Refine
Has Fulltext
- yes (4)
Is part of the Bibliography
- yes (4)
Document Type
- Doctoral Thesis (4)
Language
- German (4) (remove)
Keywords
- nitric oxide synthase (4) (remove)
AVPR1A und NOS1 spielen in der aktuellen Forschung zu Paarbindungsverhalten bzw. Impulsivität eine wichtige Rolle. Ziel dieser Arbeit war es, einen Zusammenhang zwischen genetischen Varianten in diesen beiden Genen mit sexueller Aktivität, Treue und impulsivem Verhalten zu untersuchen. Dabei wurde die Hypothese aufgestellt, dass das lange Allel des AVPR1A RS3 Polymorphismus mit gesteigertem sexuellem Verhalten und entsprechend verringerter Treue assoziiert ist. Des Weiteren wurde postuliert, dass das kurze Allel von NOS1 ex1f-VNTR indirekt über gesteigerte Impulsivität und Extraversion mit Untreue und gesteigertem sexuellem Verhalten assoziiert ist. In Hinblick auf den NOS1 Polymorphismus konnte die Hypothese teilweise bestätigt werden. So zeigten Probanden, welche homozygot für das kurze Allel des NOS1 ex1f-VNTR waren, signifikant höhere Werte für Impulsivität und Extraversion, wohingegen Teilnehmer mit mindestens einem langen Allel signifikant höhere Werte für Gehemmtheit aufwiesen. Eine Assoziation zwischen gesteigerter Sexualität bzw. Untreue und diesen Varianten zeigte sich jedoch nicht. Allerdings zeigte sich auch auf der rein psychometrischen Ebene kein Zusammenhang zwischen gesteigerter Impulsivität und Untreue, so dass zusammenfassend zwar der direkte vermutete Assoziationsbefund repliziert werden konnte, die indirekte Annahme jedoch zu verwerfen ist. Auch für die beiden Polymorphismen RS1 und RS3 des Vasopressin-Rezeptor-Gens AVPR1A zeigten sich signifikante Ergebnisse. So konnte gezeigt werden, dass Probanden, welche homozygot für das lange Allel von RS3 sind, signifikant höhere Werte für Leistungsorientiertheit, Extraversion und Selbstbewusstsein, aber auch für Untreue und gesteigertes Sexualverhalten aufweisen. Für RS1 hingegen ergab sich lediglich, dass Probanden, welche homozygot für das lange Allel sind, impulsiver zu sein scheinen, während Probanden mit mindestens einem kurzen Allel eine Tendenz zu gesteigertem sexuellem Verhalten erkennen ließen. Zusammenfassend kann man daher sagen, dass die Hypothesen teilweise bestätigt werden konnten – unter den Einschränkungen dass die Stichprobengröße relativ gering war und alle Signifikanzwerte für multiples Testen unkorrigiert sind – und als Grundlage für weiterführende Studien hinsichtlich AVPR1A und NOS1 in Bezug auf menschliches Verhalten dienen können.
Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der InvitroVersuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet.
Eine Schädigung des Endothels ist früh nachweisbar in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen. Beim Diabetes mellitus führt die Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) durch Bildung von Superoxidanionen (O2-) anstatt von Stickstoffmonoxid (NO) zu einer gesteigerten Produktion an reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) und zu einer Schädigung des Endothels. Bei der Endothelregeneration spielen die kürzlich entdeckten endothelialen Progenitorzellen (EPCs) eine entscheidende Rolle. Für deren Mobilisierung und volle Funktionalität ist die eNOS von essentieller Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, daß die beim Diabetes mellitus bekannte Entkopplung der eNOS auch eine wichtige Rolle bei der verminderten Mobilisierung und Dysfunktion von EPCs spielen könnte. Bei Patienten mit Typ-II Diabetes waren die EPC-Spiegel im Blut deutlich vermindert, die EPCs von diabetischen Patienten produzierten mehr O2- und ihre Funktion war im Vergleich zu den EPCs von Kontrollen eingeschränkt. Die gestörte Funktion der EPCs ließ sich durch eine Blockade der NOS mit NG-nitro-L-Arginin (L-NNA) zu einem großen Teil wiederherstellen. Gleichzeitig war dies auch mit einer verminderten O2--Produktion verbunden. In kultivierten EPCs führte die Inkubation mit Glukose zu einer vermehrten O2-- Produktion und einer verminderten Migrationsfähigkeit. Die Proteinkinase C scheint hierbei mechanistisch über eine Aktivierung der NADPH-Oxidase (NOX) von Bedeutung zu sein. Die durch Glukose hervorgerufene gesteigerte O2--Generierung resultiert in verminderten intrazellulären Tetrahydrobiopterin (BH4) -Spiegeln, dem wahrscheinlich entscheidenden pathophysiologischen Mechanismus bei der eNOS-Entkopplung. Nach exogener Zufuhr von BH4 kam es zu einer signifikanten Funktionsverbesserung der EPCs und einer deutlich verminderten O2--Produktion. Im Tiermodell des Diabetes wurden EPC-mobilisierende Mechanismen untersucht. Bei Ratten wurde durch Streptozotozininjektion ein Typ-I-Diabetes hervorgerufen. Bei diesen Tieren konnten ebenso wie bei den diabetischen Patienten verminderte EPC-Spiegel nachgewiesen werden. Ursache hierfür könnte eine Entkopplung der eNOS im Knochenmark sein. Hier zeigte sich eine gesteigerte O2--Produktion, welche durch eine NOS-Blockade mittels L-NNA teilweise reversibel war. Wahrscheinlich sind die auf die Entkopplung der eNOS zurückzuführende verminderte EPC-Mobilisierung und -Funktion mitbestimmende Faktoren in der Pathogenese von vaskulären Komplikationen beim Diabetes mellitus.
Die Proliferation von in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus ansässigen neuralen Stammzellen ist der erste Schritt der Neuentstehung von Nervenzellen im adulten Organismus, der so genannten adulten Neurogenese, die in bestimmten neurogenen Nischen des ZNS von Säugetieren und des Menschen vorkommt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass das Enzym endotheliale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-III bzw. eNOS) bzw. durch NOS-III gebildetes Stickstoffmonoxid (NO) die Proliferation neuraler Stamm- bzw. Vorläuferzellen im Gyrus dentatus des Hippokampus positiv reguliert, da Mäuse, bei denen das Gen für dieses Enzym deletiert ist, über eine signifikant erniedrigte Stammzellproliferation verfügen. NOS-III-Knockout-Mäuse zeigen außerdem erhöhte Volumina von Substrukturen des Gyrus dentatus. Biometrische Faktoren, wie z. B. Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Umgebungsbedingungen, hatten dagegen keinen signifikanten Einfluss auf die adulte Neurogenese. Die Abnahme der adulten Neurogenese bei NOS-III-Knockout-Tieren ist fast vollständig auf die Reduktion der Stammzellproliferation in der Subgranulärzone des Gyrus dentatus zurückzuführen. Ein Netto-Zuwachs an neu gebildeten Neuronen 4 Wochen nach Proliferation kann jedoch durch NOS-III nicht bewirkt werden, was auf eine komplexe Regulation der adulten Neurogenese hinweist. Die Stammzellproliferation im adulten murinen Gyrus dentatus wird jedoch vermutlich unter anderem über im Endothel gebildetes NO (als gasförmiges, parakrines Signalmolekül) vermittelt.