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Sonstige beteiligte Institutionen
Das Nebennierenrindenkarzinom (Adrenocortical Cancer, ACC) ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose vor allem in fortgeschrittenen Tumorstadien. Diese Studie untersucht ein großes Kollektiv (n=114) an Patienten mit fortgeschrittenem ACC, die mit einer Gemcitabin (Gem)-basierten Therapie behandelt wurden. Hier zeigte sich eine moderate Wirksamkeit mit einem „clinical benefit“ (definiert als ein progressionsfreies Überleben von vier oder mehr Monaten) bei 18% der Patienten und einer guten Verträglichkeit (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 11% der Patienten).
Als mögliche prädiktiver Marker für die Gem-Wirksamkeit und prognostische Marker für das Gesamt-Überleben wurden die große Untereinheit M1 der Ribonukleotidreduktase (RRM1) und der Transmembrantransporter human Equilibrative Nucleosie Transporter 1
(hENT1) untersucht. Keiner der Marker hatte einen prädiktiven Vorhersagewert auf das Ansprechen auf die Gem-basierte Therapie oder das progressionsfreie Überleben nach Beginn der Gem-basierten Therapie.
Für die Untersuchung des prognostischen Werts wurden weitere Gewebe untersucht (hENT1 und RRM1 mRNA: 30 ACC, 20 adrenokortikale Adenome
(ACA) and 21 normale Nebennieren (nNN), Gewebe für
hENT1-Proteinuntersuchung: 303 ACC von 262 Pateinten, 51 ACA, 18 nNN, für RRM1-Proteinuntersuchung: 279 ACC von 238 Patienten, 45 ACA, 12nNN).
Es fand sich signifikant weniger hENT1-mRNA und häufiger eine negative hENT1-Protein-Membranfärbung (hENT1m) in ACCs als in ACAs und nNN und tendenziell häufiger negatives hENT1m in Metastasen im Vergleich zu Primärtumoren und Rezidiven. Patienten mit negativem hENT1m hatten ein kürzeres krankheitsspezifisches Überleben und progressionsfreies Überleben unabhängig von der Therapie als Patienten mit positivem hENT1m. Die RRM1-Expression korrelierte nicht mit den Überlebenszeiten unabhängig von der Therapie.
Zusammenfassend zeigt eine Gem-basierte Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ACC eine moderate Wirksamkeit und einer guten Verträglichkeit. Weder hENT1 noch RRM1 eignen sich als prädiktive Markert für die Wirksamkeit einer Gem-basierten Therapie. hENT1 könnte ein möglicher prognostischer Marker für das ACC sein.
This longitudinal study was performed to evaluate the feasibility of detecting the interaction between wall shear stress (WSS) and plaque development. 20 ApoE\(^{-/-}\)mice were separated in 12 mice with Western Diet and 8 mice with Chow Diet. Magnetic resonance (MR) scans at 17.6 Tesla and histological analysis were performed after one week, eight and twelve weeks. Allin vivoMR measurements were acquired using a flow sensitive phase contrast method for determining vectorial flow. Histological sections were stained with Hematoxylin and Eosin, Elastica van Gieson and CD68 staining. Data analysis was performed using Ensight and a Matlab-based "Flow Tool". The body weight of ApoE\(^{-/-}\)mice increased significantly over 12 weeks. WSS values increased in the Western Diet group over the time period; in contrast, in the Chow Diet group the values decreased from the first to the second measurement point. Western Diet mice showed small plaque formations with elastin fragmentations after 8 weeks and big plaque formations after 12 weeks; Chow Diet mice showed a few elastin fragmentations after 8 weeks and small plaque formations after 12 weeks. Favored by high-fat diet, plaque formation results in higher values of WSS. With wall shear stress being a known predictor for atherosclerotic plaque development, ultra highfield MRI can serve as a tool for studying the causes and beginnings of atherosclerosis.
Hintergrund:
Anlass der hier vorliegenden Dissertation ist die Neudefinition der ESC-Leitlinie zur Therapie der Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2016. Neben den bereits klassifizierten Gruppen HFpEF (LVEF > 50 %) und HFrEF (LVEF < 40 %) wurde eine weitere HI-Gruppe bei mäßiggradig reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion im Bereich von 40 bis 49 % definiert (HFmrEF).
Fragestellung:
Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich deshalb zum einen mit der Frage, inwiefern es sich bei den neudefinierten HFmrEF- im Vergleich zur bereits etablierten HFrEF-Gruppe, um eine klinisch sowie echokardiografisch eigenständige Patientengruppe handelt und zum anderen, ob Patienten der HFrEF- und HFmrEF-Gruppe prognostische Determinanten auf das Zweijahresüberleben aufweisen.
