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Chronische Nierenerkrankungen gehen mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einher. Charakteristisch für chronische Nierenerkrankungen, insbesondere im Stadium der Dialysepflichtigkeit, ist eine ausgeprägte Voralterung der Gefäße. Die Vorgänge, die den beschleunigten vaskulären Alterungsprozessen zugrunde liegen, umfassen ein Zusammenspiel aus einem gestörten Mineralstoffwechsel, der Akkumulation urämischer Toxine und chronischer Inflammation. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) nimmt dabei eine zentrale Rolle ein. Eine gesteigerte Aktivität des RAAS ist ein Merkmal von kardiorenalen Syndromen und moduliert jenseits seiner Effekte auf den Blutdruck vaskuläre Entzündungs- und Remodelingprozesse. Durch das vaskuläre Altern kommt es zur Abnahme arterieller Compliance und zur Erhöhung der Pulswellengeschwindigkeit (PWV). Dadurch erhöht sich das Risiko für Endorganschäden. Die arterielle Gefäßsteifigkeit ist ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität bei chronisch-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und eine Reduktion arterieller Rigidität geht mit einem verbesserten Überleben einher. Randomisierte Studien bei Dialysepatienten konnten bislang keinen eindeutigen Nutzen etablierter pharmakologischer Interventionen zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos und vaskulärer «Stiffeningprozesse» feststellen. Als ein potentiell wirksamer Therapieansatz werden Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (MRA) angesehen. Die vorliegende Arbeit evaluierte im Rahmen der Placebo-kontrollierten, randomisierten «Mineralocorticoid-Receptor Antagonists in End-Stage Renal Disease» (MiREnDa) Studie, ob die tägliche Einnahme von 50 mg Spironolacton über neun Monate einen Effekt auf die vaskuläre Funktion bei Patienten mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung hat. Neben aortaler PWV, Augmentationsindex, zentralem Puls- und Blutdruck wurden zur Evaluation der vaskulären Funktion die Compliance der thorakalen Aorta und der A. carotis communis sowie die Distensibilität der A. carotis communis und die fluss-vermittelte Dilatation der A. brachialis vor Studienbeginn als sekundäre Endpunkte festgelegt. Ein weiterer Aspekt, der evaluiert wurde, war die Frage nach Korrelationen zwischen PWV und Augmentationsindex einerseits und weiteren Parametern vaskulärer Funktion, klinischen Merkmalen und Biomarkern andererseits. Die vorliegende Arbeit versuchte darüber hinaus, klinische Merkmale (Komorbiditäten, Inflammation), die ein Therapieansprechen von MRA potentiell modulieren, zu identifizieren. Das zentrale Ergebnis der Arbeit war, dass eine MRA-Therapie mit 50 mg Spironolacton täglich über neun Monate im untersuchten Kollektiv keinen Effekt auf die vaskuläre Funktion zeigte.
Das fortgeschrittene Nebennierenkarzinom stellt Mediziner:innen im klinischen Alltag mit seinem aggressiven Verhalten vor eine große therapeutische Herausforderung. Bisher nimmt Mitotane die zentrale Rolle der medikamentösen Tumortherapie ein. Obwohl es seit über 60 Jahren im Einsatz ist, wurde die Frage der Effektivität einer Monotherapie im fortgeschrittenen Stadium in der Literatur bisher nur wenig untersucht. Daher wurden in dieser retrospektiven Studie Daten von 127 Patient:innen aus dem deutschen Nebennierenkarzinomregister untersucht, welche eine Mitotanemonotherapie bei Erst/- Rezidivdiagnose eines fortgeschrittenen ACC erhielten. Anhand dieses Datensatzes wurde die Ansprechrate, das progressionsfreie und Gesamtüberleben mithilfe der Kaplan- Meier- Methode ermittelt. Darüber hinaus wurde der Versuch einer Definition potenzieller Prädiktoren für ein verbessertes Ansprechen mittels Cox- Regressionsanalyse unternommen. Insgesamt wurde bei 26 Patient:innen (20,5%) ein objektives Ansprechen