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Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der präfrontalen Hirnaktivität (Hypofrontalität) sind Anwärter für Endophänotypen für bipolare Störungen. Diese Studie untersuchte zum ersten Mal manisch-depressive Patienten (n=14) mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe, die verschiedene Prozesse (Speicherung und Abgleich) und verschiedene Komponenten (objektbezogenes und visuell-räumliches) beinhaltete. Mit Hilfe der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie wurde die neuronale Aktivität über dem präfrontalen Kortex erfasst. Bei der Kontrollgruppe, die der Patientengruppe vergleichbar war, zeigten Veränderungen von oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin eine Zunahme der Aktivität im ventero-lateralen, im dorso-lateralen und superioren präfrontalen Kortex in der objektbezogenen und visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe im Vergleich zur Kontrollaufgabe. Obwohl sich die kognitive Leistung (Anzahl der korrekten Antworten und Reaktionszeit) zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied, zeigte die Patientengruppe eine verminderte Gehirnaktivität während der Speicherphase der Arbeitsgedächtnisaufgaben. Die fNIRS kann als valides, leicht zu handhabendes, billiges und schnelles Mittel verwendet werden um (verminderte) präfrontale kortikale Aktivität zu messen.
Patienten mit Depression zeigen typischerweise eine Beeinträchtigung kognitiver Funktionen, vor allem im Bereich der exekutiven Funktionen. Als neuroanatomisches Korrelat konnte den exekutiven Funktionen der präfrontale Kortex zugeordnet werden. In den bisherigen bildgebenden Untersuchungen bei depressiven Patienten konnte vor allem eine Hypofrontalität festgestellt werden. Durch verschiedene neuropsychologische Tests konnten kognitive Defizite vor allem im visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis gezeigt werden. Als neuroanatomisches Korrelat konnte dem Arbeitsgedächtnis der DLPFC zugeordnet werden. Die bisher durchgeführten kombinierten Untersuchungen bei depressiven Patienten lieferten jedoch keine einheitlichen Ergebnisse. Mittelpunkt unserer Untersuchung war es deshalb mittels NIRS während der Durchführung eines Tests für das visuell-räumliche und das objektbezogene Arbeitsgedächtnis sowohl bei einer Patientengruppe mit unipolarer Depression als auch bei einer gesunden Kontrollgruppe die Aktivierungsmuster des präfrontalen Kortex zu ermitteln. Für den Zusammenhang zwischen der Hirnaktivierung und der Schwere der depressiven Erkrankung konnten keine signifikanten Korrelationen gezeigt werden. Dies spricht gegen den „state“-Charakter und für den „trait“-Charakter der Hypofrontalität bei einer depressiven Erkrankung. Die bezüglich der Verhaltensdaten gerechneten Varianzanalysen zeigten eine deutliche Schwierigkeitsabstufung zwischen den drei Bedingungen (OWM>VWM>KON). Der fehlende Interaktionseffekt Gruppe x Bedingung, also eine höhere Reaktionszeit der Patienten während allen Aufgaben und nicht nur während OWM und VWM deutet auf eine allgemeine Verlangsamung im Sinne einer psychomotorischen Verlangsamung hin und nicht wie erwartet auf ein besonderes Defizit im Bereich kognitiver Funktionen. Interaktionseffekte bei den bildgebenden Daten bei gleichzeitig fehlenden Interaktionsnachweisen bei den Verhaltensdaten deuten an, dass die funktionellen Daten unabhängig von den Verhaltensdaten interpretiert werden können. Ein kognitives Defizit für beide Komponenten des visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisses bei Patienten mit einer depressiven Erkrankung zeigt sich in unserer Untersuchung also weniger über die Verhaltensdaten als vielmehr über die verminderte Hirnaktivierung während OWM und VWM. Im Gruppenvergleich konnte in den ROI-Analysen für OWM und VWM wie erwartet ein spezieller Arbeitsgedächtniseffekt gezeigt werden, also eine höhere Aktivierung der Kontrollgruppe speziell für die Arbeitsgedächtnisaufgaben. Es wurde also insgesamt in unserer Untersuchung eine präfrontale Hypoaktivierung bei Patienten mit einer depressiven Erkrankung festgestellt.