Methode:
Insgesamt wurden 804 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion kleiner 50 % im Rahmen der Studie ausgewertet. Alle Patienten wurden am echokardiografischen Labor des Universitätsklinikums Würzburg untersucht und weiterbetreut. Der Erhebungszeitraum der klinisch-retrospektiv designten Beobachtungsstudie war von Juni 2009 bis Dezember 2014. Die Gesamtpatientengruppe wurde dabei in zwei Teilkollektive, die HFmrEF- (n = 389) und HFrEF-Gruppe (n = 415), untergliedert. Im Rahmen der Studie wurden klinische Patientendaten ausgewertet. Dazu wurde die Medizinhistorie (z. B. Begleiterkrankungen und Medikation), die Laborwerte und die echokardiografischen Parameter der Betroffenen ausgewertet. Die Studienpatienten wurden im zweiten Schritt über einen Follow-Up-Zeitraum von 24 Monaten (23,0 Monate ± 3,1 Monate) durch klinische Untersuchungen am UKW oder Telefoninterviews weiterbetreut. Der Studienendpunkt war das Versterben (all-cause death) oder die Herztransplantation eines Patienten. Die Zielsetzung der Arbeit, die Eigenständigkeit, sowie die Detektion einiger Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Vergleichsgruppen herauszuarbeiten, konnte durch eine Reihe von Ergebniswerten für die hier vorliegenden Studienkollektive gezeigt werden.
Ergebnisse:
Das durchschnittliche Alter des Gesamtkollektives lag bei 67 ± 12 Lebensjahren, wobei 74,8 % der Patienten männlichen Geschlechts waren. Der Anteil an Dyslipidämie, Anämie und KHK war bei den Erkrankten des HFmrEF-Kollektivs signifikant häufiger. Betroffene der HFrEF-Gruppe zeigten hingegen einen signifikant höheren Anteil an Lungenerkrankungen und ICD bzw. Schrittmacher-Implantationsraten auf. Unter Berücksichtigung der Medikamenteneinnahme präsentierten sich im Vergleich signifikant höhere Einnahmeraten bei der HFrEF-Gruppe bei den Wirkstoffklassen der ACE-Hemmer, der Beta-Blocker, der Aldosteronrezeptorantagonisten, der Diuretika und der Digitalisglykoside. Die Einnahme von Statinen und Antikoagulantien war hingegen bei der neudefinierten Gruppe der HFmrEF-Patienten signifikant häufiger. Im Rahmen der Untersuchung des Blutes konnten zudem für die HFmrEF-Gruppe signifikant niedrigere NT-proBNP-Serumspiegel errechnet werden (940 vs. 1.760 pg / ml, p < 0,001). Unter Betrachtung der echokardiografischen Parameter zeigte sich außerdem für die HFrEF- im Vergleich zur HFmrEF-Patientengruppe eine signifikant höhere Prävalenz der kardialen Dilatation, der diastolischen Dysfunktion (moderate und schwere Ausprägung: 57,4 % vs. 40,6 %, p > 0,001), des Mitralklappenrückflusses (moderate und schwere Ausprägung: 17,4 % vs. 9 %, p = 0,006) und des Trikuspidalklappenrückflusses (moderate und schwere Ausprägung: 9,4 % vs. 6,4 %, p = 0,006). Im Laufe der Follow-Up-Periode (23,0 Monate ± 3,1 Monate) sind 72 Patienten verstorben. Davon wurde bei vier Patienten eine Herztransplantation durchgeführt. Zwei weitere Patienten mussten aufgrund der vordefinierten Studienkriterien ausgeschlossen werden. Die Mortalität war bei den Patienten der HFrEF signifikant höher im Vergleich zu Erkrankten der HFmrEF-Gruppe (11,4 % vs. 6,4 %, p =0,014). In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse konnte die linksventrikuläre Ejektionsfraktion als Determinante der Gesamtkohorte ermittelt werden (Hazard ratio (HR) = 0,607, p = 0,049). Die NYHA-Klasse (HR: 1,990 und 2.041), die Anämie (HR: 1,638 und 1,883), die chronische Niereninsuffizienz (HR: 1,906 und 1,905), die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 2,577 und 2,255) und die moderate bis schwere Ausprägung des Trikuspidalklappenrückflusses (HR: 2,079 und 2,404) stellten nach Adjustierung von Alter, Geschlecht und BMI unabhängige Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Gesamtkohorte, als auch der HFrEF-Gruppe dar. Einzig und allein für die neudefinierte HFmrEF-Patientengruppe ließen sich die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 3,873, 95 %, CI: 1,752 – 8,652, p = 0,001) als unabhängige Determinante auf das Zweijahresüberleben ermitteln.
Zusammenfassung:
Die hier vorliegende Studie beschäftigt sich mit den klinischen und echokardiografischen Unterschieden der neudefinierten HFmrEF- zur HFrEF-Patientengruppe auf. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), NYHA-Klasse, Anämie, Niereninsuffizienz, NT-proBNP, moderate bis schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz stellten Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Gesamtkohorte als auch der HFrEF-Patienten. Bei der neudefinierten HFmrEF-Gruppe zeigten sich einzig und allein die erhöhten NTproBNP-Serumspiegel als unabhängige Determinante auf das Zweijahresüberleben der Erkrankten.