erzielt, von denen 3 Patient:innen eine komplette und 23 Patient:innen eine partielle Remission erreichten. Bei 32 weiteren Patient:innen (25,2%) wurde eine Stabilisierung der Erkrankung verzeichnet. Das progressionsfreie Überleben lag im Median bei 4,1 Monaten, das mediane Gesamtüberleben betrug 18,5 Monate. In der multivariaten Cox- Regressionsanalyse konnten zwei wesentliche, unabhängige Faktoren identifiziert werden: Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast (definiert als <10 Läsionen) scheinen im Vergleich zu Patient:innen mit einer höheren Tumorlast von der Therapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (HR:0,51; 95%-CI:0,33-0,79; p=0,02) und Gesamtüberlebens (HR:0,59; 95%-CI: 0,30-0,91; p=0,017) besser zu profitieren. Interessanterweise zeigen Patient:innen, die Mitotane erst zum Zeitpunkt eines Spätrezidivs (>360 Tage nach Erstdiagnose) erhalten haben, ein deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Patient:innen, welche Mitotane unmittelbar nach Erstdiagnose erhielten: Es zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben (HR: 0,35; 95%-CI: 0,23-0,55; p=0,001) und Gesamtüberleben (HR: 0,34; 95%-CI: 0,22-0,52; p=0,001). In der weiteren Analyse zeigte sich, dass sich ein Mitotanespiegel von >14mg/l günstig auf ein verbessertes Gesamtüberleben auswirkt. Zusammenfassend zeigt unsere bisher weltweit größte zu diesem Thema durchgeführte Studie, dass eine Mitotanemonotherapie unter bestimmten Voraussetzungen zu sehr guten Ergebnissen führen kann: Dabei scheinen Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast und dem späten Beginn einer Mitotanetherapie besonders geeignet für diese Therapiemodalität zu sein, während man Patient:innen mit Metastasen bei Erstdiagnose bzw. einer hohen Tumorlast zum Zeitpunkts des Rezidivs besser direkt mit einer Kombination aus Mitotane plus zytotoxischer Chemotherapie behandelt.
Über die klinische Präsentation von Knochenmetastasen (KM) und ihre Komplikationen, sog. Skeletal-related events (SRE), beim medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist aktuell wenig bekannt. Es ist Ziel dieser multizentrischen Studie, klinische und morphologische Eigenschaften von KM beim MTC zu beschreiben und die prognostische Rolle der Morphologie der KM herauszuarbeiten. Außerdem wird die Rolle der antiresorptiven Therapie (ART) sowie der tumorspezifischen Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) untersucht.
Insgesamt wurden 114 Patienten mit einem MTC und KM, welche zwischen 1973 und 2016 an vier deutschen Kliniken mit Schwerpunktversorgung diagnostiziert wurden, in die Analyse eingeschlossen.
Zeit-bis-Event Analysen wurden mittels Kaplan-Meier Kurve dargestellt und Gruppen mit dem Log-Rank Test verglichen. Risikofaktoren wurden mit Cox Regression identifiziert.
KM wurden im Median 2,1 Jahre nach der Erstdiagnose MTC diagnostiziert und traten in 79 % der Fälle multifokal auf. Die häufigste Lokalisation war die Wirbelsäule (86 %), gefolgt von der Hüfte (60 %). Die Morphologie der KM war in 32 % osteolytisch, in 25 % osteoblastisch und in 22 % wurde eine gemischte Morphologie beschrieben (unbekannt: 21 %).
Innerhalb einer medianen Beobachtungszeit von 26,6 Monaten nach der Erstdiagnose KM trat in 47 % der Fälle mindestens ein SRE auf (Knochenbestrahlung 50 %, pathologische Frakturen 32 %). Davon waren 42 % bei Patienten mit osteoytischen und 17 % bei osteoblastischen KM zu finden (P = 0,047). Osteolytische Metastasen (HR 3,85, 95 % KI 1,52-9,77, P = 0,005) waren mit einem schlechterem Gesamtüberleben assoziiert. Bei Patienten, die präventiv eine ART erhielten, traten signifikant weniger SREs auf als bei unbehandelten Patienten (P = 0,04). In einer Subanalyse der 10 Patienten, die vor dem Auftreten eines SREs einen TKI erhalten hatten, waren signifikant weniger SREs zu verzeichnen (p= 0,013).
