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Eine suffiziente postoperative Schmerztherapie ist aus ökonomischen und medizinischen Gründen unerlässlich. Am Studienstandort kommt bisher ein diskontinuierliches Schmerzmanagement zum Einsatz, bei dem die Patienten nach operativen Schultereingriffen wiederholt zwei- bis dreimal täglich über einen ISK eine höhere Dosis Ropivacain verabreicht bekommen. Aufgrund der klinikinternen Personal- und Organisationsstruktur kann keine 24stündige Analgesie mittels Lokalanästhetikum sichergestellt werden und die Versorgungslücken müssen durch eine systemische Bedarfsmedikation überbrückt werden. Die Nachteile der bisherigen Vorgehensweise begründen die Einführung einer elastomeren Schmerzpumpe, die eine kontinuierliche und patientenvermittelte Schmerzbehandlung ermöglicht. Die Studie vergleicht in einem Beobachtungszeitraum von max. 72h den Schmerzverlauf, die Häufigkeit von Nebenwirkungen durch das Lokalanästhetikum, die Anzahl der zusätzlich verabreichten Bedarfsanalgetika, die Zufriedenheit und den Kostenaufwand der beiden Analgesieverfahren. Hierzu nehmen je Vergleichsgruppe 25 Patienten an der Untersuchung teil. Hinsichtlich des Schmerzverlaufs kann bei suffizientem Therapieerfolg kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Dasselbe gilt auch für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Hingegen können Bedarfsanalgetika bei dem Einsatz einer kontinuierlichen und patientenvermittelten Schmerztherapie reduziert werden. Auch die Zufriedenheit mit dem Schmerzmanagement war in dieser Stichprobe größer. Durch die Implementierung der neuen Prozessabfolge kommt es zu einer Reduzierung vieler Prozessschritte. Dennoch lassen sich bisher noch keine Gesamtkosten durch das neue Verfahren senken, wobei durch weitere Routine und evtl. weitere Optimierung der Abläufe ein mögliches zusätzliches Einsparpotenzial besteht. Abschließend wird daher auf Basis der gewonnenen Erkenntnisse empfohlen, dass mit jedem Patienten beide Ansätze besprochen werden und individuell entschieden wird, welche Therapieform für den Patienten am geeignetsten erscheint.
Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist eine meist posttraumatisch auftretende Extremitätenerkrankung, die neben anhaltendem Schmerz mit sensiblen, trophischen und motorischen Alterationen einhergeht. Wir führten bei 212 CRPS-Patienten eine Quantitativ sensorische Testung durch, um nach einem CRPS-typischen QST-Profil zu fahnden, was die bislang rein klinische, häufig verzögerte Diagnosestellung erleichtern könnte.
Ein spezifisches QST-Profil ergab sich nicht. Es bestanden bilateral angehobene thermale Detektionsschwellen i.S. einer small fiber Neuropathie, eine Pallhypästhesie sowie Hyperalgesie, die pathophysiologisch auf eine Störung der zentralen Schmerzverarbeitung, Affektion der absteigenden inhibitorischen Bahnen und periphere Läsionen zurückzuführen ist. Hervorzuheben ist die besonders ausgeprägte und nur an der betroffenen Extremität nachweisbare Druckhyperalgesie.
Außerdem wurden aus den QST-Parametern und Fragebögendaten (zu Schmerzsymptomatik und psychischen Auffälligkeiten) Einflussfaktoren auf den CRPS severity score (CSS) als objektive und den Schmerz- und Behinderungsscore (GCPS-Score) als subjektive Outcomevariable identifiziert. Die stärksten Prädiktoren für beide Variablen stellten die Hyperalgesie gegenüber Nadelstichreizen als Ausdruck des akuten, nozizeptor-vermittelten Schmerzes und die neuropathische Symptomkomponente (ermittelt durch NPSI) dar, was angesichts der teilweise nachweisbaren small fiber Neuropathie schlüssig ist und den Einsatz von Antineuropathika noch mehr erwägen lassen sollte. Zusammen mit der Druckhyperalgesie konnten bei CRPS-I-Patienten so 15% der Varianz des CSS erklärt werden. Bzgl. des GCPS-Scores konnte zusammen mit den Prädiktoren Krankheitsdauer und Ängstlichkeit eine Varianzaufklärung von 50% erreicht werden. Entsprechend ist gemäß Leitlinie ein Screening aller CRPS-Patienten auf erhöhte Angstsymptomatik empfohlen, um ggf. frühzeitig Psychotherapie zu initiieren.
