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- Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie (98) (entfernen)
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Die Aktivierung des HGF/c-Met-Signalweges wird unter anderem seit längerer Zeit als verantwortlicher Mechanismus für die Entwicklung von Resistenzen gegen den EGF-Rezeptor gerichteter Medikamente diskutiert. In verschiedenen Studien konnte die klinische Bedeutung des HGF/c-Met-Signalwegs belegt werden.
In der jüngeren Vergangenheit konzentriert sich die Forschung immer mehr auf das Tumormikromilieu und dessen Einfluss auf die Tumorprogression. So konnte gezeigt werden, dass erhöhte Laktatwerte, resultierend aus einer gesteigerten Glykolyse, zytotoxische T-Zellen inhibieren.
Es wurden vier etablierte Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms sowie eine Zelllinie eines Mukoepidermoidkarzinom verwendet, um den Einfluss von HGF und des Tyrosinkinaseinhibitors Foretinib auf den Glukosemetabolismus zu prüfen.
Bei allen Zelllinien konnte der c-Met-Rezeptor nachgewiesen werden. Ebenso konnte in einem ELISA belegt werden, dass die Zelllinien selbst kein HFG produzieren.
Es wurden proliferationsfördernde Effekte für HGF sowie zytotoxische Effekte durch Foretinib aufgezeigt. Ferner konnte der proliferationsfördernde Effekt durch HGF durch die Behandlung mit Foretinib aufgehoben werden.
Im RT-PCR-Verfahren wurden die Auswirkungen auf die Transkription verschiedener Gene, die für wichtige Enzyme des Glukosemetabolismus kodieren, nach der Stimulation mit HGF sowie der Inhibition mit Foretinib untersucht. Es konnten substanzielle Veränderungen in der Expression einzelner Gene nachgewiesen werden. Zelllinienübergreifend konnte allerdings keine verstärkte bzw. verminderte Transkription durch die Behandlung mit HGF bzw. Foretinib nachgewiesen werden. Die Ergebnisse lassen auf die Komplexität der Regulierung des Glukosemetabolismus schließen.
In der Durchflusszytometrie konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit HGF nicht zu einer Zunahme des GLUT1 in der Zellmembran führt, wohingegen eine Behandlung mit Foretinib mit einer gesteigerten Menge von GLUT1 einhergeht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen einen Einfluss des HGF/c-Met-Signalwegs auf den Glukosemetabolismus bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms.
In vorliegender Studie wurde an histologischen Präparaten mittels immunhistochemischen Färbungen der Übergangsbereich zwischen oraler Mukosa und transplantiertem Jejunumsegment untersucht. Mit der Fragestellung ob sich die Strukturen im Übergangsbereich zwischen freiem Jejunumtransplantat und oraler Mukosa funktionell verändern und ob die Dünndarmepithelien einer morphologischen Umwandlung unterliegen. Zu diesem Zweck wurden die Gewebeschnitte nach der LSABC Methode mit verschiedenen Antikörpern markiert die spezifisch das zu bestimmende Epithel anfärbten. Die Differentzierung der Epithelien erfolgte durch für jede Epithelart spezifische Zytokeratine. Nachgewiesen wurde eine Abflachung des Zottenreliefs sowie eine numerische Becherzellatrophie. In unseren histologisch nachuntersuchten Gewebeproben stellte sich die Grenze zwischen transplantiertem Jejunumsegment und mehrschichtigem Plattenepithel exakt und scharf begrenzt dar. Weder Zellcluster von mehrschichtigem Plattenepithel im Bereich des Dünndarms, noch eine Transformationszone, wie sie bei Zellmetaplasie vorkommt konnte nachgewiesen werden. Auch hielten die dünndarmeigenen Gefäße die Grenze zwischen den beiden Geweben strikt ein und verliefen ebenso scharf begrenzt. Subepithelial zeigte sich zwar zu Beginn eine entzündlich bedingte Gefäßproliferation mit schütterem leukozytären Infiltrat, welches aber im Laufe der Zeit durch kollagenfasereiches Bindegewebe narbig ersetzt wurde. Die nachweisbaren CD 4 positiven Entzündungszellen waren nicht über das gewöhnliche Ausmaß vermehrt, es kommt zur Ausbildung einer Gewebsgrenze die von beiden Epithelien respektiert wird unter der Vereinigung des subepithelialen Bindegewebes. Dies alles kann als Bestätigung dafür angesehen werden, dass die Rekonstruktion großer Defekte mittels freiem Jejunumtransplantat auch über einen Zeitraum von mehr als 21 Jahren erfolgreich ist und das Transplantat seinen Anforderungen in der neuen Umgebung standhält.
Ziel der vorliegenden retrospektiven Studie war die Nachuntersuchung der 239 klinisch und histologisch gesicherten N0-Karzinome der Mundhöhle in Abhängigkeit vom OP-Regime des Patientenguts. Alle 239 Fälle waren in der Klinik und Poliklinik für Mund-Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg zwischen 1981 und 1997 operiert worden. Es wurden unterschiedliche Therapiekonzepte miteinander verglichen. Ermittelt werden sollte, in welcher Radikalität bei Patienten mit klinisch-radiologischem N0-Befund vorzugehen ist. Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen folgern, dass unter kurativem Gesichtspunkt bei N0-Karzinomen der Mundhöhle eine konservierende Neck dissection der ipsilateralen und gegebenenfalls eine suprahyoidale Ausräumung der kontralateralen Seite als indiziert angesehen werden muss.
6 Zusammenfassung
Die 3D-stereophotogrammetrische Analyse ermöglicht ohne Strahlenbelastung und ohne Narkose zusätzlich eine zeitlich nahe prä- und postoperative Datenerfassung und damit die Vergleichsmöglichkeit der direkten operativen Effekte.