Die Studie zeigt eine Assoziation zwischen osteolytischen KM und einer schlechteren Prognose. ART sowie TKI könnten eine protektive Rolle zur Vorbeugung von knochenbezogenen Ereignissen haben. Prospektive Studien sind notwendig, um diese möglichen Zusammenhänge zu prüfen.
Mitochondria are central organelles in the homeostasis of the cardiovascular system via the integration of several physiological processes, such as ATP generation via oxidative phosphorylation, synthesis/exchange of metabolites, calcium sequestration, reactive oxygen species (ROS) production/buffering and control of cellular survival/death. Mitochondrial impairment has been widely recognized as a central pathomechanism of almost all cardiovascular diseases, rendering these organelles important therapeutic targets. Mitochondrial dysfunction has been reported to occur in the setting of drug-induced toxicity in several tissues and organs, including the heart. Members of the drug classes currently used in the therapeutics of cardiovascular pathologies have been reported to both support and undermine mitochondrial function. For the latter case, mitochondrial toxicity is the consequence of drug interference (direct or off-target effects) with mitochondrial respiration/energy conversion, DNA replication, ROS production and detoxification, cell death signaling and mitochondrial dynamics. The present narrative review aims to summarize the beneficial and deleterious mitochondrial effects of common cardiovascular medications as described in various experimental models and identify those for which evidence for both types of effects is available in the literature.
Despite considerable morbidity and mortality, numerous cases of endocrine hypertension (EHT) forms, including primary aldosteronism (PA), pheochromocytoma and functional paraganglioma (PPGL), and Cushing’s syndrome (CS), remain undetected. We aimed to establish signatures for the different forms of EHT, investigate potentially confounding effects and establish unbiased disease biomarkers. Plasma samples were obtained from 13 biobanks across seven countries and analyzed using untargeted NMR metabolomics. We compared unstratified samples of 106 PHT patients to 231 EHT patients, including 104 PA, 94 PPGL and 33 CS patients. Spectra were subjected to a multivariate statistical comparison of PHT to EHT forms and the associated signatures were obtained. Three approaches were applied to investigate and correct confounding effects. Though we found signatures that could separate PHT from EHT forms, there were also key similarities with the signatures of sample center of origin and sample age. The study design restricted the applicability of the corrections employed. With the samples that were available, no biomarkers for PHT vs. EHT could be identified. The complexity of the confounding effects, evidenced by their robustness to correction approaches, highlighted the need for a consensus on how to deal with variabilities probably attributed to preanalytical factors in retrospective, multicenter metabolomics studies.
Restrictive cardiomyopathy is a rare cardiac disease causing severe diastolic dysfunction, ventricular stiffness and dilated atria. In consequence, it induces heart failure often with preserved ejection fraction and is associated with a high mortality. Since it is a poor clinical prognosis, patients with restrictive cardiomyopathy frequently require heart transplantation. Genetic as well as non-genetic factors contribute to restrictive cardiomyopathy and a significant portion of cases are of unknown etiology. However, the genetic forms of restrictive cardiomyopathy and the involved molecular pathomechanisms are only partially understood. In this review, we summarize the current knowledge about primary genetic restrictive cardiomyopathy and describe its genetic landscape, which might be of interest for geneticists as well as for cardiologists.
A growing body of literature reports on the upregulation of C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) in a variety of cancer entities, rendering this receptor as suitable target for molecular imaging and endoradiotherapy in a theranostic setting. For instance, the CXCR4-targeting positron emission tomography (PET) agent [\(^{68}\)Ga]PentixaFor has been proven useful for a comprehensive assessment of the current status quo of solid tumors, including adrenocortical carcinoma or small-cell lung cancer. In addition, [\(^{68}\)Ga]PentixaFor has also provided an excellent readout for hematological malignancies, such as multiple myeloma, marginal zone lymphoma, or mantle cell lymphoma. PET-based quantification of the CXCR4 capacities in vivo allows for selecting candidates that would be suitable for treatment using the theranostic equivalent [\(^{177}\)Lu]/[\(^{90}\)Y]PentixaTher. This CXCR4-directed theranostic concept has been used as a conditioning regimen prior to hematopoietic stem cell transplantation and to achieve sufficient anti-lymphoma/-tumor activity in particular for malignant tissues that are highly sensitive to radiation, such as the hematological system. Increasing the safety margin, pretherapeutic dosimetry is routinely performed to determine the optimal activity to enhance therapeutic efficacy and to reduce off-target adverse events. The present review will provide an overview of current applications for CXCR4-directed molecular imaging and will introduce the CXCR4-targeted theranostic concept for advanced hematological malignancies.
Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction.
Hintergrund:
Eine „blinde“ Perikardiozentese ist bei hämodynamisch instabilen Patienten in akuten Notfallsituationen Standard, wenn eine bildmorphologische Darstellung nicht verfügbar ist. In diesen Fällen orientiert man sich für den Ausgangspunkt der Punktion und die Stichrichtung an bestimmten anatomischen Landmarken. In der Literatur werden verschiedene Perikardpunktions-Techniken im Hinblick auf deren Ausgangspunkt und Stichrichtung für eine „blinde“ Perikardiozentese beschrieben. Ziel dieser retrospektiven Studie ist es, die Erfolgs- und Komplikationsrate von 13 verschiedenen simulierten Stichrichtungen für eine Perikardiozentese zu vergleichen.
Methodik:
Für die Simulation der Perikardpunktionen wurden 150 CT-Bilder von Patienten mit einem Perikarderguss von > 1 cm (Distanz zwischen Epi- und Perikard) benutzt. Es wurden 13 verschiedene Perikardpunktionen simuliert, die sich in ihrem Ausgangspunkt der Punktion, der Stichrichtung und dem Winkel zur Transversalebene unterschieden. Insgesamt wurden 1.950 Simulationen durchgeführt. Eine Perikardiozentese wurde als „erfolgreich“ gewertet, wenn der Perikarderguss getroffen wurde und die Saumbreite an der Punktionsstelle > 0,5 cm war. Im Falle einer „nicht erfolgreichen“ Punktion konnte der Erguss nicht getroffen werden und/ oder die Saumbreite an der Punktionsstelle war < 0,5 cm. Sowohl eine „erfolgreiche“ als auch eine „nicht erfolgreiche“ Punktion konnte mit Komplikationen verbunden sein. Die Fehlpunktion von Leber, Lunge, A. thoracica interna, RIVA, Colon oder Magen wurde als Komplikation gewertet.
Ergebnisse:
Die besten Ergebnisse konnten mit der Perikardpunktion von subxiphoidal ausgehend Richtung linke Medioclavicularlinie in einem Winkel von 30° zur Transversalebene erzielt werden: Die Erfolgsrate betrug 87 %. Diese simulierte Perikardiozentese hatte auch die niedrigste Komplikationsrate (5 %): Leber (n = 3; 2 %), Lunge (n = 2; 1,3 %), RIVA (n = 1; 0,7 %) und Colon (n = 1; 0,7 %). Die mittlere Distanz von der Punktionsstelle bis zum Perikarderguss betrug 5,5 cm.
Schlussfolgerung:
Im Rahmen dieser CT-basierten Studie bei 150 Patienten mit einem relevanten Perikarderguss (Distanz zwischen Epi- und Perikard > 1 cm) konnte mittels Simulation gezeigt werden, dass eine von subxiphoidal ausgehende „blinde“ Perikardiozentese in Richtung auf die linke MCL in einem Winkel von 30° zur Transversalebene mit 87 % die höchste Erfolgsrate und mit 5 % die niedrigste Komplikationsrate hat. Insgesamt variierte die Komplikationsrate je nach Stichrichtung zwischen 5 % und 32 %. Dies bestätigt, dass eine Perikardiozentese wenn möglich immer mithilfe bildmorphologischer Darstellung durchgeführt werden sollte, um Komplikationen auf ein Minimum zu reduzieren. Die „blinde“ Perikardpunktion sollte ausschließlich in äußersten Notfällen zum Einsatz kommen, wenn eine Bildgebung nicht oder nicht schnell genug zur Verfügung steht.
Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung im hohen Lebensalter mit zudem signifikant hoher Mortalität - vergleichbar mit der Mortalität häufiger Krebsarten. Biomarker wie die natriuretischen Peptide sind von großer Wichtigkeit hinsichtlich der Diagnosestellung und Prognoseabschätzung. Auch inflammatorische Marker, Copeptin sowie Mid-regionales Adrenomedullin (MR-proADM) haben eine wichtige Rolle sowohl in der Diagnosestellung der Herzinsuffizienz als auch in der Prognoseabschätzung eingenommen. Die Aussagekraft der Biomarker in einem diagnostisch naiven Kollektiv mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz ist jedoch bisher kaum untersucht worden.
Die Handheld-BNP-Studie schloss diagnostisch naive Patienten ein, die sich mit Symptomen passend zu einer Herzinsuffizienz beim Hausarzt vorstellten. Binnen 14 Tagen erfolgte die Referenzdiagnose durch einen niedergelassenen Kardiologen. Ziel war es, die diagnostische Aussagekraft von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie im primärärztlichen Bereich zu überprüfen. Die vorliegenden Follow-Up-II-Untersuchung untersuchte die prognostische Aussagekraft moderner Biomarker (N-terminales B-natriuretisches Peptid (NT-proBNP), Mid-regionales atriales natriuretisches Peptid (MR-proANP), Mid-regionales Adrenomedullin (MR-proADM), Copeptin, Tumornekrosefaktor Alpha (TNF- α) und hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP)). Die Endpunkte waren Tod jeder Ursache sowie kardiovaskulärer Tod.
Insgesamt traten in unseren Analysen die natriuretischen Peptide mit ihrer prognostischen Aussagekraft hervor. In den univariaten Analysen zeigte sich das NT-proBNP als wichtigster Biomarker und in den multivariaten Analysen das MR-proANP.
Bei diagnostisch naiven Patienten, die sich mit Herzinsuffizienzsymptomen bei ihrem Hausarzt vorstellen, besteht ein hohes Mortalitätsrisiko. Um diese Patienten adäquat zu selektieren, eine leitliniengerechte Therapie einzuleiten und um das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten, ist eine frühzeitige Diagnosestellung beim Kardiologen wichtig. Natriuretische Peptide sind prädiktiv, jedoch stellt das MR-proANP aufgrund fehlender generalisierter Verfügbarkeit keine realistische Option im primärärztlichen Bereich dar. Das NT-proBNP hat eine flächendeckende Verfügbarkeit und wird mittlerweile in den Herzinsuffizienz-Leitlinien der ESC bei der Verdachtsdiagnose Herzinsuffizienz standardmäßig empfohlen.
Background
Although surgery is considered the first-line treatment for patients with endogenous Cushing’s syndrome (CS), medical therapy is often required to control severe hypercortisolism. Metyrapone and osilodrostat are both steroidogenic inhibitors targeting the 11β-hydroxylase, however, their therapeutic effectiveness has not yet been directly compared. This study aimed to evaluate metyrapone and osilodrostat in the short-term therapy of CS.
Methods
Retrospective analysis of patients with endogenous CS treated with metyrapone or osilodrostat as monotherapy for at least 4 weeks. Main outcome measures were serum cortisol and 24h urinary free cortisol (UFC) at baseline (T0) and after 2 (T1), 4 (T2), and 12 weeks (T3) of therapy.
Results
16 patients with endogenous CS were identified (pituitary n=7, adrenal n=4, ectopic CS n=5). Each 8 patients were treated with metyrapone and osilodrostat. Despite heterogeneity, both groups showed comparable mean UFC levels at T0 (metyrapone: 758 µg/24h vs osilodrostat: 817 µg/24h; p=0.93). From T0 to T1, the decrease of UFC was less pronounced under metyrapone than osilodrostat (-21.3% vs -68.4%; median daily drug dose: 1000 mg vs 4 mg). This tendency persisted at T2 (-37.3% vs -50.1%; median drug dose: 1250 mg vs 6 mg) while at T3 a decrease in UFC from T0 was more pronounced in the metyrapone group (-71.5% vs -51.5%; median dose 1250 mg vs 7 mg). Under osilodrostat, a QTc-interval prolongation was identified at T3 (mean 432 ms vs 455 ms). From T0 to T2, the number of antihypertensive drugs remained comparable under metyrapone and decreased under osilodrostat (n= -0.3 vs n= -1.0).
