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Institute
- Physikalisches Institut (17)
- Graduate School of Life Sciences (13)
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- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (10)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (10)
- Institut für Physikalische und Theoretische Chemie (9)
- Institut für Organische Chemie (6)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (6)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Bayerisches Zentrum für Angewandte Energieforschung e.V. (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Hochschule Aalen (1)
- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie, Klinikum Ingolstadt (1)
- Neurologische Klinik, Klinikum Ingolstadt (1)
- Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Rudolf-Virchow-Zentrum DFG-Forschungszentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg (1)
3d-Übergangsmetallphthalocyanin-Moleküle auf Metalloberflächen: Der Einfluss der d-Orbitalbesetzung
(2015)
Im Rahmen dieser Dissertation wird die Untersuchung von 3d-Übergangsmetallphthalocyanin- Molekülen (ÜMPc) – quadratisch-planaren organischen Molekülen, welche im Zentrum ein 3d-Übergangsmetallion besitzen – auf metallischen Oberflächen vorgestellt. Der Fokus dieser Arbeit liegt dabei auf dem Einfluss der d-Orbitalbesetzung auf die magnetischen, elektronischen und strukturellen Eigenschaften der adsorbierten Moleküle, die mit Hilfe der Rastertunnelmikroskopie und -spektroskopie charakterisiert wurden. Die gewonnen Ergebnisse werden zum Teil mit theoretischen Berechnungen analysiert und interpretiert.
Die erste Hälfte der experimentellen Auswertung behandelt die Untersuchung dieser Moleküle auf Ag(001) in Hinblick auf die Existenz einer magnetischen Wechselwirkung, bei der ein unkompensiertes magnetisches Moment des Moleküls durch die Substratelektronen abgeschirmt wird. Dieser Effekt wird als Kondo-Abschirmung bezeichnet und erzeugt in der Zustandsdichte des Moleküls eine Resonanz am Fermi-Niveau. Die Messungen zeigen, dass diese Resonanz ausschließlich am Zentralion von MnPc vorgefunden wird, wohingegen sie bei allen anderen 3d-Übergangsmetallphthalocyanin-Molekülen, die eine höhere d-Orbitalbesetzung besitzen, nicht vorhanden ist. Anhand theoretischer Berechnungen kann die Ursache für dieses Verhalten darauf zurückgeführt werden, dass von allen d-Orbitalen einzig das dz2-Orbital mit dem Substrat geeignet hybridisiert, um eine Kondo-Abschirmung zu erzeugen. Da ausschließlich MnPc einen unkompensierten Spin in diesem Orbital besitzt, kann die An- bzw. Abwesenheit
des Kondo-Effekts auf die unterschiedliche Besetzung des dz2-Orbitals zurückgeführt werden. Neben der eben erwähnten Kondo-Resonanz ist bei MnPc ein weiteres Merkmal am Fermi- Niveau überlagert. Durch die Analyse der räumlichen Verteilung, den Vergleich mit anderen Molekülen und der Manipulation des MnPc-Moleküls kann gezeigt werden, dass es sich bei diesem Merkmal um einen d-Orbitalzustand handelt. Die Manipulation des Moleküls durch gezieltes Entfernen von Wasserstoffatomen ermöglicht darüber hinaus die Stärke der Kondo-Abschirmung zu beeinflussen.