Die 3D-stereophotogrammetrische Analyse der operativen Effekte nach breiter medianer Kraniektomie bei prämaturen Sagittalnahtsynostosen zeigte einen positiven Effekt auf
• die Zirkumferenz des Kopfes
• die Breite des Kopfes
• den CI-Index
• die koronale Zirkumferenz und
• das intrakranielle Gesamtvolumen.
Es wurde bei allen 20 Patienten durch die breite mediane Kraniektomie sowohl eine ästhetische Verbesserung der Kopfform (Abnahme der Länge des Kopfes, Zunahme der Breite des Kopfes) wie auch eine Zunahme des intrakraniellen Gesamtvolumens erreicht.
Besonders hervorzuheben ist nach breiter medianer Kraniektomie bei prämaturen Sagittalnahtsynostosen die postoperative Zunahme des intrakraniellen Gesamtvolumens bei gleichzeitiger ästhetischer Verbesserung der Kopfform.
Das zugrunde liegende Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Entnahmemorbidität nach erfolgter Scapulatransplantation in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie und die Dokumentation dieser in Form einer retrospektiven Studie.
Im Zeitraum vom Januar 1998 bis Dezember 2009 wurden in der Abteilung für Mund-, Kiefer-, und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg insgesamt 62 Patienten mittels einem mikrochirurgisch revaskularisierten Scapulatransplantat versorgt. Von diesen konnten 26 nachuntersucht werden. Fünf davon waren nach aufgetretenen Komplikationen zum Untersuchungszeitpunkt bereits explantiert. Die Verlustrate belief sich somit auf 19 %.
Neben dem Ziel der Wiederherstellung und Konturierung verloren gegangener Weich- und Hartgewebe ist bei der mikrovaskulären Rekonstruktion im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich vor allem die Rehabilitation der Funktion dieser von großer Bedeutung. Hierzu zählen besonders die Sprache, die Mastikation und das suffiziente Schlucken sowie das Aussehen.
Gegenwärtig stellt die rekonstruktive Chirurgie der Mandibula mittels mikrovaskulären transplantiertem Weich- und oder Hartgewebe die Methode der Wahl dar, da sie eine hohe Erfolgsquote mit sehr guten bis exzellenten ästhetischen und funktionellen Ergebnis bei der Mehrheit der Patienten liefert (104).
Wie unsere Untersuchungen zeigen, ist die Scapularegion ein gutes und verlässliches Spenderareal, dessen großer Vorteil gegenüber anderer Spenderregionen in der Gewinnung ausreichender Mengen von verschieden strukturierter Weich- und Hartgewebsanteile, der Kombinationsmöglichkeit dieser und den ausreichend kaliberstarken Gefäßen liegt. So gelingt es, neben einem reinen ossären Scapulalappen, versorgt durch den septokutan verlaufenden Ramus transversus der Arteria circumflexa scapulae auch einen Parascapulären Lappen, versorgt durch den absteigenden Ast der gleichen Arterie, zu heben. Durch das zusätzliche Einbeziehen der Arteria thoracodorsalis, ist es ebenfalls möglich, einen Latissimus- dorsi Lappen zu bilden, um so vor allem große, volumenbedürftige Defekte sehr gut zu versorgen. Das problemlose Transplantieren hierfür notwendiger großer Weichgewebsanteile und der geringe und gut vorhersehbare Volumenverlust dieser, ist ein weiterer großer Vorteil der untersuchten Spenderregion. Überdies ist es möglich, von der Scapulaspitze osseomyokutane Transplantate zu gewinnen und so Defekte der Prämaxilla zu rekonstruieren. Gelegentlich wird die beim rein ossären Transplantat geringe Länge der Arteria circumflexa scapulae im Vergleich zur Arteria circumflexa ilium profunda des Beckenkamms oder zur Arteria peronea der Fibula als nachteilig beschrieben. Durch geeignete Veneninterponate oder durch das zusätzliche Heben der Arteria thoracodorsalis kann dieser Nachteil jedoch gut und sicher kompensiert werden (70,108, 109).
Positiv ist außerdem die Möglichkeit, bei Bedarf den lateralen Scapularand mit zu heben, um eine knöcherne Basis zu schaffen. Die Tatsache, dass der hautversorgende Ast der Arteria thoracodorsalis nur in 75 % der Fälle vorkommt, ist jedoch der größte Nachteil eines solchen Transplantates (98).
Im Gegensatz zu dem großen Weichteilangebot der hier untersuchten Spenderregion, bietet der Beckenkamm ein nur begrenztes und gleichzeitig schwer mobilisierbares Hautvolumen zur Transplantation (67). Auch bei der Fibula wird der größte Nachteil in dem nur wenigen zur Verfügung stehenden Weichteilvolumen gesehen. Aus diesem Grund werden diese Transplantatarten in der Literatur hauptsächlich zur Versorgung großer und rein knöcherner Unterkieferdefekte als Transplantat erster Wahl gezählt (68, 71).
Ein weiterer Vorzug ist die nicht exponierte Lage der Entnahmestelle und die Möglichkeit der Gewinnung von nicht bis nur wenig behaarter Haut. Außerdem ist ein primärer Wundverschluß möglich. Keiner unserer Patienten äußerte, sich durch die Narbe gestört zu fühlen.
Ein Nachteil dieser Spenderregion ist jedoch, dass ein simultanes Arbeiten an der Tumorresektionsstelle und der Hebung des Transplantates nur schwer möglich ist, da eine Umlagerung des Patienten nötig ist. Dies verlängert die Operationsdauer und kann für Patienten, vor allem mit bestehenden Vorerkrankungen des Herzkreislaufsystems, ein entscheidender Faktor sein.