Hintergrund: Das visuelle Arbeitsgedächtnis ist eine Leistung des präfrontalen Kortex (PFC) und dient der kurzfristigen Speicherung und Manipulation visueller Information. Ein aufgabenspezifisches Modell des visuellen Arbeitsgedächtnisses unterteilt zwei inhaltlich und örtlich getrennte Subsysteme: Das visuell-räumliche Arbeitsgedächtnis (SWM) scheint vor allem im dorsolateralen PFC (DLPFC) und das visuell-bildliche (OWM) im ventrolateralen PFC (VLPFC) lokalisiert zu sein. Der Dopaminabbau im PFC wird entscheidend von dem Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) bestimmt. Es existiert ein funktioneller COMT-Val158Met-Polymorphismus, der aufgrund veränderter Enzymaktivität mit unterschiedlicher dopaminerger Aktivität im PFC verbunden ist. Ziele: Das Aufgabendesign zielte darauf ab, die funktionelle Trennung von SWM und OWM im PFC nachzuweisen und die aufgabenspezifische Hypothese zu testen. Als zweites Ziel der Studie sollte der mögliche Einfluss des COMT-Val158Met-Polymorphismus auf die Arbeitsgedächtnisleistung getestet werden. Methoden: Es wurden 100 körperlich und psychisch gesunde Probanden in einer funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie-Studie (fNIRS-Studie) mit einem visuellen Arbeitsgedächtnisparadigma untersucht. Die NIRS-Messung beruht auf dem Prinzip der neurovaskulären Kopplung. Es wurde eine rechteckige 30*6 cm große Messhaube über dem frontalen Kortex platziert und die Veränderungen von O2Hb und HHb während des Paradigmas bestimmt. Anschließend wurde eine Genotypisierung durchgeführt. Ergebnisse und Diskussion: Zwischen den Arbeitsgedächtnisaufgaben zeigte sich ein deutlicher linearer Zusammenhang für die Verhaltensdaten. Das SWM-Paradigma führte zu einem O2Hb-Anstieg und HHb-Abfall im DLPFC, womit sich eine selektive Aktivierung dieses Areals bestätigte. OWM-Aufgaben hingegen führten zu einem parallelen Anstieg von O2Hb und HHb im VLPFC. Mit der fNIRS-Untersuchung konnten Vorbefunde der funktionellen Bildgebung bestätigt werden, die eine aufgabenspezifische Gliederung des visuellen Arbeitsgedächtnisses postulieren. Ein funktioneller Zusammenhang zwischen dem COMT-Val158Met-Polymorphismus und dem Arbeitsgedächtnis konnte weder in den Verhaltensdaten noch in den Bildgebungsdaten nachgewiesen werden. Falls ein solcher Zusammenhang besteht, lag der fehlende Nachweis am ehesten in Task-Switching-Effekten des Studiendesigns begründet.