Sicherheit und Effektivität von Amisulprid zur Therapie von Übelkeit und Erbrechen nach Narkosen
(2021)
PONV stellt mit einer Inzidenz von circa 30 % ein relevantes Problem in der postoperativen Phase dar. Amisulprid ist ein atypisches Neuroleptikum, das zur Behandlung der Schizophrenie verwendet wird und gehört zur Gruppe der D2-Rezeptor-Antagonisten. Hierüber wirkt Amisulprid antiemetisch.
Ziel der Studie war, die Sicherheit und Effektivität einer intravenösen Einmalgabe von Amisulprid in den Dosierungen 5 mg und 10 mg zur Therapie von PONV, nach Versagen einer PONV-Prophylaxe, untereinander und gegenüber einem Placebo zu vergleichen. Es handelte sich hierbei um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie.
Amisulprid zeigte ein benignes Nebenwirkungsprofil. Amisulprid zeigte in der Dosierung 10 mg eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo sowohl zur Therapie von PONV, als auch im Auftreten signifikanter Übelkeit und im Gebrauch einer Rescue-Medikation.
Eine weitere interessante Fragestellung wäre der Vergleich der Sicherheit und Effektivität von Amisulprid mit einem weiteren Antiemetikum.
Kardiale Ischämien sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Aufgrund bisheri-ger Fortschritte in der Therapie und Entwicklung neuer präventiver Prozesse, gewinnen die Erkenntnisse kardioprotektiver Strategien zunehmend an Bedeutung und gelangen in den Mittelpunkt gegenwärtiger Forschung. Der Ablauf molekularer Vorgänge und die subzellulären Veränderungen im Rahmen der APost könnten zu einem möglichen Erklä-rungsansatz beitragen. Die APost wurde im Tiermodell bisher in diversen Spezies gezeigt und konnte experimentell etabliert werden. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob die Veränderungen der GRK2 auf molekularer Ebene einer der Gründe für den kardioprotektiven Mechanismus der APost sein könnte. Die GRK2 ist eine myokardspezfische Kinase, die bereits im Rahmen von Herzinsuffizenzmodellen mit kardioprotektiven Eigenschaften in Zusammenhang gebracht worden ist. Ob die GRK2 ebenfalls im Ischämie/Reperfusionsmodell den letalen Reperfusionsschaden und die Infarktgöße beeinflusst, wird in dieser Arbeit in-vivo untersucht.
Zusammenfassend lassen sich aus dieser Studie folgende Erkenntnisse gewinnen:
Die Infarktgröße lässt sich durch Applikation von Sevofluran signifikant senken.
Die medikamentöse GRK2-Inhibition resultiert in einer signifikant verkleinerten In-farktgröße.
Der Proteingehalt von ADRB2 steigt signifikant an bei Applikation von Sevofluran zusammen mit dem GRK2-Inhibitor βARK1.
Der Proteingehalt von b-Arrestin steigt signifikant an bei Applikation von Sevofluran zusammen mit dem GRK2-Inhibitor βARK1.
Diese Daten im Ischämie/Reperfusionsmodell zu reproduzieren und translational weiterzuentwickeln, sollte ein fokussiertes Ziel der Grundlagenforschung und Organprotektion werden, da unter Berücksichtigung des demographischen Wandels und der Lebenszeitprävalenzen zu KHK und Herzinfarkten ein gezieltes pharmakologisches Target im Fokus stehen sollte.
Alzheimer's disease (AD), the most common cause of dementia in the elderly, is a neurodegenerative disorder associated with neurovascular dysfunction and cognitive decline. While the deposition of amyloid β peptide (Aβ) and the formation of neurofibrillary tangles (NFTs) are the pathological hallmarks of AD-affected brains, the majority of cases exhibits a combination of comorbidities that ultimately lead to multi-organ failure. Of particular interest, it can be demonstrated that Aβ pathology is present in the hearts of patients with AD, while the formation of NFT in the auditory system can be detected much earlier than the onset of symptoms. Progressive hearing impairment may beget social isolation and accelerate cognitive decline and increase the risk of developing dementia. The current review discusses the concept of a brain–ear–heart axis by which Aβ and NFT inhibition could be achieved through targeted supplementation of neurotrophic factors to the cochlea and the brain. Such amyloid inhibition might also indirectly affect amyloid accumulation in the heart, thus reducing the risk of developing AD-associated amyloid cardiomyopathy and cardiovascular disease.