Weiterhin kann die Dicke des gewonnenen Weichgewebes, vor allem des M. Latissimus- dorsi, sich als nachteilig auswirken. Diese Tatsache macht eine Auskleidung der Wange, des Pharynx und des Gaumens schwierig. Außerdem können voluminösere Transplantate ungünstig für die Sprachentwicklung sein (155).
Da vor allem bei älteren Patienten mit bereits bestehenden Gehbeschwerden oft nicht auf ein Fibula- oder Beckenkammtransplantat zurückgegriffen werden kann, birgt die Scapularegion entscheidende Vorteile um eine längere Immobilisation der Patienten zu umgehen (107).
Im Rahmen der Nachuntersuchung wurden postoperative Beschwerden der Entnahmeregion wie Schmerzen, Jucken oder Brennen untersucht. Weiterhin wurden eventuelle Funktionseinschränkungen in Form von Kraftverlust und oder Bewegungseinschränkungen subjektiv und objektiv beurteilt. Fünfundsechzig Prozent gaben an, keinerlei Beschwerden in Form einer Mißempfindung wie Brennen oder Jucken im Narbenbereich zu haben. Weitere 53 % waren völlig schmerzfrei bzw. empfanden nur wenig und selten Schmerzen (19 %). Die Mehrheit (57 %) empfand subjektiv keinerlei Bewegungseinschränkung. Acht Prozent gaben an, in ihrem Bewegungsausmaß nur wenig eingeschränkt zu sein.
Wie in der Literatur, konnte auch diese Arbeit zeigen, dass die Entnahmemorbidität nur gering ist.
Bei 11 (42 %) Patienten konnte nach erfolgreicher Transplantateinheilung Implantate zur dentalen Rehabilitierung gesetzt werden.
Im Ergebnis wird aus dieser Arbeit ersichtlich, dass die Scapularegion als verlässliche und vielseitige Donorregion für mund-, kiefer- und gesichtschirurgische Rekonstruktionen nach ablativer Tumortherapie und vor allem für großvolumige Defekte sehr gut geeignet ist. Hierfür spricht neben der geringen Entnahmemorbidität, welche zu keinen signifikanten postoperativen Einschränkungen führte, das große und vielfältig kombinierbare Weichteilangebot sowie die prinzipielle Möglichkeit, Knochen in ausreichender Höhe und Breite zu gewinnen (110). Überdies unterstreicht die gute Patientenakzeptanz der postoperativen Ergebnisse seine herausragende Bedeutung in der rekonstruktiven Chirurgie und ist seit seinem ersten Einsatz 1989 zur mandibulären Rekonstruktion, ein unverzichtbarer und fest etablierter Bestandteil dieser. (65).
In der vorliegenden Arbeit wurde das Datenbanksystem CARE – Cancer Recording zur Tumordokumentation in der Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie - entwickelt. Die Datenbank ermöglicht die Eingabe von prätherapeutischen und therapeutischen Daten, der Pathologie, Nachsorge und Abschlussdaten von Tumorpatienten, die an malignen Kopf-Hals-Tumoren erkrankt sind. Somit kann eine Verwaltung und Auswertung dieser Daten vorgenommen werden, um daraus Schlüsse für die klinische Forschung, die Qualitätssicherung sowie für krebsepidemiologische Forschungsaufgaben zu ziehen. Das Programm basiert auf dem relationalen Datenbankprogramm Microsoft Access und berücksichtigt auch den Aufbau der ADT-Bögen (Version III) mit dessen geforderten Angaben. Die gespeicherten Datenmengen sind somit auch kompatibel mit überregionalen Krebsregistern wie z.B. dem DÖSAK. Es wurde auf höchstmöglichen Bedienkomfort, größtmöglichen Ausschluss von Fehleingaben, einfachen Export von Daten in andere Programme und sofortige Auswertung und Abrufbarkeit von ausgewählten Statistiken geachtet.
Es wurde ein tierexperimentelles Modell am Kaninchenoberkiefer für den Nachweis der Verdichtung der Knochenstruktur nach provo zierter Regenerationsleistung entwickelt. Dazu wurden 16 Kaninchen die beiden ersten Prämolaren in der rechten Oberkieferhälfte extrahiert. Nach 75 Tagen wurde bei 8 Kaninchen mittels eines Trepanbohrers ein 4 x 5 mm großer Defekt in der Region der extrahierten Zähne gesetzt, während die 8 nicht erneut operierten Tiere als Kontrollgruppe dienten. Nach insgesamt 140 Tagen wurden die Tiere geopfert. Die Knochendichte wurde durch einen quantitativen Computertomographen (XCT 2000, STRATEC Medizintechnik, Pforzheim) bestimmt. Dieser QCT errechnet mit Hilfe eines volumetrischen Modells die Knochendichte in mg /cm3. In der Auswertung ergab sich für die Gruppe ohne Trepanationsbohrung ein signifikant höherer Wert der Knochenmineraldichte (p< 0,05) oberhalb eines Schwellenwertes von 524 mg/cm3. Dieser Schwellenwert gilt als Maßstab für vollständig mineralisierten Knochen. Daraus ergibt sich, dass durch eine Provokationsbohrung im Extraktionsareal, in dem von uns definierten Zeitraum von 65 Tagen nach Extraktion im Vorfeld einer Implantation keine erhöhte Knochenmineraldichte zu erreichen ist, die vollständig ausgebildetem Knochen entspricht. Kritisch anzumerken ist, dass der Ausheilungszeitraum nach der Provokationsbohrung zu kurz gewesen sein könnte. Weitere Untersuchungen an höheren Tieren und mit verlängerten Zeitspannen nach der Provokationsbohrung sollten klären, ob das genannte Verfahren auch am Menschen anwendbar ist.
