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- valsartan (1)
- valtrates (1)
- vascularized fat construct (1)
- velocity (1)
- veterinarians (1)
- veterinary medicine (1)
- vif (1)
- volumetric absorptive micro-sampling (VAMS) (1)
- volumetric absorptive microsampling (1)
- watersolubility (1)
- young’s modulus (1)
- zweidimensional (1)
- HILIC (1)
- Ölsäure (1)
- ß-Carbolinalkaloide, 7-Alkyloxycumarine, Clopidogrel, Paracetamol (1)
- ß-Carboline (1)
- ß-carboline alkaloids, 7-alkyloxycoumarins, clopidogrel, acetaminophen (1)
- ß-carbolines (1)
- β2 - Agonisten (1)
- β2 - agonist (1)
Institute
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (399) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Universität Belgrad, Serbien (2)
- ACC GmbH Analytical Clinical Concepts (1)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Bayer AG, Research & Development, Pharmaceuticals, Investigational Toxicology (1)
- Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (1)
- Friedrich-Schiller-Universität Jena (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Biology (HIRI), Josef-Schneider-Straße 2/D15, DE-9708 Wuerzburg, Germany (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Biology (HIRI), Josef-Schneider-Straße 2/D15, DE-97080 Wuerzburg, Germany (1)
- IBMP - Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung in Nürnberg-Heroldsberg (1)
- Johns Hopkins School of Medicine (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 26230120009 (1)
- 296679 (1)
- 314911 (1)
- 701983 (1)
Identifizierung und Strukturaufklärung von Anthocyanen und ihrer Metabolite erfolgten mit Hilfe der mittels Hochleistungsflüssigchromatographie-Diodenarray-Detektion-Elektro-spray-Tan¬dem¬massen¬spektrometrie (HPLC-DAD-ESI-MS/MS). Quantitative Analysen wurden via HPLC-DAD durchgeführt. Die hierzu erforderlichen Referenzverbindungen wurden mittels präparativer HPLC aus Heidelbeeren isoliert (Reinheit zwischen 85,8% und 99,4%). Der Gehalt an Anthocyanen in den untersuchten Heidelbeerfrüchten lag bei 6 g/kg. Bezüglich der mengen¬mäßigen Verteilung dominierten Delphinidin- und Cyanidin¬glykoside vor den Glykosiden von Malvidin, Petunidin und Peonidin. Als konjugierte Zucker¬reste kamen vor allem Glukose und Galaktose vor, der Gehalt an Arabinosiden war weit geringer. Bei oraler Aufnahme erfolgt ein erster Kontakt der Anthocyane mit Speichel. Daher wurde dessen Wirkung auf die Heidelbeeranthocyane in ex vivo-Studien über einen (unphysio-logisch langen) Zeitraum von bis zu 30 Minuten untersucht. Dabei konnte wurde ins-besondere der Einfluß des pH-Wertes auf die Stabilität der Anthocyane aufgezeigt werden. Zur Simulation des Verhaltens von Anthocyanen im Magen wurden die einzelnen Heidelbeeranthocyane mit künstlichem Magensaft (pH 1,81) über vier Stunden inkubiert. Hier erwiesen sich alle untersuchten Verbindungen als stabil. Die anschließend von uns mit simuliertem Duodenalsekret (pH 7,2) über einen Zeitraum von 24 Stunden durchgeführten Studien zeigten, dass die Anthocyane unterschiedlich starken Modifizierungen unterlagen. Unter den schwach alkalischen Bedingungen wurden vor allem die Glykoside des Delphinidins schnell abgebaut, aber auch die übrigen Anthocyane erwiesen sich unter diesen Bedingungen als nicht stabil; nach 24 h war kein Anthocyan mehr nachweisbar. Um die Metabolisierungsvorgänge der Anthocyane im Dünn- und Dickdarm zu untersuchen, wurden ex vivo-Inkubationen jeweils mit frischem Ileo- bzw. Kolo¬stoma-beutel¬inhalt durchgeführt. Während die Abbaugeschwindigkeit in der ilealen Flüssigkeit vor allem von der pH-Stabilität des Aglykons abhänig war, konnten im Dickdarm einzig die Arabinoside nach einer Stunde noch alle in geringen Konzentrationen identifiziert werden. Die meisten Glukoside und Galaktoside waren zu diesem Zeitpunkt schon vollständig abgebaut. Da im Darm von einer hydrolytischen Spaltung der Anthocyane in Anthocyanidin und Zucker ausgegangen wird, wurde die Metabolisierung von Anthocyanidinen unter physio-logischen pH-Bedingungen untersucht. Neben der jeweiligen Spaltung in das Benzoe¬säure-derivat des B-Ringes sowie Phloroglucinessigsäure traten verschiedene Poly¬merisierungs¬-produkte auf, deren Strukturen nicht aufgeklärt werden konnten. In einer weiteren Versuchsreihe wurde die renale Ausscheidung von Anthocyanen bei Ileostomieprobanden nach oraler Applikation von 300 g Heidelbeeren über einen Zeitraum von acht Stunden untersucht. Es zeigte sich, dass ein Stoma des terminalen Ileums keinen Einfluss auf die Absorption und Metabolisierung der Anthocyane hatte. Die Bilanzierung der Anthocyane im Urin erfolgte als Äquvalente von Malvidin-3-O-glukosid, da nicht alle Anthocyanmetabolite zur Verfügung standen. Der Zeitpunkt der maximalen renalen Anthocyanausscheidung sowie die Menge der ausgeschiedenen Anthocyane waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen. Das Aus¬sscheidungs¬maximum (tmax) lag zwischen 0,5 und zwei Stunden. Bei der ausge¬schiedenen Menge wurden Werte zwischen 0,007% und 0.019% der auf¬ge¬nommenen Anthocyane ermittelt. Aufgrund der literaturbekannten Unterschiede zwischen den in Serum und Urin gefunden Anthocyanmengen ist davon auszugehen, dass es nach Anthocyanverzehr zu Inter-aktionen mit Proteinen in Blut oder Geweben kommt. Mittels Blutfraktionierung wurde das humane Serumalbumin (HSA) als wichtigster Bindungspartner der Anthocyane im Blut identifiziert. Anhand spektroskopischer Methoden war es möglich, die Bindungs¬parameter zu berechnen. Als Bindungsort wurde der hydrophile Eingang der lipophilen Warfarin-Bindungstasche in der Subdomäne IIA des HSA-Moleküls mittels "molecular modelling" identifiziert. Nasschemische Untersuchungen ergaben, dass die Bindung der Anthocyane an HSA diese vor ihrem pH-abhängigen Abbau schützt. Eine signifikante Herab¬setzung der chemischen Abbaugeschwindig¬keit konnte auch für bovines Serumalbumin beobachtet werden. Diese Erkenntnis ließ sich auf andere, mit dem HSA-Molekül nicht strukurverwandte lebensmittelrelevante Albumine übertragen. So zeigten Anthocyane große Stabilität in Milch und Eiklar, wobei die Stabilisierung auf eine Wechselwirkung mit den Proteinen Laktalbumin und Ovalbumin zurückgeführt werden konnte. Die in dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse hinsichtlich Absorption, Metabolisierung und systemischer Verfügbarkeit im menschlichen Organismus leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wirkungen von Anthocyanen. Die neuen Erkenntnisse der Protein¬bindung sind vor allem für die Bewertung der Verfügbarkeit der Anthocyane in humanem Gewebe relevant.
