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Diese retrospektive, naturalistische Studie beschäftigte sich mit dem Therapeutischen Drug Monitoring von Kindern und Jugendlichen unter Psychopharmakotherapie mit Escitalopram und Mirtazapin. Die Datenauswertung erfolgte anhand von klinischen Routinedaten aus dem TDM-Service des Speziallabors für TDM des Zentrums für psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg. In der Studie wurden die Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und positiver bzw. negativer klinischer Effekte, auch im Hinblick auf mögliche Einflussfaktoren wie Geschlecht, Alter, BMI-Status, Komedikation und Raucherstatus, untersucht. Ein weiteres Ziel der Arbeit war, Hinweise für die Definition eines altersspezifischen therapeutischen Referenzbereiches (Diagnoseübergreifend und Depressions-spezifisch) für Kinder und Jugendliche beider Medikamente zu gewinnen. Hierfür wurden für Escitalopram 41 Patienten im Alter zwischen elf und 18 Jahren und für Mirtazapin 23 Patienten im Alter von sechs bis 18 Jahren eingeschlossen und Daten zur Demographie, Serumkonzentrationsbestimmungen im Steady State, Schwere der Erkrankung (CGI-S), Therapieeffektivität (CGI-I) und Nebenwirkungen (UKU-Skala) ausgewertet.
Escitalopram: Die mittlere Tagesdosis betrug 14,8 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 32,2 ng/ml (SD= 26,6 ng/ml) zwischen sechs und 109 ng/ml schwankten. Bei 63,4 % der Patienten lag die ermittelte Serumkonzentration in dem für Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (15-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 %-Niveau signifikante positive lineare Beziehung (rs= 0,46; p= 0,003). 65,9 % der Patienten respondierten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt (rs= 0,193; p= 0,282) und zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen (r= 0,127; p= 0,467) konnte jeweils kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden. Die Nebenwirkungsrate lag bei 25,7 %, wobei am häufigsten Spannung und innere Unruhe dokumentiert wurde. Mit der Idee, die Definition für den vorläufigen therapeutischen Referenzbereich sowohl der Konsensus-Leitlinie der AGNP (Hiemke et al., 2018) als auch von Hiemke (2019) zu berücksichtigen, wird als vorläufiger therapeutischer Referenzbereich für Escitalopram für Kinder und Jugendliche mit Depression eine untere Grenze zwischen 10 ng/ml bis 15 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der für erwachsene Patienten definierte Bereich für Escitalopram von 15 bis 80 ng/ml.
Mirtazapin: Die mittlere Tagesdosis betrug 28,6 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 40,8 ng/ml (SD= 28,1 ng/ml) zwischen 13 und 130 ng/ml schwankten. Für 52,2 % der Patienten lag die Serumkonzentration in dem für Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (30-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 %-Niveau signifikante positive Korrelation (rs= 0,655; p= 0,001). Hinsichtlich des Therapieeffektes respondierten 52,2 % der Patienten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt ergab sich ein auf dem 5 %-Niveau signifikanter positiver Zusammenhang (rs= 0,534; p= 0,015). Zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden (r= 0,240; p= 0,282). Die Nebenwirkungsrate lag bei 30,4 %, wobei Schläfrigkeit und Sedierung am häufigsten berichtet wurden. Als vorläufiger therapeutischer Referenzbereich für Mirtazapin für Kinder und Jugendliche mit Depression wird eine untere Grenze zwischen 15 ng/ml bis 20 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der für erwachsene Patienten definierte Bereich für Mirtazapin von 30 bis 80 ng/ml.
Die Limitationen der vorliegenden naturalistischen Studie beachtend, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert und anhand einer größeren Stichprobe unter kontrollierteren Bedingungen überprüft werden.
Trotz verbesserter Evidenzbasis bestehen in der kinder- und jugendpsychiatrischen Pharmakotherapie viele Unsicherheiten über die Wirkung und Verträglichkeit der häufig off-label oder in Kombinationstherapie verordneten Medikamente. Gerade auch vor dem Hintergrund der in vielen Fällen notwendigen mittel- bis langfristigen Einnahme sollen unerwünschte Arzneimittelwirkungen in dieser Altersstufe möglichst minimiert und eine auf die individuellen Charakteristika der Patientin oder des Patienten zugeschnittene, effektive Dosierung gefunden werden. Kinder und Jugendliche scheinen nicht nur besonders anfällig für bestimmte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, sondern sind auch iatrogenen Risiken durch Dosierungs- oder Applikationsfehler ausgesetzt, die zu Unter- oder Überdosierungen führen können mit entsprechend negativen Auswirkungen auf den Therapieerfolg. Neben einer strengen Indikationsstellung sind daher eine präzise Dosisfindung sowie systematische Überwachung der Sicherheit der Psychopharmakotherapie unverzichtbar. In diesem Artikel wird Therapeutisches Drug Monitoring als hilfreiches klinisches Instrument vorgestellt und beschrieben, wie dessen richtige Anwendung sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit und Verträglichkeit einer Psychopharmakotherapie im Kindes- und Jugendalter zum unmittelbaren Nutzen für die Patientinnen und Patienten verbessern kann.