In der Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie wurden in den letzten Jahren zunehmend alternative Methoden zur Knochenbearbeitung eingesetzt. Die Ultraschallosteotomie, bei welcher der Knochen durch Applikation hochfrequente elektromechanische Schwingungen geschnitten wird, ist ein solches Verfahren. Ziel dieser Studie war es, das Ultraschallosteotomieinstrument Piezosurgery (Mectron Medical Technology, Italien) mit der konventionellen Kugelfräse im Hinblick auf Weichgewebsschädigung des Nervus alveolaris inferior, nach Osteotomie eines Knochenfensters im Schweinekiefer, zu vergleichen. Bezüglich der Weichgewebsschädigung war in beiden Gruppen kein Unterschied ersichtlich.
In der vorliegenden Arbeit wird das kraniofaziale Wachstum röntgenologisch unauffälliger Mädchen kaukasischer Abstammung im Alter von 0 - 10 Jahren dargestellt. Zur Auswertung kamen standardisierte laterale und frontale Röntgenaufnahmen im Sinne einer Querschnittsstudie mit insgesamt 459 Aufnahmen von Patientinnen, die überwiegend aus der Kinderklinik des Luitpold-Krankenhauses Würzburg stammen. Untersucht wird das Schädelwachstum anhand von Distanzen sowie Winkeln zwischen festgelegten Bezugspunkten bzw. -linien. Hierbei wurden 14 Strecken und 6 Winkel ausgewertet, sowie über einen Index die Länge der vorderen Schädelbasis in Relation zur Unterkieferlänge gesetzt. Ferner wurden die ermittelten Werten mit Untersuchungen anderer Autoren verglichen.
Mit einer weltweiten Inzidenz von etwa 600.000 Neuerkrankten pro Jahr gehört das orale Plattenepithelkarzinom zu den sechs häufigsten malignen Tumorerkrankungen des Menschen. Zur Behandlung operabler Tumoren der Stadien III-IVb hat sich hingegen die multimodale Therapie mit primär operativem Vorgehen, gegebenenfalls mit nachfolgender adjuvanter Radiatio beziehungsweise Radiochemotherapie, etabliert. Beim Vorhandensein von Fernmetastasen hingegen ist das Therapiekonzept als palliativ einzustufen. Während sich für die adjuvante, kurativ intendierte Radiochemotherapie die Verwendung von Cisplatin oder cisplatinhaltiger Wirkstoffe etabliert hat, stellen seit einigen Jahren selektive Wirkstoffe wie Nivolumab und Cetuximab eine Alternative zur Cisplatin-Anwendung im palliativen Setting dar. Für die medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen oralen Plattenepithelkarzinoms scheinen daher neue rationale Therapieansätze notwendig zu sein. Besonders ein hohes Maß an Toxizität sowie die individuelle Resistenzbildung vermögen den Therapieerfolg der herkömmlichen Chemotherapie zu kompromittieren. Spezifisch wirksame sogenannte "targeted agents" binden RTK und blockieren somit die nachgeschaltete Signalkaskade. In der vorliegenden Studie kam es zur Anwendung der TKI Afatinib, Volasertib und Nintedanib in alleiniger Anwendung sowie Kombinationstherapie mit Cisplatin und dem Smac-mimetic LCL-161. Die Analyse der Wirksamkeit oben genannter Stoffe erfolgte durch eine In-vitro-Evaluation an fünf Zelllinien des humanen Plattenepithelkarzinoms der Kopf- und Halsregion. Nach semiquantitativem Expressionsnachweis der Zielstrukturen erfolgte die Stimulation der Zellen mittels spezifischer Verdünnungsreihen in Mono- und Kombinationstherapie. Folgend wurden auf der Basis von Zellzahlanalysen, Kristallviolettassays und der Erstellung von Dosis-Wirkungskurven zelllinienspezifische IC50- beziehungsweise IC20-Werte ermittelt, statistisch ausgewertet und miteinander verglichen.
Die Anwendung von Afatinib in Monotherapie zeigte in der vorliegenden Studie keine signifikant erhöhte Zytoreduktion im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Cisplatin. Auch ein Zusatz von Cisplatin zur Anwendung ergab keinen erwarteten synergistischen Effekt.
Die Anwendung von Nintedanib in Monotherapie zeigte in der Analyse keine signifikanten Vorteile gegenüber einer alleinigen Cisplatinanwendung. Auf der Basis der Ergebnisse der vorausgegangenen Expressionsanalysen scheint der FGFR-2 eine übergeordnete Rolle zu spielen, da hier partiell von einer verstärkten Wirksamkeit auszugehen ist. Weiterhin scheint gegenüber selektiven Angiogeneseinhibitoren kein Vorteil für Nintedanib zu bestehen. Betrachtet man die Kombinationsanwendung von Nintedanib mit Cisplatin so fallen sowohl synergistische wie auch partiell antagonistische Effekte im Vergleich zur Cisplatin-Monotherapie auf. Diese können durch die heterogene Expression der Zielstrukturen allein nicht erklärt werden, sodass hier weiterführende Untersuchungen sinnvoll wären.
Bei der Anwendung von Volasertib konnte für alle Zelllinien eine sehr deutliche Zytoreduktion erzielt werden, was durch generell erhöhte Expressionsraten erklärbar scheint. Sie manifestierte sich zudem in deutlich erniedrigten mittleren inhibitorischen Konzentrationen der Monotherapie gegenüber einer alleinigen Cisplatin-Anwendung. Betrachtet man die Kombinationsanwendung von Volasertib mit Cisplatin imponierten für alle Zelllinien erstaunlicherweise sogar schlechtere Ansprechraten verglichen mit der Volasertib-Monotherapie. Hier könnte man von einer inhibierenden Wechselwirkung der Wirkstoffe ausgehen. Diese Tatsache macht weiterführende Untersuchung zur Anwendung von Volasertib in Monotherapie attraktiver als die jeweilige Kombinationsanwendung.