The high failure rate of new drug candidates in preclinical or clinical studies due to hepatotoxicity represents a considerable problem in the drug development. Hence, there is an urgent need to develop new approaches for early and reliable prediction of drug-induced hepatotoxicity that enables a better identification of drug candidates with high potential for toxicity at early stages of drug development. Therefore, the aim of this work was to improve the prediction of drug-induced liver injury in preclinical studies through evaluation of more reliable and sensitive biomarkers of hepatotoxicity and a better understanding of the underlying mechanistic basis for drug-induced toxicity. First, the ability of a set of potential markers (NGAL, thiostatin, clusterin, PON1) to detect early signs of liver injury was assessed in rats treated with drug candidates that were dropped from further development, in part due to toxic adverse effects in the liver. In summary, PON1 and clusterin were not consistently altered in response to liver injury and thus provide no additive information to the traditional liver enzymes in detecting drug-induced hepatotoxicity. In contrast, thiostatin and NGAL were increased in serum and urine of treated animals in a time- and dose-dependent manner. These changes correlated well with mRNA expression in the target organ and generally reflected the onset and degree of drug-induced liver injury. Receiver-operating characteristics analyses supported serum thiostatin, but not NGAL, as a better indicator of drug-induced hepatobiliary injury than conventional clinical chemistry parameters, such as ALP, ALT and AST. Although thiostatin, an acute phase protein expressed in a range of tissues, may not be specific for liver injury, our results indicate that thiostatin may serve as a sensitive, minimally-invasive diagnostic marker of inflammation and tissue damage in preclinical safety assessment. In the second part of this work, combined application of genomics profiling technology and RNAi to inhibit the pharmacological target of a drug candidate BAY16, a glucagon receptor (GCGR) antagonist, was used to determine if interference with the pharmacological target plays a role in the toxic response to BAY16, and to narrow down those molecular changes that are associated with toxicity, and not the pharmacological action of BAY16. In contrast to Bay 16, which was found to be cytotoxic at concentrations of 75 µM, silencing of the glucagon receptor did not affect cell viability in primary rat hepatocytes. Thus, it can be concluded that hepatotoxicity of Bay 16 was not related to the drugs inhibitory effect on the glucagon receptor in vitro and in vivo. These findings were supported by the fact that most of BAY16-induced changes in gene expression occurred independently of the pharmacological modulation of GCGR. These off-target effects include altered xenobiotic metabolism, oxidative stress, increased fatty acid synthesis, and alterations in cholesterol and bile acid metabolic processes. Although it was not possible to draw a final conclusion about the mechanism of BAY16 hepatotoxicity, changes in these molecular mechanisms appear contribute to progression of hepatic injury. With regard to drug safety assessment in preclinical studies, the utilization of siRNA technology in vitro represents a new approach to improve mechanistic understanding of the nature of drug’s toxicity, being either chemically mediated or due to primary or secondary pharmacological mode of action.
The aim of the present study was to design different dosage forms as carrier systems to deliver sorafenib to the lung of BXB-23 transgenic mice using different routes of administration. Three dosage forms were used one of them was an oil-in-water emulsion and the oral route was chosen for this experiment. The other delivery system was a liposome preparation for intratracheal instillation. In this case the oral route was considered as a control experiment. The last dosage form was PLGA microspheres. Before sorafenib administration it was important to develop a HPLC method to assess sorafenib absorption after its administration and to determine its concentrations in mouse serum. The HPLC method allowed sorafenib quantification in small volumes (30 µl) of mouse serum and tissues. The developed HPLC method was validated resulting in satisfactory selectivity, good linearity, good accuracy and precision over the concentration range examined. Sorafenib was successfully incorporated in a fat emulsion (o/w) using a traditional method resulting in a white homogenous emulsion and no particle aggregation was observed. Sorafenib exhibited antitumor activity on the lung adenoma in BXB-23 transgenic mice when administered orally (2 mg sorafenib per mouse) in the emulsion preparation. The determined effect was an approximately 29 % reduction in the tumor area of the adenoma foci and a proliferation reduction. In order to improve the pharmacological effects of sorafenib on the lung adenoma in BXB-23 mice, the targeting of sorafenib directly to the site of action (the lung) was an attractive concept. For this purpose the intratracheal route was used. Since sorafenib administration by instillation required incorporation of sorafenib in a dosage form suitable for its lipophilic nature, a liposome suspension was the second dosage form used. A lyophilization method was employed for sorafenib liposome preparation utilizing dilauroylphosphatidylcholine (DLPC) which is safe and tolerable for the lung. Incorporation of sorafenib in the liposomes did not influence the particle size and its distribution. The sorafenib liposomes showed high encapsulation efficiency, good stability at 4 °C for one month and satisfactory in vitro release properties and inhibited Raf-1 mediated activation of ERK in cell culture assay. In a pharmacokinetic experiment sorafenib loaded liposomes were instilled directly into the lung. The results revealed that a significant level of sorafenib was achieved in the lung tissues after 2 hours and then reduced after 48 h and remained nearly constant for one week. On the other hand, only traces of sorafenib were found in the mice serum up to 48 h. Subsequently, the pharmacological activity of sorafenib (1 mg per mouse) was studied when delivered in a liposomal suspension intratracheally to treat the lung adenoma of BXB-23 mice. The data of this experiment demonstrated that sorafenib intratracheal instillation resulted in a reduction of tumor area of adenoma foci (67 %) and an elevation of the percent of apoptotic cells. In contrast, prolongation of the treatment period did not further enhance sorafenib activity on the lung adenoma. This previous finding suggested a development of multidrug resistance (MDR) by the adenoma foci cells against sorafenib instillation, which was examined by immunohistochemistry staining. The percent of MDR positive cells was higher after two and three weeks sorafenib liposome instillation treatment than that after one week treatment. The last dosage form used for sorafenib was microspheres, which were prepared by emulsion-diffusion-evaporation method using biodegradable PLGA 50:50 resulting in a white lyophilized powder. The system was characterized physicochemically and revealed a good microspheres yield, high encapsulation efficiency, a homogenous particle size distribution and slow in vitro release of sorafenib. The other strategy studied in the present research project was gene delivery to target the lung bearing tumor of BXB-23 mice using a non-viral vector (polyethylenimine). Polyethylenimine (PEI) was used to investigate its efficiency in transfecting lung bearing tumor of BXB-23 mice model and its ability to transfect the adenoma foci cells. LacZ, which encodes Beta-galactosidase was used in the present study as a reporter gene and was complexed with PEI before delivered intravenously. A high LacZ expression in the alveolar region with some expression in the adenoma foci was observed. On contrary, a low LacZ expression in the alveoli and in the adenoma foci was achieved after instillation of the same polyplex intratracheally.
A liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the analysis of ten kinase inhibitors (afatinib, axitinib, bosutinib,cabozantinib, dabrafenib, lenvatinib, nilotinib, osimertinib, ruxolitinib, and trametinib) in human serum and plasma for theapplication in daily clinical routine has been developed and validated according to the US Food and Drug Administration andEuropean Medicines Agency validation guidelines for bioanalytical methods. After protein precipitation of plasma samples withacetonitrile, chromatographic separation was performed at ambient temperature using a Waters XBridge® Phenyl 3.5μm(2.1×50 mm) column. The mobile phases consisted of water-methanol (9:1, v/v) with 10 mM ammonium bicarbonate as phase A andmethanol-water (9:1, v/v) with 10 mM ammonium bicarbonate as phase B. Gradient elution was applied at a flow rate of 400μL/min. Analytes were detected and quantified using multiple reaction monitoring in electrospray ionization positive mode. Stableisotopically labeled compounds of each kinase inhibitor were used as internal standards. The acquisition time was 7.0 min perrun. All analytes and internal standards eluted within 3.0 min. The calibration curves were linear over the range of 2–500 ng/mLfor afatinib, axitinib, bosutinib, lenvatinib, ruxolitinib, and trametinib, and 6–1500 ng/mL for cabozantinib, dabrafenib, nilotinib,and osimertinib (coefficients of correlation≥0.99). Validation assays for accuracy and precision, matrix effect, recovery,carryover, and stability were appropriate according to regulatory agencies. The rapid and sensitive assay ensures high throughputand was successfully applied to monitor concentrations of kinase inhibitors in patients.