Conclusion
Although both drugs show comparable therapeutic efficacy, osilodrostat seems to reduce cortisol levels and to control blood pressure faster.
Non-coding RNAs (ncRNAs) are a type of genetic material that do not encode proteins but regulate the gene expression at an epigenetic level, such as microRNAs (miRNAs) and long non-coding RNAs (lncRNAs). The role played by ncRNAs in many physiological and pathological processes has gained attention during the last few decades, as they might be useful in the diagnosis, treatment and management of several human disorders, including endocrine and oncological diseases. Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare and aggressive endocrine cancer, still characterized by high mortality and morbidity due to both endocrine and oncological complications. Despite the rarity of this disease, recently, the role of ncRNA has been quite extensively evaluated in ACC. In order to better explore the role of the ncRNA in human ACC, this review summarizes the current knowledge on ncRNA dysregulation in ACC and its potential role in the diagnosis, treatment, and management of this tumor.
Objective
To evaluate diagnostic accuracy of the corticotropin-releasing hormone (CRH) stimulation test and the overnight 8 mg dexamethasone suppression test (DST) for the differentiation of Cushing’s disease (CD) and ectopic Cushing’s syndrome (ECS).
Methods
Retrospective study in 6 European centers. Inclusion criteria: patients with a) overt adrenocorticotropin (ACTH)-dependent Cushing’s syndrome at the time of dynamic testing, b) histopathological confirmed tumors and/or c) postoperative biochemical remission and/or adrenal insufficiency. Optimal cut-offs were calculated via receiver operating characteristic (ROC) analysis using CD as reference.
Results
469 patients were analyzed [78% females; median age 43 years (IQR 19)]. CRH test and overnight 8 mg DST were performed in 420 [CD, n=394 (94%); ECS, n=26 (6%)] and 237 patients [228 CD (96%), 9 ECS (4%)]. Both tests were performed in 205 patients (44%). The post-CRH %-increase at 30 minutes of both ACTH (cut-off ≥31%, sensitivity 83%, specificity 85%, AUC 0.81) and cortisol (cut-off ≥12%, sensitivity 82%, specificity 89%, AUC 0.86) discriminated best between CD and ECS. A test duration of >60 minutes did not improve diagnostic performance of the CRH test. The optimal cortisol cut-off for the %-suppression during the 8 mg DST was ≥55% (sensitivity 80%, specificity 78%, AUC 0.75).
Conclusion
The CRH test has equivalent sensitivity but higher specificity than the 8 mg DST and is therefore the test of first choice. The diagnostic outcome of ACTH and cortisol is well comparable, however, sampling beyond 60 minutes post-CRH does not provide diagnostic benefits.
Background
Prostate cancer (PCa) is the most frequent cancer in men. The prognosis of PCa is heterogeneous with many clinically indolent tumors and rare highly aggressive cases. Reliable tissue markers of prognosis are lacking. Active cholesteryl ester synthesis has been associated with prostate cancer aggressiveness. Sterol-O-Acyl transferases (SOAT) 1 and 2 catalyze cholesterol esterification in humans.
Objective
To investigate the value of SOAT1 and SOAT2 tissue expression as prognostic markers in high risk PCa.
Patients and Methods
Formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples from 305 high risk PCa cases treated with radical prostatectomy were analyzed for SOAT1 and SOAT2 protein expression by semi-quantitative immunohistochemistry. The Kaplan-Meier method and Cox proportional hazards modeling were used to compare outcome.
Main Outcome Measure
Biochemical recurrence (BCR) free survival.