Der Nutzen von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) bei der Behandlung von HIV-infizierten Kindern in Ländern mit geringen finanziellen Ressourcen ist bisher nicht gründlich erforscht worden. Pharmakokinetische Studien antiretroviraler Medikamente haben bei Kindern eine hohe intra- und interpersonale Varianz gezeigt. Dies könnte den kontinuierlichen Prozessen von Reifung, Wachstum und Körperzusammensetzung geschuldet sein. Deswegen könnte TDM zu einer sichereren und erfolgreicheren Behandlung von HIV bei Kindern in Südafrika beitragen.
Diese Untersuchung einer pädiatrischen HIV-Kohorte zeigte, dass 73,5 % der Patienten innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs ihrer Medikamentenkonzentration waren.
Aufgrund einer hohen interpersonalen Varianz antiretroviraler Medikamentenkonzentrationen, eine großen Zahl an Komedikationen mit Interaktionspotential, das Risiko für Non-Adhärenz und Zeichen möglicher Arzneimittelnebenwirkungen, kann TDM die Effizienz und Sicherheit der antiretroviralen Kombinationstherapie von Kindern und Jugendlichen mit HIV verbessern.
Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der antiretroviralen Therapie bei Kindern ist unklar. Es existieren nur wenige pharmakokinetische Daten - insbesondere von kleinen Kindern – abseits der kontrollierter Zulassungsstudien an klinisch stabilen Patienten. Es ist das Ziel dieser Untersuchung, die Lopinavir-Exposition kritisch kranker Säuglinge auf einer pädiatrischen Intensivstation zu quantifizieren und durch die Identifikation von Risikofaktoren für inadäquate Exposition sinnvolle Indikation für einen Einsatz von TDM in der pädiatrischen HIV-Versorgung zu definieren. Des Weiteren verglichen wir unter Annahme totaler Adhärenz auf die Lopinavir-Exposition auf einer Intensivstation mit der einer ambulanten Versorgungsstruktur. In dieser prospektiven Studie untersuchten wir 15 Serum Proben kritisch kranker Säuglinge auf der pädiatrischen Intensivstation des Tygerberg Hospitals im Hinblick auf LPV-Serumkonzentrationen. Sie wurden verglichen mit 22 Konzentrationen von ambulant betreuten Kindern. Die Messungen wurden mit einer etablierten HPLC-Methode durchgeführt. Alle LPV-Konzentrationen der Intensiv-Patienten waren höher als die empfohlene Talspiegel (Ctrough = 1.000 ng/ml), 60% waren höher als Cmax (8.200 ng/ml). Es wurden zum Teil extrem hohe Konzentrationen erreicht (Max. 28.778 ng/ml). Ein geringes Körpergewicht und Alter korrelierten signifikant mit hohen LPV-Konzentrationen und waren Risikofaktoren für Spiegel, die über Cmax lagen. Signifikant weniger Konzentrationen von Intensivpatienten (MW: 11.552 ng/ml ± SD 7760 ng/ml) waren subtherapeutisch als von ambulant betreuten Kindern (mean: 6.756 ng/ml ± SD 6.003 ng/ml) (0 vs. 28%, p = 0.008). Unter totaler Adhärenz in der Intensiv-Gruppe waren keine subtherapeutischen Konzentrationen festzustellen, während 28% der ambulant betreuten Kinder subtherapeutischen Spiegel aufwiesen. Ein geringes Körpergewicht und Alter sind Risikofaktoren für das Erreichen potenziell toxischer Konzentrationen von Lopinavir in dieser extrem fragilen Population. TDM kann helfen LPV-Toxizität von anderen klinischen Erscheinungen zu differenzieren. TDM kann ein sinnvolles Hilfsmittel sein, um eine sichere und effektive antiretrovirale Therapie bei Kindern zu garantieren.
In der antiretroviralen Therapie bei Kindern bleibt die Rolle von Therapeutischem Drug Monitoring bisher unklar.
Es war Ziel vorliegender Arbeit, bei Kindern unter antiretroviraler Therapie (ART) in Südafrika die Lopinavir (LPV) und Efavirenz (EFV) Serumkonzentrationen in der klinischen Routine zu messen und Risikofaktoren für unzureichende Medikamentenexposition zu identifizieren.
Zu diesem Zweck wurde eine prospektive Erhebung im Tygerberg Hospital, Stellenbosch durchgeführt.
Siebenundfünfzig Serumkonzentrationen von 53 Patienten wurden mit einer etablierten High-performance liquid Chromatography (HPLC) Methode im Universitätsklinikum Würzburg gemessen.
Für Efavirenz wird in der Literatur ein therapeutischer Bereich von 1.000-4.000 ng/ml empfohlen. Bei Lopinavir wurden die Serumkonzentrationen vorliegender Arbeit ins Verhältnis zu der pharmakokinetischen Größe Cmin von 5.500 ng/ml gesetzt.
Es wurde das Serum von 53 HIV-infizierten Kindern im Alter von 0,2-15,8 Jahren untersucht. Insgesamt zeigten 12 Kinder Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs bei EFV oder kleiner Cmin bei LPV.
Eine LPV-haltige ART nahmen 29 der Kinder ein (Medianalter 1,83 Jahre). Eine Messung der Konzentration von Lopinavir zeigte eine mittlere Serumkonzentration von 8.618±6018 (nicht nachweisbar-24.629) ng/ml. 17% der LPV-Serumkonzentrationen waren kleiner Cmin. Bei der Untersuchung folgender Faktoren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der mittleren Serumkonzentrationen und keine Assoziation mit Serumkonzentrationen <Cmin: Geschlecht, Dauer der ART <12 Monate, Anzahl der CD4-Lymphozyten, Viruslast, Komorbiditäten und angegebene Therapieadhärenz.