Das Ausmaß der Proteinbindung eines Arzneistoffs wirkt sich auf viele unterschiedliche pharmakokinetische Parameter aus. So wird beispielsweise das Verteilungsvolumen, die Metabolisierung oder die Elimination des entsprechenden Stoffes durch die Höhe seiner Proteinbindung beeinflusst. Da nur der im Plasma frei vorliegende Anteil eines Arzneistoffs in der Lage ist biologische Membranen zu überwinden, können auch nur die freien Arzneistoffmoleküle eine pharmakologische Wirkung an Rezeptoren oder Enzymen auslösen. Dementsprechend ist auch die Intensität der hervorgerufenen Wirkung von der Größe des ungebundenen Anteils eines Arzneistoffs abhängig. Aufgrund dieser Zusammenhänge ist klar, dass die Proteinbindung eines Arzneistoffes letztendlich Einfluss auf die Dosisfindung hat. Zur Ermittlung der Proteinbindung stehen viele unterschiedliche Methoden, wie beispielsweise die HPLC, Kapillarelektrophorese, Ultrazentrifugation, Gleichgewichtsdialyse und Ultrafiltration zur Verfügung. In der vorliegenden Arbeit wurde die kontinuierliche Ultrafiltration zur Ermittlung der Proteinbindung von Arzneistoffen angewendet. Hier wird die Proteinbindung nicht nur anhand einer bestimmten Arzneistoff- bzw. Albuminkonzentration gemessen, sondern über einen weiteren Bereich von Wirkstoff-Protein-Verhältnissen beobachtet. Des Weiteren ist der apparative Aufwand im Vergleich zu vielen anderen Methoden als geringer einzustufen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde, die auf der von Heinze[122] entwickelte Messanlage weiter optimiert und eine zweite Anlage mit einem Diodenarraydetektor aufgebaut. Für letztere musste eine Software-Anpassung vorgenommen werden. Folgende Projekte wurden durchgeführt: 1) Um den In-vivo-Bedingungen nahe zu kommen, wurde bei der Bestimmung der Proteinbindung der Sartane nicht nur BSA und HSA verwendet, sondern erstmals auch humanes Plasma. Die Plasmamessungen der Sartane verliefen insgesamt problemlos, allerdings ist eine erfolgreiche Messung stark von der Qualität des eingesetzten Plasmas abhängig, wie Messungen der Naphthylisochinoline gezeigt haben. Im Vergleich mit HSA und Plasma ergaben die Messungen der Sartane mit bovinem Serumalbumin geringfügig erniedrigte Proteinbindungswerte. Insgesamt sind alle Ergebnisse sehr gut mit den Literaturwerten vergleichbar. 2) Das Ausmaß der Proteinbindung von Naphthylisochinolinen war bislang unbekannt und lag im Bereich von ca. 30-70%. Erneut waren die Resultate aus den Messungen von BSA und HSA nahezu gleich. 3) Am Beispiel der Interaktion zwischen Phenprocoumon und Phenylbutazon wurden zwei unterschiedliche Ansätze getestet, um die Verdrängung aus der Proteinbindung zu simulieren. Die erste Methode entsprach hierbei einer Konkurrenz der beiden interagierenden Stoffe um die Proteinbindungsstellen. Durch den Einfluss des Phenylbutazon verringerte sich die Proteinbindung des Phenprocoumon um 1%, was allerdings als statistisch nicht signifikant betrachtet werden kann. Im zweiten Ansatz, der eine direktere Verdrängung aus der Proteinbindung simulieren sollte, fiel die Proteinbindung des Phenprocoumon gegenüber den Einzelmessungen um 2,5% ab. Unter physiologischen Konzentrationsverhältnissen sank sich die Proteinbindung des Phenprocoumon auf 93,3%. Der freie Anteil erhöhte sich dementsprechend von 1% auf 6,7%. Somit konnte der Einfluss des Phenylbutazon auf die Proteinbindung des Phenprocoumon erfolgreich nachgewiesen werden. Die unveränderte Proteinbindung des Phenylbutazon im inversen Ansatz und die ermittelten pK-Werte bestätigen diese Interaktion. Grundsätzlich ist es also möglich mit der kontinuierlichen Ultrafiltration solche Interaktionen zu simulieren. 4) Zuletzt sollte der Frage nachgegangen werden, ob es mit der kontinuierlichen Ultrafiltration auch möglich ist die Proteinbindung von wasserunlöslichen Stoffen, nämlich den Aziridinen, in Gegenwart steigender Mengen DMSO, zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit Literaturwerten ohne DMSO-Zusatz verglichen. Abgesehen von Candesartan, das eine lineare Korrelation zwischen DMSO-Gehalt der Wirkstofflösung und Absinken der Proteinbindung zeigte, konnte kein Zusammenhang zwischen der DMSO-Konzentration und der gemessenen Proteinbindung festgestellt werden. Die Mittelwerte lagen im Bereich der Literaturwerte. Insgesamt zeigten alle Versuchsreihen, dass die kontinuierliche Ultrafiltration eine ausgezeichnete, schnelle und robuste Screeningmethode zur Bestimmung des Ausmaßes der Proteinbindung bekannter und neuer Wirkstoffe darstellt.
The work presented in this thesis was mainly targeted at exploring the capabilities of evaporation based LC detectors as well as further alternatives for the control of impurities in substances not exhibiting a suitable chromophore for UV-detection. In the course of the work carried out, several new methods for the identification, impurities control and composition testing of APIs were elaborated. An evaporation based detector that entered into the field of pharmaceutical analysis in the recent years was the Evaporative Light Scattering Detector (ELSD). However, non-reproducible spikes were reported when injecting concentrated test solutions as they are usually required for the control of impurities. The reasons, for the appearance of these spikes as well as possibilities for their avoidance were explored in a systematic study. Moreover, the dependence of the detector sensitivity on different eluent composition, eluent flow-rate and ELSD settings was investigated. In the course of the revision of the Ph.Eur. monographs for aspartic acid and alanine, a C18 reversed phase ion-pair LC method using 1 mmol/L of perfluoroheptanoic acid as an ion-pair reagent and a charged aerosol detector (CAD) was developed and fully validated for the purity control of Asp. The method was capable of separating the organic acids and major amino acids known to occur as process related impurities. With a slight modification, the method was also applicable for the purity control of Ala. Based on the developed LC-CAD method for the impurity control of alanine, a comparative study of the performance characteristics of different evaporation based LC detectors, i.e. ELSD, CAD and the recently developed Nano Quantity Analyte Detector (NQAD) was carried out. Additionally, an MS detector and qNMR were included in this study. It was found that the control of impurities in Alanine at an ICH conform level could be ensured using LC coupled to CAD, MSD and NQAD detection as well as by the use of qNMR. In terms of performance, prize and ease of use CAD and NQAD were found to be the most suitable alternatives. In terms of repeatability and sensitivity, the CAD appeared slightly superior to the NQAD. The quality of streptomycin sulfate is not sufficiently controlled by the current Ph.Eur. monograph in that an appropriate test for the control of the related substances is missing. A study was carried out to develop a C18 reversed phase ion-pair LC method using pentafluoropropionic acid as an ion-pair reagent and a CAD for the identification and control of the related substances. The developed method allowed the separation of 21 impurities from streptomycin. Moreover, coupling of the method to MS allowed the identification of the separated impurities. The method was shown to be sufficiently sensitive to control the related substances with a disregard limit of 0.1% as it is normally applied in the Ph.Eur. for products derived from fermentation. Currently, the aescin content of horse-chestnut standardized dry extract is determined using a complex and laborious photometric determination. A more selective LC-UV assay determination for beta-aescin has been proposed for the Ph.Eur. draft monograph of horse-chestnut standardized dry extract. Possibilities were explored to further improve the LC-method using detection by CAD. It was demonstrated that by the use of a modified LC-CAD method several problems related to the differences in the UV-response of the various components contained in the active aescin fraction could be eliminated. Moreover the proposed reference standard strategy was reviewed. Eventually, it was demonstrated on the example of two different clusters of pharmacologically active peptides how low energy collision induced dissociation mass spectrometry (low energy CID-MS) can successfully be used for identification testing in pharmacopoeial monographs. In this respect, the combination of a direct confirmation of the molecular mass via the m/z-ratio of the molecule ions with structural sequence information obtained by low energy CID-MS experiments was found to deliver a higher degree of certainty of the identity of a given substance than the set of tests currently described in the monographs. A significant gain in efficiency and throughput and important reduction of the amount of sample consumed during testing were identified as being additional advantages of this approach. Taken together, it could be demonstrated on various examples how recent technological advancements in the field of analytical chemistry can contribute to improve the quality control of APIs.
