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Grundsätzlich sollte in dieser Arbeit der Einfluss der Glutamin-Restriktion als eine Form der Aminosäure-Restriktion auf das Proliferationsverhalten, den Stoffwechsel sowie die Morphologie der murinen Fibroblastenzelllinie L929 untersucht werden. Es sollte dabei auch gezeigt werden, ob sich Indizien für die Induktion eines LEM finden lassen. Weiterhin sollten die Polyamine Spermidin, Spermin, Putrescin und N-Acetylputrescin als CRMs diskutiert und ihr Einfluss auf das Proliferationsverhalten an sieben Zelllinien herausgestellt werden. Der antiproliferative Effekt der Polyamine Spermidin und Spermin auf das Wachstum der untersuchten Zelllinien konnte in dieser Arbeit bestätigt werden, wobei sich Spermin als potenter erwies als Spermidin. Eine durch Spermidin/Spermin induzierte Autophagie konnte in den Western Blots nicht signifikant nachgewiesen werden. Putrescin und N-Acetylputrescin zeigten nur leichte Wirkungen bei hoher Dosis (10 mM). Während Putrescin einen leicht antiproliferativen Effekt hatte, zeigte N-Acetylputrescin eine leicht proliferationssteigernde Wirkung. Die Autophagie-Induktion durch Methionin-Restriktion konnte durch den Nachweis Autophagie-assoziierter Proteine in den durchgeführten Western Blots bestätigt werden. Um regelmäßig von den positiven Effekten der Autophagie zu profitieren, wäre eine pflanzenbasierte Ernährungsweise sinnvoll und gut durchführbar, da Methionin hauptsächlich in tierischen Lebensmitteln und nur geringfügig in pflanzlichen Nahrungsmitteln vorkommt. Ein völliger Verzicht auf Methionin ist nicht empfehlenswert, da die Aminosäure essentiell ist und somit über die Nahrung aufgenommen werden muss. Um das Methionin-Level konstant, aber niedrig zu halten, erscheint eine Bedarfsdeckung über pflanzliche Nahrung als ideal. Die an den Zelllinien L929 und HeLa durchgeführten Proliferationsstudien zeigten, dass die Zellen selbst nach fünftägiger Glutamin- Restriktion geringfügig weiter proliferierten und keinerlei Merkmale des Zelltodes aufwiesen. Die massenspektrometrische Analyse der Modellzelllinie L929, welche über einen Zeitraum von fünf Tagen einer Glutamin-Restriktion ausgesetzt war, zeigte deutliche metabolische Veränderungen bei den über 150 untersuchten Metaboliten, die auf die Induktion eines LEM schließen lassen. Es konnte ein metabolischer Fingerabdruck nach 48 h für die Zelllinie L929 unter Glutamin-Restriktion definiert werden, der zukünftig als Referenz bei der Testung potentieller CRMs herangezogen werden kann.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden Untersuchungen zur Methionin-Restriktion für die HNSCC-Zelllinien FaDu, Detroit, SCC9, SCC25 sowie die Kontrollzelllinien HeLa und HaCaT durchgeführt. Ziel war es, grundlegende Erkenntnisse im Hinblick auf die Methionin-Restriktion für weitere Forschungsprojekte zu erlangen. Die Methionin- Restriktion wird in der Forschung als eine mögliche moderne Strategie in der Tumortherapie diskutiert. In dieser Arbeit wurden folgende Aspekte betrachtet:
Die Auswirkungen der Methionin-Restriktion auf die Zellproliferation wurden untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass durch Methionin-Restriktion über einen gewissen Zeitraum die Zellproliferation gehemmt werden kann. Es wurden für die jeweilige Zelllinie Standardbedingungen definiert. In einem weiteren Schritt wurde die Auswirkung der Methionin-Restriktion auf die Autophagie der Zellen betrachtet. Im Hinblick auf die Autophagie konnten keine klaren Tendenzen für die Zellen herausgearbeitet werden, sodass hierzu weiterführende Arbeiten notwendig sind. In weiteren Untersuchungen wurde der Einfluss der Methionin-Restriktion auf den Insulin- like-Growth-Factor-1 (IGF-1) und Insulin-like-Growth-Factor-Binding-Protein-1 (IGFBP1) untersucht. IGF-1 ist maßgeblich an der Steuerung des Zellwachstums beteiligt. Diesbezüglich werden für die einzelnen Zelllinien unterschiedliche Auswirkungen erkennbar. Zytokine wie Interleukin-8 vermitteln Zellproliferation, Wachstum und ein entzündliches Milieu für die Zelle. Diese Faktoren gelten als Tumor- fördernd. Unter Methionin-Restriktion wurde tendenziell mehr Interleukin-8 gebildet. In einem weiteren Ansatz wurde die Wirksamkeit des Zytostatikums Cisplatin untersucht. Die Wirksamkeit von Cisplatin wird durch die Methionin-Restriktion nicht signifikant gefördert. Allerdings wird der zytostatische Effekt durch die Methionin-Restriktion auch nicht abgeschwächt. Weiterhin ist die Analyse des Methionin-Analogons Ethionin erfolgt. Teilweise hat Ethionin einen hemmenden Einfluss auf die Zellproliferation. Die Ergebnisse müssen jedoch genau und vor allem konzentrationsspezifisch für die unterschiedlichen Zelllinien betrachtet werden.
