Refine
Has Fulltext
- yes (2)
Is part of the Bibliography
- yes (2) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (2)
Language
- German (2) (remove)
Keywords
- mRNA expression (2) (remove)
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss eines Mangels des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin(IL)-4 am Tiermodell einer experimentellen Mononeuropathie (engl. chronic constriction injury, CCI) untersucht. Zentrale Fragestellung der Studie war, ob IL-4 knockout(ko)-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp(wt)-Mäusen mit einem gesteigerten Schmerzverhalten sowie einer veränderten Zytokinantwort und Opioidrezeptor-Expression nach Anwendung eines neuropathischen Schmerzmodells (CCI) reagieren. In mehreren Tierstudien war zuvor eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung von IL-4 belegt worden (Vale et al. 2003; Hao et al. 2006) und in klinischen Studien war ein verminderter IL-4-Spiegel bei Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen mit einer gesteigerten Schmerzempfindung verbunden (Üçeyler et al. 2006; Üçeyler et al. 2007b). Da IL-4 die Transkription von Opioidrezeptoren induziert (Kraus et al. 2001; Börner et al. 2004), wurde zudem das Ansprechen von IL-4 ko-Mäusen auf Morphin und die Genexpression zentraler Opioidrezeptoren untersucht. Vor sowie bis vier Wochen nach Durchführung einer CCI wurden IL-4 ko- sowie wt- Mäuse hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit auf mechanische und thermische Stimuli analysiert. Zum Zeitpunkt des Schmerzmaximums nach CCI (Tag 7 bis 9) wurde zudem das Ansprechen beider Genotypen auf Morphin untersucht. Die Genexpression pro- (IL-1 beta, TNF) und antiinflammatorischer Zytokine (IL-10, IL- 13) im peripheren (N. ischiadicus) und zentralen Nervensystem (lumbales und zervikales Rückenmark, Pons, Thalamus, Hypothalamus, Striatum, Kortex) sowie die Genexpression zentraler Opioidrezeptoren (mü-OR, delta-OR, kappa-OR) wurde bei beiden Genotypen vor sowie vier Wochen nach CCI mittels Real-Time-PCR bestimmt. Unbehandelte IL-4 ko-Mäuse zeigten im Vergleich zu wt-Mäusen bereits vor Durchführung einer CCI eine mechanische Überempfindlichkeit (Hyperalgesie), was möglicherweise durch die bei IL-4-Mangel fehlenden zentralen inhibitorischen Mechanismen bedingt ist. Nach CCI entwickelten sowohl IL-4 ko- als auch wt-Mäuse eine gleich ausgeprägte mechanische und thermische Hyperalgesie. Die Tatsache, dass die mechanische Überempfindlichkeit bei IL-4 ko-Mäusen nach Nervenläsion nicht überproportional steigt, kann Ausdruck der nachgewiesenen kompensatorisch stärker ausgeprägten Genexpression proinflammatorischer, aber insbesondere auch antiinflammatorischer Zytokine in diesem Genotyp sein. Nur bei IL-4 ko-Mäusen war vier Wochen nach CCI die Genexpression der anti- inflammatorischen Zytokine im N. ischiadicus (IL-10) und ipsilateralen Rückenmark (IL-10, IL-13), jedoch auch die der proinflammatorischen Zytokine im ipsilateralen Rückenmark (TNF, IL-1 beta) erhöht. Nach CCI sprachen IL-4 ko-Mäuse schneller auf Morphingabe an als wt-Mäuse, was durch den bei diesem Genotyp stärker ausgeprägten Anstieg der Genexpression der Opioidrezeptortypen delta-OR und kappa-OR im kontralateralen Thalamus bedingt sein kann.
Die Genese der neuropsychiatrischen Entwicklungsstörung ADHS ist multifaktoriell, die Pathophysiologie jedoch noch nicht vollständig geklärt. Eine zentrale Rolle scheint eine Dysregulation des Monoaminmetabolismus zu spielen. Dies geht aus zahlreichen tierexperimentellen, bildgebenden und molekulargenetischen Studien hervor. In diesem Kontext werden verschiedene Kandidatengene genannt, die für eine Dysregulation des zentralen Monoaminstoffwechsels mitverantwortlich gemacht werden. In molekulargenetischen Studien wurden dabei mehrfach Polymorphismen von DRD4 und DRD5 sowie TPH1 in Assoziation mit ADHS-Symptomatik identifiziert.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es, die mRNA-Expression dieser Kandidatengene in Vollblut bei Patienten mit ADHS sowie Patienten mit ASS als weiterer, häufig komorbider neuropsychiatrischer Entwicklungsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden zu analysieren. Zudem sollte ein möglicher Einfluss durch bestehende Medikation respektive durch die Kovariaten Alter, Geschlecht und Intelligenz ermittelt werden. Weiterhin war es Ziel dieser Arbeit zu prüfen, ob die erhobenen mRNA-Expressionsbefunde die untersuchten monoaminergen Gene als mögliche Kandidaten für „periphere Marker“ der ADHS stützen.
Es zeigte sich eine signifikant geringere mRNA-Expression von DRD4 in der Gruppe der Kinder und Jugendlichen mit ADHS und ASS im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Die DRD5-mRNA-Expression war bei der Gruppe autistischer Patienten im Vergleich zu den anderen Gruppen signifikant verringert. Bezüglich der Expression von TPH1 ließen sich keine Expressionsunterschiede feststellen. Ebenso ließen sich keine modulierenden Effekte durch Medikation, Alter, Geschlecht und Intelligenzniveau nachweisen. Die Kriterien für den Einsatz allein der genannten Expressionsbefunde als mögliche Krankheitsmarker der ADHS wurden nicht erfüllt.
In dieser Arbeit wurde jedoch erstmalig eine veränderte mRNA-Expression dopaminerger Kandidatengene bei Patienten mit ADHS sowie autistischen Patienten in peripherem Gewebe nachgewiesen. Dieses Ergebnis untermauert die bisher vermutete Hypothese einer zentralen Dysregulation des Monoaminstoffwechsels bei den neuropsychiatrischen Entwicklungsstörungen ADHS und ASS. Weitere Studien mit einer größeren Probandenanzahl unter Einbezug phänotypisch ähnlicher psychiatrischer Störungsbilder sind für eine Ergänzung und Verifizierung der Ergebnisse notwendig.