektive T1-Relaxationsmessungen konnten für drei Gyrasehemmer mit unterschiedlichen Proteinbindungseigenschaften die jeweiligen Dissoziationskonstanten an das Albumin ermittelt werden. Eine weitere Möglichkeit Dissoziationskonstanten zu bestimmen war es, Diffusionskoeffizienten bei unterschiedlichen Konzentrationsverhältnissen zu bestimnmen. Über die Ermittlung sogenannter „Affinitätsindices“ war es möglich, die Stärke der Proteinbindung zu charakterisieren. Um den Effekt unterschiedlicher Korrelationszeiten verschiedener Kerne auszumitteln, wurde eine Normalisierung dieser Indices durchgeführt. Auch die Werte dieser Affinitätsindices gaben die Stärke der Proteinbindung der unterschiedlichen Antibiotika sehr gut wider.