Die Methionin-Restriktion gilt prinzipiell als ein vielversprechender Ansatz im Rahmen der Tumortherapie des HNSCC. Es sind allerdings zahlreiche weitere Aspekte zuerörtern. Insbesondere die Vorgänge im Rahmen der Autophagie unter Methionin- Restriktion sowie Möglichkeiten zur Kompetition von Methionin sollten detaillierter betrachtet werden.
Eine prämature Kraniosynostose bezeichnet eine vorzeitige Verknöcherung einer oder mehrerer Schädelnähte. Ihre Entstehung ist von multiplen Faktoren abhängig. So scheinen genetische Faktoren, das Rauchen der Mutter oder die Einnahme bestimmter Medikamente in der Schwangerschaft, Schilddrüsen- und Stoffwechselerkrankungen einen Einfluss zu haben. Die Koronarnahtsynostose stellt mit einer Inzidenz von 20 % die zweithäufigste Form der prämaturen Synostosen dar. Bei dem vorzeitigen unilateralen Nahtverschluss kommt es zur Entwicklung eines anterioren Plagiozephalus. Bei einer beidseitigen Koronarnahtsynostose entsteht ein brachy-turrizephaler Schädel. Die frühzeitige Diagnose ist wichtig, damit die betroffenen Kinder frühestmöglich in ein optimales Betreuungs- und Therapiekonzept eingebunden werden können. Bei Einzelnahtsynostosen sind meist bereits die untersuchten klinischen Parameter zur Diagnosestellung ausreichend und sollten um eine Sonographie und Röntgenaufnahmen in zwei Ebenen erweitert werden. Eine Indikation zur operativen Intervention stellt der Nachweis einer pathologischen intrakraniellen Drucksteigerung dar. Das Frontoorbitale Advancement ist die Operationstechnik der Wahl bei der Koronarnahtsynostose.
Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit war die Weiterentwicklung bestehender kephalometrischer und kraniometrischer Messverfahren nach Slomic et al.. Dabei sollten der operative Therapieerfolg und der weitere Verlauf hinsichtlich einer Rezidivgefahr bewertet werden. In der vorliegenden Arbeit wurden Röntgenbilder des Carniofacialen Centrums Würzburg kraniometrisch ausgewertet. Das Patient*innenkollektiv wurde in zwei Gruppen untergliedert, und zwar Patient*innen mit einseitiger, nonsyndromaler Koronarnahtsynostose und Patient*innen mit beidseitiger, syndromaler Koronarnahtsynostose. Zur statistischen Auswertung erfolgte in beiden Patient*innengruppen die Untersuchung der Röntgenbilder zu vier festgelegten Zeitpunkten (00, 01, 02, 03). Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS. Untersucht wurden der Gruppeneffekt und der Zeiteffekt hinsichtlich der 13 Strecken (LI, BRSt, BRPa, NO, PIS; SN, PIN, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, AS) und fünf Winkel (ANS, SNBR, PIBRPa, BRNST, PISN). Da es in der Literatur eine unzureichende Erfassung von Strecken und Winkeln gibt, die die Veränderungen des Schädelwachstums erfassen, wurden die Strecken BRSt, BRPa, NSt, PIBR und AS sowie die fünf oben genannten Winkel neu definiert und entwickelt. Für die Röntgenzeitpunkte 00 und 01 zeigten sich für die Strecken und Winkel LI, BRSt, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, PIBRPa und BRNST signifikante Unterschiede. Dies kann als OP-Erfolg gewertet werden. Der Kopf wird intraoperativ flacher und schmäler. Im weiteren Verlauf zeigte sich bei den Strecken BRSt, HI, PIBR und WI sowie bei den Winkeln PIBRPa und BRNST ein signifikanter Unterschied. Der Kopf wächst rezidivierend turrizephal. Im weiteren Untersuchungszeitraum wurde lediglich für die Strecken BRPa und AS ein signifikanter Unterschied ausgemacht. Zum einen Anzeichen eines im Wachstumsverlauf einsetzenden Rezidivs. Der Kopf wird wieder turrizephaler (BRPa). Zum anderen ist es Ausdruck einer beginnenden Mittelgesichtshypoplasie (AS). Weiterhin konnte über die Strecken SBR und PIBR gezeigt werden, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose eine turrizephalere Kopfform als die Vergleichsgruppe mit einseitiger Synostose aufweisen. Auffällig war außerdem das Ergebnis der beiden Winkel ANS und SNBR. Sie belegen, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose und Syndrom eine Mittelgesichtshypoplasie aufweisen. Als Fazit lässt sich sagen, dass die Strecken LI, BRSt, BRPa, HI, SBR, WI und AS sowie die Winkel SNBR, PIBRPa und ANS für weitere Untersuchungen geeignet scheinen.
