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Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, das in unserem Labor etablierte Modell der chronischen Koronarstenose der Ratte morphologisch zu charakterisieren. Besonderes Augenmerk galt hierbei dem mikrovaskulären Remodeling zwei Wochen nach myokardialer Ischämie. Darüber hinaus sollten Effekte des ACE-Hemmers Quinapril auf das mikrovaskuläre Remodeling unter chronischer Ischämie untersucht werden. Zur Kapillardichtebestimmung wurde eine neue immunhistochemische Färbung, die Lectinfärbung, in unserem Labor etabliert. Sie erlaubt eine selektive Anfärbung des Kapillarendothels und damit eine exakte Kapillardichtebestimmung im Querschnitt. Zusätzlich kam die Orientatormethode zum Einsatz, mit deren Hilfe Aussagen über dreidimensionale Strukturen aus der zweidimensionalen Ebene möglich sind. So lassen sich Längenveränderungen der myokardialen Kapillaren als weiterer Hinweis eines angiogenen Geschehens untersuchen. In früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten Hypertrophiereaktionen und relative Kapillardichteänderungen am chronischen Infarktmodell nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit zeigte jedoch, dass eine chronische Koronarstenosierung bis 2 Wochen nach Operation trotz eines deutlichen Zelluntergangs zu keinem signifikantem mikrovaskulären und myozytären Remodeling führt. Die in anderen Arbeiten gefundenen angiogenen Effekte von Quinapril auf die ischämische Skelettmuskulatur konnten für den Herzmuskel der Ratte 2 Wochen nach Operation nicht gefunden werden. Möglicherweise sind unsere Ergebnisse auf die korrekte Bestimmung der Hypertrophie-unabhängigen, absoluten Kapillardichte-bestimmung zurückzuführen, die in Arbeiten anderer Gruppen nicht berücksichtigt wurden.
Die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen korreliert mit chronisch erhöhtem Blutdruck. Untersucht man die Vasomotorik von chronisch hypertensiven Patienten, beobachtet man eine Funktionsverschlechterung des Endothels, die in direktem Zusammenhang mit Ausmaß und Schwere kardiovaskulärer Erkrankungen steht. Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) sind potente Antihypertensiva, die zusätzlich zur Blutdrucksenkung einen günstigen Einfluss auf die Endothelfunktion besitzen. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) bewirkt neben dem Abbau von Bradykinin eine Metabolisierung natriuretischer Peptide. Diese wirken dem bei chronischem Bluthochdruck aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entgegen. Vasopeptidase-Inhibitoren (VPI) sind Substanzen, die sowohl ACE als auch NEP inhibieren und durch diese kombinierte neurohumorale Blockade die günstigen Eigenschaften von ACE- bzw. NEP-Hemmung in sich vereinigen. Die vorliegende Versuchsreihe untersuchte die Wirkung des VPI AVE7688 im Vergleich zum ACE-Inhibitor Ramipril auf Blutdrucksenkung und Endothelfunktion an einem Tiermodell für renovaskuläre Hypertonie. Männliche Wistar-Kyoto Ratten wurden randomisiert und einer Stenosierung der rechten A. renalis bzw. einer Scheinoperation unterzogen. 14 Tage später beginnend wurden sie für 21 Tage mit AVE7688 (30mg/kg/d), Ramipril (1mg/kg/d) oder Placebo behandelt. Es wurde die Entwicklung des Blutdrucks dokumentiert und am 35. Tag die Endothelfunktion im Organbad evaluiert. Die Messung der Endothel-abhängigen und unabhängigen Relaxation von isolierten Aortenringen fand hierzu in einer Apparatur zur Dokumentation der isometrischen Spannungsänderung von Gefäßringen statt. Die Stenosierung der rechten A. renalis führte bei den entsprechenden Tieren zu einem ausgeprägten Blutdruckanstieg. Die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ab dem 14. postoperativen Tag führte zu einer vergleichbaren Blutdrucksenkung in den jeweiligen Versuchsgruppen. Die Endothel-abhängige Relaxation von isolierten Aortenringen auf Acetylcholin war im Vergleich zur Endothel–unabhängigen Relaxation auf SNP bei Tieren mit Nierenarterienstenose ohne medikamentöse Therapie signifikant vermindert. Durch die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ließ sich die Endothel-abhängige Relaxation deutlich verbessern, ohne dass signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen nachgewiesen werden konnten. Dass die Endothel-abhängige Vasodilatation über die Freisetzung von NO erfolgte, wurde mit Hilfe des Hemmstoffes der NO-Synthase L-NAME demonstriert. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Endothel-abhängige Vasodilataion unabhängig von den Prostacyclin-Konzentrationen erfolgte. Bei der Endothel-unabhängigen Relaxation auf SNP sowie bei der Kontraktion auf AT-II und ET-1 ließen sich weder zwischen hypertonen und normotonen, noch innerhalb der Gruppe der hypertonen Tiere nach unterschiedlicher medikamentöser Therapie signifikante Unterschiede feststellen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Effekt von AVE7688 auf die Endothelfunktion in einem Modell für renovaskuläre Hypertonie dem Effekt von Ramipril vergleichbar ist. Beide Substanzen konnten die Endothel-abhängige Relaxation von Gefässringen verbessern. Eine verbesserte Gefässrelaxation mag einer der Faktoren sein, die zu einer Verminderung von Endorgan-Schäden durch ACE-Hemmer und Vasopetidase-Inhibitoren beitragen.
