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Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist bei vielen Erkrankungen des humanen zentralen Nervensystems (ZNS) beeinträchtigt. Unter verschiedenen neuroinflammatorischen Bedingungen, wie bei zerebralen Ischämien, Traumata, Hirntumoren oder der Multiplen Sklerose (MS), kommt es zum Verlust der protektiven Schrankenfunktion. Zu den ersten Anzeichen des BHS-Zusammenbruchs zählt der Verlust der Zell-Zell-Adhäsion: der Adhärens- und Occludenskontakte. Therapeutische Maßnahmen dieser Krankheiten beinhalten Behandlungen mit Glukokortikoiden (GCs), wobei der Mechanismus und die Wirkungsweise dieser Substanzen bis heute nicht vollkommen aufgeklärt sind. In der zerebralen Hirnendothelzelllinie cEND [Forster C, Silwedel C, Golenhofen N, Burek M, Kietz S, Mankertz J & Drenckhahn D. (2005). Occludin as direct target for glucocorticoid-induced improvement of blood-brain barrier properties in a murine in vitro system. J Physiol 565, 475-486] wurde eine Funktionsverbesserung der Endothelbarriere durch die Expressionerhöhung von Occludin nach GC-Behandlung bereits analysiert. Daraufhin wurden andere Kandidaten des apikalen Junktionssystems gesucht, die positiv auf GC-Gabe ansprechen. Der erste Teil der Arbeit präsentiert den positiven Einfluss der Dexamethason-Behandlung auf die Expression des Adhärenskontakt-Proteins VE- (Vascular-Endothelial) Cadherin in cEND-Zellen. Dabei wurde eine Reorganisation des Zytoskeletts, eine verstärkte Verankerung des VE-Cadherins an das Zytoskelett, sowie eine einhergehende Morphologieänderung der behandelten Zellen beobachtet. Untersuchungen der Transkriptionsaktivierung des VE-Cadherin-Promoters nach Dexamethason-Behandlung, wiesen auf einen indirekten Steroid-Effekt hin, der zu einer Erhöhung der VE-Cadherin-Proteinsynthese führte. Somit sind GCs wichtig für die Proteinsynthese und -organisation beider Kontaktproteinarten: der Adhärens- und Occludenskontakte in mikrovaskulären Hirnendothelzellen. Die Beeinträchtigung der BHS-Integrität mit Veränderungen der Occludenskontaktexpression zählt zu den frühen Ereignissen bei der Entstehung einer Inflammation des ZNS, wie beispielsweise bei der MS. Im zweiten Teil der Dissertation wurde die Herunterregulation von Occludenskontaktproteinen in der cEND-Zelllinie untersucht. Dabei wurden cEND-Zellen mit Seren von Patienten, die sich in zwei verschiedenen Stadien der MS befanden, behandelt: in der akuten Exazerbationsphase oder der Remissionsphase, und auf die Protein- und Genexpression mit und ohne Dexamethasons-Behandlung untersucht. Es konnte ein negativer Effekt auf den Barrierewiderstand und die Occludenskontaktexpression, sowie eine erhöhte MMP-9-Genexpression nach Krankheitssereninkubation gezeigt werden. Die Dexamethason-Behandlung ergab eine geringe, aber keine vollständige Rekonstitution der Barrierefunktion. Anhand dieser Studie konnte jedoch erstmals eine Erniedrigung der Protein- und mRNA-Synthese von Claudin-5 und Occludin in Remissionspatientenseren inkubierten cEND-Zellen demonstriert werden. Somit könnten diese Erkenntnisse zur Prädiagnose einer bevorstehenden Exazerbationsphase der MS eingesetzt werden. Eine Langzeit-GC-Behandlung führt zu zahlreichen Nebenwirkungen, u. a. zum Bluthochdruck, welcher aufgrund einer eingeschränkten Produktion des vasodilatativen Faktors Stickstoffmonoxid, NO, im myokardialen Endothel hervorgerufen wird. Veränderungen in der NO-Produktion, wie auch anderer Faktoren der NO-Signalkaskade in der myokardialen Endothelzelllinie MyEND unter Einfluss von Dexamethason standen im Zentrum des dritten Teils dieser Arbeit. Während keine Veränderungen in der Expression der endothelialen NO-Synthase, eNOS, nach GC-Behandlung gezeigt werden konnten, wurden repressive Einflüsse von Dexamethason auf die Enzymaktivität der eNOS in MyEND-Zellen untersucht. GC-Gabe führte zur einer herabgesetzten Synthese des essenziellen Co-Faktors der eNOS, des