Einfluss von Autophagie-modulierenden Wirkstoffen auf die Proliferation von oralen Tumorzelllinien
(2023)
Die Autophagie nimmt als ein zentraler Bestandteil des zellulären Metabolismus eine wichtige Rolle für die Proliferationsfähigkeit von Tumorzellen ein. Dabei zeigt sich, dass sich der Einfluss der Autophagie kontextabhängig zwischen und innerhalb einzelner Tumorentitäten unterscheidet und das Tumorzellwachstum sowohl fördern als auch hemmen kann. Durch den Einsatz der Wirkstoffe Chloroquin, Bafilomycin und Rapamycin konnte effektiv die Autophagie in den untersuchten Zelllinien moduliert und durch Proteinanalyse mit Hilfe der SDS-Page validiert werden. Dosisabhängige Reduktionen der Zellzahlen konnten vor allem bei den inhibitorisch wirkenden Substanzen Chloroquin und Bafilomycin erreicht werden, während Rapamycin als Autophagie-induzierender Wirkstoff keine antiproliferativen Effekte erzeugen konnte. Auch FasL und TNFα konnten in den untersuchten Tumorzelllinien nur zu einer mäßigen Zellzahlreduktion führen. Cisplatin hingegen konnte in allen Zelllinien dosisabhängige Zellzahlreduktionen induzieren. Durch die Kombination von Chloroquin mit FasL konnte in den FasL-responsiven Zelllinien eine signifikante Sensitivierung im Sinne einer Proliferationshemmung induziert werden. Ähnliche Effekte ließen sich bei der Kombination von Rapamycin mit FasL beobachten. Auch für die MR konnte ein proliferationshemmender Effekt in den zwei untersuchten Tumorzelllinien FaDu und Detroit562 validiert werden. In der Kombination mit FasL wurde bei einer Zelllinie eine Sensitivierung auf das extrinsische Todessignal nachgewiesen. Die kombinatorische Anwendung der MR mit TNFα und Autophagiemodulatoren zeigte keine signifikanten, proliferationshemmenden Effekte. Auswirkungen ließen sich dagegen in der IL-8 Expression feststellen, wobei die MR allein zu einem signifikanten Anstieg führte und Rapamycin die Expressionsrate in Kombination mit der MR signifikant senkte. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit das Potenzial der Autophagiemodulation vor allem bei responsiven HNSCC-Tumorzellen auf. Auch die MR konnte in vitro vielversprechende Ergebnisse liefern. Die kontextabhängigen Auswirkungen der Autophagie auf das Tumorwachstum bedeuten allerdings auch eine Menge offener Fragen, die es in Zukunft zu klären gilt, bevor die Autophagiemodulation Einzug in die klinische Praxis der Tumortherapie erhalten kann. Ausschlaggebend für die Weiterentwicklung effektiver Therapien wird unter anderem ein verbessertes Verständnis über intrinsische und extrinsische Resistenzmechanismen sein und welche Rolle die Autophagie dabei einnimmt.
Das orale Plattenepithelkarzinom zählt zu den häufigen Krebserkrankungen in Deutschland. Das Vorhandensein von zervikalen Lymphknotenmetastasen ist dabei einer der wichtigsten prognostischen Faktoren.
Für die Therapieplanung ist eine zuverlässige präoperative Diagnostik unerlässlich. Etablierte bildgebende Stagingverfahren (Sonographie, MRT, CT) orientieren sich allein an morphologischen Kriterien. Die PET/CT verspricht durch die Kombination funktioneller und morphologischer Verfahren die Detektion lymphoregionärer Metastasen. Ein weiterer Vorteil scheint der Nachweis simultaner Zweitmalignome und Fernmetastasen zu sein.
135 Patienten mit einem primären oralen Plattenepithelkarzinom erhielten im Rahmen der präoperativen Staginguntersuchungen eine PET/CT-Untersuchung. Untersucht wurde der korrekte Nachweis (Sensitivität) bzw. Ausschluss (Spezifität) zervikaler Lymphknotenmetastasen sowie die Detektion (Trefferquote) von simultanen Zweitmalignomen durch die PET/CT.
Die PET/CT zeigte eine Sensitivität von 82,9 % und eine Spezifität von 84 %. Simultane Zweitmalignome wurden mit einer Trefferquote von 62,5 % durch die PET/CT erkannt.
Das diagnostische Potenzial konnte in unserer Studie bestätigt werden. Vergleichende Studien zu den etablierten bildgebenden Verfahren wären wünschenswert.