Results
SOAT1 expression was high in 73 (25%) and low in 219 (75%; not evaluable: 13) tumors. SOAT2 was highly expressed in 40 (14%) and at low levels in 249 (86%) samples (not evaluable: 16). By Kaplan-Meier analysis, we found significantly shorter median BCR free survival of 93 months (95% confidence interval 23.6-123.1) in patients with high SOAT1 vs. 134 months (112.6-220.2, Log-rank p < 0.001) with low SOAT1. SOAT2 expression was not significantly associated with BCR. After adjustment for age, preoperative PSA, tumor stage, Gleason score, resection status, lymph node involvement and year of surgery, high SOAT1 but not SOAT2 expression was associated with shorter BCR free survival with a hazard ratio of 2.40 (95% CI 1.57-3.68, p < 0.001). Time to clinical recurrence and overall survival were not significantly associated with SOAT1 and SOAT2 expression CONCLUSIONS: SOAT1 expression is strongly associated with BCR free survival alone and after multivariable adjustment in high risk PCa. SOAT1 may serve as a histologic marker of prognosis and holds promise as a future treatment target.
Ziel: Erfassung von Morbidität, hypokalzämischen Ereignissen, subjektiver Lebensqualität (QoL) und Leistungsfähigkeit im täglichen Leben bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus (HPT).
Methoden: Kontaktierung von Patienten mit chronischem HPT und Pseudo-HPT (n=412) aus mehreren deutschen Zentren mit Antwort von 215 (Rücklaufquote 52%) und Einschluss von 205 Probanden. Die Patienten erhielten einen krankheitsspezifischen Fragebogen. Die Bewertung der subjektiven QoL erfolgte mit dem SF-36-Fragebogen. Die Daten wurden mit geschlechts- und altersangepassten Kontrollen verglichen.
Ergebnisse: SF-36-Werte zeigten bei HPT-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine signifikant beeinträchtigte QoL. Die Lebenszeitprävalenz von Depressionen, Angstzuständen und Niereninsuffizienz war bei HPT-Patienten höher (22% vs. 15%; 21% vs. 6%; 11% vs. 2%, alle p<0,01). Signifikant mehr Patienten erhielten Antihypertensiva oder Antiepileptika (44% vs. 34%, p=0,003; 5% vs. 2%, p=0,01). Die Prävalenz von Katarakt, Herzrhythmusstörungen, Nierensteinen und Nephrokalzinose betrug 18%, 16%, 8% bzw. 6%. 37% berichteten über Einschränkungen im Beruf und mehr HPT-Patienten waren im Alter von <65 Jahren berentet verglichen zu Kontrollen (21% vs. 10%, p<0,001). HPT-Patienten gaben häufiger Beeinträchtigungen von Alltagsaktivitäten aus gesundheitlichen Gründen an (58% vs. 32%, p<0,001). Seit der Erstdiagnose waren 36% der Patienten mind. einmal in einer Notaufnahme vorstellig oder wegen HPT ins Krankenhaus eingeliefert worden. Die Gesamthäufigkeit von hypokalzämischen Notfällen mit notwendiger i.v. Calciumgabe betrug 14,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die Hospitalisierungsrate innerhalb der letzten 12 Monate unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe.
Schlussfolgerung: Trotz etablierter Therapie ist ein chronischer HPT mit einer reduzierten subjektiven QoL, einer Vielzahl von Komplikationen und einer Beeinträchtigung des Alltags- und Berufslebens assoziiert.
Testing based on multiple choice questions (MCQ) is one of the most established forms of assessment, not only in the medical field. Extended matching questions (EMQ) represent a specific type of MCQ designed to require higher levels of cognition, such as problem-solving. The purpose of this evaluation was to assess the suitability and efficiency of EMQ as an assessment method. EMQ were incorporated into the end-of-semester examination in internal medicine, in which 154 students participated, and compared with three established MCQ types. Item and examination quality were investigated, as well as readability and processing time. EMQ were slightly more difficult to score; however, both item discrimination and discrimination index were higher when compared to other item types. EMQ were found to be significantly longer and required more processing time, but readability was improved. Students judged EMQ as clearly challenging, but attributed significantly higher clinical relevance when compared to established MCQ formats. Using the Spearman-Brown prediction, only ten EMQ items would be needed to reproduce the Cronbach’s alpha value of 0.75 attained for the overall examination. EMQ proved to be both efficient and suitable when assessing medical students, demonstrating powerful characteristics of reliability. Their expanded use in favor of common MCQ could save examination time without losing out on statistical quality.