In der zweiten Hälfte der experimentellen Auswertung werden Moleküle auf bismutinduzierten Oberflächenlegierungen der Edelmetalle Cu(111) und Ag(111) untersucht. Diese Legierungen zeichnen sich durch einen ausgeprägten Rashba-Effekt aus, der durch eine Aufspaltung der Parabeldispersion und Aufhebung der Spin-Entartung im zweidimensionalen Elektronengas der Oberflächenlegierung charakterisiert ist. Das Wachstumsverhalten von CuPc und MnPc auf diesen Oberflächen zeigt ein sehr gegensätzliches Verhalten. Während bei MnPc die Substrat-Molekül-Wechselwirkung dominant ist, wodurch diese Moleküle immer einen festen Adsorptionsplatz auf der Oberfläche besitzen, ist diese Wechselwirkung bei CuPc schwach ausgeprägt. Aus diesem Grund wandern die CuPc-Moleküle zu den Stufenkanten und bilden Cluster. Das unterschiedliche Wachstumsverhalten der Moleküle lässt sich auf die partiell-gefüllten d-Orbitale von MnPc zurückführen, die aus der Molekülebene ragen, mit dem Substrat hybridisieren und damit das Molekül an das Substrat binden. Bei CuPc hingegen sind diese d-Orbitale gefüllt und die Hybridisierung kann nicht stattfinden.
Im letzten Abschnitt werden die elektronischen und magnetischen Eigenschaften von MnPc auf diesen Substraten behandelt, die einige Besonderheiten aufweisen. So bildet sich durch die Adsorption des Moleküls auf den Oberflächen eine Grenzschichtresonanz aus, die eine partielle Füllung erkennen lässt. Spektroskopiedaten, aufgenommen am Ort der Grenzschichtresonanz, weisen eine symmetrisch um das Fermi-Niveau aufgespaltene Resonanz auf. Die Intensität der unter- und oberhalb der Fermi-Energie befindlichen Resonanz zeigen dabei ein komplementäres Verhalten bzgl. der jeweiligen Lage auf der Grenzschichtresonanz: An den Orten, an denen die Resonanz unterhalb des Fermi-Niveaus ihre maximale Intensität besitzt, ist die Resonanz oberhalb des Fermi-Niveaus nicht vorhanden und umgekehrt. Diese experimentellen Beobachtungen werden mit einem Modellansatz erklärt, welcher die Wirkung eines effektiven Magnetfeldes und eine Spin-Filterung postuliert.
Im Rahmen dieser Arbeit sollten die Möglichkeiten der MR Tomographie erkundet werden bakterielle Infektionen im Zeitverlauf darzustellen. Genauer gesagt sollte das Potential der MR Tomographie anhand eines durch eine Infektion induzierten lokalisierten Abszesses unter Verwendung dreier unterschiedlicher MRT Methoden untersucht werden: Mittels nativem \(T_2\) Kontrast; der Verwendung von superparamagnetischen Eisenoxid Partieln (USPIO) als \(T_2^*\) Kontrastmittel; und dem Einsatz von Perfluorkarbonen (PFC) als \(^{19}F\) MRT Marker (siehe Kapitel 3).
Wie erwartet führte die durch die Infektion hervorgerufene Entzündung zu veränderten \(T_2\)-Zeiten, welche auf \(T_2\)-gewichteten MR Bildern eine Lokalisierung des Abszessbereiches erlauben. Jedoch eigneten sich diese Daten aufgrund der graduellen Änderung der \(T_2\)-Zeiten nicht, um eine klare Grenze zwischen Abszess und umliegendem Gewebe zu ziehen.
Superparamagnetische Eisenoxidpartikel andererseit haben als MRT Kontrastmittel bereits in den letzten Jahren ihre Fähigkeit unter Beweis gestellt Entzündungen [53, 58, 64] darzustellen. Die Anreicherung dieser Partikel am Rande des Abszesses [53], wie sie auch in unseren MR Daten zu beobachten war, erlaubte eine relativ scharfe Abgrenzung gegenüber dem umgebenden Gewebe in der chronischen Phase der Infektion (Tag 9 p.i.). Hingegen genügte die nur sehr spärlichen Anreicherung von USPIO Partikeln in der akuten Phase der Infektion (Tag 3 p.i.) nicht für eine entsprechende Abgrenzung [58].