Kinder im fortgeschrittenen HIV-Stadium nach World Health Organization (WHO) Stadium IV zeigten mit 6.817±4.273 ng/ml niedrigere LPV-Serumkonzentrationen als Kinder in WHO Stadien I, II, III mit 11.331±6.819 ng/ml. Der Unterschied war allerdings nicht signifikant. (p=0,074)
Tendenziell waren die LPV-Serumkonzentrationen bei Kindern mit Untergewicht (n=9) mit 6.859±4.322 ng/ml niedriger als bei normalgewichtigen Kindern (n=9) mit einer mittleren LPV-Serumkonzentration von 10.542±6.275 ng/ml (p=0,133). Es fiel weiterhin auf, dass 3 von 10 Kinder mit gastroenteritischen Symptomen in den letzten sieben Tagen Serumkonzentrationen <Cmin zeigten. (p=0,358)
Ein ART-Regime mit dem Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor Efavirenz nahmen 24 der untersuchten Kinder ein (Medianalter 9,3 Jahre). Die Zeit von EFV-Einnahme bis zur Blutentnahme variierte zwischen 12 und 19 Stunden. Es konnte eine große Varianz mit 156-36.340 ng/ml gemessen werden. Im Mittel war die Serumkonzentration 4.049±6862 ng/ml. 27% der Serumkonzentrationen lagen außerhalb des therapeutischen Bereichs.
Für folgende Faktoren zeigte sich keine signifikante Assoziation mit nicht-therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen: Geschlecht, WHO Stadium, Dauer der ART >12 Monate, HI-Viruslast, Komorbiditäten, Untergewicht und angegebene Therapieadhärenz.
Kinder mit CD4-Lymphozyten <350 Zellen/µl Blut zeigten signifikant häufiger Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs als Kinder mit >350 CD4-Lymphozyten/µl Blut. (p=0,016)
Bei dem Vergleich des Anteils der EFV-Serumkonzentrationen im therapeutischen Bereich zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen ambulant vorgestellten versus hospitalisierten Patienten (p=0.009). Es ließ sich eine Assoziation zwischen hospitalisierten Patienten und nicht-therapeutischen Serumkonzentrationen finden.
Es zeigte sich außerdem bei Kindern, die eine Rifampicin-haltige tuberkulostatische Therapie gleichzeitig zur ART einnahmen, ein Trend zu nicht therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen (p=0,076) bei sehr kleiner Fallzahl.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, zusammen mit den Ergebnissen anderer Studien, dass mithilfe von Therapeutischem Drug Monitoring von Efavirenz und Lopinavir Risikosituationen für Therapieversagen oder Medikamententoxizität frühzeitig erkannt werden können.
1 Verlängerung der kardialen Repolarisationsdauer unter psychiatrischer Medikation bei gleichzeitigem genetischen Basisrisiko
Vielen Psychopharmaka wird eine repolarisationsverlängernde Wirkung zugeschrieben. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung, erkennbar an einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, ist in den vergangenen Jahren, aufgrund des Zusammenhanges mit lebensbedrohlichen Torsades-de-Pointes-Tachyarrhythmien, in den Fokus der klinischen Forschung gerückt. Aufgrund dieser Nebenwirkung werden viele gut wirksame Arzneimittel einer erneuten eingehenden Nutzen-Risiko-Analyse unterzogen und in manchen Fällen führte dies zu einer Limitierung der pharmakologischen Möglichkeiten.
Als Hauptmechanismus für eine Psychopharmaka-induzierte QT-Zeit-Verlängerung gilt die Blockade von kardialen Kaliumkanälen. Aber auch genetische Veränderungen unterschiedlicher kardialer Ionenkanäle gelten als Risikofaktoren, ebenso wie Effekte anderer ionenabhängiger Signalwege. Da Patienten mit genetischer Prädisposition ein defacto erhöhtes Risiko für eine pharmakologisch induzierte QT-Zeit-Verlängerung aufweisen, spricht man von reduzierter Repolarisationsreserve, mit erhöhtem Basislinienrisiko für kardiale Nebenwirkungen.
Ziel war es, über einen additiven genetischen Risikoscore eine Quantifizierung individueller Vulnerabilität zu erreichen und zu zeigen, dass dieses Risiko durch die Kontrolle von Medikamenten-Serumspiegeln modulierbar sein kann.
Aus einer prospektiven Studie, mit 2062 an endogener Psychose leidenden Patienten des Zentrums für Psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg, wurden 392 Patienten (mittleres Alter bei Studieneinschluss 41,0 ± 15,0 Jahre, 36,2 % Frauen) rekrutiert. Primäres Einschlusskriterium für die angeknüpfte, retrospektive Studie war das Vorliegen einer Serumspiegelbestimmung der psychiatrischen Medikation binnen drei Tagen vor oder nach einer elektrokardiographischen Untersuchung (N = 392). Die den Einschlusskriterien entsprechenden 392 Patienten wurden daraufhin auf 62 Einzelpolymorphismen, die in Verbindung mit einer verlängerten QT-Zeit stehen, getestet und die Ergebnisse mit den patientenspezifischen Daten aus den elektrokardiographischen Untersuchungen korreliert.