Das orale Plattenepithelkarzinom (OSCC) ist eine Krebserkrankung des Menschen mit insgesamt schlechter Prognose. Die häufigsten Risikofaktoren für das Entstehen eines OSCCs sind dabei Alkohol- und Nikotinabusus. Die Vorstellung der Patient*innen erfolgt häufig erst in fortgeschrittenen Stadien, was lokale Destruktionen wie die Infiltration von Kieferknochen (kAD) bedingt. Für die Festlegung des Tumorausmaßes und der Operationsplanung kommt daher der Detektion solch einer kAD eine besondere Bedeutung im Rahmen der Staginguntersuchungen beim OSCC zu. Die Güte der Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) bezüglich der Detektion einer kAD sind gut untersucht. Anders sieht es bei der Digitalen Volumentomographie (CBCT) aus. Sie scheint aufgrund des hohen Auflösungsvermögens prima vista gut geeignet für die Detektion einer kAD beim OSCC zu sein, bisher fehlen jedoch Studien, die den Nutzen der CBCT bei der Detektion einer kAD belegen. Es ist daher Ziel vorliegender Arbeit, zu zeigen, dass die CBCT der CT und MRT bei der Detektion einer kAD nicht unterlegen ist. Im Rahmen vorliegender Arbeit wurden daher die CBCT-, CT- und MRT-Aufnahmen von 153 Patient*innen, die an einem OSCC erkrankt sind, mit einem 3-Punkte System (0 = keine kAD, 1 = knöcherne Arrosion und 2 = knöcherne Destruktion) nachuntersucht. Zur Überprüfung der bildgebenden Verfahren wurde die histologische Untersuchung als Goldstandard oder ein Follow-Up über mindestens sechs Monate herangezogen. Das Ergebnis ergab für die CBCT eine Sensitivität von 95,6 %, eine Spezifität von 87,0 % und eine Accuracy von 89,5 %. Für die CT lagen diese Werte bei 84,4 %, 91,7 % und 89,0 % und für die MRT bei 88,9 %, 91,7 % und 90,8 %. Es konnte damit gezeigt werden, dass alle drei bildgebenden Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität eine kAD detektieren können. Kein Verfahren war einem anderen über- oder unterlegen. Die Haupthypothese vorliegender Arbeit, dass die CBCT weder der CT noch der MRT bei der Detektion einer kAD unterlegen ist, wurde bestätigt und angenommen. Die Daten sprechen weiter dafür, dass die CBCT routinemäßig zur Detektion einer kAD herangezogen werden kann. Dies ist besonders zu unterstützen, da die CBCT frühzeitig, im besten Fall bei Erstvorstellung der Patient*innen, durchgeführt werden und Aufschluss über das operative Ausmaß geben kann.
Diese retrospektive Studie untersuchte Patientenakten des elektronischen Karteikartensystems einer privaten Zahnarztpraxis von Patienten, welche zur Kontrolluntersuchung oder wegen Schmerzen vorstellig waren. Ziel der Studie war das Entwickeln von Methoden zur Vorhersage der Behandlungszeit für zukünftige Termine anhand verschiedener Patienteninformationen. Mittels statistischer deskriptiver Auswertung wurden die erfassten Daten untersucht und Korrelationen in Hinblick auf die Behandlungsdauer zwischen den verschiedenen Attributen hergestellt. Es wurden verschiedene Methoden zur Vorherbestimmung der Behandlungsdauer aufgestellt und auf ihr Optimierungspotential getestet. Die Methode mit dem höchsten Optimierungswert war ein Ansatz maschinellen Lernens. Der entworfene Algorithmus berechnete Behandlungszeiten der Testgruppe anhand eines Neuronalen Netzes, welches durch Trainieren mit den Daten der Untersuchungsgruppe erstellt wurde.
Die Krebserkrankung ist bis zum heutigen Zeitpunkt eine große Belastung in unserer Gesellschaft. Obwohl es stets Fortschritte in der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten gibt, stellt die Behandlung auch in der modernen Medizin eine enorme Herausforderung dar. Darum besteht bis heute ein hoher Bedarf an neuen und weiterentwickelten Behandlungsmöglichkeiten.
Um die Proliferation einer neoplastischen Zelle zu beeinflussen, stellen die Biomasse und die Energie einen grundlegenden Ansatz dar. Hier bieten sich vor allem die Aminosäuren als wesentlicher Baustein der Zellmasse und der Energieträger „Glukose“ an, wodurch sich die beiden Ansätze einer Protein- bzw. Aminosäure-Restriktion und einer Glukose-Restriktion ergeben. Ziel ist es durch eine veränderte Stoffwechsellage einen Low-Energy-Metabolismus (LEM) zu induzieren, welcher die Zelle in einen sich selbst regenerierenden, antiproliferativen Zustand versetzt.
Zusätzlich sollte untersucht werden, ob sich die beiden Ansätze grundsätzlich als Therapieform gegen das Plattenepithelkarzinom (HNSCC) eignen. Zudem sollte ein Modell einer humanen Zelllinie erstellt werden, mit Hilfe dessen sich ein LEM auf metaboler Ebene charakterisieren lässt.
Die Ergebnisse zeigen, dass Zellen unter konstanter Glukose-Restriktion teils sensitiver auf Todesliganden reagieren. Außerdem wirken Kalorien-Restriktions-Mimetika antiproliferativ auf HNSCC Zellen. Hinzu kommt, dass eine Methionin-Restriktion Einfluss auf die Genexpression jener Gene hat, die mit der LEM-Signalkaskade in Zusammenhang stehen. Zuletzt lieferte die massenspektrometrische Analyse von mehr als 150 Metaboliten der humanen Zelllinie HeLa ein detailliertes Bild ihres Metabolismus unter Methionin-Restriktion. Durch die Definition eines charakteristischen Fingerabdrucks nach 72 h und eines kleinen Fußabdrucks aus wenigen Metaboliten, konnte ein humanes Modellsystem etabliert werden, dass zukünftig u.a. die schnelle Analyse von Kalorien-Restriktions-Mimetika ermöglicht.