Tetrahydrobiopterins, BH4, sowie zu einer Herunterregulation der GTP-Cyclohydrolase-1 (GTPCH-1), des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der BH4-Produktion. Im Gegensatz zu bisherigen Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen, konnte in der vorliegenden Studie belegt werden, dass die Herunterregulation der GTPCH-1 mRNA-Level auf den Liganden-abhängigen proteasomalen Abbau des Glukokortikoid-Rezeptors (GR) zurückzuführen ist. Das 26S-Proteasom moduliert die GR-abhängige Genexpression durch Kontrolle des Umsatzes und des Recyclings des Rezeptors selbst, wodurch eine regulierte Hormonresponsivität gewährleistet wird. Die Aufhebung des Liganden-abhängigen Abbaus des GR-Proteins durch gezielte Proteasominhibition, sowie durch eine Überexpression des ubiquitinylierungsdefekten GR-Konstruktes, K426A-GR, in Dexamethason-behandelten MyEND-Zellen resultierte in einer Erhöhung der GTPCH-1-Expression, sowie einer gesteigerten eNOS-Aktivität. Die hier beschriebenen Ergebnisse erlauben einen innovativen Einblick in die Erkenntnisse zur GC-vemittelten Hypertonie. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass GC-Behandlungen von mikrovaskulären Hirnendothelzellen zu einer Stabilisierung der Endothelbarriere führen. Unter pathologischen Bedingungen, wie der MS, wird der protektive GC-Effekt durch andere Faktoren beeinträchtigt
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die aktuelle Primärliteratur zum Thema Diagnostik der Hypovolämie zu einer Metastudie zusammenzufassen. Darauf aufbauend sollte analysiert werden, ob bereits verlässliche Methoden und Parameter zur Bestimmung des Volumenstatus verfügbar sind. Nach Durchsicht und Analyse der Datenlage zur Diagnostik der Hypovolämie in der aktuellen Primärliteratur im Zeitraum von 1995-2005 zeigte sich, dass die in die Studie eingeschlossenen Arbeiten nicht vergleichbar und nicht als Metastudie zusammenzufassen sind. Gründe hierfür sind die große Heterogenität im Versuchsaufbau, der detaillierten Versuchsdurchführung und der verwendeten Methoden und Parameter zur Bestimmung des Blutvolumens. Die Analyse der Primärliteratur zeigte, dass bisher keine verlässlichen Parameter zur Bestimmung des Blutvolumens und zur frühzeitigen Erkennung einer Hypovolämie existieren. Im klinischen Routinebetrieb erscheint die transpulmonalen Thermodilution (PiCCO) das derzeit sensitivste Verfahren zur Volumenbestimmung zu sein. Auf Grund der mangelnden Spezifität sind Fehleinschätzungen der tatsächlichen Volumensituation auch bei dieser Technik häufig. Die zusätzliche Durchsicht der nach 2005 erschienen Arbeiten machte deutlich, dass die Methoden zur Volumenbestimmung zwar verbessert wurden, trotzdem aber noch etlichen Limitationen unterliegen, die einen verlässlichen Einsatz im klinischen Alltag zur sicheren Bestimmung der Volumenssituation nicht erlauben. Es sind daher weitere experimentelle und klinische Arbeiten auf diesem Gebiet nötig, um verlässliche Parameter und Methoden zur Volumendiagnostik zu schaffen.
Der unbehandelte Herz-Kreislauf-Stillstand führt zwangsläufig zum Tod des Patienten. Die anfängliche Überlebensrate von 90% fällt mit jeder weiteren Minute um 10%. Von neurologischen Schäden ist ab der 4. Minute eines Herz-Kreislauf-Stillstands auszugehen. Nach 10 Minuten kann man schon nicht mehr von einer erfolgreichen Reanimation ausgehen. Die vorliegende Untersuchung beschäftigt sich mit dem Problem, das sich dem First-Responder bei Eintreffen am Einsatzort stellt. Um die Chancen auf eine langfristig erfolgreiche Reanimation des Patienten zu optimieren, ist es wichtig, dass der einzelne First-Responder in der Lage ist, den Zeitvorteil von 5 Minuten vor Eintreffen weiterer professioneller Hilfe mit einer hochwertigen und vor allem gleichmäßigen Reanimation zu überbrücken. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit der First-Responder hierbei durch den Einsatz eines halbautomatischen Hilfsgeräts unterstützt wird.