Untersuchungen zum Einfluss der intraoperativen Schocktestung und weiterer Variablen auf die Schockeffektivität von implantierbaren Kardioverter Defibrillatoren. Studienkollektiv n=309, Datenerhebungszeitraum 2000 bis 2013, Vergleich einer ineffektiven und effektiven Schockgruppe hinsichtlich verschiedener Variablen.
Die vorliegende Studie sollte die Erwartungshaltung, Akzeptanz sowie die physische und psychische Durchführbarkeit hinsichtlich einer Übergewichts-Simulation bei Kindern und Jugendlichen überprüfen. Die Teilnahme an der Simulation ermöglichte es den Proband*innen, typische Alltagsprobleme adipöser Menschen realitätsnah zu erfahren.
Insgesamt 58 Schülerinnen und Schüler im Alter von 13 bis 16 Jahren nahmen an dem Projekt teil und durchliefen die Übergewichts-Simulation.
Die Ergebnisse zeigten eine positive Erwartungshaltung gegenüber der Simulation. Zudem wurde verdeutlicht, dass der Kurs von der überwiegenden Mehrheit als positiv empfunden und somit akzeptiert wurde. Auch zeigte sich, dass die Übungen physisch und psychisch gut durchführbar waren.
Die Datenlage zu End-of-Life (EOL)-Entscheidungen im intensivmedizinischen Kontext ist bislang relativ begrenzt. Daher bestand das Ziel dieser Studie darin, die Qualität von Kommunikation, Entscheidungsstrukturen und Sterbeprozessen in der Intensivmedizin beim Wechsel von kurativem zu palliativem Therapieziel aus Sicht von Ärzten und Pflegenden zu erfassen. Dazu wurde ein Fragebogen entwickelt, der neben quantitativen Items auch offene Fragen enthielt, die mittels qualitativer Inhaltsanalyse ausgewertet wurden. Außerdem wurden Hypothesen über berufsgruppenassoziierte Unterschiede in der Bewertung von EOL-Entscheidungen überprüft.
Ende 2014 wurden die Mitarbeiter von sieben Intensivstationen eines deutschen Universitätsklinikums retrospektiv befragt. Es nahmen 65 Pflegende und 15 Ärzte teil, was einer Rücklaufquote von 30% entspricht. Als Hauptergebnisse wurde festgestellt, dass die Entscheidung zur Therapiedeeskalation laut 96% der Angaben von einem Oberarzt getroffen wurde, die behandelnde Pflegekraft war gemäß 75% der Teilnehmer regelmäßig daran beteiligt. Der Patientenwille wurde gemäß 96% der Antworten im Angehörigengespräch ermittelt. Als häufigste Form der Therapiedeeskalation wurde der Verzicht auf Ausweitung der kurativen Maßnahmen genannt. Gemäß etwa 80-90% der Befragten waren die Symptome der Patienten nach EOL-Entscheidung oft oder immer kontrolliert. Über 90% der Befragten betrachteten die Angehörigen als oft oder immer zufrieden mit Patientenversorgung. Den Wunsch nach Unterstützungsangeboten äußerten 25% der Befragten oft oder immer, am häufigsten nach Teambesprechungen vor Therapiezieländerung. Die Ergebnisse der qualitativen Inhaltsanalyse ergänzten die Resultate aus den quantitativen Items. Signifikante Ergebnisse in den Hypothesentests wiesen auf Diskrepanzen in den Einschätzungen der Berufsgruppen hin, mit tendenziell kritischerer Bewertung bei den Pflegenden.
Eine wesentliche Limitation der vorliegenden Studie liegt in der Rücklaufquote von 30%, die die Repräsentativität der Ergebnisse einschränkt. Außerdem handelt es sich um retrospektive subjektive Einschätzungen, teilweise Fremdbeurteilungen. Eine systematische Reliabilitäts- und Validitätsprüfung des Fragebogens steht aus.
Background
Fabry disease (FD) is an X‐linked lysosomal storage and multi‐system disorder due to mutations in the α‐galactosidase A (α‐GalA) gene. We investigated the impact of individual amino acid exchanges in the α‐GalA 3D‐structure on the clinical phenotype of FD patients.
Patients and methods
We enrolled 80 adult FD patients with α‐GalA missense mutations and stratified them into three groups based on the amino acid exchange location in the α‐GalA 3D‐structure: patients with active site mutations, buried mutations and other mutations. Patient subgroups were deep phenotyped for clinical and laboratory parameters and FD‐specific treatment.
Results
Patients with active site or buried mutations showed a severe phenotype with multi‐organ involvement and early disease manifestation. Patients with other mutations had a milder phenotype with less organ impairment and later disease onset. α‐GalA activity was lower in patients with active site or buried mutations than in those with other mutations (P < 0.01 in men; P < 0.05 in women) whilst lyso‐Gb3 levels were higher (P < 0.01 in men; <0.05 in women).