Die Kombinationsanwendungen von LCL-161 mit Afatinib beziehungsweise Volasertib wiesen keine signifikant erhöhten zytoreduktiven Effekte auf. Hingegen waren die Untersuchungsergebnisse der Kombinationsanwendung des verwendeten Smac-Analogons und Nintedanib bemerkenswert. In vier von fünf Zelllinien sorgte ein LCL-161-Zusatz für eine signifikant erhöhte Zytoreduktion. Eine zusätzlich zur Angiogeneseinhibition durch Nintedanib induzierte Apoptoseinduktion in Kombination mit der Apoptosesensibilisierung durch LCL-161 könnte eine mögliche Erklärung dieser Beobachtung darstellen.
Aufgrund der sehr heterogenen Ergebnisse dieser Studie mit partiell synergistischen aber auch antagonistischen Effekten lässt sich schlussfolgern, dass alle drei verwendeten TKI aktuell keine vielversprechende Alternative zu der herkömmlichen Chemotherapie darstellen. Diese Heterogenität verdeutlicht auch, dass die Suche nach individuellen, zielgerichteten medikamentösen Therapieansätzen essenziell bleibt. Hierbei könnten Smac-Analoge ein vielversprechendes Feld weiterführender experimenteller und klinischer Studien eröffnen.
In der vorliegenden Studie wurde ein Präventionskonzept zur Verhinderung von Osteonekrosen bei Patienten, die zur adjuvanten Therapie Bisphosphonate erhalten, entwickelt. Untersucht wurden 8 Patienten männlichen und weiblichen Geschlechts, die alle an einem Plasmozytom erkrankt waren (100%). Ein Patient (12,5%) von 8 entwickelte im Verlauf der Studie eine BRONJ. Vor Beginn der Bisphosphonattherapie sollten alle 8 Studienteilnehmer eine zahnärztliche Untersuchung erhalten. Anschließend wurde ein halbjährliches Recall durchgeführt, welches im Zeitraum von zwei Jahren insgesamt vier Mal erfolgte. Alle anamnestischen Daten und der Befund wurden dabei kontinuierlich aktualisiert. Im Rahmen der vorliegenden Studie konnte ein Prophylaxeprogramm etabliert werden, das nun in Form einer Bisphosphonatsprechstunde an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg Anwendung findet. Die innerhalb des Prophylaxeprotokolls verwendeten Untersuchungs- und Präventionsmaßnahmen schenken den Risikofaktoren für eine Osteonekrose, insbesondere zahnärztlichen Interventionen wie Extraktionen, besondere Aufmerksamkeit.
In der vorliegenden experimentellen Studie wurden verschiedene BMP-Wildtypen und gentechnisch modifizierte Bone Morphogenetic Proteins in vivo im Kalottentrepanationsdefekt bei adulten Ratten hinsichtlich ihrer osteogenen Potenz untersucht. Für alle Proteine wurde ein equiner Kollagen-Träger verwendet. Sowohl quantitativ als auch qualitativ die beste Knochenbildung im Vergleich zu rhBMP-2 lieferte die BMP-2 Mutante K12E, bei der die Aminosäure Lysin 12 gegen Glutamat ausgetauscht und somit der basische Charakter im Proteinstrang reduziert wurde. Auch T3 und T4, die jeweils durch ein bzw. zwei zusätzliche basische Tripletts im N-terminalen Segment eine verstärkte Heparinbindungsaffinität besitzen, zeigten in vivo eine größere osteogene Potenz als rhBMP-2. Eine deutlich geringere osteogene Potenz ließ sich sowohl bei GDF-5 als auch BMP-6 feststellen. Die Varianten GDF-5 Chimär (B2GDF-5) und BMP-2-6 (B2BMP-6), die jeweils die N-terminale Sequenz von BMP-2 bis Lysin 12 fusioniert mit GDF-5 bzw. BMP-6 enthalten, zeigten keine veränderte biologische Aktivität im Vergleich zu GDF-5 bzw. BMP-6. In eukaryonten Zellen exprimiertes CHOBMP-2 zeigte quantitativ sowie qualitativ vergleichbare Knochenbildung wie rhBMP-2. Die angewendete Inhalationsnarkose mit Isofluran erwies sich als ein gut steuerbares Narkoseverfahren, dass apparativ etwas aufwendiger ist als herkömmliche Injektionsnarkosen. Mit Isofluran, einem nebenwirkungsarmen, rasch anflutendem bzw. eliminierbarem Narkosegas konnten ausreichende Narkosetiefen erreicht werden. Durch eine selbst konstruierte Atemmaske ließ sich eine gute Passform, eine Minimierung entweichender Gase sowie eine gute Lagerung der Versuchstiere erzielen. Die eingesetzte Pulsoximetrie erwies sich als eine effektive, wenig aufwendige Möglichkeit, die Narkose adäquat zu überwachen.