Basierend auf dem Auslauftrichter nach DIN ISO 4324 wurde ein neuartiges Gerät zur Bestimmung der Fließeigenschaften von Schüttgütern entwickelt. Der modifizierte Auslauftrichter zerstört mit Hilfe eines speziellen Rührwerkzeuges ausflussverhindernde Schüttgutbrücken. Durch Charakterisierung des Ausflussverhaltens eines Modellschüttgutes (Aerosil 200/Maisstärke) konnten verschiedene Prozessparameter identifiziert werden, die eine Abhängigkeit von unterschiedlichen Fließeigenschaften des Modellschüttgutes aufweisen. Mit Hilfe des modifizierten Auslauftrichters wurden im weiteren Teil dieser Arbeit binäre Mischungen aus einem Fließregulierungsmittel und Maisstärke auf ihr Fließverhalten untersucht. Hierdurch konnte eine Aussage über das fließregulierende Potential der Nanomaterialien erhalten werden. Es zeigte sich, dass die Primärpartikelgröße, die Aggregatfestigkeit und der hydrophile/hydrophobe Charakter der jeweiligen Nanomaterialien einen entscheidenden Einfluss auf das fließregulierende Potential der Nanomaterialien besitzten.
Metabolic glycoengineering enables a directed modification of cell surfaces by introducing target molecules to surface proteins displaying new features. Biochemical pathways involving glycans differ in dependence on the cell type; therefore, this technique should be tailored for the best results. We characterized metabolic glycoengineering in telomerase-immortalized human mesenchymal stromal cells (hMSC-TERT) as a model for primary hMSC, to investigate its applicability in TERT-modified cell lines. The metabolic incorporation of N-azidoacetylmannosamine (Ac\(_4\)ManNAz) and N-alkyneacetylmannosamine (Ac\(_4\)ManNAl) into the glycocalyx as a first step in the glycoengineering process revealed no adverse effects on cell viability or gene expression, and the in vitro multipotency (osteogenic and adipogenic differentiation potential) was maintained under these adapted culture conditions. In the second step, glycoengineered cells were modified with fluorescent dyes using Cu-mediated click chemistry. In these analyses, the two mannose derivatives showed superior incorporation efficiencies compared to glucose and galactose isomers. In time-dependent experiments, the incorporation of Ac\(_4\)ManNAz was detectable for up to six days while Ac\(_4\)ManNAl-derived metabolites were absent after two days. Taken together, these findings demonstrate the successful metabolic glycoengineering of immortalized hMSC resulting in transient cell surface modifications, and thus present a useful model to address different scientific questions regarding glycosylation processes in skeletal precursors.
Untersuchungen zur 2H/1H- und 13C/12C-Isotopenfraktionierung bei der Biogenese von Aromastoffen
(2008)
Für die Authentizitätsbewertung achiraler Aromastoffe ist die gaschromatographische Isotopenverhältnismessung mittels massenspektrometrischer Analyse ein etabliertes Verfahren. Diese Technik ermöglicht es, über geeignete Datenbanken authentischer Referenzproben gesicherte Aussagen hinsichtlich deren Herkunft aus natürlicher oder synthetischer Quelle zu treffen. Zunehmend ins Interesse rückt allerdings auch die Frage, ob es mittels Techniken der Stabilisotopenanalytik ebenso möglich ist, das breite Feld der legislativ als „natürlich“ deklarierten Aromastoffe analytisch weiter in deren Herkunft aus biotechnologischer oder natürlicher („ex plant“) Quelle aufzutrennen. Zwar kann dieser Fragestellung prinzipiell über die Erweiterung bestehender Stabilisotopen-Datenbanken mit authentischen Proben nachgegangen werden, sie scheitert jedoch häufig an der limitierten Verfügbarkeit authentischer biotechnologischer Referenzen oder der eingeschränkten Kenntnis über die der Produktion „natürlicher“ Aromastoffe zugrundeliegenden Verfahrenstechniken. Eine mögliche Vorgehensweise zur Umgehung dieses Sachverhalts stellt daher die in Anlehnung an beschriebene biotechnologische Verfahren im Labormaßstab durchgeführte Produktion ausgewählter und somit auch authentischer Referenz-Aromastoffe dar. Diese Methode hat zudem den Vorteil, dass gegebenenfalls zusätzliche Informationen über mögliche Isotopenfraktionierungen in solchen Systemen ermittelt werden können, welche sich nicht nur zur Authentizitätsprüfung als nützlich erweisen können, sondern auch zur stetig wachsenden Grunderkenntnis über Isotopenfraktionierungen in biologischen Systemen beitragen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, der geschilderten Fragestellung bezüglich ausgewählter Aromastoffe aus den Gruppen der C6-Aldehyde und -Alkohole („Grünnoten“) sowie der Gärungsalkohole nachzugehen. Zu diesem Zweck erfolgten zum einen im Labormaßstab die biogenetische Bildung von C6-Aldehyden und -Alkoholen ausgehend von den ungesättigten Fettsäuren Linol- und Linolensäure, ferner wurden parallel Edukte, Intermediate und Produkte isoliert und hinsichtlich ihrer Stabilisotopengehalte durch Bestimmung der Delta-2H(V-SMOW)- und Delta-13C(V-PDB)-Werte untersucht. Zum anderen sind auf fermentativem Wege ausgehend von unterschiedlichen Kohlenhydratquellen die Gärungsalkohole 2-Phenylethanol und 2-Methyl-1-propanol dargestellt worden. Des weiteren galt es, die bei den Gärungsalkoholen resultierende Datenlage dahingehend zu prüfen, ob sich diese über eine Korrelation der Delta-2H(V-SMOW)- und Delta-13C(V-PDB)-Werte dazu eignet, eine Authentizitätsbewertung dieser Aromastoffe hinsichtlich natürlicher oder synthetischer Herkunft zu ermöglichen.
Bei N-Acyl-Ethanolaminphosphaten handelt es sich um eine bislang wenig untersuchte Klasse polarer Substanzen, deren Erforschung aufgrund ihrer strukturellen Analogie zu apolaren, physiologisch wirksamen N-Acyl-Ethanolaminen von Interesse ist. Zu bear-beiten waren analytische Fragestellungen, die auch synthetische Aufgaben beinhalteten, wie Methodenentwicklung und Versuche zur Erfassung von N-Acyl-Ethanolamin-phosphaten in ausgewählten Lebensmitteln sowie strukturelle Studien zur „Bioaktivität“ der Verbindungen. Erstes Ziel der vorliegenden Arbeit war es demzufolge, eine geeig-nete Methode für deren qualitative und quantitative Analytik zu entwickeln. Gleichzei-tig wurden ausgewählte N-Acyl-Ethanolaminphosphate synthetisiert. Aufgrund des literaturbekannten Vorkommens von N-Acyl-Ethanolaminen in Wein wurden für die Lebensmitteluntersuchungen fermentierte Produkte, d.h. drei verschie-dene Sake (Japanischer Reiswein) und ein fermentierter Rotkohl verwendet. Parallel zu diesen Untersuchungen erfolgten auch Studien zur Stabilität der N-Acyl-Ethanolamin-phosphate. Versuchsreihen zur Überprüfung potentieller „Bioaktivität“ umfassten Studien mit al-kalischer Phosphatase, PhospholipaseA2, Lipoxygenase, Xanthinoxidase, β-N-Acetyl-hexosaminidase und dem Cannabinoidrezeptor-1.