Conclusions
The type of amino acid exchange location in the α‐GalA 3D‐structure determines disease severity and temporal course of symptom onset. Patient stratification using this parameter may become a useful tool in the management of FD patients.
Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare endocrine malignancy with an unfavorable prognosis. Despite the poor prognosis in the majority of patients, no improvements in treatment strategies have been achieved. Therefore, the discovery of new prognostic biomarkers is of enormous interest. Sterol-O-acyl transferase 1 (SOAT1) is involved in cholesterol esterification and lipid droplet formation. Recently, it was demonstrated that SOAT1 inhibition leads to impaired steroidogenesis and cell viability in ACC. To date, no studies have addressed the impact of SOAT1 expression on ACC prognosis and clinical outcomes. We evaluated SOAT1 expression by quantitative real-time polymerase chain reaction and immunohistochemistry in a tissue microarray of 112 ACCs (Weiss score ≥ 3) from adults treated in a single tertiary center in Brazil. Two independent pathologists evaluated the immunohistochemistry results through a semiquantitative approach (0–4). We aimed to evaluate the correlation between SOAT1 expression and clinical, biochemical and anatomopathological parameters, recurrence-free survival (RFS), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). SOAT1 protein expression was heterogeneous in this cohort, 37.5% of the ACCs demonstrated a strong SOAT1 protein expression (score > 2), while 62.5% demonstrated a weak or absent protein expression (score ≤ 2). Strong SOAT1 protein expression correlated with features of high aggressiveness in ACC, such as excessive tumor cortisol secretion (p = 0.01), an advanced disease stage [European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) staging system 3 and 4 (p = 0.011)] and a high Ki67 index (p = 0.002). In multivariate analysis, strong SOAT1 protein expression was an independent predictor of a reduced OS (hazard ratio (HR) 2.15, confidence interval (CI) 95% 1.26–3.66; p = 0.005) in all patients (n = 112), and a reduced RFS (HR 2.1, CI 95% 1.09–4.06; p = 0.027) in patients with localized disease at diagnosis (n = 83). Our findings demonstrated that SOAT1 protein expression has prognostic value in ACC and reinforced the importance of investigating SOAT1 as a possible therapeutic target for patients with ACC.
Der primäre Hyperaldosteronismus ist die häufigste Ursache einer sekundären Hypertonie. Ein Aldosteronüberschuss kann in vitro und in vivo DNA-Schäden verursachen. In einzelnen Fallberichten wurde über eine Koinzidenz des primären Hyperaldosteronismus mit Nierenzellkarzinomen wie auch anderen Tumoren berichtet. Die Prävalenz benigner und maligner Neoplasien bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus wurde bislang jedoch noch nicht untersucht.
In der multizentrischen MEPHISTO-Studie wurde die Prävalenz von benignen und malignen Tumorerkrankungen bei 338 Patienten mit bestätigtem primärem Hyperaldosteronismus untersucht. Hypertensive Probanden der populationsbasierten SHIP-Studie dienten als gematchte Kontrollgruppe.
Bei 120 (35,5%) der 338 Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus war eine Tumorerkrankung diagnostiziert worden, 30 der Patienten hatten zwei oder mehr Neoplasien. Das Auftreten eines Malignoms wurde bei 9,5% der Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus und bei 6,0% der hypertensiven Kontrollgruppe dokumentiert (p=0,08). Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus und einem Malignom in der Vorgeschichte wiesen bei der Diagnose des primären Hyperaldosteronismus höhere Aldosteronspiegel auf (p=0,009). Es konnte zudem ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Höhe des Aldosteronspiegels und der Malignomprävalenz beobachtet werden (p=0,03). Insgesamt wurden unter den Patienten mit primären Hyperaldosteronismus 158 Neoplasien nachgewiesen, die in 62% der Fälle benigne und in 25% der Fälle maligne waren (14% Neoplasien unbekannter Dignität). Ein Nierenzellkarzinom wurde bei 5 Patienten (13% aller malignen Tumore) diagnostiziert, in der hypertensiven Kontrollgruppe trat kein Nierenzellkarzinom auf.
Im Vergleich zur hypertensiven Kontrollgruppe wurde bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus ein Trend hin zu einer erhöhten Prävalenz von Malignomen beobachtet, der beim Nierenzellkarzinom besonders deutlich ausgeprägt und signifikant mit der Höhe des Aldosteronspiegels assoziiert war.
Aims
Inhibition of neprilysin and angiotensin II receptor by sacubitril/valsartan (Val) (LCZ696) reduces mortality in heart failure (HF) patients compared with sole inhibition of renin–angiotensin system. Beneficial effects of increased natriuretic peptide levels upon neprilysin inhibition have been proposed, whereas direct effects of sacubitrilat (Sac) (LBQ657) on myocardial Ca\(^{2+}\) cycling remain elusive.