Untersuchungen zu immunologischen Pathomechanismen bei der Entstehung chronischer Schmerzsyndrome
(2009)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden anhand eines Tiermodells zunächst Hinweise für die pathogene Relevanz von Serumfaktoren für die Entstehung von chronischen Schmerzsyndromen und assoziierten Symptomen gesucht. Es zeigten sich bei Versuchsmäusen nach intraperitonealer Injektion von Serum eines Patienten mit komplexem regionalem Schmerzsyndrom (CRPS) im Vergleich zu Kontrolltieren, denen Serum von gesunden Blutspendern injiziert wurde, Veränderungen des Spezies-spezifischen, explorativen Verhaltensmusters, welche erste Hinweise auf schmerzassoziiertes Verhalten liefern. Aufgrund dieser Befunde und der Hypothese der Präsenz einer humoralen Autoimmunreaktion bei der Entstehung chronischer Schmerzsyndrome wurde die Seroprävalenz für Antikörper gegen eine Vielzahl potentieller Autoantigene bei Patienten mit CRPS oder Fibromyalgiesyndrom im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden mittels immunhistochemischer Färbungen gegen murines Gewebe untersucht, wobei kein für die beschriebenen Schmerzerkrankungen pathognomonischer Autoantikörper identifiziert werden konnte. Die vorliegende Arbeit erfüllte ihren Zweck als Pilotprojekt, indem sie wichtige Daten lieferte, die für weitere Untersuchungen wegweisend sind. Dies bezieht sich im Besondern auf notwendige Änderungen bei den In-vitro-Methoden zur Detektion von Autoantikörpern. Zudem müssen die In-vivo-Experimente unter Einbeziehung sensorischer Verhaltenstests wiederholt und durch Fraktionierung der injizierten Serumproben erweitert werden, um gegebenenfalls Autoantikörper als Pathogene der Erkrankungen identifizieren zu können. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Erkenntnisse bieten einen Einblick in mögliche pathophysiologische Mechanismen bei der Entstehung von chronischen, idiopathischen Schmerzzuständen und könnten als Basis für neue Überlegungen über den Einsatz immunmodulierender Therapiestrategien bei derartigen Syndromen dienen.
Die patientenkontrollierte Analgesie (PCA) hat sich in den letzten Jahren als Therapieoption bei der postoperativen Schmerztherapie etabliert. Dabei gibt es zwei Verfahren, die intravenöse (PCIA) und die epidurale patientenkontrollierte Analgesie (PCEA). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu untersuchen, ob die PCA eine effiziente postoperative Schmerztherapie bieten kann und ob eines der beiden Verfahren besser abschneidet. Neben dem für die Therapie notwendigen Aufwand sollten auch die Risiken betrachtet werden. Die Patienten kamen aus den Kliniken der Urologie, der Allgemein- und der Herz-Thorax-Chirurgie, sie hatten alle einen größeren operativen Eingriff hinter sich. Die Operationsarten wurden eingeteilt in Thorax, Oberbauch, Colon, urologische und Sonstiges. Die Thorax-Patienten wurden ausschließlich mit PCIA versorgt, bei den Oberbauch-, den Colon- und den Urologie-Patienten überwog das PCEA-Verfahren. Der durchschnittliche tägliche Zeitaufwand für die Visiten alleine lag bei etwa 80 Minuten. Für alle Visiten eines durchschnittlichen PCEA-Patienten wurde ungefähr dreimal soviel Zeit benötigt wie für die eines PCIA-Patienten. Insgesamt wurden täglich im Schnitt um die 110 Minuten für die patientenkontrollierte Analgesie benötigt. Die Kosten für die Analgetika waren mit 150 Euro beim PCEA-Verfahren etwa fünf mal so hoch wie beim PCIA-Verfahren. Zur Erfassung der Effizienz der Schmerztherapie wurden die Visuelle Analogskala (VAS), die