Da Defekte im Bereich der oralen Schleimhaut infolge von Traumata, angeborenen sowie erworbenen Krankheiten die ungestörte Funktionsweise in Bezug auf Atmung, Nahrungsaufnahme und Sprache des Menschen empfindlich beeinträchtigen und ein adäquater, alle Funktionen wiederherstellender Wundverschluss mit dem limitierten Eigengewebe oft nicht möglich ist, bietet das Tissue Engineering durch die Entwicklung eines Hautäquivalents eine aussichtsreiche Alternative. Um eine ausreichende Menge an Zellen für die Herstellung eines autologen Transplantates in kurzer Zeit zur Verfügung zu stellen, sollte in der vorliegenden Arbeit eine Methode zur Steigerung der Proliferationsfähigkeit primärer humaner Keratinozyten aus oraler Mukosa im Zellkultursystem etabliert werden. Dazu mussten zunächst über die Explantation von Gewebeproben gesunder Patienten orale Schleimhautzellen gewonnen und die primären Keratinozyten von den mitwachsenden Fibroblasten isoliert werden. Dies wurde durch chemische und mechanische Separationsmethoden erreicht. Die Kultivierung der exprimierten Zellen erfolgte unter ständiger Beobachtung und physiologischen Bedingungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen. Nach Konfluenz der zweiten Passage wurden die Zellen geerntet und für die Versuche vorbereitet. Die Steigerung der Proliferationsfähigkeit der Keratinozyten sollte durch die Anreicherung epidermaler Stammzellen erreicht werden, da diese insbesondere durch ihre Fähigkeit zur asymmetrischen Teilung die Grundlage für die Regeneration, Differenzierung und Homöostase des Gewebes bilden. Eine Möglichkeit zur Isolation von Zellen mit Stammzelleigenschaften stellt die Adhäsion an beschichteten Zellkulturgefäßen dar. Die Affinität des hauptsächlich in Stammzellen vorkommenden ß1‐Integrin‐Rezeptors zu Bestandteilen der Basalmembran wie Kollagen‐IV und Laminin sollte die Trennung hoch proliferativer Zellen von weniger teilungsaktiven Zellen leisten und das Protein indirekt als Marker für die Stammzellen fungieren. Über die Adhäsion der Keratinozyten an mit den Komponenten Kollagen‐IV und Laminin beschichteten Gefäßen ließen sich zwei Zellpopulationen (adhärente und nicht-adhärente Zellen) gewinnen. Unabhängig von der verwendeten Adhäsionskomponente zeigten die Fraktionen den charakteristischen Wachstumsverlauf (lag‐Phase, log‐ Phase, stationäre Phase und Absterbephase) in vitro kultivierter Zellen, allerdings konnte kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Vitalität und die Proliferationskinetik der Keratinozyten festgestellt werden. Eine nach der geleisteten Auftrennung der Keratinozyten zwischengeschaltete Analyse und Identifikation von Stammzellen mittels ß1‐Integrin‐Marker (z.B. durch einen Immunfluoreszenztest) könnte klären ob die adhärente Population überhaupt einen erhöhten Anteil an hoch proliferativen Keratinozyten beinhaltet oder ob die zahlreichen notwendigen, aber für die Zellen belastenden, Zwischenschritte der hier angewendeten indirekten Methode auslösend für die geringen Unterschiede sind. In Anlehnung an die von Stein et al. erarbeiteten guten Ergebnisse bezüglich der Proliferationskapazität oraler Keratinozyten nach Adhäsion an Kollagen‐IV‐beschichteten Zellkulturgefäßen wurde bei der vorliegenden Arbeit auf die aufwändige immunhistochemische Untersuchung verzichtet. Ein verstärktes Wachstum der adhärenten Population konnte nur bei vereinzelten Proben festgestellt werden; insgesamt konnte die prioritär gewünschte Steigerung der Proliferation primärer humaner Keratinozyten im Zellkultursystem zur raschen Bereitstellung von Zellen für die Entwicklung eines autologen Mundschleimhaut‐Transplantates nicht erreicht werden. Die drei angewandten Verfahren zur Erfassung der Quantität führten hinsichtlich der Wachstumssteigerung zu ähnlichen Ergebnissen. Da sie aber zum einen durch das Wegfallen der für die Zellzählung und den WST‐1‐Test notwendigen Zwischenschritte eine non‐invasive (ohne mechanische Irritation und Interaktion mit Zusatzstoffen), d.h. für die Zellen schonende Methode darstellt und sich zum anderen die Ergebnisse der Real-Time-Zellanalyse, im Gegensatz zur Endpunkt-Messung, direkt auf die vorangegangenen Messungen beziehen, überzeugte die Auswertung mittels Impedanzmessung in Genauigkeit und Darstellung der Veränderung des Zellwachstums über die Zeit.
Die Induktion von Autoimmunerkrankungen als systemische Wirkung wurde in den 1990iger Jahren nach vorangegangenem jahrzehntelangem Gebrauch den Silikonen ohne wissenschaftlichen Nachweis unterstellt. Dies zeigt, wie wichtig es ist, dass relativ neue (bioresorbierbare) Materialien auch systemisch gut charakterisiert werden. Zylinder (2,8 x 1,1 mm) und zerkleinerte Materialproben mit gleicher Masse (in Gelatinekapseln abgefüllt) aus a.) kommerziell reinem (cp) Titan, b.) Polymethyl-Methacrylat (PMMA) und c.) niedrig molekularem, amorphem Poly(L-Lactid) (Molekulargewicht Mvis: 120 000) wurden in das linke Femur von jeweils 25 spezifiziert pathogenfreien (SPF) Sprague Dawley-Ratten implantiert. Zwei weitere Gruppen von je 25 Tieren dienten als schein- operierte und unoperierte Kontrollgruppen. Geplant war eine Implantationszeit von bis zu 24 Monaten. Durch Übertragung von Keimen aus der Cara-Ratten-Zucht der Abteilung für Experimentelle Zahnmedizin der Zahn-, Mund- und Kieferklinik der Universität Würzburg entwickelte sich eine epidemische Pneumonie mit Mycoplasma pulmonis, superinfiziert mit Pasteurella pneumotropica. Deshalb musste aus tierschutzrechtlichen ethischen Gründen der Implantationsversuch nach neun Monaten terminiert werden. Alle Tiere wurden makroskopisch obduziert sowie Organpakete mit Lungen, Herz, Trachea und Bronchien, Thymus und Halslymphknoten, Mamma, Leber, Milz, Pankreas, Nieren und Gonaden entnommen und zur mikroskopischen Untersuchung in 5 %iger Formaldehyd-Lösung fixiert. Die histopathologische Auswertung konnte in keiner Gruppe Hinweise auf systemische Wirkungen der verwendeten Implantate identfizieren. Neue Biomaterialien sollten immer in geeigneten (eventuell langlebigeren) Versuchstiermodellen auch auf systemische Fernwirkungen hin untersucht werden.