Des Weiteren wurden, basierend auf vier großen Publikationen des internationalen „Cardiac Safety Consortium“ (77-79, 148), bekannte polygene Risikoscores, die diese Risikopolymorphismen enthalten, anhand des eigenen Patientenkollektivs berechnet und durch Korrelation mit der QT-Zeit überprüft. Diese Scores funktionieren jeweils nach einem Additionsmodell, bei dem nach unterschiedlicher Gewichtung das individuelle Risiko, das durch das Vorhandensein eines bekannten Risikopolymorphismus quantifizierbar wird, zu einem Gesamtrisiko aufsummiert wird.
Darüber hinaus ist das Patientenkollektiv auf einen Zusammenhang zwischen dem Serumspiegel der psychiatrischen Medikation und der QT-Zeit geprüft worden. Dazu wurde das Gesamtkollektiv in medikamentenspezifische Subgruppen unterteilt (Amitriptylin (N = 106), Clomipramin (N = 48), Doxepin (N = 53), Mirtazapin (N = 45), Venlafaxin (N = 50), Aripiprazol (N = 56), Clozapin (N = 127), Haloperidol (N = 41), Olanzapin (N = 37), Perazin (N = 47), Quetiapin (N = 119) und Risperidon (N = 106)).
Abschließend wurden die Subkollektive in einem kombinierten Rechenmodell daraufhin geprüft, ob Zusammenhänge zwischen den genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) mit dem jeweiligen Medikamenten-Serumspiegel auf die QT-Zeit bestehen.
13 der 62 untersuchten Einzelpolymorphismen zeigten einen signifikanten Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisationsdauer. Ebenfalls korrelieren polygene Risikoscores einer verlängerten kardialen Repolarisation und erklären einen dabei signifikanten Anteil der Varianz. Die Ergebnisse der Literatur, bezüglich der Scores nach Pfeufer et al. (77) (R = 0,124, p = 0,014; N = 392), nach Noseworthy et al. (79) (R = 0,169; p = 0,001; N = 392), sowie nach Strauss et al. (148) (R = 0,199; p = 0,000; N = 392) konnten anhand des eigenen Kollektives reproduziert werden, wohingegen der Score von Newton-Cheh et al. (78) keinen signifikanten Zusammenhang mit der QT-Zeit zeigte (R = 0,029; p = 0,568; N = 392).
In der Subgruppenanalyse konnte ein stark vom Serumspiegel abhängiger, verlängernder Effekt auf die QT-Zeit für die Arzneistoffe Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, und Haloperidol nachgewiesen werden. Die Analyse der mit Amitriptylin behandelten Patienten (N = 106) ergab für Nortriptylin (F (1,104) = 5.986; p = .016, R = .233), als auch für den Summenspiegel aus Amitriptylin und Nortriptylin (F (1,104) = 4.408, p = .038, R = .202) einen signifikanten, nach Cohen einen mittelstarken Zusammenhang mit der QT-Zeit. Starke Effekte auf die QT-Zeit wurden im Zusammenhang mit den Serumspiegeln der Medikamente Clomipramin (F (1,46) = 39.589, p < .001, R = .680, N = 48) und Haloperidol (F (1,39) = 12.672, p = .001, korrigiertes R2= .245, N = 41) errechnet.
Ein kombiniertes Rechenmodell, das sowohl den Einfluss des jeweiligen Serumspiegels, als auch des genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) berücksichtigte, erlaubte bei diesen Arzneistoffen eine signifikant höhere Varianzaufklärung der QT-Zeit, als die jeweiligen Effekte für sich genommen.
Die QT-Zeit gilt als erwiesenermaßen genauso abhängig von der individuellen genetischen Ausstattung, wie auch von Serumspiegeln potentiell als QT-verlängernd eingestufter Medikamente. Diese Effekte scheinen additiv verknüpfbar, so dass das von Roden et al. entwickelte Konzept der reduzierten Repolarisationsreserve (54) als bestätigt gelten darf. Die jeweiligen Einzeleffekte vom genetischen Risiko, sowie der Medikation haben zusammen einen größeren Einfluss auf die gemessenen QT-Zeit als für sich alleine genommen. Durch die Genetik lässt sich somit tatsächlich eine grobe vorab-Risikoabschätzung treffen. Dies könnte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse durch Kontrollen des EKGs und des Serumspiegels moduliert werden und somit vielfältigere therapeutische Möglichkeiten erhalten.
2 Entwicklung und Validierung einer Dried-Blood-Spot-Methode zum therapeutischen Drug Monitoring von Clozapin und Quetiapin
Die Technik der Extraktion und Analyse von Stoffen aus getrocknetem Blut ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt, wurde bis zur jüngeren Vergangenheit aber eher zu diagnostischen Zwecken angewendet. Durch Fortschritte in der Analytik im Sinne ausgefeilterer Chromatographie und sensitiverer Detektion wurde das Verfahren der Dried-Blood-Spot-Analytik auch für die Spiegelbestimmung von Arzneistoffen interessant. So wurden auch im Bereich des Therapeutischen Drug Monitorings bereits Methoden, beispielsweise für Antibiotika, Antiepileptika, Virostatika und in jüngerer Zeit auch Antidiabetika publiziert. Die Vorteile in der Probenhandhabung und durch geringeren Aufwand bei der Blutentnahme sowie geringeres Probenentnahmevolumen werden durch weitere Fortschritte im Bereich der Analytik vordergründiger.