Differenz der geforderten und erhaltenen Patientenboli sowie die Angaben, in wie vielen Visiten eine zusätzliche Analgesie notwendig war, herangezogen. Insgesamt waren die Patienten mit beiden Verfahren suffizient analgesiert. Im Vergleich zeigten sich jedoch bei dem PCEA-Verfahren deutlich niedrigere VAS-Werte. Außerdem benötigten die PCEA-Patienten in nur 25% aller Visiten eine zusätzliche Analgesie, im Gegensatz zu den PCIA-Patienten, die in über 50% eine zusätzliche Schmerzmedikation bekamen. Auch bei der Differenz der geforderten und erhaltenen Patientenboli schnitt das PCEA-Verfahren besser ab. Als unerwünschte Wirkungen traten bei den PCIA-Patienten überwiegend Übelkeit und Sedierung, in der PCEA-Gruppe Parästhesien auf. Ein PCEA-Patient mußte neurochirurgisch versorgt werden, nachdem es bei ihm zu einem epiduralen Abszeß gekommen war. Die PCA ist ein suffizientes Verfahren in der postoperativen Schmerztherapie. Sowohl PCIA als auch PCEA bieten eine ausreichende Analgesie, jedoch wird durch die PCEA, bei größerem Aufwand, eine bessere Analgesie erreicht. Die Risiken sind überschaubar, setzen jedoch ein regelmäßiges Monitoring voraus.
Die Durchführung der interskalenären Plexus brachialis Blockade (ISB)zusätzlich zur Allgemeinanästhesie hat sich bei Operationen im Schulterbereich zur Verbesserung der regionalen Schmerztherapie bewährt. Im Vergleich zum Standardverfahren der Nervenstimulation ist die Verwendung der Sonografie zur Identifizierung des Plexus brachialis eine neuere Methode, die eine direkte Visualisierung der Ziel- und umgebenden Strukturen ohne Notwendigkeit der elektrischen Nervenstimulation ermöglicht. In unserer prospektiven Studie, in die 500 Patienten eingeschlossen wurden, wurden die Methoden "Nervenstimulation", "Sonografie" und die Kombination beider Verfahren hinsichtlich Durchführung, Effektivität, Komplikationen und Patientenzufriedenheit verglichen. Während beide Methoden der ISB-Anlage durchschnittlich in etwa dieselbe Zeit in Anspruch nahmen, traten bei dem ultraschallgestützten Verfahren weniger häufig Schmerzen und Parästhesien auf. Das kombinierte Verfahren nahm deutlich mehr Zeit in Anspruch und löste am häufigsten Parästhesien aus. Der Blockadeerfolg war in der Gruppe „Nervenstimulation“ größer als in der Ultraschallgruppe, wobei der Unterschied nicht signifikant war. Die Effektivität der interskalenären Blockaden, gemessen an der postoperativen Schmerzintensität, der Substanzklasse der ersten Schmerztherapie, der Aufenthaltszeit im Aufwachraum und der Wirkdauer der Nervenblockade zeigte keinen statistisch relevanten Unterschied zwischen den Gruppen. Nur die Zeitdauer von der Freigabe bis zur ersten postoperativen Schmerzmedikation war bei den mithilfe der Nervenstimulation angelegten ISBs signifikant länger als in den beiden anderen Gruppen. Bezüglich des Auftretens von neurologischen oder respiratorischen Komplikationen nach der Blockade sowie hinsichtlich der Patientenzufriedenheit ließ sich kein Unterschied zwischen den Blockadeverfahren nachweisen. Der wichtigste Vorteil der sonogesteurten Technik ist die direkte Visualisierung der anatomischen Strukturen und der Injektion und Verteilung des Lokalanästhetikums. Dadurch können schwerwiegende Komplikationen vermieden werden. Durch den Verzicht auf elektrische Nervenstimulation ist die ISB-Anlage für den Patienten angenehmer. Unsere Ergrebnisse zeigen, dass die sonografisch gesteuerte Anlage von interskalenären Blockaden eine gleichwertige Alternative zur Nervenstimulation darstellt.