Protocadherine (Pcdh) sind im zentralen Nervensystem (ZNS) stark exprimiert und üben vielfältige Funktionen bei der neuronalen Entwicklung aus. Der Knockout eines Vertreters der Pcdhs, PcdhgC3, führt zu Veränderungen in tight junction Proteinleveln in mikrovaskulären Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke (BBB). In dieser Arbeit untersuche ich die Rolle des PcdhgC3 Knockouts (KO) in Transportern der Blut-Hirn-Schranke sowie dessen Auswirkungen auf die Signaltransduktion mittels Serumreduktion, Zellmigrationsversuchen, Signalweg-Inhibierung und Sauerstoff-Glucose-Entzug. Der PcdhgC3 Knockout resultiert in veränderten Proteinleveln der BBB Transporter und könnte ein vielversprechendes Therapieziel zukünftiger Pharmakotherapie sein. Ebenso führt die Serumreduktion in den KO-Zellen zu höheren Leveln von Signalkinasen (Erk). Die Knockout-Zelllinie zeigt signifikant schnellere Migrationsraten und scheint durch Signalweg-Inhibitoren (mTOR, MAPK, wnt-Inhibitoren) stärker im Wachstum reduziert zu sein. So könnte PcdhgC3 eine Rolle bei der Regulierung von Signalwegen spielen und zu einer veränderten Integrität der Blut-Hirn-Schranke beitragen.
Neuropathische Schmerzen treten in der klinischen Praxis häufig auf und
beeinträchtigen in hohem Maße die Lebensqualität der Patienten. Bedingt durch eine
Schädigung somatosensorischer Nervenstrukturen im peripheren oder zentralen
Nervensystem ist der Schmerz meist durch eine Allodynie, Hyperalgesie oder
einschießende Schmerzen charakterisiert. Diese Symptome lassen sich durch
gängige Schmerzmittel kaum lindern. In jüngerer Zeit rückte die Blut-Rückenmarkschranke immer mehr in den Fokus verschiedener Untersuchungen, da auch
einige nicht-schmerzhafte Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose und Amyotrophe
Lateralsklerose) zur Veränderung dieser Barriere mit folgender Permeabilitätserhöhung
durch reduzierte Tight Junction-Protein-Expression führen. Die Blut-
Rückenmarkschranke dichtet Gefäße des Rückenmarks ab und verhindert das
Eindringen toxischer oder proanalgetischer Mediatoren in das zentrale Nervensystem.
Dafür ist die Funktion der Tight Junction-Proteine zur Aufrechterhaltung dieser Barriere
essentiell. Dennoch konnte die Rolle der Blut-Rückenmarkschranke bei Neuropathie
noch nicht vollständig erörtert werden. Die Untersuchungen meiner Arbeitsgruppe
konnten bereits zeigen, dass eine lockere Ligatur des N. ischiadicus bei Ratten (CCI;
chronic constriction injury) zur Entwicklung einer thermischen und mechanischen
Hyperalgesie sowie eingeschränkten motorischen Funktionen führt. Zudem konnte
eine Störung der Blut-Rückenmarkschranke nach einer CCI nachgewiesen werden, da
es Tracern unterschiedlicher molekularer Größe möglich war das Rückenmark zu
penetrieren. Daher sollte im Rahmen dieser Dissertation untersucht werden, inwieweit
es zu einer Veränderung unterschiedlicher Tight Junction-Proteine nach peripherer
Nervenverletzung (CCI) kommt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass eine CCI zu einer
Herabregulation der mRNA-Expression von Claudin-1, Claudin-19, Tricellulin und
Occludin im Rückenmark führt, wobei diese Veränderungen insbesondere 7 und 14 d
nach der CCI auftraten. Die membranäre Expression dieser Proteine im Rückenmark
blieb bis auf Occludin unverändert, das 7 d nach der CCI signifikant reduziert war. Am
deutlichsten waren jedoch Claudin-5 und ZO-1 verändert. Folglich vermindert eine CCI
signifikant die Claudin-5-mRNA sowie die Immunreaktivität in isolierten Kapillaren des
Rückenmarks. Das Ankerprotein ZO-1 war sogar auf allen Ebenen, also in der Genals
auch Proteinexpression, und darüber hinaus in den Rückenmarkskapillaren
signifikant reduziert.