ABC-Transporter sind ein wichtiger Aspekt bei der Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika. Ziel dieser Studie war es, die Resistenzentwicklung in HNSCC-Zelllinien im Zusammenhang mit verschiedenen Cisplatinkozentrationen und Inkubationszeiten zu analysieren, sowie die Expression von ABC-Transportern via semi-quantitativer RT-PCR in diesen Zellen zu untersuchen. Die Zellen zeigten dabei keine relevante Resistenzentwick-lung im Sinne eines Anstiegs der IC50. Bei drei der Zelllinien konnte jedoch eine hohe intrin-sische Cisplatinresistenz beobachtet werden. Diese resistenten Zelllinien wiesen nach Inku-bation mit Cisplatin deutlich höhere Expressionswerte für TAP1, TAP2, ABCG2 sowie die ABCC-Transporterfamilie auf. Dabei zeigte sich, dass die Expression der ABCC-Familie mit zunehmender Inkubationsdauer abnahm. TAP1 in PCI-9 und PCI-68 war auch noch nach vierwöchiger Inkubation stark überexprimiert.
Die initiale IC50 dieser Zelllinien lag dabei deutlich über der Plasmakonzentration von Pati-enten mit Hochdosis-Chemotherapie. Die Expression der Transporter aus der ABCC-Familie ließ die Vermutung zu, dass diese Transporter initial zur Resistenz gegen Cisplatin beitrugen, allerdings mit zunehmender Inkubationsdauer an Bedeutung verloren. Diese Annahme wurde dadurch gestützt, dass die HNSCC-Zelllinien nach einem inkubationsfreien Intervall von vier Wochen im Anschluss an die Inkubation mit Cisplatin deutliche Überexpressionen der ABCC-Transporterfamilie zeigten. Auch für Transporter (ABCG2 und TAP-Transporter), die keine Effluxfunktion für Cisplatin besitzen, konnte ein Zusammenhang der Expression mit der Resistenz der HNSCC-Zellen beobachtet werden. Der Beitrag dieser Transporter zur Resistenz von Tumorzellen könnte über deren Funktionen im Metabolismus von Tumorzel-len, deren Fähigkeiten Tumorstammzellen zu bilden und dem Efflux endogener Zellstress verursachender Substrate erklärt werden. Allerdings werden diese Transporter erst seit kur-zem mit Resistenzen gegen Cisplatin in Verbindung gebracht. Aufbauend auf diese Studie wäre eine Verifizierung der Kausalität des Resistenzmechanismus durch knock-down und Inhibition der von uns untersuchten Transporter sinnvoll.
(1) Background: Evaluation of impact of adjuvant radiation therapy (RT) in patients with oral squamous cell carcinoma of the oral cavity/oropharynx (OSCC) of up to 4 cm (pT1/pT2) and solitary ipsilateral lymph node metastasis (pN1). A non-irradiated group with clinical follow-up was chosen for control, and survival and quality of life (QL) were compared; (2) Methods: This prospective multicentric comprehensive cohort study included patients with resected OSCC (pT1/pT2, pN1, and cM0) who were allocated into adjuvant radiation therapy (RT) or observation. The primary endpoint was overall survival. Secondary endpoints were progression-free survival and QL after surgery; (3) Results: Out of 27 centers, 209 patients were enrolled with a median follow-up of 3.4 years. An amount of 137 patients were in the observation arm, and 72 received adjuvant irradiation. Overall survival did not differ between groups (hazard ratio (HR) 0.98 [0.55–1.73], p = 0.94). There were fewer neck metastases (HR 0.34 [0.15–0.77]; p = 0.01), as well as fewer local recurrences (HR 0.41 [0.19–0.89]; p = 0.02) under adjuvant RT. For QL, irradiated patients showed higher values for the symptom scale pain after 0.5, two, and three years (all p < 0.05). After six months and three years, irradiated patients reported higher symptom burdens (impaired swallowing, speech, as well as teeth-related problems (all p < 0.05)). Patients in the RT group had significantly more problems with mouth opening after six months, one, and two years (p < 0.05); (4) Conclusions: Adjuvant RT in patients with early SCC of the oral cavity and oropharynx does not seem to influence overall survival, but it positively affects progression-free survival. However, irradiated patients report a significantly decreased QL up to three years after therapy compared to the observation group.
Periodontitis is one of the most prevalent diseases worldwide. The degree of radiographic bone loss can be used to assess the course of therapy or the severity of the disease. Since automated bone loss detection has many benefits, our goal was to develop a multi-object detection algorithm based on artificial intelligence that would be able to detect and quantify radiographic bone loss using standard two-dimensional radiographic images in the maxillary posterior region. This study was conducted by combining three recent online databases and validating the results using an external validation dataset from our organization. There were 1414 images for training and testing and 341 for external validation in the final dataset. We applied a Keypoint RCNN with a ResNet-50-FPN backbone network for both boundary box and keypoint detection. The intersection over union (IoU) and the object keypoint similarity (OKS) were used for model evaluation. The evaluation of the boundary box metrics showed a moderate overlapping with the ground truth, revealing an average precision of up to 0.758. The average precision and recall over all five folds were 0.694 and 0.611, respectively. Mean average precision and recall for the keypoint detection were 0.632 and 0.579, respectively. Despite only using a small and heterogeneous set of images for training, our results indicate that the algorithm is able to learn the objects of interest, although without sufficient accuracy due to the limited number of images and a large amount of information available in panoramic radiographs. Considering the widespread availability of panoramic radiographs as well as the increasing use of online databases, the presented model can be further improved in the future to facilitate its implementation in clinics.