Aufgrund der sehr geringen biologischen Häufigkeit und den sehr kurzen Relaxationszeiten von endogenem Fluor eignen sich Perfluorkarbone als Markersubstanz in der MR Tomographie von biologischen Systemen. Insbesondere da PFC Emulsionen durch phagozytierende Zellen aufgenommen werden und im Bereich von Entzündungen akkumulieren [30, 59]. In dieser Arbeit konnte anhand der erhaltenen MRT Daten eine Akkumulation von Perfluorkarbonen nicht nur in der chronischen Phase, sondern auch in der akuten Phase nachgewiesen werden. Diese Daten erlauben somit zu allen untersuchten Zeitpunkten eine Abgrenzung zwischen Infektion und umliegenden Gewebe.
Aufgrund der besagten Vorteile wurden die Perfluorkarbone gewählt, um die Möglichkeiten der MR Tomographie zu testen, quantitative Informationen über die schwere der Infektion zu liefern. Als Referenz für die Bakterienbelastung wurden die Biolumineszenzbildgebung (BLI) [49, 50] und die Standardmethode zur Bestimmung der Bakterienbelastung cfu (koloniebildenden Einheiten) herangezogen. Eine Gegenüberstellung der zeitlichen Verläufe der durch die Biolumineszenzbildgebung und durch die cfu erhaltenen Daten liefert eine qualitative Übereinstimmung mit den durch die 19F MR Tomographie erhaltenen Daten. Dies trifft hierbei sowohl auf die über den gesamten Infektionsbereich hinweg summierten Signalamplituden, als auch auf das Volumen zu, in dem Fluor am Ort der Infektion akkumuliert wurde. Im Gegensatz zur Methode der cfu Bestimmung sind die MR Tomographie und die Biolumineszenzbildgebung nicht invasiv und erlauben die Verfolgung des Infektionsverlaufes an einem einzelnen Individuum. Hierzu benötigt, im Gegensatz zur MR Tomographie, die Methode der Biolumineszenzbildgebung jedoch einen speziellen Pathogenstamm. Darüber hinaus ist hervorzuheben, dass die MR Tomographie zudem die Möglichkeit bietet auch morphologische Informationen über den Infektionsbereich und seine Umgebung zu akquirieren.
Gerade weil jede dieser Methoden die mit der Infektion einhergehenden Prozesse aus einer leicht anderen Blickrichtung betrachtet, erscheint es sinnvoll diese etablierte Untersuchungsplattform bestehend aus MRT, BLI und cfu über die in dieser Arbeit bearbeitete Fragestellung hinaus näher zu untersuchen. Insbesondere der Aspekt inwieweit die drei Methoden sich gegenseitig ergänzen, könnte einen tieferen Einblick in die Wechselwirkung zwischen Pathogen und Wirt erlauben.
Auch wenn für die betrachtete Fragestellung bereits der hierdurchgeführte semiquanitative Ansatz zur Bestimmung der relativen Fluormengen am Ort der Infektion ausreichte, so ist doch im Allgemeinen wünschenswert probenbezogen die Sensitivität der Spule und damit die Güte der Spulenabstimmung zu bestimmen. Hierzu ist jedoch die Aufnahme von \(B_1\)-Karten unabdingbar und wird entsprechend im Kapitel 4 \(Bloch-Siegert B_1^+-Mapping\) näher addressiert. Der Schwerpunkt liegt hierbei, wie der Kapitelname bereits andeutet, auf der Bloch-Siegert Methode, die insbesondere in der präsentierten Implementierung in einer Turbo/ Multi Spin Echo Sequenz eine effiziente Nutzung der relativ langen \(T_\)2-Zeiten der Perfluorkarbone erlaubt. Da zudem die Bloch-Siegert-Methode eine rein phasenbasierte Methode ist, kann neben der aus den Daten erzeugten \(B_1\)-Karte zugleich ein unverfälschtes Magnitudenbild generiert werden, wodurch eine sehr effiziente Nutzung der vorhandenen Messzeit ermöglicht wird. Diese Eigenschaft ist insbesondere für \(^{19}F\) Bildgebung von besonderem Interesse, da hier für jede Messung, aufgrund der üblicherweise relativ geringen Konzentration an Fluoratomen, lange Messzeiten benötigt werden.