Methods and results
Confocal microscopy (Fluo‐4 AM) was used to investigate pro‐arrhythmogenic sarcoplasmic reticulum (SR) Ca\(^{2+}\) leak in freshly isolated murine and human ventricular cardiomyocytes (CMs) upon Sac (40 μmol/L)/Val (13 μmol/L) treatment. The concentrations of Sac and Val equalled plasma concentrations of LCZ696 treatment used in PARADIGM‐HF trial. Epifluorescence microscopy measurements (Fura‐2 AM) were performed to investigate effects on systolic Ca\(^{2+}\) release, SR Ca\(^{2+}\) load, and Ca\(^{2+}\)‐transient kinetics in freshly isolated murine ventricular CMs. The impact of Sac on myocardial contractility was evaluated using in toto‐isolated, isometrically twitching ventricular trabeculae from human hearts with end‐stage HF. Under basal conditions, the combination of Sac/Val did not influence diastolic Ca\(^{2+}\)‐spark frequency (CaSpF) nor pro‐arrhythmogenic SR Ca\(^{2}\) leak in isolated murine ventricular CMs (n CMs/hearts = 80/7 vs. 100/7, P = 0.91/0.99). In contrast, Sac/Val treatment reduced CaSpF by 35 ± 9% and SR Ca\(^{2+}\) leak by 45 ± 9% in CMs put under catecholaminergic stress (isoproterenol 30 nmol/L, n = 81/7 vs. 62/7, P < 0.001 each). This could be attributed to Sac, as sole Sac treatment also reduced both parameters by similar degrees (reduction of CaSpF by 57 ± 7% and SR Ca2+ leak by 76 ± 5%; n = 101/4 vs. 108/4, P < 0.01 each), whereas sole Val treatment did not. Systolic Ca2+ release, SR Ca\(^{2+}\) load, and Ca\(^{2+}\)‐transient kinetics including SERCA activity (k\(_{SERCA}\)) were not compromised by Sac in isolated murine CMs (n = 41/6 vs. 39/6). Importantly, the combination of Sac/Val and Sac alone also reduced diastolic CaSpF and SR Ca\(^{2+}\) leak (reduction by 74 ± 7%) in human left ventricular CMs from patients with end‐stage HF (n = 71/8 vs. 78/8, P < 0.05 each). Myocardial contractility of human ventricular trabeculae was not acutely affected by Sac treatment as the developed force remained unchanged over a time course of 30 min (n trabeculae/hearts = 3/3 vs. 4/3).
Conclusion
This study demonstrates that neprilysin inhibitor Sac directly improves Ca\(^{2+}\) homeostasis in human end‐stage HF by reducing pro‐arrhythmogenic SR Ca\(^{2+}\) leak without acutely affecting systolic Ca\(^{2+}\) release and inotropy. These effects might contribute to the mortality benefits observed in the PARADIGM‐HF trial.
In Eurotransplant kidney allocation system (ETKAS), candidates can be considered unlimitedly for repeated re‐transplantation. Data on outcome and benefit are indeterminate. We performed a retrospective 15‐year patient and graft outcome data analysis from 1464 recipients of a third or fourth or higher sequential deceased donor renal transplantation (DDRT) from 42 transplant centers. Repeated re‐DDRT recipients were younger (mean 43.0 vs. 50.2 years) compared to first DDRT recipients. They received grafts with more favorable HLA matches (89.0% vs. 84.5%) but thereby no statistically significant improvement of patient and graft outcome was found as comparatively demonstrated in 1st DDRT. In the multivariate modeling accounting for confounding factors, mortality and graft loss after 3rd and ≥4th DDRT (P < 0.001 each) and death with functioning graft (DwFG) after 3rd DDRT (P = 0.001) were higher as compared to 1st DDRT. The incidence of primary nonfunction (PNF) was also significantly higher in re‐DDRT (12.7%) than in 1st DDRT (7.1%; P < 0.001). Facing organ shortage, increasing waiting time, and considerable mortality on dialysis, we question the current policy of repeated re‐DDRT. The data from this survey propose better HLA matching in first DDRT and second DDRT and careful selection of candidates, especially for ≥4th DDRT.
Hintergrund
Während eine hochgradige Aortenklappenstenose in vielen Fälle eine
Indikation zum Klappenersatz darstellt, wird bei mittelgradiger
Aortenklappenstenose lediglich eine engmaschige echokardiographische
Kontrolle empfohlen. Es besteht schließlich weitgehender Konsens, dass
diese von Patienten ohne Pumpfunktionsstörung gut kompensiert werden
kann. Unklar bleibt jedoch, ob dies ebenso für Patienten mit LV-Dysfunktion
gilt oder ob diese als eigenständige Kohorte behandelt werden sollten.
Methoden
Insgesamt wurden 67 Patienten des Aortenklappenstenose-Registers im
Universitätsklinikum Würzburg im mittelgradigen Stadium (AÖF 1,1 –
1,5 cm2) mit Erstdiagnose zwischen Mai 2005 und August 2013 und
begleitender systolischer Herzinsuffienz (Mittelwert: Alter 75±8 Jahre, 69%
männlich, EF 38,7±7,7%) retrospektiv analysiert. Diese wurden mit 139
Herzinsuffizienz-Patienten ohne Stenose des DZHI Würzburgs, welche auf
die Parameter Alter, Geschlecht und Ejektionsfraktion gematcht waren,
verglichen (Mittelwert: Alter 74±6 Jahre, 66% männlich, EF 38,9±2,6%).