Ziel war es, ein Extraktionsverfahren zu entwickeln und zu validieren, dass die gemeinsame Quantifizierung der häufig verabreichten Antipsychotika Clozapin und Quetiapin aus einem einzelnen getrockneten Blutstropfen ermöglicht.
Die Extraktion mit einer Mischung aus 99 % Acetonitril und 1 % 1 M Salzsäure und anschließender HPLC-Analyse mit Säulenschaltung und photometrischer Detektion wurde nach den Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) (146) validiert. Sie entsprach sämtlichen Anforderungen bezüglich Linearität, Bestimmungsgrenze, Stabilität, Genauigkeit, Extraktionsausbeute und Robustheit.
Somit gilt diese Methode in der Praxis als anwendbar und dürfte, nach Überprüfung der therapeutischen Bereiche für kapillares Vollblut im Vergleich zu den bereits definierten Bereichen für venöse entnommene Serumproben, Eingang in die klinische Praxis finden.
Ziel:
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist zum einen die Untersuchung der Zusammenhänge von Dosierung und Serumkonzentration, Serumkonzentration und Therapieeffekt sowie von Serumkonzentration und unerwünschten Arzneimittel-Wirkungen (UAW) bei an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Therapie. Zum anderen soll die Anwendbarkeit des therapeutischen Serumkonzentrations-Referenzbereichs von Erwachsenen für Kinder und Jugendliche untersucht werden.
Methode:
Die von mehreren Kliniken in den Jahren 2005 – 2009 erhobenen Daten von 40 Kindern und Jugendlichen, die mittels des Therapeutischen Drug Monitorings überwacht wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Die gemessenen Serumkonzentrationen erfolgten im Steady State und beziehen sich auf die Summe von Risperidon und 9-hydroxy-Risperidon (aktive Menge). Die Beurteilung der Therapieeffekte erfolgte mittels der CGI-C-Unterskala (Clinical Global Impression of Change), die der UAW mithilfe der UKU-Skala (Udvalg for Kliniske Undersøgelser).
Ergebnis und Fazit:
Es zeigt sich eine signifikante, positive Korrelation zwischen der Tagesdosierung und der Serumkonzentration und keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt bzw. den UAW. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern erste Hinweise für einen möglicherweise niedrigeren therapeutischen Referenzbereich für an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Behandlung. Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns ist der vorgeschlagene Referenzbereich eine richtungsweisende Empfehlung. Weitere Studien mit größeren Stichprobenzahlen sind nötig um diese Ergebnisse zu validieren.
Hintergrund
In Südafrika sind ca. 30 % aller schwangeren Frauen mit HIV infiziert. Physiologische Veränderungen in der Schwangerschaft alterieren die Metabolisierung der antiretroviralen Medikamente, was subtherapeutische oder toxische Serumspiegel zur Folge haben kann. Konsequenzen ergeben sich in Form einer Risikoerhöhung einer Mutter-Kind-Übertragung und Resistenzentwicklung einerseits sowie toxischer Wirkungen andererseits. Über die Pharmakokinetik antiretroviraler Substanzen bei Schwangeren ist bislang wenig bekannt. In der vorliegenden Untersuchung wurden deshalb im Setting der routinemäßigen Patientenversorgung Nevirapin (NVP)- und Efavirenz (EFV)-Serumkonzentrationen bei antiretroviral behandelten Schwangeren gemessen.
Methoden
Die Untersuchungen erfolgten im Rahmen des DFG-geförderten Internationalen Graduiertenkollegs IRTG1522, einem Partnerprojekt der Universitäten Stellenbosch und Kapstadt/Südafrika und Würzburg, prospektiv im Tygerberg Academic Hospital in Kapstadt. Bei 108 HIV-infizierten Schwangeren, die mindestens seit 4 Wochen eine NVP- (n=52) oder EFV-Medikation (n=56) erhielten, wurden Serumproben entnommen. Die Messung der NVP- und EFV-Serumkonzentrationen erfolgte im TDM-Labor der Infektiologie am Universitätsklinikum Würzburg mittels einer etablierten Gaschromatographie bzw. Hochflüssigkeitschromatographie-Methode.
Ergebnisse
Nur 28 Proben (54%) der NVP-Konzentrationen lagen im therapeutischen Bereich (3.000 - 8.000 ng/ml) 36 Proben (64%) der EFV-Konzentrationen lagen im therapeutischen Bereich (1.000 - 4.000 ng/ml). Es zeigte sich ein signifikanter negativer Zusammenhang zwischen EFV-Konzentrationen und einem BMI >25.
In den univariaten Regressionen der einzelnen Variablen gab es einen signifikanten negativen Zusammenhang zwischen NVP-Konzentrationen und der Anzahl an Schwangerschaftswochen sowie einen signifikant positiven Zusammenhang zwischen NVP-Konzentrationen bei einer Begleitmedikation mit Valproat.
Es konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen NVP-Konzentrationen <3.000 ng/ml und einem virologischen Versagen nachgewiesen werden. Bei EFV konnte dieser signifikante Zusammenhang zu Konzentrationen <1.000 ng/ml gefunden werden.
Mittels Therapeutischem Drug Monitoring konnten 6 NVP- und 4 EFV-Serumspiegel detektiert werden, die eine unzureichende Medikamenteneinnahme der Patientinnen widerspiegelten. Bei einer Patientin fand eine vertikale Transmission statt.