Zusammenfassend konnte anhand des untersuchten Tiermodells sowohl die Fähigkeit der MR Tomographie nachgewiesen werden Infektionen im Zeitverlauf darzustellen, als auch die Fähigkeit der MR Tomographie quantitative Informationen über den Verlauf der Infektion zu liefern. Desweiteren konnte eine Möglichkeit aufgezeigt werden, welche das Potential hat in vertretbarem Zeitrahmen auch in vivo B1+-Karten auf dem Fluorkanal zu erstellen und so einen zentralen Unsicherheitsfaktor, für Relaxometry und absolute Quantifizierung von \(^{19}F\) Daten in vivo, zu beseitigen.
Die Möglichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ veränderter Hüftgelenke sind komplex und vielfältig. Bei den derzeit zur Verfügung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen führen die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abwägung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren Übersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegenüber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein ständiger Ausgangspunkt für das Bemühen den optimalen Zugangsweg zu etablieren. Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach kürzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erfüllt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach ästhetisch schönen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgeführt. Mit dem Ziel, die Aktivität ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen. Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den präoperativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivitätsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalität zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten ähnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalität im Vergleich zu den Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivitätslevels der Patienten ermöglicht. Ebenso erfüllt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau. Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei Hüftgelenksersatz zu etablieren, jedoch wäre ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.
Die Möglichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ veränderter Hüftgelenke sind komplex und vielfältig. Bei den derzeit zur Verfügung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen führen die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abwägung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren Übersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegenüber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein ständiger Ausgangspunkt für das Bemühen den optimalen Zugangsweg zu etablieren.
Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach kürzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erfüllt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach ästhetisch schönen Ergebnissen.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgeführt. Mit dem Ziel, die Aktivität ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen.
Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den präoperativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivitätsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalität zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten ähnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalität im Vergleich zu den Probanden.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivitätslevels der Patienten ermöglicht. Ebenso erfüllt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau.
Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei Hüftgelenksersatz zu etablieren, jedoch wäre ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.
Fragestellung
Die Prognose eines akuten Hirninfarktes bei Verschluss einer proximalen Hirnarterie ist trotz der intravenösen Thrombolyse mit rtPA ungünstig. Kann die kombinierte pharmaco-mechanische Rekanalisation von proximalen Gefäßverschlüssen bei akutem Hirninfarkt zu einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses führen?
Methoden
Wir analysierten retrospektiv 66 konsekutiv aufgenommene Patienten (36m, 30w; mittleres Alter 61 Jahre (23-86 Jahre), die von 2010 bis 2012 kombiniert pharmako-mechanisch intra-arteriell behandelt wurden. 32 Patienten wiesen einen kombinierten ACI-/M1-Verschluss, 23 einen M1-Verschluss und 11 eine Basilaristhrombose auf. Mittlerer NIHSS lag bei 23. 57 Patienten erhielten eine kombinierte pharmaco-mechanische Therapie, 3 Patienten wurden lediglich pharmakologisch und 6 Patienten rein mechanisch rekanalisiert. Rekanalisierung bei 35 Patienten mit einem Stent-Retriever (32 Patienten mit pREset, 3 Patienten mit SOLITAIRE) erfolgt. Bei 46 Patienten wurde rtPA und bei 32 Patienten Tirofiban als Bridging Verfahren eingesetzt. Eine Stentanlage erfolgte in 28,78% der Fälle.
Ergebnisse
Die erzielten Rekanalisationsraten lagen bei 89,4% bei einer mittleren Dauer der Intervention von 96 Minuten (53,03% unter 90 Min.). Ein günstiges klinisches Ergebnis nach mRS (mRS 0-2) wurde bei 48% der Patienten erreicht. Die Rate an symptomatischen intrazerebralen Blutungen lag bei 4,55%. Die Mortalität war 19,7%. Die multivariate Regressionsanalyse ergab als modifizierbare Prediktoren für ein günstiges Outcome die Dauer bis zur Rekanalisation und die Gabe von rtPA.