Die lokale Bioverfügbarkeit von osteoinduktiven Wachstumsfaktoren hat einen entscheidenden Einfluss auf das Ausmaß der Knochenbildung. Die Affinität der Proteine zu Komponenten der extrazellulären Matrix (EZM) beeinflusst ihre Ortsständigkeit und damit ihre biologische Aktivität am Implantationsort. In der vorliegenden Arbeit wurden BMP-2 und seine gentechnologisch hergestellten Varianten mit verstärkter (T3, T4) und aufgehobener (EHBMP-2) Bindung an die EZM untersucht. Die Wachstumsfaktoren wurden einzeln sowie in Kombination mit EHBMP-2 in Bezug auf die erzielbare Knochenneubildungsrate im heterotopen Implantatlager (Oberschenkelmuskulatur der Ratte) verglichen. Durch den Einsatz der Proteinkombinationen wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Knochenneubildung durch die Mischung einer kaum an die extrazelluläre Matrix bindenden Varianten (EHBMP-2) mit einem „normal“ (BMP-2 Wildtyp) bzw. verstärkt (T3, T4) an die extrazelluläre Matrix bindenden Morphogen verbessert werden kann. Mittels röntgenologischer, biochemischer und histologischer Untersuchungen wurden die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Knochenneubildung analysiert. Bei allen Proteinen bzw. Proteinkombinationen wurde eine direkte Abhängigkeit der Knochenneubildung von den eingesetzten Proteinmengen beobachtet. Bei niedriger Konzentration (2 µg) waren BMP-2 bzw. die Varianten T3 und T4 den Proteinkombinationen mit EHBMP-2 immer überlegen. Bei höherer Dosis (4 µg) waren BMP-2 und T4 den Kombinationen mit EHBMP-2 überlegen. Nur bei T3 in höherer Dosierung konnte ein positiver Effekt einer Kombination mit EHBMP-2 beobachtet werden.
Die lokale Bioverfügbarkeit von osteoinduktiven Wachstumsfaktoren hat einen entscheidenden Einfluss auf das Ausmaß der Knochenbildung. Die Affinität der Proteine zu Komponenten der extrazellulären Matrix (EZM) beeinflusst ihre Ortsständigkeit und damit ihre biologische Aktivität am Implantationsort. In der vorliegenden Arbeit wurden BMP-2 und seine gentechnologisch hergestellten Varianten mit verstärkter (T3, T4) und aufgehobener (EHBMP-2) Bindung an die EZM untersucht. Die Wachstumsfaktoren wurden einzeln sowie in Kombination mit EHBMP-2 in Bezug auf die erzielbare Knochenneubildungsrate im heterotopen Implantatlager (Oberschenkelmuskulatur der Ratte) verglichen. Durch den Einsatz der Proteinkombinationen wurde der Frage nachgegangen, inwieweit die Knochenneubildung durch die Mischung einer kaum an die extrazelluläre Matrix bindenden Varianten (EHBMP-2) mit einem „normal“ (BMP-2 Wildtyp) bzw. verstärkt (T3, T4) an die extrazelluläre Matrix bindenden Morphogen verbessert werden kann. Mittels röntgenologischer, biochemischer und histologischer Untersuchungen wurden die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Knochenneubildung analysiert. Bei allen Proteinen bzw. Proteinkombinationen wurde eine direkte Abhängigkeit der Knochenneubildung von den eingesetzten Proteinmengen beobachtet. Bei niedriger Konzentration (2 µg) waren BMP-2 bzw. die Varianten T3 und T4 den Proteinkombinationen mit EHBMP-2 immer überlegen. Bei höherer Dosis (4 µg) waren BMP-2 und T4 den Kombinationen mit EHBMP-2 überlegen. Nur bei T3 in höherer Dosierung konnte ein positiver Effekt einer Kombination mit EHBMP-2 beobachtet werden.
Ziel der vorliegenden Studie war es Ergebnisse über den Langzeiterfolg der verwendeten BONE-LOCK®Implantate bei der Rehabilitation teilbezahnter und zahnloser Patienten vorzulegen. In der Zeit von Juli 1988 bis Oktober 1997 wurden bei 222 Nicht-Tumor-Patienten insgesamt 718 BONE-LOCK®-Implantate an der Universitätsklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg inseriert. Die Beurteilung der periimplantären Gewebe zeigte eine sehr zufrieden stellende Weichgewebssituation, in Kombination mit einem meist sehr guten Mundhygienezustand der Patienten. Die Taschensondierungstiefen weisen einen Mittelwert von 3,55 mm auf. Die Beurteilung der Implantate mittels Hygieneindex und Periotestmessung fiel sehr gut aus. Die Auswertung der erhobenen Daten anhand des Kaplan-Meier-Verfahrens ergab für das Implantat-System eine indikationsunabhängige Erfolgsquote von 78,13 % über einen Gesamtzeitraum von 9 Jahren. Die Erfolgsquoten der vorliegenden Studie an Nicht-Tumor-Patienten im Vergleich zu einer Untersuchung an Tumorpatienten fiel mit einer 8-Jahreserfolgsquote von 62,8 % schlechter aus, als die Erfolgsrate nach 8 Jahren beim Tumorpatientengut mit 71,4 %. Es ergab sich für die Erfolgsquote der zahnlosen Patienten der niedrigste Wert mit 76,65 % und für die Indikation „Schaltlücke“ die beste Überlebensrate von 87,18 % im gesamten Untersuchungszeitraum. Im Vergleich der beiden Entwicklungsstufen des BONE-LOCK®-Systems fiel auf, dass das BONE-LOCK®-II-System mit einer 4-Jahreserfolgsquote von 82,9 % gegenüber dem BONE-LOCK®-I-System mit einer Erfolgsrate von 68,5 % nach 4 Jahren deutlich bessere Ergebnisse vorlegen kann. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das System im Vergleich mit anderen Implantatsystemen etwas schlechtere Erfolgsraten aufweist, wobei in vorliegender Untersuchung das in Bezug auf den Erfolg eines Implantates sehr kritische erste Jahr der Einheilphase vor prothetischer Versorgung mitberücksichtigt wurde.