Ausgeschlossen wurden Patienten mit bikuspider Aortenklappe, Patienten
nach Aortenklappenersatz, Patienten mit anderen höhergradigen Vitien
sowie Patienten mit seltenen, hereditären Kardiomyopathien. Es wurden die
Endpunkte allgemeiner Tod, kardialer Tod und Hospitalisierung wegen
Herzinsuffizienz über einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren untersucht.
Ergebnisse
Während im Kollektiv mit mittelgradiger Aortenklappenstenose (MAKS-Kollektiv)
Hypertonus und Diabetes signifikant häufiger auftraten, hatten im
Vergleichskollektiv deutlich mehr Patienten eine positive Raucheranamnese
und einen Herzinfarkt durchgemacht. Waren im MAKS-Kollektiv Patienten
aus allen NYHA-Klassen gleichmäßig vertreten, so waren im
Vergleichskollektiv vor allem Patienten der NYHA-Klasse II und III
repräsentiert. Hinsichtlich echokardiographischer Messwerte zeigten MAKS-Patienten
zum Baseline-Zeitpunkt in den diastolischen Parametern E/E’-
Verhältnis (18,6±7 vs. 13,7±11, p=0,01) und Dezelerationszeit (232±105 ms
vs. 197±79 ms, p=0,025) schlechtere Werte und hatten häufiger
Vorhofflimmern (37% vs. 22%, p=0,023).
Im Beobachtungszeitraum von 3 Jahren starben 25 (37%) im MAKSKollektiv
vs. 36 (26%) Patienten im Vergleichskollektiv (p=0,075) an
allgemeinen Todesursachen sowie 14 (21%) vs. 15 (11%) Patienten an
kardiovaskulären Ursachen (p=0,035) wohingegen 17 (25%) vs. 43 (31%)
Patienten wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden (p=0,57). Im
Stenose-Kollektiv wurden 4 Klappenersatz-Operationen durchgeführt.
In der Cox-Regression zeigte sich das Alter als derart starker Prädiktor, dass
nach Adjustierung auf Alter und Geschlecht der Einfluss der mittelgradigen
Aortenklappenstenose hinsichtlich allgemeinem Tod [HR 1,59 (0,94-2,68),
p=0,085] und kardiovaskulärem Tod [HR 1,73 (0,81-3,68), p=0,157] das
Signifikanzniveau nicht erreichte.
Schlussfolgerung
Zusammenfassend lässt sich anhand dieser Daten sagen, dass Patienten
mit mittelgradiger Aortenklappenstenose und gleichzeitig bestehender LV-Dysfunktion
ein tendenziell schlechteres Outcome im Vergleich zu Patienten
ohne Aortenklappenstenose haben, wohingegen sich ihre Hospitalisierungsrate
nicht unterscheidet.
Background: Left ventricular hypertrophy (LVH), defined by the left ventricular mass index (LVMI), is highly prevalent in hemodialysis patients and a strong independent predictor of cardiovascular events. Compared to cardiac magnetic resonance imaging (CMR), echocardiography tends to overestimate the LVMI. Here, we evaluate the diagnostic performance of transthoracic echocardiography (TTE) compared to CMR regarding the assessment of LVMI in hemodialysis patients.
Methods: TTR and CMR data for 95 hemodialysis patients who participated in the MiREnDa trial were analyzed. The LVMI was calculated by two-dimensional (2D) TTE-guided M-mode measurements employing the American Society of Echocardiography (ASE) and Teichholz (Th) formulas, which were compared to the reference method, CMR.
Results: LVH was present in 44% of patients based on LVMI measured by CMR. LVMI measured by echocardiography correlated moderately with CMR, ASE: r = 0.44 (0.34-0.62); Th: r = 0.44 (0.32-0.62). Compared to CMR, both echocardiographic formulas overestimated LVMI (mean increment LVMI (ASE-CMR): 19.5 +/- 19.48 g/m(2),p < 0.001; mean increment LVMI (Th-CMR): 15.9 +/- 15.89 g/m(2),p < 0.001). We found greater LVMI overestimation in patients with LVH using the ASE formula compared to the Th formula. Stratification of patients into CMR LVMI quartiles showed a continuous decrease in increment LVMI with increasing CMR LVMI quartiles for the Th formula (p < 0.001) but not for the ASE formula (p = 0.772). Bland-Altman analysis showed that the Th formula had a constant bias independent of LVMI. Both methods had good discrimination ability for the detection of LVH (ROC-AUC: 0.819 (0.737-0.901) and 0.808 (0.723-0.892) for Th and ASE, respectively).
Conclusions: The ASE and Th formulas overestimate LVMI in hemodialysis patients. However, the overestimation is less with the Th formula, particularly with increasing LVMI. The results suggest that the Th formula should be preferred for measurement of LVMI in chronic hemodialysis patients.