Die Interpretation dieser Ergebnisse legt nahe, dass ZO-1, und zum Teil auch
Claudin-5, für die gestörte Blut-Rückenmarkschranke verantwortlich sind und die
anderen untersuchten Proteine vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Die
Bedeutung der Tight Junction-Proteine in der Blut-Rückenmarkschranke konnte somit
weiter untermauert werden. In zukünftigen Untersuchungen wäre es wichtig den
Signalweg, der zur Veränderung der Tight Junction-Proteine führt sowie die
subzelluläre Lokalisation zu untersuchen, um Möglichkeiten zum Wiederverschluss
der Barriere zu finden. Somit könnten Therapien zur Aufrechterhaltung der Blut-
Rückenmarkhomöostase den neuropathischen Schmerz unter Umständen kausal, und
nicht nur symptomatisch, behandelbar machen.
Hintergrund: Die pulmonale elektrische Impedanztomographie (EIT) stellt die regionale Ventilation der Lunge dar. Ziel dieser Studie war es, die postoperative Umverteilung der regionalen Ventilation nach lungenchirurgischen Eingriffen in Abhängigkeit von der Operationsseite und deren Zusammenhang mit der forcierten Vitalkapazität zu untersuchen.
Methoden: In dieser Beobachtungsstudie wurden Patienten untersucht, die sich rechts- und linksseitig offenen und videothorakoskopischen Eingriffen unterzogen. Es wurden Messungen mit EIT und Spirometrie durchgeführt. Jeweils 13 links- und 13 rechtsseitig operierte erwachsene Patienten, wurden präoperativ, sowie am dritten postoperativen Tag untersucht. Der Center of Ventilation (COV) innerhalb einer 32 x 32 Matrix wurde aus den EIT-Daten berechnet. COVx (links/rechts) wurde zu COVx' (ipsilateral/kontralateral) mit invertiertem Vektor der perioperativen Veränderung bei rechtsseitiger Operation modifiziert, um den Effekt der Zeit und der Seite der Operation in beiden Gruppen mit Two-way ANOVA für wiederholte Messungen zu testen.
Ergebnisse: Die perioperative Verschiebung von COVx' war abhängig von der Operationsseite (p=0,007) und war um -1,97 Matrixpunkte (p<0,001) bei rechtsseitiger und -0,61 Matrixpunkte (p=0,425) bei linksseitiger Operation von der Operationsseite weg gerichtet. Die forcierte Vitalkapazität (%vom Soll) verringerte sich von 94 (83-109) % [Median (Perzentile)] (linksseitig) und 89 (80-97) % (rechtsseitig) auf 61 (59-66) % bzw. 62 (40-72) % (p<0,05) und korrelierte mit COVx' für beide Gruppen.
Schlussfolgerung: Nur nach rechtsseitiger Lungenoperation konnte die EIT eine reduzierte Ventilation auf der Seite der Operation zeigen, während die Vitalkapazität in beiden Gruppen deutlich reduziert war.
Temporary hypercapnia has been shown to increase cerebral blood flow (CBF) and might be used as a therapeutical tool in patients with severe subarachnoid hemorrhage (SAH). It was the aim of this study was to investigate the optimum duration of hypercapnia. This point is assumed to be the time at which buffer systems become active, cause an adaptation to changes of the arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) and annihilate a possible therapeutic effect. In this prospective interventional study in a neurosurgical ICU the arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO\(_2\)) was increased to a target range of 55 mmHg for 120 min by modification of the respiratory minute volume (RMV) one time a day between day 4 and 14 in 12 mechanically ventilated poor-grade SAH-patients. Arterial blood gases were measured every 15 min. CBF and brain tissue oxygen saturation (StiO\(_2\)) were the primary and secondary end points. Intracranial pressure (ICP) was controlled by an external ventricular drainage. Under continuous hypercapnia (PaCO\(_2\) of 53.17 ± 5.07), CBF was significantly elevated between 15 and 120 min after the start of hypercapnia. During the course of the trial intervention, cardiac output also increased significantly. To assess the direct effect of hypercapnia on brain perfusion, the increase of CBF was corrected by the parallel increase of cardiac output. The maximum direct CBF enhancing effect of hypercapnia of 32% was noted at 45 min after the start of hypercapnia. Thereafter, the CBF enhancing slowly declined. No relevant adverse effects were observed. CBF and StiO\(_2\) reproducibly increased by controlled hypercapnia in all patients. After 45 min, the curve of CBF enhancement showed an inflection point when corrected by cardiac output. It is concluded that 45 min might be the optimum duration for a therapeutic use and may provide an optimal balance between the benefits of hypercapnia and risks of a negative rebound effect after return to normal ventilation parameters.