Present surgical situations require a bone adhesive which has not yet been developed for use in clinical applications. Recently, phosphoserine modified cements (PMC) based on mixtures of o-phosphoserine (OPLS) and calcium phosphates, such as tetracalcium phosphate (TTCP) or α-tricalcium phosphate (α-TCP) as well as chelate setting magnesium phosphate cements have gained increasing popularity for their use as mineral bone adhesives. Here, we investigated new mineral-organic bone cements based on phosphoserine and magnesium phosphates or oxides, which possess excellent adhesive properties. These were analyzed by X-ray diffraction, Fourier infrared spectroscopy and electron microscopy and subjected to mechanical tests to determine the bond strength to bone after ageing at physiological conditions. The novel biomineral adhesives demonstrate excellent bond strength to bone with approximately 6.6–7.3 MPa under shear load. The adhesives are also promising due to their cohesive failure pattern and ductile character. In this context, the new adhesive cements are superior to currently prevailing bone adhesives. Future efforts on bone adhesives made from phosphoserine and Mg2+ appear to be very worthwhile.
In recent years, various forms of caloric restriction (CR) and amino acid or protein restriction (AAR or PR) have shown not only success in preventing age-associated diseases, such as type II diabetes and cardiovascular diseases, but also potential for cancer therapy. These strategies not only reprogram metabolism to low-energy metabolism (LEM), which is disadvantageous for neoplastic cells, but also significantly inhibit proliferation. Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is one of the most common tumour types, with over 600,000 new cases diagnosed annually worldwide. With a 5-year survival rate of approximately 55%, the poor prognosis has not improved despite extensive research and new adjuvant therapies. Therefore, for the first time, we analysed the potential of methionine restriction (MetR) in selected HNSCC cell lines. We investigated the influence of MetR on cell proliferation and vitality, the compensation for MetR by homocysteine, the gene regulation of different amino acid transporters, and the influence of cisplatin on cell proliferation in different HNSCC cell lines.
Objective: This study aims to critically evaluate the effectiveness and accuracy of a time safing and cost-efficient open-source algorithm for in-house planning of mandibular reconstructions using the free osteocutaneous fibula graft. The evaluation focuses on quantifying anatomical accuracy and assessing the impact on ischemia time.
Methods: A pilot study was conducted, including patients who underwent in-house planned computer-aided design and manufacturing (CAD/CAM) of free fibula flaps between 2021 and 2023. Out of all patient cases, we included all with postoperative 3D imaging in the study. The study utilized open-source software tools for the planning step, and three-dimensional (3D) printing techniques. The Hausdorff distance and Dice coefficient metrics were used to evaluate the accuracy of the planning procedure.
Results: The study assessed eight patients (five males and three females, mean age 61.75 ± 3.69 years) with different diagnoses such as osteoradionecrosis and oral squamous cell carcinoma. The average ischemia time was 68.38 ± 27.95 min. For the evaluation of preoperative planning vs. the postoperative outcome, the mean Hausdorff Distance was 1.22 ± 0.40. The Dice Coefficients yielded a mean of 0.77 ± 0.07, suggesting a satisfactory concordance between the planned and postoperative states. Dice Coefficient and Hausdorff Distance revealed significant correlations with ischemia time (Spearman's rho = −0.810, p = 0.015 and Spearman's rho = 0.762, p = 0.028, respectively). Linear regression models adjusting for disease type further substantiated these findings.
Conclusions: The in-house planning algorithm not only achieved high anatomical accuracy, as reflected by the Dice Coefficients and Hausdorff Distance metrics, but this accuracy also exhibited a significant correlation with reduced ischemia time. This underlines the critical role of meticulous planning in surgical outcomes. Additionally, the algorithm's open-source nature renders it cost-efficient, easy to learn, and broadly applicable, offering promising avenues for enhancing both healthcare affordability and accessibility.
Background
Medical resource management can be improved by assessing the likelihood of prolonged length of stay (LOS) for head and neck cancer surgery patients. The objective of this study was to develop predictive models that could be used to determine whether a patient's LOS after cancer surgery falls within the normal range of the cohort.
Methods
We conducted a retrospective analysis of a dataset consisting of 300 consecutive patients who underwent head and neck cancer surgery between 2017 and 2022 at a single university medical center. Prolonged LOS was defined as LOS exceeding the 75th percentile of the cohort. Feature importance analysis was performed to evaluate the most important predictors for prolonged LOS. We then constructed 7 machine learning and deep learning algorithms for the prediction modeling of prolonged LOS.
Results
The algorithms reached accuracy values of 75.40 (radial basis function neural network) to 97.92 (Random Trees) for the training set and 64.90 (multilayer perceptron neural network) to 84.14 (Random Trees) for the testing set. The leading parameters predicting prolonged LOS were operation time, ischemia time, the graft used, the ASA score, the intensive care stay, and the pathological stages. The results revealed that patients who had a higher number of harvested lymph nodes (LN) had a lower probability of recurrence but also a greater LOS. However, patients with prolonged LOS were also at greater risk of recurrence, particularly when fewer (LN) were extracted. Further, LOS was more strongly correlated with the overall number of extracted lymph nodes than with the number of positive lymph nodes or the ratio of positive to overall extracted lymph nodes, indicating that particularly unnecessary lymph node extraction might be associated with prolonged LOS.