Anämie (A), Niereninsuffizienz (RI) und Eisenmangel (ID) sind häufige Komorbiditäten der Herzinsuffizienz. Zum ersten Mal wurden in dieser Analyse die Prävalenz sowie der Einfluss auf Mortalität aller drei Komorbiditäten einzeln sowie koinzident in einer Population aus akut dekompensierten Herzinsuffizienzpatienten untersucht. Ebenso fehlten in der Literatur bisher Studien über die Prävalenz und den Einfluss auf die Mortalität von Anämie und Niereninsuffizienz abhängig von den vier AHA/ACC-Stadien bzw. von den verschiedenen Herzinsuffizienztypen HFrEF, HFpEF und dem hinsichtlich Herzinsuffizienz bisher asymptomatischen AHA/ACC-Stadium A/B.
A, RI und ID sind häufig und treten bei Überlebenden nach Hospitalisierung mit akut dekompensierter HFrEF oft zusammen auf. Patienten mit A und RI mit oder ohne ID haben das höchste Risiko für Mortalität. Die Definition und prognostische Rolle des ID nach akuter kardialer Dekompensation erfordert weitere Forschungsbemühungen.
Die Prävalenz von A und insbesondere von RI ist bereits in den aymptomatischen AHA / ACC-Stadien A und B hoch und nimmt mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz zu. Sowohl A als auch RI haben einen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss über das gesamte AHA / ACC-Spektrum.
A und RI waren bei allen Herzinsuffizienztypen häufig. Mehr als 20% der asymptomatischen AHA / ACC-Patienten im Stadium A und B hatten bereits RI. A und RI zeigten einen negativen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss bei allen Herzinsuffizienztypen, einschließlich der asymptomatischen Patienten (bei HFpEF gab es nur einen Trend, höchstwahrscheinlich aufgrund der geringeren Patientenzahl).
Bei Bestehen von A, RI oder ID ist eine sorgfältige Ursachenforschung indiziert im Rahmen eines ganzheitlichen Managements der Herzinsuffizienz mit dem Ziel, die Prognose der Herzinsuffizienz zu verbessern.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Häufigkeit eines postoperativen Dumping-Syndroms (DS) bei Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) und Sleeve-Gastrektomie (SG) Patienten. Primärer Endpunkt der Studie war die Häufigkeit der postoperativen Hypoglykämie (Spätdumping, definiert als Blutzucker < 50 mg/dl mit typischen Beschwerden oder < 40 mg/dl mit oder ohne typische Beschwerden) im modifizierten OGTT (mod. OGTT). Vorab wurde dieser mod. OGTT, der sich vom Standard-OGTT bei gleicher absoluter Glucosemenge nur im reduzierten Volumen (100 ml statt 300 ml) unterschied, validiert. Hierzu wurden beide Tests bei 10 gesunden Probanden durchgeführt. Es wurden insgesamt 30 RYGB Patienten und 12 SG Patienten in die Studie eingeschlossen. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit, dass ein Jahr postoperativ eine relevante Anzahl von RYGB und SG Patienten ein Frühdumping im mod. OGTT aufwies und über Dumpingbeschwerden im Alltag berichtete. Während ein Frühdumping bei RYGB und SG Patienten gleichermaßen vorkam, wurden Hypoglykämien nur bei RYGB Patienten festgestellt. Der mod. OGTT scheint hierbei zur Detektion von DS Patienten, aufgrund seines geringen Volumens, eine gute Alternative zu den bisherigen diagnostischen Verfahren darzustellen. Der 13C-Octanoat-Atemgastest ermöglichte - auf Basis unserer Ergebnisse - keine eindeutige Abgrenzung der Dumping-Patienten von den Non-Dumpern.
Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Fabry neigen zu einer Vielzahl an kardiologischen Symptomen, u.A. Herzrhythmusstörungen. Diese sind prognostisch natürlich relevant. Um diese detektieren zu können, erhielten unsere Patienten implantierbare Loop-Recorder. Schon in der ersten Studie konnten so einige signifikante Herzrhythmusereignisse diagnostiziert und eine klinische Konsequenz daraus gezogen werden. Diese Studie stellt nun ein 2-Jahres-Follow-Up zur ersten Studie dar.