Synthesis of (RS)-5-amino-3-aryl (methyl)-pentanoic acid hydrochlorides, 3 aminomethyl-5-chloro-benzoic acid hydrochloride and (RS)-4-amino-3-(4`-ethynyl(iodo)-phenyl)-butanoic acid hydrochlorides have been accomplished. The aim of their synthesis was to evaluate their GABABR agonist activity and to derive a model which will correlate their structure with the observed pEC50. The GABABR agonist activity of the prepared compounds has been determined in functional assay based on calcium measurement in vitro using tsA cells transfected with GABAB1b/GABAB2/Gαq-z5. Reviews on the neurotransmitter receptors (ligand-gated ion channel receptors and G protein-coupled receptors), their agonists and antagonists have been given in the general part of this work. A detailed discussion on the strategy followed for the synthesis of the designed compounds as well as the starting materials and intermediates has been described and illustrated in Schemes 2-6. The synthesized compounds were evaluated for their GABABR agonist activity. Furthermore, these compounds were docked in the available 3D homology model of GABABR using the program FlexiDock implemented in SYBYL software. Subsequently, we derived a predictive model which correlates the experimentally determined pEC50 with the calculated binding energy of certain baclofen analogues and homologues. In addition, we used the program DISCO (DIStance COmparisons) implemented in SYBYL software to find the pharmacophore features of GABAB agonists.
Baclofen (1) is a potent and selective agonist for bicuculline-insensitive GABAB receptors and is used clinically as an antispastic and muscle relaxant agent. In the search for new bioactive chemical entities that bind specifically to GABAB receptors, we report here the synthesis of certain baclofen homologues, namely (R,S)-5-amino-3-arylpentanoic acid hydrochlorides (R,S)-1a–h as well as (R,S)-5-amino-3-methylpentanoic acid [(RS)-1i] to be evaluated as GABABR agonists. Compound 1a is an agonist to GABAB receptors with an EC50 value of 46 μM on tsA201 cells transfected with GABAB1b/GABAB2/Gqz5, being the most active congener among all the synthesized compounds.
Cholinesterases are important biological targets responsible for regulation of cholinergic transmission, and their inhibitors are used for the treatment of Alzheimer’s disease. To design new cholinesterase inhibitors, of different structure-based design strategies was followed, including the modification of compounds from a previously developed library and a fragment-based design approach. This led to the selection of heterodimeric structures as potential inhibitors. Synthesis and biological evaluation of selected candidates confirmed that the designed compounds were acetylcholinesterase inhibitors with \(IC_{50}\) values in the mid-nanomolar to low micromolar range, and some of them were also butyrylcholinesterase inhibitors.
Starting in the late 1990s ionic liquids (ILs) gained momentum both in academia as well as industry. ILs are defined as organic salts with a melting point below 100 °C. Active pharmaceutical ingredients (APIs) may be transferred into ILs by creating salts with a bulky counterion with a soft electron density. ILs have demonstrated the potential to tune important pharmaceutical features such as the solubility and the dissolution rate, particularly addressing the challenge of poor water soluble drugs (PWSD). Due to the tunability of ILs, modification of physico-chemical properties of APIs may be envisioned without any modifications of the chemical structure.
In the first chapter the potential as well as the limitation of ILs are discussed. The chapter commences with an overview of preparation and characterization of API-ILs. Moreover, examples for pharmaceutical parameters are presented which may be affected by IL formation, including the dissolution rate, kinetic solubility or hygroscopicity as well as biopharmaceutical performance and toxicology. The impact of IL formation on those pharmaceutically relevant features is highlighted, resulting in a blueprint for a novel formulation concept to overcome PWSD challenges without the need for structural changes of the API.
Within the second chapter the IL concept is detailed for one specific API - counterion combination. A poorly water soluble acidic API against migraine attacks was transformed into an IL in an effort to minimize the time to maximum plasma concentration (tmax) and optimize the overall bioavailability. These studies were conducted in parallel to a prodrug of the API for comparison of the IL strategy versus a strategy involving modification of the API’s structure. A significantly longer duration of API supersaturation and a 700 fold faster dissolution rate of the IL in comparison to the free acid were obtained and the underlying mechanism was elucidated. The transepithelial absorption was determined using Caco-2 cell layers. For the IL about 3 times more substance was transported in comparison to the prodrug when substances were applied as suspensions, despite the higher permeability of the prodrug, as increased solubility of the IL exceeded this effect. Cytotoxicity of the counterion was assessed in hepatic, renal and macrophage cell lines, respectively, and IC50 values were in the upper µM / lower mM range. The outcome of the study suggested the IL approach instrumental for tuning biopharmaceutical properties, without structural changes of the API as required for preparation of prodrugs. Thus the toolbox for formulation strategies of poorly water soluble drugs could be extended by an efficient concept.
The third chapter focuses on the effect of different counterions on the physico-chemical properties of an API-IL, in particular to overcome the challenge of poor water solubility. Therefore, the same poorly water soluble acidic API against migraine attacks mentioned above was combined with 36 counterions resulting in ILs and low lattice enthalpy salts (LLES). Depending on the counterions, different dissolution rates, durations of supersaturation and hygroscopicities were obtained and release profiles could be tailored from immediate to sustained release. Besides, in vitro the cytotoxicity of the counterions was assessed in three cell lines. Using molecular descriptors such as the number of hydrophobic atoms, the graph theoretical diameter and the number of positive charges of the counterion, the dissolution rate, supersaturation and hygroscopicity as well as the cytotoxicity of counterions could be adequately modeled, rendering it possible to predict properties of new LLESs.
Within the forth chapter different poorly water soluble APIs were combined with the counterion tetrabutylphosphonium (TBP) studying the impact on the pharmaceutical and physical properties of the APIs. TBP-ILs and low lattice enthalpy salts were prepared of the acidic APIs Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Sulfadiazine, Sulfamethoxazole and Tolbutamide. NMR and IR spectroscopy, DSC, XRPD, DVS and dissolution rate measurements, release profiles and saturation concentration measurements were used to characterize the free acids and TBP salts as compared to the corresponding sodium salts. The TBP salts as compared to the free acids displayed lower melting points and glass transition temperatures and up to 1000 times higher dissolution rates. The increase in the dissolution rate directly correlated with the salts’ hygroscopicity, an aspect which is critically discussed in terms of pharmaceutical translation challenges. In summary TBP ILs of solid salts were proved instrumental to approach the challenge of poor water solubility. The outcome profiled tailor-made counterions as a powerful formulation strategy to address poor water solubility, hence bioavailability and ultimately therapeutic potential of challenging APIs.
In summary, a plethora of ILs and LLESs were prepared by combination of different acidic APIs and counterions. The IL and LLESs concept was compared to conventional salt and prodrug strategies. By choice of the counterion, biopharmaceutical relevant parameters were deliberately modified and release profiles were tuned ranging from immediate to prolonged release. The impact of distinct structural counterion features controlling the dissolution, supersaturation, hygroscopicity and counterion cytotoxicity were identified, correlations were presented and predictive models were built. ILs and LLESs could be proven to be a powerful concept for the formulation of poorly water soluble acidic APIs.
LC-ESI und MALDI-Massenspektrometrische Analyse nativer und derivatisierter Zucker und Glykane
(2014)
Glykane sind weitverbreitete Biomoleküle, die meist in Form von Glykokonjugaten, wie beispielsweise als Glykoproteine oder Glykolipide, vorliegen. Durch die Interaktion von Glykanen mit Glykan-bindenden Proteinen wird eine Vielzahl an biochemischen Prozessen ausgelöst, sowohl physiologischer, als auch pathologischer Art. Die Aufklärung der beteiligten Glykanstrukturen ist daher nicht nur wichtig für das Verständnis dieser Prozesse, sondern kann auch Hinweise auf verschiedene Erkrankungen geben.
Die Identifizierung von Glykanstrukturen kann über verschiedene Wege erfolgen. In der instrumentellen Analytik spielt dabei vor allem die ESI- und MALDI Massenspektrometrie eine wichtige Rolle, da diese sowohl für Detektion, als auch Fragmentierung großer Biomoleküle geeignet sind. Um die Analyse von Zuckern mittels chromatographischer und massenspektrometrischer Methoden zu erleichtern, werden häufig Derivatisierungsreagenzien eingesetzt. Diese verringern die Polarität der Zucker und erleichtern die Detektion durch das Einbringen von Chromo- oder Fluorophoren. Zur Derivatisierung am reduzierenden Terminus von Glykanen und Zuckern eignen sich vor allem Aminierungsreagenzien oder Hydrazide. Hydrazide haben gegenüber anderen Derivatisierungsreagenzien den Vorteil einer einfachen, salzfreien Umsetzung, aus der ein stabiles Derivat mit geschlossenem terminalen Zuckerring hervorgeht.