Conclusions
The results emphasize the need for a closer follow-up of patients who experience prolonged LOS. Prospective trials are warranted to validate the present results.
In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde in in-vitro-Modellen der Zusammenhang zwischen Expression der Tumorantigene MAGE-A (melanoma-associated antigenes) und der Wirksamkeit von Chemotherapeutika untersucht. Die MAGE-Antigene MAGE-A1 bis MAGE-A12 (ohne A7) kommen in diversen malignen Tumoren vor; neben Melanomen auch in Tumoren der Lunge, Brust, Prostata, Ovarien, Harnblase, des Gastrointestinal-Trakts und des Kopf-Hals-Bereichs. Bereits vielfach wurden Zusammenhänge zwischen MAGE-A-Tumorantigen-Expression und einer erhöhten Tumorinvasivität, Zellproliferation, Metastasierungsrate und kürzerem Überleben hergestellt. In dieser Arbeit gelang nun der erstmalige Nachweis, dass MAGE-A-Tumorantigene die chemotherapeutische Wirksamkeit beeinflussen. Zunächst gelang der Nachweis, dass die Expression von MAGE-A11 mit geringer Cisplatin-Wirksamkeit korreliert. Eine im Anschluss generierte MAGE-A11 überexprimierende Zelllinie zeigte ein durchschnittlich um 9 % schlechteres Ansprechen auf Cisplatin als die Kontrollzelllinie.
Ein nicht erholsamer Schlaf kann vielfältige Konsequenzen sowohl gesundheitlicher als auch ökonomischer Art aufweisen.
Das durch den demografischen Wandel in seiner Bedeutung zunehmende obstruktive Schlafapnoesyndrom kann mit seinen gesundheitlichen Risiken weitreichende Auswir- kungen auf das Individuum besitzen sowie signifikante gesellschaftliche Risiken und Kosten bergen.
Wichtig erscheint demnach, sich der Bedeutung dieser Erkrankung bewusst zu werden und die Notwendigkeit der Therapie zu erkennen.
Ziel dieser Arbeit bestand darin, die knochenchirurgischen Therapiemethoden als kausalen Therapieansatz der OSA aus der Primärliteratur darzustellen, deren Wirksamkeit insbesondere im Vergleich zur CPAP-Therapie zu eruieren und darauf aufbauend gegebenenfalls notwendige Diagnostik und prädisponierende Faktoren für einen chirurgischen Erfolg herauszuarbeiten. Dies geschah im Rahmen der Leitlinienerstellung der aktuellen S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen, Kapitel „Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Erwachsenen“.
Hierbei konnten nach definierten Ein- und Ausschlusskriterien in der Datenbank PubMed und den Literaturverzeichnissen relevanter Studien 50 Studien mit insgesamt 1461 Patienten und zumeist niedrigem Evidenzgrad identifiziert werden, die eine Behandlung der OSA mittels Maxillomandibulärem Advancement MMA, Genioglossus Advancement GA oder der Distraktionsosteogenese DO analysierten.
Nach neustem Kenntnisstand erscheinen der Apopnoe-Hypopnoe-Index AHI sowie Respiratory-Disturbance-Index RDI als alleiniges Erfolgskriterium obsolet, eine ganzheitliche Betrachtung des Patienten ist unabdingbar. Notwendig ist eine umfassende Diagnostik, welche über eine Polysomnografie hinausgeht.
Das MMA zeigt sich im Rahmen dieser Literaturanalyse als erfolgreichste knochenchirurgische Therapiemethode. Auch wenn ein niedriger BMI sowie AHI und eine gering ausgeprägte Tagessymptomatik positive prädiktive Faktoren für einen Therapieerfolg darstellen, erscheint die MMA auch bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit hohem BMI und schwerwiegender OSA erfolgsversprechend, deren Wirksamkeit mit der den Goldstandard setzenden CPAP Therapie in vielfältigen Aspekten ohne signifikanten Unterschied verglichen werden kann. Hierzu zählen unter anderem polysomnografische Werte sowie die Schlafarchitektur und subjektive Veränderungen wie beispielsweise die Tagesmüdigkeit, quantifiziert anhand der Epworth Sleepiness Scale und die subjektive Zufriedenheit.
Daneben erfolgte eine detaillierte Auswertung kephalometrischer Daten, der postoperativen Zufriedenheit, des Schnarchens sowie Komplikationen der Behandlungen.
Schwierig erscheint allerdings auf der Basis des heutigen Wissenstandes präzise Grenzwerte festzulegen, anhand derer der Einsatz einer chirurgischen Therapie empfohlen werden kann.
Die Tatsache der fehlenden Notwendigkeit einer kontinuierlichen Therapie ist ein wichtiger Vorteil dieser kausalen Therapiemethoden.
Dennoch benötigt die Schlafmedizin als Querschnittsfach eine Bewertung der therapeutischen Methoden aus unterschiedlichen Sichtweisen.
Die knochenchirurgischen Verfahren jedoch lediglich als Zweitlinientherapie anzusehen erscheint nach aktuellem Kenntnisstand obsolet.
Die geringe Anzahl an qualitativ hochwertigen Studien erschweren eine differenzierte Aussage. Weitere Studien hoher Evidenz werden zukünftig notwendig sein, um die knochenchirurgischen Therapiemethoden als festen Bestandteil einer fächerübergreifenden Therapie der OSA zu etablieren.