Schlussfolgerungen
Die kombinierte endovaskuläre pharmako-mechanische Therapie kann die Mortalität und Morbidität von Schlaganfallpatienten mit Verschlüssen einer proximalen Hirnarterie reduzieren.
Für viele hämatopoetische Erkrankungen, wie Lymphome oder Leukämien, stellt die allogene Stammzelltransplantation auch heute noch die einzige Heilungschance dar. Dabei ist der Wiederaufbau des Immunsystems nach der Transplantation von essentieller Bedeutung für das Überleben der Patienten. In dieser Arbeit wurden 27 Patienten nach allogener Stammzelltransplantation an vier definierten Messzeitpunkten (Tag 30, 60, 90 und 120 nach Transplantation) auf ihre Immunrekonstitution hin untersucht und die dabei erhobenen Daten auf gemeinsame Verläufe und eine mögliche Korrelation zur Klinik der Patienten untersucht.
Die Zellen wurden dabei anhand ihrer Oberflächenmarker gefärbt und mittels Durchflusszytometrie gemessen. Um spezifische T-Zellen zu detektieren, wurden die Zellen zusätzlich vor dem Färben über Nacht mit spezifischen Peptiden stimuliert und dann ihre IFNgamma – Produktion gemessen. Zur Messung der Tregs wurde ein spezielles Kit zur Färbung des Markers Foxp3 verwendet.
Es zeigte sich dabei, dass die NK-Zellen die „erste Welle“ der Immunrekonstitution darstellen, die T-Zellen erholen sich dagegen erst später als eine Art „zweite Welle“. CD8+ zytotoxische T-Zellen sind bei den Patienten gegenüber CD4+ T – Helferzellen über den gesamten Beobachtungszeitraum hinweg dominant, genau umgekehrt zu Gesunden. Die B-Zellen stellten konstant die niedrigste und sich am langsamsten regenerierende Population dar, bei kleineren untersuchten Zellpopulationen war kein einheitlicher Verlauf erkennbar. Diese Daten zeigen, dass das angeborene Immunsystem im Zeitraum nach Transplantation den Hauptschutz für die Patienten bietet, während sich das adaptive Immunsystem in seiner Größe und Funktionsfähigkeit erst über eine sehr viel längere Zeit hinweg erholt und erst später wieder die Hauptschutzfunktion für den Organismus übernehmen kann.
Gängige Beschreibungen von T – Zellsubpopulationen, den central und effector memory T-Zellen nach Sallusto und Rezvani, die in der Literatur gleichbedeutend verwendet werden, lassen sich in einem Kollektiv mit stammzelltransplantierten Patienten nicht zur Deckung bringen.
Bei der Rekonstitution von spezifischen T-Zellen konnten im Beobachtungszeitraum von 120 Tagen keine Antworten auf die Stimulation mit tumorspezifischen Peptiden gezeigt werden, eine Reaktion auf die Stimulation mit CMV – Peptiden war bei fünf Patienten zu erkennen, wobei dies nur bei Patienten der Fall war, die einen CMV positiven Stammzellspender aufwiesen, was als Voraussetzung für eine schnelle CMV spezifische T-Zellimmunrekonstitution anzusehen ist. Deshalb sollte zukünftig noch stärker auf die Auswahl der Stammzellspender bei der allogenen Stammzelltransplantation geachtet werden, um den Empfängern möglichst optimale Voraussetzungen für eine schnelle T – Zellrekonstitution und so einen möglichenen Schutz gegen eine CMV-Reaktivierung zu bieten.