Für die vorliegende Arbeit wurde die Derivatisierung mit den neuen Hydrazid Reagenzien INH und BINH, sowie dem bereits von Dr. P. Kapková bearbeiteten BACH untersucht. Als Vergleich dienten die underivatisierten Kohlenhydrate, wie auch das standardmäßig eingesetzte Aminierungsreagenz 2-AB. Dabei sollte das Ver-halten verschiedener Zucker und Glykane in Bezug auf chromatographische Trennung, Signalintensität und Fragmentierung analysiert werden.
Zunächst wurde die Umsetzung von Mono-, Di- und Trisacchariden mit den neuen Derivatisierungsreagenzien INH und BINH optimiert. Dadurch konnte bei beiden Substanzen die komplette Umsetzung der Zucker in ihre Derivate gewährleistet werden. Auch die Derivatisierung mit Hilfe der Mikrowelle konnte bei INH erfolgreich durchgeführt werden. Auf diese Weise ließ sich die Reaktionszeit, im Vergleich zu den im Thermo-mixer® benötigten 90 Minuten, auf 20 Minuten verkürzen. Aufgrund der großen Men-gen an Zucker und Derivatisierungsreagenz, die für die Umsetzung in der Mikrowelle nötig sind, war der Versuch jedoch nur für INH geeignet.
Im nächsten Schritt wurde das Trennverhalten der verschiedenen Mono-, Di- und Tri-saccharid-Derivate auf RP-C18- und HILIC-Phasen untersucht. Bei den Monosaccha-riden konnte durch keines der Derivate eine vollständige Trennung auf einer der Pha-sen erreicht werden. Das beste Ergebnis wurde durch INH auf der HILIC-Säule erzielt, doch auch dort konnten die Epimere Glucose, Mannose und Galactose nicht vollstän-dig separiert werden. Die Trennung der Disaccharide Maltose, Cellobiose und Lactose konnte auf der HILIC-Phase mit allen Derivaten außer BACH erfolgreich durchgeführt werden, auf der RP-C18 erwies sich dagegen nur 2-AB als geeignet. Bei den Trisac-chariden 3'SLN und 6'SLN konnten sowohl underivatisierte Zucker, als auch sämtliche Derivate mittels HILIC getrennt werden. Auch auf der C18-Phase war eine Trennung der BINH, BACH und 2-AB-Derivate möglich. Des Weiteren konnte durch die Derivati-sierungen die Signalintensität gegenüber den underivatisierten Zuckern deutlich gesteigert werden.
Nach ihrer Trennung lassen sich massegleiche Di- und Trisaccharide anhand des Fragmentierungsmusters unterscheiden. Während bei den underivatisierten Disaccha-riden Maltose, Cellobiose und Lactose die charakteristischen Fragmente nur schwach sichtbar waren, konnte mit Hilfe der Hydrazide INH, BINH und BACH die Differenzie-rung deutlich erleichtert werden. Die 2-AB-Derivatisierung zeigte dagegen keine Ver-besserung der Fragmentierungseigenschaften. Bei der Unterscheidung der Trisaccharide 3’SLN und 6’SLN waren ebenfalls sowohl underivatisierte, als auch Hydrazid-derivatisierte Zucker im Vorteil gegenüber den 2-AB-Derivaten.
Die Derivatisierung der N-Glykane von Ribonuclease B und Ovalbumin führte bei der Analyse mittels MALDI-TOF zu einer deutlichen Steigerung der Sensitivität. Beispiels-weise ließen sich bei den Glykanen des Ovalbumins durch die Derivatisierungen drei zusätzliche Strukturen im Vergleich zu den nativen Glykanen detektieren. Auch das Fragmentierungsverhalten der Glykane am MALDI-TOF/TOF konnte mit Hilfe der Derivatisierungen erheblich verbessert werden. Besonders die Umsetzung mit BINH führte zu einer Vielzahl charakteristischer Ringfragmente, wodurch die Aufklärung der verschiedenen Glykanstrukturen deutlich vereinfacht wurde. Auch im Vergleich zu 2 AB zeigten die Hydrazid-Derivate sowohl bessere Fragmentierungseigenschaften, als auch eine einfachere Handhabung für die Messung mittels MALDI-MS.
Eine weitere Möglichkeit zur Identifikation von Glykanstrukturen liegt in der spezifischen Bindung durch Lektine. Diese Untersuchung gibt des Weiteren auch einen Hinweis auf funktionelle Eigenschaften der Glykane. Dafür wird die hohe Affinität von Biotin-haltigen Derivatisierungsreagenzien zu Avidin und Streptavidin genutzt. Nach der auf diese Weise erfolgten Immobilisierung der Glykane können diese mittels spezifischer Lektine nachgewiesen werden. Die Eignung des neuen Derivatisierungsreagen-zes BINH für diese Zwecke wurde anhand eines Glykan-Arrays getestet. Dadurch ließ sich bestätigen, dass BINH-derivatisierte Glykane und Zucker sowohl in der Lage sind an Streptavidin zu binden, als auch durch Lektine nachgewiesen werden können. Daher kann davon ausgegangen werden, dass BINH grundsätzlich für den Einsatz in bio-chemischen Methoden geeignet ist.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Derivatisierung von Kohlenhydraten mit INH, BINH und BACH zu einer deutlichen Verbesserung der Trenn- und Fragmentierungseigenschaften führten. Dadurch konnten Identifizierung und Strukturanalyse sowohl von kleinen Zuckern, als auch von Glykanen erleichtert werden. Im Vergleich zu dem Standard-Derivatisierungsreagenz 2-AB zeigten die Hydrazide nicht nur im Bereich der Fragmentierungen, sondern auch durch die einfachere Derivatisierungsreaktion wesentliche Vorteile.