Einleitung:
Volumensubstitution ist ein elementarer Bestandteil bei der hämodynamischen Stabilisierung von Patienten bei großen operativen Eingriffen. Die Art und Menge der zu applizierenden Lösungen ist Gegenstand von kontrovers geführten Diskussionen. Ziel dieser Arbeit war es, die unterschiedlichen Auswirkungen der intraoperativ verabreichten kolloidalen Infusionslösungen 6% HES 130/0,4 (HES) und Humanalbumin 5% (HA) zu untersuchen.
Material & Methoden:
Retrospektive Datenanalyse (2000-2007) von neurochirurgisch versorgten Kindern <5 Jahren mit einem intraoperativen Blutverlust von > 10%, die entweder HES oder HA zur Volumensubstitution verabreicht bekommen hatten.
Ergebnisse:
913 Patienten wurden zwischen 2000-2007 operiert, wovon 30 mit HES (Alter 26,8±17,6 [Monate]; Gewicht 12,3±4,0 [kg]) und 56 mit HA behandelte Kinder (Alter 20,0±17,9; Gewicht 11,0±3,9) eingeschlossen werden konnten. Der Blutverlust in der HA-Gruppe (54,8±45,0 [% Blutverlust vom Gesamtblutvolumen]) war signifikant höher als in der HES-Gruppe (30,5±30,0). In der HA-Gruppe wurden signifikant mehr Kolloide (25,7±11,3 HA vs. 16,4±9,2 HES [ml/kgKG]) im Vergleich zu den mit HES behandelten Kindern verabreicht. Sowohl intraoperativ, als auch nach dem Intensivstation-Aufenthalt hatte die HA-Gruppe eine signifikant höhere positive Bilanz gegenüber der HES-Gruppe. Die Urinproduktion unterschied sich sowohl intra-, als auch postoperativ nicht zwischen den Gruppen. Bei den HA-Kindern war postoperativ die partielle Thromboplastinzeit (PTT) signifikant erhöht und das Fibrinogen erniedrigt. Interessanterweise zeigten aber die mit HA behandelten Kinder tendenziell einen kürzeren Intensivaufenthalt (40,2±25,1 HES vs. 31,6±24,3 HA [h]) und eine verkürzte postoperative Krankenhausverweildauer (HES 11,0±3,8; HA 9,8±4,6 [d]).
Schlussfolgerung:
Trotz größerem Blutverlust, höherem Bedarf an Kolloiden und erhöhter PTT zeigten die mit HA behandelten Kinder sowohl einen Trend zu einem kürzeren Intensivaufenthalt, als auch zu einer verkürzten postoperativen Krankenhausverweildauer. Für eine valide Aussage PRO HES oder HA zur Volumentherapie in der pädiatrischen Neurochirurgie, müsste eine doppelblinde randomisierte Studie durchgeführt werden.
Vaccination hesitancy is a threat to herd immunity. Healthcare workers (HCWs) play a key role in promoting Coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccination in the general population. We therefore aimed to provide data on COVID-19 vaccination acceptance/hesitancy among German HCWs. For this exploratory, cross-sectional study, an online survey was conducted in February 2021. The survey included 54 items on demographics; previous vaccination behavior; trust in vaccines, physicians, the pharmaceutical industry and health politics; fear of adverse effects; assumptions regarding the consequences of COVID-19; knowledge about vaccines; and information seeking behavior. Odds ratios with 95% confidence intervals were calculated and chi-square tests were performed. Four thousand five hundred surveys were analyzed. The overall vaccination acceptance was 91.7%. The age group ≤20 years showed the lowest vaccination acceptance. Factors associated with vaccination hesitancy were lack of trust in authorities and pharmaceutical companies. Attitudes among acquaintances were associated with vaccination hesitancy too. Participants with vaccination hesitancy more often obtained information about COVID-19 vaccines via messenger services or online video platforms and underperformed in the knowledge test. We found high acceptance amongst German HCWs. Several factors associated with vaccination hesitancy were identified which could be targeted in HCW vaccination campaigns.