Cardiovascular diseases (CVD), subsuming atherosclerosis of the coronary arteries and subsequent myocardial infarction, are the leading cause of death in the European Union (over 4 million deaths annually), with devastating individual and economic consequences.
Recent studies revealed that T cells play a crucial role in post-MI inflammation, healing and remodelling processes. Nevertheless, the specificity profile of adaptive immune responses in the infarcted myocardium has not yet been differentiated. The experiments portrayed in this thesis sought to assess whether post-MI CD4+ T cell responses in mice are triggered by heart specific antigens, and eventually identify relevant epitopes.
We were able to create a murine antigen atlas including a list of 206 epitopes for I-Ab and 193 epitopes for I-Ad presented on MHC-II in the context of MI. We sought to consecutively test this panel by in vitro T cell proliferation and antigen recall assays ex vivo. The elispot assay was used as a readout for antigen-specific stimulation by measurement of IL-2 and IFN-γ production, currently the most sensitive approach available to detect even small counts of antigen producing cells. Splenocytes as well as lymphocytes from mediastinal lymph nodes were purified from animals 7 days or 56 days after EMI conducted by ligation of the left anterior descending artery.
We were able to provide evidence that post-MI T cell responses in Balb/c mice are triggered by heart-specific antigens and that MYHCA, especially MYHCA614-628, is relevant for that response. Moreover, a significant specific T cell response after MI in C57BL/6J mice was observed for α actin, cardiac muscle 1 [ACTC1], myosin-binding protein C3 [MYBPC3] and myosin heavy chain α [MYHCA] derived heart specific antigens.
Generally, the epitopes of interest for Balb/c as well as C57BL/6J could be further investigated and may eventually be modulated in the future.
Ruxolitinib (RUX) is approved for the treatment of steroid-refractory acute and chronic graft versus host disease (GvHD). It is predominantly metabolized via cytochrome P450 (CYP) 3A4. As patients with GvHD have an increased risk of invasive fungal infections, RUX is frequently combined with posaconazole (POS), a strong CYP3A4 inhibitor. Knowledge of RUX exposure under concomitant POS treatment is scarce and recommendations on dose modifications are inconsistent. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was developed to investigate the drug–drug interaction (DDI) between POS and RUX. The predicted RUX exposure was compared to observed concentrations in patients with GvHD in the clinical routine. PBPK models for RUX and POS were independently set up using PK-Sim\(^®\) Version 11. Plasma concentration-time profiles were described successfully and all predicted area under the curve (AUC) values were within 2-fold of the observed values. The increase in RUX exposure was predicted with a DDI ratio of 1.21 (C\(_{max}\)) and 1.59 (AUC). Standard dosing in patients with GvHD led to higher RUX exposure than expected, suggesting further dose reduction if combined with POS. The developed model can serve as a starting point for further simulations of the implemented DDI and can be extended to further perpetrators of CYP-mediated PK-DDIs or disease-specific physiological changes.
Spin-lock based functional magnetic resonance imaging (fMRI) has the potential for direct spatially-resolved detection of neuronal activity and thus may represent an important step for basic research in neuroscience. In this work, the corresponding fundamental effect of Rotary EXcitation (REX) is investigated both in simulations as well as in phantom and in vivo experiments. An empirical law for predicting optimal spin-lock pulse durations for maximum magnetic field sensitivity was found. Experimental conditions were established that allow robust detection of ultra-weak magnetic field oscillations with simultaneous compensation of static field inhomogeneities. Furthermore, this work presents a novel concept for the emulation of brain activity utilizing the built-in MRI gradient system, which allows REX sequences to be validated in vivo under controlled and reproducible conditions. Via transmission of Rotary EXcitation (tREX), we successfully detected magnetic field oscillations in the lower nano-Tesla range in brain tissue. Moreover, tREX paves the way for the quantification of biomagnetic fields.