Ziel dieser Arbeit war es die intranasalen pharmakokinetischen Abläufe nach topischer Applikation mittels in vitro und ex vivo Experimenten zu charakterisieren und ihre Auswirkungen auf die Pharmakodynamik zu beschreiben. Es wurden hierbei die nasal angewendeten Glucocorticoide Triamcinolonacetonid (TCA), Budesonid (Bud), Beclomethasondipropionat (BDP), Fluticasonpropionat (FP), Mometasonfuroat (MF) und Fluticasonfuroat (FF) sowie ihre handelsüblichen Präparate Nasacort® (TCA), Budes® (Bud), ratioAllerg® (BDP), Flutide® Nasal (FP), Nasonex® (MF) und Avamys® (FF) untersucht. Zum Aufbringen der Wirkstoffsuspension auf die nasale Mukosa durch den Patienten kommen Dosierpumpsprays zum Einsatz, deren Dosiervorrichtung das Applikationsvolumen festlegen. Die Bestimmung des Sprühstoßvolumens unterschiedlicher handelsüblicher Präparate ergab Werte zwischen 56 und 147 µL/Sprühstoß. Zum ersten Mal wurde eine Methode entwickelt, die es ermöglichte die Glucocorticoidkonzentration in den wässrigen Überständen handelsüblicher Präparate zu bestimmen. Die Wasserlöslichkeit der unterschiedlichen Glucocorticoide sowie die galenische Zusammensetzung der Formulierungen konnten als mögliche Einflussfaktoren für den bereits gelösten Wirkstoffanteil ermittelt werden. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die Löslichkeit der Wirkstoffkristalle der lipophileren Substanzen wie BDP, FP, MF und FF durch das KNS signifikant verbessert wurde. Die Löslichkeit der hydrophileren Wirkstoffe wie TCA und Bud wurde durch das KNS dagegen nur leicht beeinflusst. Nach der Auflösung der Wirkstoffkristalle können die gelösten Moleküle zur cytoplasmatischen Zielstruktur, dem Glucocorticoidrezeptor diffundieren und spezifisch binden. Neben der Rezeptorbindung erfolgt auch eine unspezifische Bindung an Nasengewebe. So wurde zunächst mit einem einfachen, bereits etablierten Versuchsaufbau erstmalig die Bindung von FF an Nasengewebe im Vergleich zu anderen Glucocorticoiden in vitro untersucht. Die lipophileren Substanzen wie FF, MF und FP grenzten sich hierbei durch eine höhere Gewebebindung von den hydrophileren TCA und Bud ab. Es wurde ein neues Modell entwickelt, welches die pharmakokinetische Untersuchung zur Gewebebindung mit der Pharmakodynamik der Wirkstoffe in Form ihres antiinflammatorischen Effektes im Zellkulturmodell verknüpfen sollte. So wurde wirkstoffgesättigtes Gewebe einer extensiven Auswaschphase in Humanplasma ausgesetzt, um es anschließend mit humanen Lungenepithelzellen zu inkubieren. Es konnte gezeigt werden, dass alle Gewebeproben den Wirkstoff in das Zellkulturmedium freisetzten, was eine Hemmung der IL-8 Sekretion aus Lungenepithelzellen zur Folge hatte. Die Stärke des antiinflammatorischen Effektes der IL-8 Hemmung durch FF, FP, Bud und TCA entsprach der Kombination aus Geweberetention und intrinsischer Aktivität (Rezeptoraffinität) der Wirkstoffe. Gewebeproben des MF führten zur geringsten IL-8 Hemmung, was durch die chemische Instabilität der Substanz erklärt werden konnte. Um eine weitere Annäherung an physiologische Verhältnisse zu erreichen, wurde erfolgreich ein Modell entwickelt, welches nach Applikation der Suspension auf die Mukosa die pharmakokinetischen Abläufe simulieren sollte. Dafür entscheidend war die Einbettung respiratorischen Gewebes in eine Gel-Matrix, wodurch eine zusammenhängende Mukosa-ähnliche Oberfläche erreicht werden konnte. Als Modellsubstanzen wurden Bud aus Budes®-Nasenspray und FP aus Flutide® Nasal sowie als Vertreter der Antihistaminika Azelastin-HCl (AZ-HCl) aus Vividrin® akut eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass die Gewebebindung des AZ-HCl im Vergleich zu den Glucocorticoiden am höchsten war. Die gute Korrelation der Gewebebindung der Substanzen mit ihrem Verteilungsvolumen und der Vergleich von FP mit Bud zeigte die erfolgreiche Etablierung des Modells. Beide Glucocorticoide zeigten nach Applikation der Wirkstoffsuspension zunächst eine ähnliche Assoziation an das Gewebe. Bei der Inkubation der Gewebe-Gel-Matrix mit Humanplasma wurde schließlich Fluticasonpropionat aus der Gewebe-Gel-Bindung im Vergleich zu Budesonid langsam freigesetzt. Weiterhin wurde im Gewebe-Gel-Modell die Bedeutung der Pharmakokinetik der Wirkstoffe auf die Pharmakodynamik ermittelt. Es wurden Freisetzungsproben der Gewebe-Gel-Matrices von AZ-HCl und FP auf ihre antiinflammatorische Aktivität untersucht. Die deutlich höhere Bindung des AZ-HCl an die Gewebe-Gel-Matrix äußerte sich auch in höheren Plasmakonzentrationen bei der Freisetzung im Vergleich zu FP. Jedoch konnte im Zellkulturmodell gezeigt werden, dass die Hemmung der IL-8 Freisetzung des FP, trotz der geringeren Konzentration in der Freisetzungsmatrix, das antiinflammatorische Potential des AZ-HCl übertraf.
Most drugs are no longer produced in their own countries by the pharmaceutical companies, but by contract manufacturers or at manufacturing sites in countries that can produce more cheaply. This not only makes it difficult to trace them back but also leaves room for criminal organizations to fake them unnoticed. For these reasons, it is becoming increasingly difficult to determine the exact origin of drugs. The goal of this work was to investigate how exactly this is possible by using different spectroscopic methods like nuclear magnetic resonance and near- and mid-infrared spectroscopy in combination with multivariate data analysis. As an example, 56 out of 64 different paracetamol preparations, collected from 19 countries around the world, were chosen to investigate whether it is possible to determine the pharmaceutical company, manufacturing site, or country of origin. By means of suitable pre-processing of the spectra and the different information contained in each method, principal component analysis was able to evaluate manufacturing relationships between individual companies and to differentiate between production sites or formulations. Linear discriminant analysis showed different results depending on the spectral method and purpose. For all spectroscopic methods, it was found that the classification of the preparations to their manufacturer achieves better results than the classification to their pharmaceutical company. The best results were obtained with nuclear magnetic resonance and near-infrared data, with 94.6%/99.6% and 98.7/100% of the spectra of the preparations correctly assigned to their pharmaceutical company or manufacturer.
Spectroscopic methods were established decades ago in a wide variety of fields. This also applies to the pharmaceutical field, although they initially were mostly used for identity testing or structure elucidation only. Technical developments, such as miniaturization (NMR benchtop devices), Fourier transformations (for NMR, MIR spectroscopy) or the combination with chemometric evaluation (e.g., in Process Analytical Technology, PAT), have further increased their importance and opened up new applications. The aim of this work was to investigate further new approaches and to find new applications for already established methods and to show their benefits.
By means of MIR, NIR and NMR data and their chemometric evaluation (principal component analysis, PCA; hierarchical cluster analysis, HCA; linear discriminant analysis, LDA), possibilities were presented to successfully determine the manufacturer or the pharmaceutical company of various paracetamol preparations. In the course of this, various similarities and correlations between the preparations of individual companies could also be identified. For this purpose, a suitable sample preparation was developed for each spectroscopic method, and suitable measurement parameters in order to obtain reproducible spectra for the chemometric evaluation were determined. Furthermore, the results of the two unsupervised methods (HCA, PCA) were compared with each other. The HCA was able to confirm those of the PCA for the very most part. Additionally, through these methods it was possible to characterize many of the preparations based on clusters formed by comparable tablet compositions.
In order to be able to measure unmortared, whole tablets using the NIR spectrometer, an attachment was developed and manufactured using 3D printing. Its functionality was demonstrated by measuring and analyzing the tablets of two different batches of nine paracetamol preparations. The batches were clearly distinguished on the basis of a PCA and a significant difference was also demonstrated by means of statistical tests.
For NMR spectroscopy, a method was developed to obtain optimized "fingerprint" spectra of drug formulations. For this purpose, a 1D DOSY measurement was elaborated, in which the signals of the active ingredient could be filtered out by the appropriate choice of measurement parameters. The chemometric evaluation can thus focus on the remaining signals of the excipients, on the basis of which the preparations of the same API can be distinguished. Especially in the case of formulations that consist largely of active ingredient, data pre processing of the spectra can thus be simplified and greater importance can be assigned to the originally very small excipient signals.
A quantitative 1H NMR method was developed for the comparison of a high field spectrometer (400 MHz) with a benchtop spectrometer (80 MHz) for two finished drugs. It was shown that it is possible to obtain comparable results with both instruments, but that the influence of the excipients on the signals and the lower resolution of the benchtop instrument must be taken into account. Therefore, it was not possible to obtain comparable results without further optimization of the method for one of the active ingredients.
In the investigation of various reactions between APIs and excipients using DOSY, its usefulness as a screening method in stability testing was demonstrated. For this purpose, three different APIs and excipients were stressed together and the reaction mixtures were subsequently measured using DOSY. Based on the translational diffusion coefficient, the reaction products could be identified and distinguished from the active ingredients and the excipients used. The importance of thoughtful processing could also be demonstrated. If all peak heights are selected when evaluating signals split by direct spin spin coupling, this allows the detection of hidden signals as long as not all signals have the same diffusion coefficient. The selective selection of individual peak heights in the case of split signals also enables the evaluation of signals that overlap slightly. However, the limitations of this method were also shown when two signals overlap too much and differ too little in their diffusion coefficients.