Das Ziel dieser Studie war es, die Pathomechanismen der Enzepahlopathie, welche während einer akuten Nierenschädigung beobachtet werden kann, zu untersuchen. Wir konzipierten ein Zellkulturmodell, welches aus der cerebralen Endothelzelllinie cEND und der Nierentubuluszelllinie HK-2 bestant. Die Nierenzellen wurden einem Sauerstoff-Glukose-Entzug zugeführt, um eine akute Nierenschädigung zu simulieren. Nach weiterer Behandlung mit zwei urmämischen Toxinen (Indoxylsulfate und Indolessigsäure) und gemeinsamer Inkubation beider Zelllinien für insgesamt 48 Stunden wurden die cEND-Zellen geerntet und die Expression von Tight junction-Proteinen und Glukosetransportern untersucht.
Mortality in critically ill coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients is high and pharmacological treatment strategies remain limited. Early-stage predictive biomarkers are needed to identify patients with a high risk of severe clinical courses and to stratify treatment strategies. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) was previously described as a potential predictor for the outcome of critically ill patients and for acute respiratory distress syndrome (ARDS), a hallmark of severe COVID-19 disease. This prospective observational study evaluates the predictive potential of MIF for the clinical outcome after severe COVID-19 infection. Plasma MIF concentrations were measured in 36 mechanically ventilated COVID-19 patients over three days after intensive care unit (ICU) admission. Increased compared to decreased MIF was significantly associated with aggravated organ function and a significantly lower 28-day survival (sequential organ failure assessment (SOFA) score; 8.2 ± 4.5 to 14.3 ± 3, p = 0.009 vs. 8.9 ± 1.9 to 12 ± 2, p = 0.296; survival: 56% vs. 93%; p = 0.003). Arterial hypertension was the predominant comorbidity in 85% of patients with increasing MIF concentrations (vs. decreasing MIF: 39%; p = 0.015). Without reaching significance, more patients with decreasing MIF were able to improve their ARDS status (p = 0.142). The identified association between an early MIF response, aggravation of organ function and 28-day survival may open future perspectives for biomarker-based diagnostic approaches for ICU management of COVID-19 patients.
Within the lipidome oxidized phospholipids (OxPL) form a class of chemically highly reactive metabolites. OxPL are acutely produced in inflamed tissue and act as endogenous, proalgesic (pain-inducing) metabolites. They excite sensory, nociceptive neurons by activating transient receptor potential ion channels, specifically TRPA1 and TRPV1. Under inflammatory conditions, OxPL-mediated receptor potentials even potentiate the action potential firing rate of nociceptors. Targeting OxPL with D-4F, an apolipoprotein A-I mimetic peptide or antibodies like E06, specifically binding oxidized headgroups of phospholipids, can be used to control acute, inflammatory pain syndromes, at least in rodents. With a focus on proalgesic specificities of OxPL, this article discusses, how targeting defined substances of the epilipidome can contribute to mechanism-based therapies against primary and secondary chronic inflammatory or possibly also neuropathic pain.
Progressive deterioration of the central nervous system (CNS) is commonly associated with aging. An important component of the neurovasculature is the blood-brain barrier (BBB), majorly made up of endothelial cells joined together by intercellular junctions. The relationship between senescence and changes in the BBB has not yet been thoroughly explored. Moreover, the lack of in vitro models for the study of the mechanisms involved in those changes impede further and more in-depth investigations in the field. For this reason, we herein present an in vitro model of the senescent BBB and an initial attempt to identify senescence-associated alterations within.
Hintergrund
Intensiv- und Beatmungskapazitäten sind für die Behandlung COVID-19-erkrankter Patienten essenziell. Unabhängig davon beanspruchen auch schwer verletzte Patienten häufig Intensiv- und Beatmungskapazitäten. Daraus ergibt sich folgende Fragestellung: Führt eine Ausgangsbeschränkung zu einer Reduktion schwer verletzter Patienten, und kann hierdurch mit frei werdenden Intensivkapazitäten gerechnet werden?
Material und Methoden
Es erfolgte eine retrospektive Auswertung schwer verletzter Patienten mit einem Injury Severity Score (ISS) ≥16 zwischen dem 17.03.2020 und 30.04.2020 (landesweiter Shutdown) an einem überregionalen Traumazentrum. Erfasst wurden der Unfallmechanismus, ISS, Versicherungsträger (BG vs. GKV/PKV), ob es sich um einen dokumentierten Suizidversuch handelte, und ob eine operative Intervention innerhalb der ersten 24 h erforderlich war. Als Kontrollgruppe wurden die Daten des gleichen Zeitraums der Jahre 2018 und 2019 ausgewertet.