Bei der Rekonstitution der Tregs konnte in diesem Patientenkollektiv keine Korrelation zwischen ihrem Verlauf oder ihrer Anzahl und der Entwicklung einer GvHD oder Infektion gezeigt werden. Diese Tatsache deutet darauf hin, dass die bisher erhobenen Daten, die stets in Kollektiven mit engen Einschlusskriterien und oft ähnlichen Konstellationen was Spender und Empfänger angeht, nicht auf alle Stammzelltransplantationspatienten und Spender übertragbar sind. Es sollte daher zukünftig in größeren repräsentativen Kollektiven eine erneute Untersuchung der regulatorischen T-Zellen erfolgen.
Auch zukünftig wird die Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation Gegenstand vieler Studien bleiben, um so die Voraussetzungen für und das Outcome nach der Transplantation für die Patienten ständig zu verbessern. In der vorgelegten Arbeit konnte gezeigt werden, dass die bisher in der Literatur erhobenen Ergebnisse auf ein heterogenes Fremdspenderkollektiv ohne spezielle Einschlusskriterien, wie es also der Situation im klinischen Alltag am nächsten kommt, nicht übertragbar sind, sondern sich vielmehr wesentliche Unterschiede ergeben. Es sollte daher in zukünftigen Untersuchungen ein Augenmerk auf die Verwendung repräsentativerer Kollektive für die klinische Realität geachtet werden.
Das Ziel dieser Arbeit war die Herstellung von Diamantmaterialien, deren Oberflächen mit Alkinen, Aziden oder Aldehyden modifiziert waren. Diese funktionellen Gruppen sollten die einfache Anbindung verschiedener katalytisch aktiver Systeme mit Hilfe der 1,3-dipolaren Cycloaddition nach Huisgen bzw. Iminbildung ermgöglich.
Da in einer vorangegangenen Arbeit Hinweise darauf gefunden wurde, dass die hochgradig funktionalisierte Oberfläche von Detonationsnanodiamant dazu in der Lage ist, die Aktivität von immobilisierten Katalysatoren zu behindern. Darum wurde in dieser Arbeit verglichen, ob die Verwendung von starren Linkern auf Tolanbasis einen Vorteil gegenüber ihren flexiblen Gegenstücken liefert. Dazu wurde für jede der oben genannten Funktionalisierungsarten je ein Diamantmaterial mit flexibler sowie mindestens eines mit unbiegsamer Verbindungseinheit hergestellt und getestet. Dadurch konnte das Konzept der starren Linker für Enzyme bestätigt werden und es wurde eine signifikant höhere Aktivität erhalten, als wenn flexible Anbindungsbrücken verwendet wurden. Bei Organokatalysatoren und metallorganischen Systemen konnten jedoch keine erfolgreichen Katalysen durchgeführt werden.
Der Einzug des Rechners in den Mathematikunterricht hat eine Vielzahl neuer Möglichkeiten der Darstellung mit sich gebracht, darunter auch multiple, dynamisch verbundene Repräsentationen mathematischer Probleme. Die Arbeit beantwortet die Frage, ob und wie diese Repräsentationsarten von Schülerinnen und Schüler in Argumentationen genutzt werden. In der empirischen Untersuchung wurde dabei einerseits quantitativ erforscht, wie groß der Einfluss der in der Aufgabenstellung gegebenen Repräsentationsform auf die schriftliche Argumentationen der Schülerinnen und Schüler ist. Andererseits wurden durch eine qualitative Analyse spezifische Nutzungsweisen identifiziert und mittels Toulmins Argumentationsmodell beschrieben. Diese Erkenntnisse wurden genutzt, um Konsequenzen bezüglich der Verwendung von multiplen und/oder dynamischen Repräsentationen im Mathematikunterricht der Sekundarstufe zu formulieren.
Die Tatsache, dass sich DGKH-GAT in einer vorausgehenden Studie als ein krankheitsübergreifender Risiko-Haplotyp für verschiedene Stimmungserkrankungen herausstellte, legte für uns den Schluss nahe, dass dieser Einfluss auf psychiatrische Symptome haben könnte, die typischerweise mit Stimmungsschwankungen einhergehen. In Anlehnung an das Endophänotypenkonzept vermuteten wir, dass wir über die Symptomebene möglicherweise Parameter definieren könnten, die enger mit DGKH-GAT assoziiert sind als die bipolar-affektive Erkrankung selbst.
