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Die Chemotherapie eines Nebennierenrindenkarzinomes gestaltet sich als insgesamt schwierig, da nur wenige prognostische Faktoren existieren. Ein mögliches Chemotherapie-Regime beinhaltet Streptozotocin, ein alkylierendes Chemotherapeutikum, welches Guanin in Methylguanin alkyliert. Das andere verwendete Therapieregime umfasst EDP. Die FIRM-ACT Studie war die erste randomisierte Studie, welche die beiden Chemotherapie Regime EDP und STZ in Kombination mit Mitotan in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC analysierte. Hier konnte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben bei der Behandlung mit EDP + M (5 Monate) vs. STZ + M (2,1 Monate) festgestellt werden. Ein objektives Ansprechen des Tumors zeigte sich bei EDP + M bei (35 von 151 Patienten) und bei STZ + M bei (14 von 153) Patienten. Es folgte daher die Empfehlung im Versorgungsalltag EDP + M als Erstlinientherapie einzusetzen. Zur Evaluierung eines möglichen Ansprechens von STZ wurde der Methylierungsstatus von MGMT analysiert. MGMT ist ein Protein, welches Alkylierungen durch Bindung entfernt und repariert Methylguanin in Guanin. Eine Hypermethylierung führt zu einer reduzierten Expression von MGMT und folglich zu einer verminderten Reparaturkapazität. Dies führt insgesamt zu einem besseren Ansprechen der alkylierenden Chemotherapie mit längerem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. In der Kohorte konnten dabei zwei Amplicons des MGMT-Gens mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Responder und Non-Responder festgestellt werden. Zudem untersuchten wir die Expression von GLUT-2, welcher STZ über die Zellmembran transportiert. Vier der untersuchten Proben zeigten jedoch keine membranäre Expression, diese waren Non-Responder, sodass die membranäre Expression von GLUT-2 eine erste Voraussetzung für die Aufnahme von STZ in Tumorzellen zu sein scheint. Entsprechend der Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass der Methylierungsstatus der Promotorregion des MGMT-Gens als prognostischer Faktor zur Therapieentscheidung mit STZ hinzugezogen werden sollte, wenn die Tumorzellen GLUT-2 membranär exprimieren. Insgesamt könnte dies der erste Schritt einer individualisierten/stratifizierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen ACC mit STZ sein.
Hintergrund: Das Therapieansprechen von fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinomen (ACC) unter den aktuellen Chemotherapieregimen ist nicht zufriedenstellend.Ebenfalls zeigte sich in klinischen Studien nur ein limitiertes Ansprechen auf Immuntherapien. Eine hohe Mutationslast (TMB) und das Vorhandensein einer spezifischen DNA Signatur sind charakteristisch für Tumore mit Mutationen in dem Gen MUTYH, welches die mutY-DNA-Glykosilase kodiert. Es wurde gezeigt, dass dies potentiell ein Ansprechen auf eine Immontherapie vorhersagen kann. Eine hohe Mutationslast in ein ACC Zellline konnte bis jetzt noch nicht gezeigt werden.
Methoden: Die JIL--2266 Zelllinie wurde etabliert aus einem primären ACC-Tumor. Diese wurde umfänglich charakterisiert und oxidativer Schaden, welcher durch eine dysfunktionelle mutY DNA Glykosilase verursacht wird, konnte gezeigt werden.
Ergebnis: Wir charakterisierten eine neue ACC Zelllinie JIL-2266, welche eine Defizienz in dem mutY DNA-Reperaturmechanismus aufweist. Die JIL-2266 Zellen weisen ein mit dem Primärtumor kongruentes STR-Profil auf. Die Zellen proliferieren mit einer Verdopplungszeit von 41 bis 13h. Die immunhisochemische Färbung zeigte eine Positivität für SF-1. In der Massenspektrometrie fand sich keine signifikante Steroidproduktion. Die JIL-2266 haben eine hemizygote Mutation in dem Tumorsuppressorgen TP53 und MUTYH. Exomsequenzierung zeigte 683 SNVs. Wir fanden erhöhten oxidativen DNA Schaden in der Zelllinie und im Primärtumor, verursacht durch eine gestörte mutY Glykosilase Funktion und eine Anhäufung von 8-Oxoguanin.
Zusammenfassung: Dieses Zellinie ist ein wertvolles ACC Modell mit einer hohen Mutationslast und ein Werkzeug um oxidativen DNA Schaden in der Nebenniere zu untersuchen.