Ergebnisse
Es konnte keine wesentliche Veränderung bezüglich der Anzahl an schwer verletzten Patienten festgestellt werden (2018 n = 30, 2019 n = 23, 2020 n = 27). Es zeigten sich insgesamt keine deutlichen Veränderungen der absoluten Zahlen bezüglich der Intensivpflichtigkeit in den ersten 24 h und der Beatmungspflichtigkeit beim Verlassen des Schockraums. Die Anzahl an Patienten, die eine Operation innerhalb der ersten 24 h nach Eintreffen im Schockraum benötigten, war 2020 sogar leicht erhöht, jedoch nicht statistisch signifikant. Der durchschnittliche ISS blieb konstant. Bezüglich der Unfallursache zeigte sich 2020 kein Motorradfahrer, der einen nicht berufsgenossenschaftlich versicherten Unfall erlitt (2018 n = 5, 2019 n = 4, 2020 n = 0). Es wurde 2020 ein erhöhter Anteil an Arbeitsunfällen mit einem ISS ≥16 festgestellt (2018: 10 %, 2019: 26,1 %, 2020: 44,4 %).
Diskussion
Eine Ausgangsbeschränkung führte zu keiner Reduktion verletzter- und intensivpflichtiger Patienten am untersuchten Zentrum. Auch unter einer landesweiten Ausgangsbeschränkung muss für dieses Patientenkollektiv eine ausreichende Menge an Intensiv- und OP-Kapazitäten vorgehalten werden. Die Bestätigung dieser Ergebnisse durch Auswertung nationaler Register steht noch aus.
In peripheral nervous system (PNS), the blood-nerve barrier (BNB) and myelin barrier (MB) are important physiological fences for maintaining the environment for axons, Schwann cells and other associated cells within peripheral nerves. The perineurium surrounding the nerves and endoneurial vessels nourishing the nerves compose the BNB. Schwann cells wrapping around neurons form the MB. Destruction or malfunction of the barriers has been postulated as an initial step in the development of pathologic conditions concerning human peripheral nerves, such as traumatic neuropathy and the disease of chronic inflammatory demyelination polyneuropathy (CIDP).
Tight junction proteins (TJPs) are intercellular junctions building the microstructure of barriers. They play a key role in tightly connecting adjacent cells, controlling the passage of ions, water and other molecules via the paracellular pathway, and maintaining the cell polarity. Among the family of TJPs, claudins are the major structural components which form the backbone of TJs. Certain key TJPs [e.g. claudins (claudin-1, -5, -19, occludin, zona occludens (ZO-1)] have been identified in neural barriers and explored for therapeutic targets. The expression of Cldn12 gene has been documented in human/rodent tibial nerves, spinal cord and DRG. However, the role of claudin-12 in PNS is unknown.
In the present study, we firstly found a loss of claudin-12 immunoreactivity (IR) in male or postmenopausal female patients with painful CIDP or non-inflammatory polyneuropathy (PNP). Then, we utilized male and female Cldn12-KO mice and the chronic constriction injury (CCI) model. Cldn12 mRNA and IR were reduced in WT mice after nerve injury. Deletion of Cldn12 via general knockout (KO) induced mechanical allodynia at baseline level and after CCI in time-dependent manner in male mice. KO of Cldn12 in males resulted in loss of small axons, perineurial barrier and MB breakdown, as well as TJP complex disruption with claudin-1, -19 and Pmp22 reduction. Moreover, local Cldn12 siRNA application mimicked mechanical allodynia and MB breakdown.
In conclusion, claudin-12 deficiency is associated with painful CIDP/non-inflammatory PNP. Claudin-12 is a regulatory TJP crucial for mechanical nociception, perineurial barrier and MB integrity, and proper TJP composition in mice. Therefore, further investigating the functions of claudin-12 and its mechanism is important to prompt the development of new therapeutic approaches for painful neuropathies.
