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Zusammenfassend konnte durch unsere Daten die eingangs gestellte Hypothese, dass Patienten mit SFN eine lokal und systemisch erhöhte Expression pro-inflammatorischer und algetischer Zytokine haben, auf lokaler Ebene bei der Untergruppe mit LD-SFN bestätigt werden. Bei der Untergruppe mit NLD-SFN waren keine Unterschiede bei den Zytokinexpressionen zwischen proximalen und distalen Hautbiopsien im Vergleich zu Kontrollprobanden nachweisbar. Zudem zeigten sich deutliche Unterschiede bei den Quotienten der IENFD zwischen beiden Untergruppen. Dies legt die Vermutung nahe, dass die Unterteilung in LD-SFN und NLD-SFN klinisch bedeutsam und ein möglicher Grundstein für das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der SFN sein könnte. Hieraus könnten sich Fortschritte in der Diagnostik ergeben und gezielte symptomatische und vielleicht sogar kausale Therapien auf lokaler Ebene bei der SFN entwickeln.
Noch immer ist die Behandlung von Neuropathien mit den gängigen therapeutischen Mitteln für viele Patienten sehr unbefriedigend. Als erfolgsversprechender therapeutischer Ansatz werden zur Zeit Wege erforscht, welche direkt in die molekularen Entstehungsmechanismen pathologischer Veränderungen und regenerationsfördernder Mechanismen eingreifen, um dadurch eine Heilung von Nervenschäden zu ermöglichen. Bisher sind die Erkenntnisse über diese Mechanismen nicht vollständig genug, um daraus eine sichere Behandlungsmöglichkeit abzuleiten. Wegweisende Erkenntnisse deuten sich allerdings durch Studien von unterschiedlichen Vertretern des Zytokinnetzwerkes an - darunter auch TNF-alpha - welche als molekulare Ursache neuropathischer Veränderungen diskutiert werden. In dieser Studie wurde an Knockoutmäusen der Einfluss des jeweiligen TNF-alpha-Rezeptors auf morphologische Veränderungen nach CCI (Chronic constriction injury) und Crush-Verletzung des N. ischiadicus untersucht. Nach 3,7,15 und 36 Tagen (CCI) bzw. 3,7 und 28 Tagen (Crush) wurden in Methylenblau gefärbten Semidünnschnitten intakte und degenerierte Nervenfasern, Makrophagen, Angioproliferation, Ödembildung udn Veränderung des Anteils nicht neuronaler Zellen lichtmikroskopisch beurteilt. Zusätzlich wurden Mac-1+ Makrophagen immunzytochemisch erfasst. Die Ergebnisse zeigten in beiden Modellen und bei beiden Knockouttypen eine starke axonale Schädigung, die von einer großen endoneuroalen Makrophagenansammlung begleitet war. Bei TNF-R1-/- Mäusen war eine stärkere und verlängerte Degeneration mit entsprechend höheren Makrophagenzahlen sichtbar. In den Immunzytochemischen Färbungen wiesen die TNF-R1-/- Mäuse hingegen den geringsten Makropahgenanteil auf.Trotz der starken Schädigung war die anschließende Regeneration im Gegensatz zu WT und TNF-R2-/- Mäusen besser. Die Ödembildung war bei den TNF-R2-/- nach CCI besonders stark ausgeprägt und von einer schlechten Regeneration gefolgt. Während die gefundenen Daten auf eine Beteiligung beider Rezeptoren während degenerativer Prozesse hindeuten, scheint insbesondere TNF-R2 regenerationsfördernde Effekte zu vermitteln.
Am Tiermodell einer experimentellen Mononeuropathie (chronic constriction injury, CCI) wurde bei Ratten die Expression von Zytokinen (TNF-α, IL-10), Vanilloidrezeptor 1 (VR1) und Neuropeptiden in Spinalganglienneuronen immunhistochemisch analy-siert. Durch retrograde Anfärbung mit den Tracern Fluorogold (FG) und Fluoruby (FR) konnten intakte von geschädigten Neuronen unterschieden und Muskel- und Hautaffe-renzen getrennt untersucht werden. Nach CCI fand sich ein selektiver Anstieg der TNF-α Immunreaktivität in mittelgroßen und großen Spinalganglienneuronen, welche durch Vergleich mit anderen neuronalen Markern als A-Faser Neurone identifiziert werden konnten. Nicht nur geschädigte, sondern auch intakte Spinalganglienneurone wiesen eine erhöhte TNF-α Immunreaktivität auf und sowohl Muskel- als auch Hautafferenzen trugen zur vermehrten TNF-α Expression bei. IL-10, VR1 und IB4 Immunreaktivität fand sich vor allem in kleinen Neuronen und war nach CCI deutlich reduziert, während die Expression von CGRP in kleinen und mittel-großen Spinalganglienneuronen nachzuweisen war und keine Veränderung zeigte. Die Ergebnisse zeigen, dass intakt gebliebene A-Faser Neurone pathophysiologische Veränderungen im Sinne einer vermehrten Expression des pro-inflammatorischen Zyto-kins TNF-α erfahren. Dieser phänotypische Switch ist möglicherweise mit einer neuen Funktion dieser Neurone im nozizeptiven System verbunden. Die verminderte Expression des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 vier Tage nach CCI korrespondiert mit der frühen Schmerzentstehung nach peripherer Nervenläsion und der noch fehlenden Suppression der pro-inflammatorischen Zytokine zu diesem Zeitpunkt. Dagegen ist der Rückgang der VR1 und IB4 Konzentrationen im Spinal-ganglion am ehesten durch einen läsionsbedingten Mangel an neurotrophen Faktoren zu erklären. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse unterstützen die These, dass pro-inflammatorischen Zytokinen, insbesondere TNF-α, eine besondere Bedeutung bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen zukommt. Dies könnte ein Ansatzpunkt für wei-tere Studien sein, die Wirksamkeit TNF-α hemmender Medikamente bei neuropathi-schen Schmerzmodellen im Tierversuch und eventuell später klinisch zu untersuchen.