Lithium ist noch immer der Goldstandard in der Behandlung der bipolaren Störung und kommt auch in der Behandlung der unipolaren Depression zur Anwendung. Die therapeutische Breite von Lithium ist jedoch gering. Bei zu hohen Spiegeln kann es zu schweren Nebenwirkungen bis hin zu Intoxikationen mit letalem Verlauf kommen. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die renale Lithiumclearance ab. Hinzu kommen somatische Komorbiditäten, welche die renale Lithiumcelarance ebenfalls beeinträchtigen können. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von Arzneimitteln, welche ebenfalls Einfluss auf den Lithiumspiegel nehmen können. Zu diesen zählen Diuretika, ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidale Antirheumatika, welche den am häufigsten rezeptierten Medikamente gehören.
In einer retrospektiven naturalistischen Studie wurde der Einfluss einer Komedikation aus einem Schleifen- (Furosemid/Torasemid), Thiazid- (HCT) oder kaliumsparenden Diuretikum (Amilorid, Spironolacton, Triamteren), einem ACE-Inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) oder einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen) auf den dosisbezogenen Lithiumspiegel untersucht. Als Stichprobe dienten 501 Lithiumpatienten, welche stationär im Zentrum für Psychische Gesundheit der Universitätsklinik Würzburg behandelt worden waren (01/2008 – 12/2015). 92 Patienten (18,4 %) nahmen nur eines der aufgeführten Medikamente ein, während 76 (15,1 %) eine Kombination von bis zu 5 Medikamenten erhielten – somit beinhaltete die Komedikation von 33,5 % der Patienten mindestens eines der aufgeführten Medikamente. Als Kontrollgruppe diente eine Stichprobe von 333 Lithiumpatienten ohne entsprechende Komedikation.
Altersintrinsische Faktoren (p < 0,001; R2=0,289), die GFR (p < 0,001; R2=0,377) sowie das Geschlecht (p < 0,001; R2=0,406) scheinen den größten Einfluss auf den Lithiumspiegel zu nehmen (ca. 41 %), während für die Komedikation ein geringerer Effekt anzunehmen ist (ca. 4%). Die Ergebnisse sprechen für ein signifikantes Interaktionspotential von Diclofenac und Ibuprofen (p = 0,001). Es ergeben sich auch Hinweise auf ein relevantes Interaktionspotential von Hydrochlorothiazid (p = 0,020). Patienten, welche Acetylsalicylsäure (p < 0,001) oder Allopurinol (p = 0,003) erhalten, scheinen ein Risikokollektiv für erhöhte Lithiumspiegel darzustellen. Die dosisbezogenen Lithiumspiegel der Stichproben mit Einnahme eines ACE-Hemmers/AT1-Rezeptor-Antagonisten und eines Schleifendiuretikums unterschieden sich dagegen nicht signifikant von denen der Kontrollstichprobe ohne Komedikation. Es ist zudem davon auszugehen, dass eine Kombination mehrerer Pharmaka mit Interaktionspotential (p < 0,001) ein höheres Risiko für erhöhte dosisbezogene Lithiumspiegel birgt als eine Monotherapie (p = 0,026) und die Indikation einer solchen sollte daher kritisch geprüft werden. Eine zusätzliche Analyse von 32 Fällen von supratherapeutischen Lithiumserumkonzentrationen von ≥ 1,3 mmol/l (1,3–4,1mmol/l) legt nahe, dass sich ein Großteil von Lithiumintoxikationen durch regelmäßige Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen unter Berücksichtigung von Komedikation, Alter und Komorbiditäten sowie Psychoedukation der Patienten vermeiden ließen.