Mit dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine große Anzahl an schwangeren Frauen Serumspiegel außerhalb des therapeutischen Bereiches aufwiesen. Die pharmakokinetischen Veränderungen im Laufe der Schwangerschaft waren am ehesten Ursache für subtherapeutische Serumspiegel. Weiterhin zeigten sich subtherapeutische Konzentrationen als Auslöser von virologischem Versagen.
Schlussfolgerungen
Die Ergebnisse dieser Untersuchung legen nahe, dass ein Therapeutisches Drug Monitoring integraler Bestandteil der antiretroviralen Therapie von schwangeren Frauen im dritten Trimenon in Südafrika sein sollte.
Die Prognose von hämatologischen und onkologischen Systemerkrankungen wird dank immer komplexerer und intensiverer Therapien zunehmend besser. Im Zuge dessen spielen Infektionskomplikationen und insbesondere systemische Mykosen, eine immer größere Rolle. Die Zahl der antimykotischen Wirkstoffe ist begrenzt. Die zunehmenden Resistenzen verschlechtern die Situation zusätzlich. Mit der Einführung von Posaconazol, einem Wirkstoff aus der Gruppe der Triazole, steht ein Präparat mit sehr breitem antimykotischem Wirkspektrum zur Verfügung. Entsprechend der Daten aus einer therapeutischen Studie sind ausreichend hohe Medikamentenspiegel zur Erzielung einer klinischen Effektivität erforderlich.
Dieses Triazol wird im Gegensatz zu anderen und insbesondere zu Voriconazol nicht über Cytochrom P450 metabolisiert. Es ist jedoch ein Substrat für die Uridindiphosphatglucuronosyltransferase und unterliegt hier ebenso relevanten Interaktionen mit anderen Medikamenten. Diese bestehen zumeist in Veränderungen der Aktivität der abbauenden Enzyme sowohl durch Induktion wie auch durch Inhibition. Zudem zeichnet sich dieses Triazol besonders als orale Suspension durch eine eingeschränkte Resorption aus. Diese ist unter anderem abhängig von der Magensäure, einer begleitenden Nahrungsaufnahme der Dosisintervalle und ist limitiert. So konnten durch eine Dosissteigerung über 800 mg am Tag keine höheren Serumkonzentrationen erzielt werden. Daher erscheint die therapeutische Spiegelbestimmung von Posaconazol zumindest bei Verwendung der Suspension sehr sinnvoll.
In dieser Arbeit wurden für Posaconazol patientenbezogene Einflussfaktoren und spezifische Veränderungen des Serumspiegels durch verschiedene Komedikationen untersucht. Die Daten stammen aus einer Würzburger Patientenkohorte, bestehend aus überwiegend hämatologischen Patienten, die eine antimykotische Therapie oder Prophylaxe von Januar 2006 bis März 2008 in stationärer oder ambulanter Behandlung in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universitätsklinik Würzburg erhalten haben.
Es konnte gezeigt werden, dass die Posaconzolspiegel unabhängig von Alter und Geschlecht der Patienten sind. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten konnten wir einen kontinuierlichen Anstieg der Serumspiegel bei langer Posaconazoleinnahme nachweisen. Zudem konnte in dieser Arbeit erstmals ein Anstieg der Posaconazolkonzentrationen bei Patienten mit höherem BMI gezeigt werden.
Von unseren untersuchten Laborparametern zeigte sich bei erhöhten Posaconazolspiegeln eine signifikante Erhöhung der GPT. Die anderen Transaminasen und Cholestaseparameter zeigten in der Korrelation mit dem Posaconazolspiegel keine signifikanten Änderungen.
Bezüglich der Nierenretentionsparameter zeigte sich eine signifikante Erniedrigung der GFR bei höheren Posaconazolspiegeln. Dies gilt entsprechend gegenläufig für die Kreatininwerte.
Auf Grund der Plasmaeiweißbindung von Posaconazol stiegen die Spiegel mit höherem Albumin und Gesamteiweiß signifikant an.
Von unseren beobachteten Komedikationen zeigte sich eine signifikante Erniedrigung des Posaconazolserumspiegels bei gleichzeitiger Gabe von Pantoprazol. Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil erhöhten den Posaconazolspiegel signifikant. Bei den Patienten, die Lorazepam erhielten, zeigte sich ein Trend zu erniedrigten Posaconazolspiegeln. Für Temazepam zeigten sich einmalig signifikant erhöhte Posaconazolspiegel. Es ist davon auszugehen, dass die Posaconazolserumspiegel in jedem Fall durch die gleichzeitige Gabe dieser Benzodiazepine verändert werden können. Weitere Untersuchungen hierzu erfolgten bereits und sind erforderlich.
Bedingt durch diese Ergebnisse ist ein Therapeutisches Drug Monitoring besonders bei Patienten mit zahlreicher Komedikation dringend zu empfehlen, da potentielle Interaktionen die Bioverfügbarkeit von Posaconazol nicht nur signifikant, sondern auch in einem relevanten Bereich verändern können.
In der vorliegenden Untersuchung wurden die Serumspiegel der antiretroviralen Medikamente Nevirapin, Efavirenz und Lopinavir bei 124 ambulanten HIV-Patienten der HIV-Ambulanz des Bugando Hospitals in Mwanza (Tansania) bestimmt. Sechs Patienten mussten ausgeschlossen werden, so dass letztlich bei 118 Patienten überprüft wurde, welche Serumspiegel sich zu zufällig gewählten Zeitpunkten während einer Routineuntersuchung einstellten und welche Einflussfaktoren sich auf die Serumspiegel auswirkten.