Postoperative pulmonale Komplikationen (PPK) gehören zu den häufigsten Ursachen, die zu einem verlängerten Krankenhausaufenthalt, steigenden Kosten und einer erhöhten Morbidität und Mortalität führen. Die pulmonale elektrische Impedanztomographie (EIT) ermöglicht die bettseitige Visualisierung der regionalen Lungenventilation in Echtzeit in der transversalen Elektrodenebene. Insbesondere dorsale Atelektasen oder Pleuraergüsse können eine Verschiebung der Ventilation nach ventral bewirken.
Als Hypothese wurde angenommen, dass postoperativ bei spontanatmenden Patienten nach einem peripheren Eingriff eine Umverteilung der Ventilation nach ventral auftritt und dadurch die Vitalkapazität der Lunge abnimmt.
In die prospektive Beobachtungstudie wurden 27 Patienten eingeschlossen, die sich einem elektiven peripheren Eingriff in Allgemeinnarkose (mit oder ohne Regionalanästhesie) unterzogen und ein erhöhtes Risiko für PPK‘s aufwiesen. Die Lungenfunktion der Patienten wurde präoperativ sowie am ersten und dritten postoperativen Tag mittels EIT in Spontanatmung und einem forcierten Atemmanöver erfasst. Dabei wurde das Center of Ventilation (COVy) berechnet.
Periphere Eingriffe in Allgemeinnarkose führten nicht zu einer signifikanten ventralen Verschiebung der regionalen pulmonalen Ventilation in Spontanatmung gemäß pulmonalem EIT am ersten und dritten postoperativen Tag. Die FVC%Soll war lediglich am ersten postoperativen Tag vermindert. Bei zwei Patienten traten postoperative pulmonale Komplikationen auf. Insgesamt zeigte die Kohorte nur geringe Veränderungen der Vitalkapazität, was einen Einfluss der Eingriffslokalisation auf die Umverteilung der pulmonalen Ventilation nahelegt.
Patients operated for infective endocarditis (IE) are at high risk of developing an excessive systemic hyperinflammatory state, resulting in systemic inflammatory response syndrome and septic shock. Hemoadsorption (HA) by cytokine adsorbers has been successfully applied to remove inflammatory mediators. This randomized controlled trial investigates the effect of perioperative HA therapy on inflammatory parameters and hemodynamic status in patients operated for IE. A total of 20 patients were randomly assigned to either HA therapy or the control group. HA therapy was initiated intraoperatively and continued for 24 hours postoperatively. Cytokine levels (IL‐6, IL‐1b, TNF‐α), leukocytes, C‐reactive protein (CRP), and Procalcitonin (PCT) as well as catecholamine support, and volume requirement were compared between both groups. Operative procedures included aortic (n = 7), mitral (n = 6), and multiple valve surgery (n = 7). All patients survived to discharge. No significant differences concerning median cytokine levels (IL‐6 and TNF‐α) were observed between both groups. CRP and PCT baseline levels were significantly higher in the HA group (59.5 vs. 26.3 mg/dL, P = .029 and 0.17 vs. 0.05 µg/L, P = .015) equalizing after surgery. Patients in the HA group required significantly higher doses of vasopressors (0.093 vs. 0.025 µg/kg/min norepinephrine, P = .029) at 12 hours postoperatively as well as significantly more overall volume replacement (7217 vs. 4185 mL at 12 hours, P = .015; 12 021 vs. 4850 mL at 48 hours, P = .015). HA therapy did neither result in a reduction of inflammatory parameters nor result in an improvement of hemodynamic parameters in patients operated for IE. For a more targeted use of HA therapy, appropriate selection criteria are required.
Clinical trials of novel therapeutics for Alzheimer’s Disease (AD) have consumed a significant amount of time and resources with largely negative results. Repurposing drugs already approved by the Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), or Worldwide for another indication is a more rapid and less expensive option. Therefore, we apply the scaffold searching approach based on known amyloid-beta (Aβ) inhibitor tramiprosate to screen the DrugCentral database (n = 4,642) of clinically tested drugs. As a result, menadione bisulfite and camphotamide substances with protrombogenic and neurostimulation/cardioprotection effects were identified as promising Aβ inhibitors with an improved binding affinity (ΔGbind) and blood-brain barrier permeation (logBB). Finally, the data was also confirmed by molecular dynamics simulations using implicit solvation, in particular as Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area (MM-GBSA) model. Overall, the proposed in silico pipeline can be implemented through the early stage rational drug design to nominate some lead candidates for AD, which will be further validated in vitro and in vivo, and, finally, in a clinical trial.