Prinzipiell ist es möglich, dass sich Plattenepithelkarzinome aus klinisch gesund erscheinender Mundschleimhaut bilden. Allerdings konnte nachgewiesen werden, dass ein hoher Anteil aus bereits langfristig bestehenden Vorläuferläsionen, wie z.B. Leukoplakien und Läsionen, die dem Lichen planus zugeschrieben werden, hervorgeht.
Der Expressionsnachweis verschiedener Tumormarker konnte bereits genutzt werden, um den Prozess der Karzinogenese besser zu verstehen und vielversprechende Methoden der Früherkennung zu entwickeln.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Analyse von immunzytochemisch gefärbten Bürstenbiopsien oraler Läsionen im Hinblick auf die Expression von GLUT1 und SHH und deren Bedeutung für den Prozess der malignen Transformation.
Die untersuchte diagnostische Methode erreichte in der vorliegenden Arbeit eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 68 % für die Verwendung eines GLUT1-Antikörpers.
Für SHH konnte eine Sensitivität von 60 % und eine Spezifität von 96 % ermittelt werden.
Die Krebstherapie und Behandlung von Tumoren stellt für die moderne Medizin auch in Zukunft eine enorme Herausforderung dar. Trotz intensiver Forschung konnten in den letzten Jahrzehnten zwar zunehmend Fortschritte erzielt werden, allerdings muss das Spektrum an neuen Therapieformen und Möglichkeiten kontinuierlich erweitert werden. In den letzten Jahren haben die Kalorienrestriktion sowie die Aminosäuren- und Proteinrestriktion zunehmend an Bedeutung gewonnen, da sie einen erheblichen positiven Einfluss auf die Entstehung von altersassoziierten Erkrankungen wie z.B. Krebs haben. Allen Formen gemeinsam ist die Induktion eines Low-Energy-Metabolismus, der die Zellen in einen antiproliferativen und selbst-regenerierenden Zustand versetzt. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob die Methionin-Restriktion als eine Form der Aminosäurerestriktion sich grundsätzlich als Therapieform im Plattenepithelkarzinom (HNSCC) eignet. Zusätzlich sollte ein einfaches zelluläres Modellsystem etabliert werden, das auf metaboler Ebene die Charakterisierung und Analyse des Low-Energy-Metabolismus ermöglicht. Es konnte aufgezeigt werden, dass die Methionin-Restriktion eine effektive Methode ist, um die Proliferation ausgesuchter Zelllinien des HNSCC zu inhibieren. Des Weiteren konnte aufgezeigt werden, dass der Einsatz von Aminosäure-Analoga eine weitere Möglichkeit darstellt, auf die Proliferation von Tumorzellen Einfluss zu nehmen. Die massenspektrometrische Analyse der murinen Zelllinie L929 mittels LC/MS lieferte über einen Zeitraum von 5 Tagen ein detailliertes Bild des Stoffwechsels von mehr als 150 Metaboliten unter Methionin-Restriktion. Durch die Definition eines charakteristischen Fingerabdrucks nach 48 h und eines nur wenige Metabolite umfassenden Fußabdrucks konnte ein murines Modellsystem etabliert werden, dass die Analyse von potentiellen Wirkstoffen, u.a. sogenannten caloric restriction mimetics, ermöglicht.
Entzündliche Prozesse stellen einen zentralen Aspekt der Karzinogenese dar und können sowohl zur Induktion als auch zum Progress von Tumoren beitragen. Der NF-kB-Signalweg ist einer der wichtigsten Signaltransduktionswege der In- flammation und Tumorpromotion, was ihn zur plausiblen Zielstruktur für die pros- pektive klinische Tumortherapie machen könnte. In der vorliegenden Arbeit wur- den die Eigenschaften von vier unterschiedlich targetierenden NF-kB-pathway- Inhibitoren – Cortisol, MLN4924, QNZ und TPCA1 – auf die Inflammation, Zell- proliferation und proapoptotische Sensitivierung am in vitro Modell des HNSCC untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die spezifische Auswahl des Inhi- bitors bzw. seines targets entscheidend für den wirkungsvollen Einsatz dieser Wirkstoffgruppe in der antiproliferativen Therapie des HNSCC zu sein scheint. Beispielsweise vermittelte MLN4924 die Freisetzung von IL-8. Cortisol bewirkte die Resistenz der FasL-induzierten Apoptose von HNSCC-Zellen. QNZ wirkte in einigen Zelllinien antiproliferativ und sensitivierend für den FasL-induzierten Zell- tod, beeinflusste jedoch in diesem Zusammenhang kontraproduktiv die IL-8-Sek- retion. Dies disqualifizierte diese Wirkstoffe für die Anwendung in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren. Dahingegen qualifizierte sich TPCA-1 aufgrund folgen- der Eigenschaften als geeigneter Wirkstoff für den prospektiven klinischen Ein- satz:
1) TPCA-1 wirkte antiproliferativ,
2) hemmte die TNF-a-induzierte Inflammation,
3) regulierte die IL-8-Expression herab,
4) wirkte sensitivierend für den TNF-a-induzierten Zelltod,
5) interferierte kaum mit der FasL-vermittelten Apoptose und 6) induzierte Apoptose.