Insgesamt 11 % der Patienten, die NVP und EFV eingenommen hatten, wiesen Serumspiegel auf, die im subtherapeutischen Bereich lagen. 11 % der Patienten, die EFV eingenommen hatten, wiesen Spiegel auf, die oberhalb des therapeutischen Bereiches lagen. 26 % der Patienten wiesen hohe NVP-Spiegel > 6.000 ng/ml auf, die jedoch aufgrund fehlender Daten für einen oberen cut-off-Wert nicht eindeutig einzuordnen sind. Die Patienten, die LPV eingenommen hatten, wiesen suffiziente Serumspiegel auf. Der Großteil der Patienten lag somit in dem anzustrebenden Bereich der Serumspiegel.
Die häufigsten Gründe für Spiegel außerhalb des therapeutischen Bereiches waren eine eingeschränkte Adhärenz und wahrscheinlich Medikamenteninteraktionen mit Tuberkulostatika.
Die Serumspiegel von NVP waren bei subjektiv angegebener eingeschränkter Adhärenz signifikant niedriger (p=0,026) und auch signifikant häufiger subtherapeutisch (p=0,005) womit gezeigt werden konnte, dass schon eine einmalig vergessene Einnahme zu niedrigeren und sogar subtherapeutischen Spiegeln führen kann. Dieser Zusammenhang unterstreicht die ausgesprochene Wichtigkeit einer guten Adhärenz.
11 % der Patienten wiesen Medikamentenspiegel auf, die oberhalb des therapeutischen Bereiches lagen, welche aber nur selten mit Nebenwirkungen einhergingen. Im Falle von NVP konnte ein marginal signifikanter Zusammenhang zwischen hohen NVP-Spiegeln und erhöhten GPT-Werten gezeigt werden. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Schwierigkeit, einen klaren therapeutischen Bereich zu definieren, und zeigen, dass weitere Untersuchungen notwendig sind, um den Nutzen von TDM zur Vermeidung von Nebenwirkungen zu klären.
Zwischen höherem Körpergewicht und niedrigeren EFV-Serumspiegeln konnte eine marginal signifikante negative Korrelation gezeigt werden, so dass bei Patienten mit sehr hohem oder sehr niedrigem Körpergewicht TDM sinnvoll erscheint.
Zusammenfassend scheint der routinemäßige Einsatz von TDM auch bei tansanischen Patienten nicht notwendig zu sein. Bei gewissen Patienten kann TDM aber sinnvoll sein, vor allem um subtherapeutische oder toxische Spiegel zu vermeiden. Hilfreich scheint der Einsatz von TDM bei Patienten mit Adhärenzproblemen, einer Komedikation mit Rifampicin und Isoniazid und eventuell bei über- oder unterdurchschnittlichem Körperwicht und EFV-Therapie sowie erhöhten Transaminasen unter NVP-Therapie.
Höheres Alter, Krankheitsprogression, auffällige CD4-Zellzahlen oder eine schon lange andauernde ART scheinen keine eigenständige Indikationen für ein TDM darzustellen, da die meisten Patienten mit diesen Kriterien suffiziente Serumspiegel aufwiesen.
Die signifikant niedrigeren Serumspiegel der eingeschränkt adhärenten Patienten in dieser Untersuchung im Vergleich zu Patienten, die gute Adhärenz angegeben hatten, unterstreichen die Wichtigkeit einer gründlichen Aufklärung der Patienten über die Notwendigkeit einer guten Adhärenz.
Eine klassische HIV-Primärtherapie setzt sich aus einer Kombination von zwei Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) zusammen. Vor allem aufgrund NRTI-assoziierter Nebenwirkungen durch mitochondriale Toxizität wird die Option eines Verzichts auf NRTI (NRTI-Sparing) untersucht. In der vorliegenden Langzeituntersuchung wurden drei therapienaive Patientenkollektive - (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] und (3) NNRTI+PI [n=19] - über 96 Wochen teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv beobachtet. Die drei Kollektive wurden bezüglich Effektivität, Veränderungen von metabolischen und hämatologischen Laborparametern und kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) anhand statistischer Auswertung verglichen. Dabei zeigten sich unter den NNRTI Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) geringere Plasmaspiegelschwankungen als unter PI. Im Vergleich der Therapiegruppen wurden für absolute und relative Plasmaspiegel keine signifikanten Unterschiede zwischen EFV, NVP und LPV (Lopinavir) beobachtet. Unabhängig des Krankheitsstadiums (CDC-Klassifikation) konnte in allen Gruppen eine maximale Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze von <50 HIV-RNA-Kopien/ml und ein Anstieg der CD4-Zellzahlen beobachtet werden. Bezüglich virologischem und immunologischem Therapieerfolg gab es im Verlauf über 96 Wochen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Therapiekollektiven. Im Vergleich der Laborparameter von Fett- und Leberstoffwechsel kam es zwischen den Gruppen zu signifikanten Unterschieden, wobei deutliche Anstiege und höchste Werte im NRTI-freien Kollektiv gemessen wurden. Für Hämoglobin wurde dies nicht beobachtet. NRTI-Sparing kann bei HIV-therapienaiven Patienten eine Option für eine effektive Langzeittherapie mit maximaler Virussuppression und ansteigender CD4-Zellzahl darstellen, scheint aber mit einem erhöhten Risiko für ansteigende Fettstoff- und Leberparameter assoziiert zu sein.