In der vorliegenden Dissertation wurde anhand von post- hoc Analysen aus dem Datensatz des Interdisziplinären Netzwerkes Herzinsuffizienz (INH, Unique identifier: ISRCTN 23325295) die prognostische Bedeutung depressiver Symptome bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz bestimmt. Dazu wurden n=852 Patienten untersucht, die zur Baseline alle einen PHQ-9 Fragebogen zur Erhebung ihrer depressiven Symptome ausgefüllt hatten. Es konnte gezeigt werden, dass sich die kürzere Version des PHQ-9, der PHQ-2, ebenso gut zum Screening für Depression eignete und auch ein prognostischer Marker für Tod jeder Ursache und Rehospitalisierung nach 540 Tagen war. Ein Dosis- Wirkungseffekt konnte für zunehmende depressive Symptome nachgewiesen werden. Der PHQ-9 eignete sich als Risikomarker für beide Geschlechter. Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den Baseline Charakteristiken und dem depressiven Symptomprofil von Frauen und Männern. Die weiblichen Teilnehmerinnen hatten zusätzlich eine signifikant schlechtere Lebensqualität anhand des krankheitsspezifischen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires. Dafür hatten nur Männer mit vermehrten depressiven Symptomen auch ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko. Depressive Symptome verschlechterten die Lebensqualität bei beiden Geschlechtern. Die Ergebnisse tragen dazu bei die Aufmerksamkeit für die häufig auftretenden und zu selten diagnostizierten depressiven Symptome bei Herzinsuffizienz zu erhöhen. Der PHQ-2 ist zudem weniger zeitintensiv und kann mündlich erfragt werden. Die Informationen aus den hier gezeigten Geschlechtsunterschieden könnten darüber hinaus in der Zukunft für individuellere Behandlungsziele und Unterstützungsangebote verwendet werden.
Objectives
The severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is largely determined by the immune response. First studies indicate altered lymphocyte counts and function. However, interactions of pro- and anti-inflammatory mechanisms remain elusive. In the current study we characterized the immune responses in patients suffering from severe COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS).
Methods
This was a single-center retrospective study in patients admitted to the intensive care unit (ICU) with confirmed COVID-19 between March 14th and May 28th 2020 (n = 39). Longitudinal data were collected within routine clinical care, including flow-cytometry of lymphocyte subsets, cytokine analysis and growth differentiation factor 15 (GDF-15). Antibody responses against the receptor binding domain (RBD) of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Spike protein were analyzed.
Results
All patients suffered from severe ARDS, 30.8% died. Interleukin (IL)-6 was massively elevated at every time-point. The anti-inflammatory cytokine IL-10 was concomitantly upregulated with IL-6. The cellular response was characterized by lymphocytopenia with low counts of CD8+ T cells, natural killer (NK) and naïve T helper cells. CD8+ T and NK cells recovered after 8 to 14 days. The B cell system was largely unimpeded. This coincided with a slight increase in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD immunoglobulin (Ig) G and a decrease in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD IgM. GDF-15 levels were elevated throughout ICU treatment.
Conclusions
Massively elevated levels of IL-6 and a delayed cytotoxic immune defense characterized severe COVID-19-induced ARDS. The B cell response and antibody production were largely unimpeded. No obvious imbalance of pro- and anti-inflammatory mechanisms was observed, with elevated GDF-15 levels suggesting increased tissue resilience.
Fabry Disease (FD) is a rare, X-linked, lysosomal storage disease that mainly causes renal, cardiac and cerebral complications. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant alpha-galactosidase A is available, but approximately 50% of male patients with classical FD develop inhibiting anti-drug antibodies (iADAs) that lead to reduced biochemical responses and an accelerated loss of renal function. Once immunization has occurred, iADAs tend to persist and tolerization is hard to achieve. Here we developed a pre-treatment prediction model for iADA development in FD using existing data from 120 classical male FD patients from three European centers, treated with ERT. We found that nonsense and frameshift mutations in the α-galactosidase A gene (p = 0.05), higher plasma lysoGb3 at baseline (p < 0.001) and agalsidase beta as first treatment (p = 0.006) were significantly associated with iADA development. Prediction performance of a Random Forest model, using multiple variables (AUC-ROC: 0.77) was compared to a logistic regression (LR) model using the three significantly associated variables (AUC-ROC: 0.77). The LR model can be used to determine iADA risk in individual FD patients prior to treatment initiation. This helps to determine in which patients adjusted treatment and/or immunomodulatory regimes may be considered to minimize iADA development risk.
Inherited cardiomyopathies are characterized by clinical and genetic heterogeneity that challenge genetic diagnostics. In this study, we examined the diagnostic benefit of exome data compared to targeted gene panel analyses, and we propose new candidate genes. We performed exome sequencing in a cohort of 61 consecutive patients with a diagnosis of cardiomyopathy or primary arrhythmia, and we analyzed the data following a stepwise approach. Overall, in 64% of patients, a variant of interest (VOI) was detected. The detection rate in the main sub-cohort consisting of patients with dilated cardiomyopathy (DCM) was much higher than previously reported (25/36; 69%). The majority of VOIs were found in disease-specific panels, while a further analysis of an extended panel and exome data led to an additional diagnostic yield of 13% and 5%, respectively. Exome data analysis also detected variants in candidate genes whose functional profile suggested a probable pathogenetic role, the strongest candidate being a truncating variant in STK38. In conclusion, although the diagnostic yield of gene panels is acceptable for routine diagnostics, the genetic heterogeneity of cardiomyopathies and the presence of still-unknown causes favor exome sequencing, which enables the detection of interesting phenotype–genotype correlations, as well as the identification of novel candidate genes.