In der vorliegenden Untersuchung wurde rekombinantes humanes BMP-2 sowie zwei genetisch veränderte Mutanten T3 und T4, jeweils mit rhTGF-ß1 kombiniert. Das Ziel der Studie bestand darin, nachzuweisen, ob TGF-ß1 die osteoinduktive Potenz dieser BMPs steigert. Als Proteinkonzentrationen wurden 0,5µg und 1µg des jeweiligen Proteins gewählt. Des Weiteren wurde untersucht, ob rhTGF-ß1 alleine im heterotopen Implantatlager osteoinduktive Eigenschaften aufweist. Als Träger für die Proteine wurden bovine ICBM-Zylinder, die aus Spongiosa von Röhrenknochen gewonnen wurden, verwendet. Die ICBM-Zylinder wurden in die Oberschenkelmuskulatur von Sprague-Dawley-Ratten implantiert. Dabei wurden die mit BMPs und TGF-ß1 kombinierten Proben jeweils in den linken Oberschenkel, die mit den BMPs ohne TGF-ß1 rekonstituierten Proben in den rechten Oberschenkel implantiert. ICBM-Zylinder, die nur mit TGF-ß1 rekonstituiert waren, wurden „leeren“ ICBM-Zylindern als Kontrollgruppe gegenübergestellt. Die Ratten wurden innerhalb des Untersuchungszeitraumes von 28 Tagen am 5., 11., 17., 23. und 28. Tag post operativ geröntgt. Ebenso am 5., 11., 17., 23. und 28.Tag wurden ihnen fluorochrome Farbstoffe injiziert. Die quantitative Auswertung erfolgte über die Röntgenverlaufskontrolle und die Fluoreszenzmikroskopie, die qualitative Auswertung über die histologische Untersuchung von Trenndünnschliffen unter dem Lichtmikroskop. Die ICBM-Zylinder der Kontrollgruppe sowie die nur mit TGF-ß1 rekonstituierten Zylinder zeigten weder röntgenologisch, noch histologisch Hinweise auf eine Knochenneubildung. Die quantitativen Ergebnisse zeigten, dass TGF-ß1 die osteoinduktive Aktivität von rhBMP-2, T3 oder T4 steigert. In der T3-Gruppe wurde der stärkste synergistische Effekt nachgewiesen. Dieser war in der T4- und der BMP-2-Gruppe kleiner. Die Auswertung der polychromen Sequenzmarkierung bestätigte quantitativ und qualitativ die Röntgenanalyse. In den Histologien konnten keine morphologischen Unterschiede des neu gebildeten Knochengewebes zwischen den einzelnen Gruppen nachgewiesen werden. In der vorliegenden Studie wurde ein synergistischer Effekt von BMPs und TGF-ß1 nachgewiesen. Insgesamt war das Ausmaß jedoch nicht so ausgeprägt wie in der Literatur beschrieben [71]. Für eine klinische Applikation entsteht durch die Kombination der Wachstumsfaktoren kein deutlicher Vorteil. Es empfiehlt sich vielmehr die Applikation einer in ihrer Wirkung optimierten Monosubstanz, wie z.B. die in dieser Arbeit vorgestellte BMP-Mutante T4.
Kieferosteonekrosen stellen ein relevantes und therapiebedürftiges Krankheitsbild mit steigender Inzidenz dar. Ätiologisch unterscheidet man dabei Osteoradionekrose, Medikamenten-induzierte Osteonekrose und Osteomyelitis. Die jeweiligen pathophysiologischen Entstehungsmechanismen sind noch weitgehend ungeklärt. Sowohl im klinischen Erscheinungsbild, histologisch als auch therapeutisch bestehend starke Gemeinsamkeiten. Eine antibiotische Behandlung spielt bei allen Formen der Kieferosteonekrosen sowohl prophylaktisch, als auch therapeutisch eine entscheidende Rolle. Es ist bisher nicht bekannt, ob bei Patienten/-innen mit Kieferostenekrose nach intravenöser Applikation von Ampicillin/Sulbactam relevante Antibiotikakonzentrationen im Kieferknochen erreicht werden können.
Im Zeitraum Dezember 2020 bis November 2021 wurden für diese Studie insgesamt 31 Patienten/-innen an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg rekrutiert. Es wurden dabei die Gewebekonzentrationen von Ampicillin und Sulbactam jeweils in manifest nekrotischen Knochen und angrenzenden klinisch vitalen Bereichen bestimmt. Die Ergebnisse zeigen keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationen zwischen manifest nekrotischem und klinisch vitalem Kieferknochengewebe. Insgesamt können nach intravenöser Applikation von Ampicillin und Sulbactam sowohl in klinisch vitalen, als auch manifest nekrotischen Kieferknochenarealen relevante Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden. Im Rahmen einer explorativen Datenanalyse zeigte sich eine inverse Korrelation zwischen Zeitpunkt der letzten Antibiose und den erreichten Konzentrationen Ampicillin/Sulbactam im vitalen Knochengewebe.
Auch wenn sich bei Kieferosteonekrosen der Einsatz von Antibiotika in Studien und der klinischen Praxis bewährt hat, bestehen noch große Wissenslücken. Ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen und der spezifischen Rolle daran beteiligter Mikroorganismen könnte dabei helfen zukünftig den Einsatz von Antibiotika deutlich zielgerichteter und effizienter gestalten.