In dieser Untersuchung wurde die praktische Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der HIV-Therapie an 2634 Plasmaproben von 1929 Patienten in mehrfacher Hinsicht gezeigt. Unterschiedliche Therapieumstände erfordern im Einzelfall sowohl für die Proteaseinhibitoren LPV, RTV, APV, SQV, NFV, IDV und ATV, als auch für die Nicht-Nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer EFV und NVP ein Therapeutisches Drug Monitoring. Bei Begleitmedikation mit nicht-antiretroviralen Präparaten konnten die pharmakologischen Interaktionen größtenteils bestätigt werden. Als Beispiel sei die Komedikation mit Carbamazepin genannt, wodurch mit 5733,1±1768,9 ng/ml ein erniedrigter LPV-Plasmaspiegel im Vergleich zum Referenzwert von 6207,3±4110,0 ng/ml resultierte und die Wirkung von Carbamazepin als Induktor des Enzymsystems gezeigt werden konnte. Ein ähnliches Verhalten ergab sich bei Kombination von Carbamazepin mit RTV und mit NFV. Zum Erreichen optimaler Plasmaspiegel, die für die Therapie ausreichend effizient sind und die Toxizität nicht erhöhen, ist ein TDM für alle PI und NNRTI notwendig. Weiter konnte gezeigt werden, dass ein Therapeutisches Drug Monitoring ein wichtiges Instrument zum Aufdecken von Complianceproblemen sein kann, insbesondere gilt dies für LPV, RTV, SQV, IDV, EFV und NVP. Bei Therapieversagen ist die Interpretation des TDM häufig schwierig. Erniedrigte Spiegel konnten für LPV, APV, SQV, NFV, ATV und EFV gezeigt werden. Die Bedeutung des TDM liegt in der Vermeidung suboptimaler Konzentrationen. Die Notwendigkeit eines TDM bei Vorliegen von chronischen Lebererkrankungen konnte anhand von 301 Patienten gezeigt werden. Insbesondere für LPV, APV, SQV, NFV, IDV, EFV und NVP waren erhöhte Plasmaspiegel nachweisbar. Auch das Auftreten von Nebenwirkungen lässt ein TDM und eine darauf beruhende Dosisanpassung für alle untersuchten PI und NNRTI empfehlen. Bei ART-Kombinationen von PI und NNRTI ist ein TDM unbedingt erforderlich, da das Ausmaß der Interaktionen, die durch die antiretroviralen Medikamente verursacht werden, großen individuellen Veränderungen unterliegt. Die Notwendigkeit eines TDM konnte für alle untersuchten PI und NNRTI bestätigt werden. Insgesamt wurden in dieser retrospektiven Untersuchung die möglichen pharmakologischen Interaktionen der PI und NNRTI größtenteils bestätigt. Unterstrichen wird dadurch die Bedeutung des TDM bei der Betreuung HIV infizierter Patienten im klinischen Alltag.
Nevirapin ist ein Nicht-Nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor, welcher seit 1996 in der Therapie der HIV-Infektion eingesetzt wird. Im wissenschaftlichen Labor des Schwerpunktes Hepatologie/Infektiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg werden im Rahmen der therapiebegleitenden Diagnostik bei Patienten mit HIV-Infektion regelmäßig Nevirapin-Plasmakonzentrationen bestimmt. Anhand einer statistischen Auswertung der von 1996 bis 7/2002 gemesssenen Nevirapinspiegel werden in der vorliegenden Arbeit zunächst Einflussgrößen auf inter- und intraindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen identifiziert. Den stärksten Einfluss auf die interindividuelle Streuung hat dabei das Patientengewicht, weitere Einflussfaktoren sind Rauchen und Compliance der Patienten. Auf Grundlage der Ergebnisse werden Kriterien für eine Dosisanpassung in bestimmten klinischen Situationen erarbeitet. Im zweiten Teil der Arbeit werden akute und langfristige Nebenwirkungen der Nevirapintherapie untersucht. Hautausschlag und Leberwerterhöhung treten vor allem in den ersten Wochen der Therapie auf. Weibliches Geschlecht und hohe CD 4-Zellzahl am Therapiebeginn können als Risikofaktoren für das Auftreten dieser Nebenwirkungen identifiziert werden. Eine Steroidtherapie erscheint aufgrund der vorliegenden Einzelfalldarstellungen vorteilhaft und damit indiziert. Im langfristigen Verlauf steigt die GGT-Aktivität auf etwa das doppelte des Ausgangswertes an, GOT- und GPT-Aktivitäten ändern sich kaum und bei der LDH und der AP kann ein Anstieg in den ersten acht Therapiewochen beobachtet werden. Hepatitis B- und C-Koinfetion haben in dieser Auswertung keinen Einfluss auf nevirapinbedingte Leberwerterhöhung. In Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur wird ein deutlicher Anstieg des HDL unter der Nevirapintherapie gefunden. Schließlich wird im dritten Teil dieser Untersuchung die Wirksamkeit der NVP-Therapie anhand von Viruslast- und CD4-Veränderungen analysiert. Bei der Mehrzahl der Patienten kann eine gute Wirksamkeit mit anhaltender Suppression der Viruslast und kontinuierlichem Anstieg der CD4-Zellzahl beobachtet werden.