Hence, it has been successfully demonstrated in the various projects that the new chemometric approaches, as well as the new applications of already established methods, enable in depth findings and thus have a clear added value.
Der aus der in Frankreich kultivierten Meeres-Kiefer (Pinus pinaster) gewonnene und standardisierte Rindenextrakt Pycnogenol enthält neben Procyanidinen auch weitere polyphenolische sekundäre Naturstoffe und ist zudem weltweit als USP-gelistetes Nahrungsergänzungsmittel kommerziell erhältlich. Der Konsum von polyphenolreichen Lebensmitteln ist ebenso wie die Einnahme von Pycnogenol mit einer Vielzahl von positiven Effekten bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen assoziiert. Dazu zählen beispielsweise antioxidative oder antiinflammatorische Wirkungen, welche sowohl in vitro als auch in vivo beobachtet werden konnten. Bislang gelang es nach der Einnahme des Extraktes nicht alle in Humanserum oder -plasma detektierten Substanzen zu identifizieren; zudem ist nicht geklärt, von welchen Stoffen konkret eine Bioaktivität ausgeht oder ob diese durch synergistische Effekte zustande kommt. Aus diesen Gründen sollten in der vorliegenden Arbeit im Rahmen einer Klinischen Studie bislang nicht beschriebene Analyten in Humanserum mittels UHPLC-qTOF-MS charakterisiert werden. Hierbei wurde ein ungerichteter, metabolomischer Ansatz gewählt. Die Studienproben der Proband*innen wurden dabei also ohne etwaige Restriktionen analysiert, beispielsweise hinsichtlich möglicher Molekülstrukturen oder der Retentionszeiten der detektierten Analyten. Näher betrachtet werden sollten Analyten, die in einer individuellen Serumprobe nach Beginn der viertägigen Pycnogenol-Einnahme neu auftraten.
In Anschluss an eine Probenvorbereitung mittels methanolischer Proteinpräzipitation im sauren Milieu konnten in dem Humanserum der Proband*innen im ESI-Positiv-Modus fünf und im ESI-Negativ-Modus 23 interessante Analyten nachgewiesen werden, die auf die Einnahme von Pycnogenol zurückzuführen waren. Elf dieser Substanzen konnte eine Struktur zugeordnet werden, wobei alle ausschließlich als Sulfatkonjugate vorlagen. Zu diesen zählten neben Zimtsäure-Derivaten wie Ferulasäure-Sulfat zudem Flavonoide, z. B.
Taxifolin-Sulfat, aber auch Phenylvaleriansäure-Abkömmlinge, beispielsweise Hydroxydihydroxyphenylvaleriansäure-Sulfat, sowie Vertreter aus der Gruppe der Benzoesäuren und weitere Aromaten wie z. B. Pyrogallol-Sulfat oder Protocatechusäure-Sulfat.
Nach unserem besten Wissen war der Aspekt der ausschließlichen Sulfatierung neuartig. Wie aufgrund des interindividuell variablen Metabolismus zu erwarten, insbesondere durch das enterale Mikrobiom, war die Verteilung dieser sogenannten Marker innerhalb der 15 Studienteilnehmenden sehr heterogen. Nicht jeder Marker wurde bei jeder Person erfasst; die Spannweite reichte dabei von einem Teilnehmenden im Falle des mikrobiellen Metaboliten Hydroxyphenylvaleriansäure-Sulfat bis hin zu 14 Proband*innen bei einer nicht-identifizierbaren, jedoch wahrscheinlich endogenen Substanz im ESI-Positiv-Modus. Am häufigsten wurden die elf zuordenbaren Analyten vier Stunden nach der Einnahme von Pycnogenol über einen Zeitraum von vier Tagen bestimmt.
Im Anschluss sollte die Bioaktivität dieser Substanzen in einem endothelialen Zellkulturmodell untersucht werden. Das Endothel wurde als Zielstruktur gewählt, da eine endotheliale Dysfunktion in der Pathogenese einer Reihe von Krankheiten mit ausgeprägter Mortalität und Morbidität eine bedeutende Rolle spielt. Zudem wurde bereits eine positive Wirkung auf die Endothelfunktion nach der Einnahme von Pycnogenol beschrieben, wobei bis dato der Mechanismus auf molekularer Ebene unklar war.
Die Charakterisierung der Sulfatkonjugate bezüglich ihrer Bioaktivität ex vivo mit humanen Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC) gestaltete sich herausfordernd. Initial sollte untersucht werden, inwiefern diese Substanzen einer durch einen Entzündungsstimulus hervorgerufenen Schädigung der endothelialen Glycocalyx entgegenwirken oder diese vermeiden können. Allerdings ließen sich mit den verschiedenen inflammatorischen Stimuli Lipopolysaccharid (LPS), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und Wasserstoffperoxid bezüglich Konzentration und Inkubationsdauer keine reproduzierbaren Kulturbedingungen für eine valide ELISA-Quantifizierung des endothelialen Markers Heparansulfat etablieren. Im Anschluss erfolgte unter dem Einfluss einer TNF-α-Stimulation ein orientierendes Screening mit den Monosubstanzen Ferulasäure und Protocatechusäure bzw. mit deren Sulfatkonjugaten in Konzentrationen von 0,1 und 0,5 µM. Dabei zeigten die Konjugate beider Analyten bei der niedrigeren Konzentration tendenziell eine glycocalyx-protektive Wirkung, welche bei der höheren Konzentration jedoch nicht mehr beobachtet werden konnte. Die endotheliale Permeabilität wurde mittels eines FITC-Dextran-Permeabilitäts-Assays untersucht. Hiermit sollte ebenfalls ein möglicher endothel-protektiver Einfluss der sulfatierten Substanzen unter entzündlichen Bedingungen (TNF-α-Stimulation) beleuchtet werden. Jedoch konnte weder bei Ferulasäure oder Protocatechusäure noch bei deren Sulfatkonjugate oder Taxifolin in diesem Modell ein Einfluss auf die endotheliale Barrierefunktion erfasst werden.
Ursprünglich war abschließend geplant in einem ex vivo-Modell die Humanserum-Proben mit dem darin enthaltenen Gemisch aus möglicherweise bioaktiven Metaboliten direkt im Zellkulturmodell auf ihre Wirkung zu testen. Dies hat den Vorteil, dass simultan synergistische Effekte und Einflüsse der Matrix untersucht werden können und ausschließlich in vivo erreichbare Konzentrationen eingesetzt werden. Aufgrund der limitierten Verfügbarkeit der Studienproben und der oben geschilderten heterogenen Ergebnisse wurde auf eine weitere Analyse im Rahmen eines ex vivo-Modells verzichtet.
Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass nach der Einnahme von Pycnogenol resorbierte Bestandteile und Metabolite in Humanserum ausschließlich als Sulfatkonjugate vorlagen. Zudem wurde bezüglich der Evaluation der endothelialen Bioaktivität durch Polyphenole eine Grundlage für weitere Untersuchungen geschaffen. Damit konnte ein Beitrag zur pharmakokinetischen und -dynamischen Charakterisierung von Pycnogenol geleistet werden.
Charakterisierung der Mikrostruktur und der Permeationseigenschaften von Polysiloxan-Netzwerken
(2005)
Ziel dieser Arbeit war es, die Permeationseigenschaften von Polysiloxan-Membranen im Hinblick auf ihre definierte Mikrostruktur näher zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Mikrostruktur der Membranen einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Permeationsgeschwindigkeit der untersuchten Substanzen hat. Zum besseren Verständnis der Permeation wurden auch die Diffusionsvorgänge innerhalb der Membran untersucht. Durch den Einsatz der Konfokalen Raman-Spektroskopie ist es gelungen, den Aufbau eines Konzentrationsgradienten innerhalb der Membran zu zeigen. Weiterhin konnte der Einfluss der Mikrostruktur der Membranen auf die Geschwindigkeit des Aufbaus dieses Gradienten nachgewiesen werden.