In dieser Studie sollte die Bedeutung von genetischer Varianz im Gen des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) insbesondere für Fehlermonitoring- und Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Vorstudien implizieren die Relevanz der dopaminergen Neurotransmission für diese Systeme und geben Hinweise, dass Defizite in entsprechenden kognitiven Prozessen für psychiatrische Erkrankungen prädisponieren. Daher wurden die Verhaltensdaten in zwei verschiedenen kognitiven Leistungstests, als auch parallel dazu erhobene Messergebnisse von zwei unterschiedlichen bildgebenden Verfahren für drei ausgewählte, vermutlich funktionale Polymorphismen im DRD2-Gen bei 210 gesunden Kontrollprobanden und 39 schizophrenen Patienten untersucht. Auf der Basis der vorhandenen Literatur hypothetisierten wir Risikoallele für die jeweiligen Polymorphismen: Das A-Allel von DRD2 TAQ1A scheint mit einer verminderten striatalen Rezeptordichte verknüpft zu sein. Das Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del wird mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, wogegen allerdings das Deletionsallel wiederholt mit niedrigerer striataler Rezeptordichte assoziiert wurde. Bei DRD2 rs1076560 scheint das T-Allel für defizitäre Performance bei Arbeitsgedächtnis-Tests verantwortlich zu sein. Zudem wurde hier eine geringere Expression der kurzen Splicevariante D2S des Rezeptors nachgewiesen und dies mit verminderter präfrontaler Aktivität assoziiert. Gemeinsam ist allen Risikoallelen eine Prädisposition für Suchterkrankungen. Unser Ziel war es, diese Risikokonstellationen in unseren Untersuchungen zu replizieren. Das Fehlermonitoring und seine Korrelate Error-related negativity (ERN) und Error-related positivity (PE) wurden in einer EEG-Studie untersucht, in der sich 170 Probanden einem sog. Eriksen-Flanker-Task unterzogen. Eine Stichprobe von 39 Patienten mit schizophrenen Psychosen und eine gesunde Kontrollgruppe (n=40) unterzogen sich dem N-Back-Task zur Testung des Arbeitsgedächtnisses. Zusätzlich wurden dabei in einer funktionellen NIRS-Untersuchung Messwerte für oxygeniertes und deoxygeniertes Hämoglobin zur Erfassung der cerebralen Aktivität ermittelt. Wir gingen von der Hypothese aus, dass die Träger der Risikoallele Defizite bei den kognitiven Aufgaben zeigen und sich zusätzlich Veränderungen der Gehirnaktivität nachweisen lassen, die auf Basis der Theorie der neurovaskulären Kopplung als reduzierte Aktivierung interpretiert werden können. Leider konnten die meisten der Hypothesen nicht bestätigt werden. Für DRD2 TAQ1A konnte in der NIRS-Messung lediglich für die Deoxygenierung eine geringere cerebrale Aktivität bei Vorliegen des Risikoallels festgestellt werden, dies allerdings nur rechtsseitig und in der Patientengruppe. Für das Fehlermonitoring konnten keine signifikanten Ergebnisse ermittelt werden. Beim Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del (rs1799732) fanden wir eine Verringerung der ERN spezifisch bei fehlerhaften Antworten, sowie zusätzlich stärkere Ausprägungen der Persönlichkeitseigenschaft Neurotizismus bei den Risikoallelträgern. Wir werteten vor allem Erstes als möglicherweise prädisponierend für schizophrene Psychosen bzw. Alkoholabhängigkeit und konnten hier also teilweise unsere Hypothesen bestätigen. Die Auswertung der Daten der NIRS-Messung für den rs1799732 erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Bei DRD2 rs1076560 erreichte die Risikogruppe im N-Back-Test entgegen unserer Erwartung sogar ein besseres Leistungsniveau. Mittels bildgebenden Verfahren zeigten sich keine Gruppenunterschiede. Auch die EEG-Studie erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Die Ergebnisse werden auch unter dem Aspekt der Prädisposition zu Abhängigkeitserkrankungen diskutiert, die für alle drei Polymorphismen zu bestehen scheint. Die von uns gewählte Zuordnung der Risikoallele wurde kritisch bewertet. Für die Inkonsistenz der Befunde wurde eine direkte regulatorische Verknüpfung von TAQ1A mit der striatalen Rezeptordichte diskutiert. Zusätzlich wurde mit dem Hinweis auf eine Assoziation mit ANKK1 und ihrem regulatorischem Einfluss auf den NF-κB-Signalweg ein mögliches zukünftiges Erklärungsmodell aufgezeigt. Auch ein durch rs1076560 vermittelter Zusammenhang einer gesteigerten Expression der kurzen Splicevariante D2S mit höherer striataler Aktivität wurde in Frage gestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedeutung des dopaminergen Systems und insbesondere des Dopaminrezeptors D2 für die kognitive Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und damit auch die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen unzweifelhaft bleibt. Jedoch implizieren einige der Ergebnisse komplexere Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp. Anscheinend sind die untersuchten Polymorphismen im DRD2-Gen nicht ausreichend, um Defizite im Fehlermonitoring und Arbeitsgedächtnis zu erklären. Die kombinierte Untersuchung mit anderen Risikogenvarianten im dopaminergen System scheint daher vielversprechender zu sein als eine isolierte Betrachtung von DRD2.