Ziel dieser Doktorarbeit war es daher, den Einfluss von DGKH-GAT auf klinische Symptome in einer bipolaren Stichprobe darzustellen, wobei wir insbesondere eine Assoziation mit der Dimension „Erregung“, in welcher typische manische Symptome zusammengefasst sind, und der Dimension „Depression“, die typische depressive Symptome umfasst, vermuteten. Zur Erfassung der psychiatrischen Symptome verwendeten wir den OPCRIT (McGuffin et al., 1991; Farmer et al., 1992), eine Checkliste von 90 Items, die Psychopathologie und sozio-demographische Hintergrundinformation erfasst. Um die so erhobenen Daten statistisch sinnvoll auswerten zu können, war eine Zusammenfassung der Items in Dimensionen notwendig. In der Vergangenheit waren zahlreiche Faktorenmodelle für den OPCRIT berechnet worden. Wir entschlossen uns, das 9-Faktorenmodell von Maciukiewicz et al. (2012) zu übernehmen. Als Dimensionen wurden somit „Depression“, „atypische Depression“, „Desorganisation“, „soziales Funktionsniveau“, „Erregung“, „Positiv“, „Psychotisch“, „Substanzgebrauch“ und „Negativ“ definiert.
In dieser Arbeit wurde nun für 186 bipolare Patienten die klinische Symptomatik über die gesamte Lebenszeit mittels OPCRIT erfasst. Das Sample setzte sich aus 106 GAT-Trägern und 80 Nicht-Trägern zusammen.
Eine signifikante Assoziation mit dem Vorhandensein von DGKH-GAT konnte lediglich für die Dimension „Substanzgebrauch“ ermittelt werden. Da jedoch zwischen Frauen und Männern ein signifikanter Unterschied für diese Dimension bestand und die Merkmale Geschlecht und Vorhandensein von DGKH-GAT statistisch voneinander abhängig waren (t (108) = 3,7; p = 0,000), wurden die Geschlechter nochmals getrennt voneinander berechnet. Hierbei stellte sich heraus, dass bei den Frauen keine Assoziation von DGKH-GAT mit einer OPCRIT-Dimension mehr nachgewiesen werden, wohingegen die signifikante Assoziation zwischen DGKH-GAT und „Substanzgebrauch“ bei den männlichen Probanden weiterhin bestand (t (56,4) = -3,56; p = 0.01). DGKH-GAT zeigte entgegen unserer Erwartung keine Assoziation mit den Stimmungsdimensionen „Depression“ und „Erregung“. Diese Arbeit legt also nahe, dass DGKH-GAT keinen Einfluss auf die Ausprägung von Stimmungssymptomen hat.
Möglicherweise lässt sich dieses Ergebnis dadurch erklären, dass, wenn man von einem polygenen Vererbungsmuster mit kleinen Effektstärkten eines einzelnen Haplotyps wie DGKH-GAT auf die klinische Ausprägung von psychiatrischen Symptomen ausgeht, unsere Samplegröße von 186 Patienten für den untersuchten genetischen Zusammenhang zu gering war. Damit wären weitere Untersuchungen mit größeren Kollektiven notwendig, um den Einfluss von DGKH-GAT sicher beurteilen zu können. Es erscheint auch denkbar, dass klinische Symptomkomplexe grundsätzlich nicht geeignet sind, um die Auswirkungen einer genetischen Risikovariante zuverlässig abzubilden, da sie zeitlich nicht stabil sind und durch viele Umweltfaktoren beeinflusst werden können. Bisher ist die exakte Rolle, die das von DGKH kodierte Enzym in der Pathophysiologie der bipolar-affektiven Erkrankung spielt, noch nicht vollständig aufgeklärt worden. Da DGKH am lithiumregulierten Signalweg beteiligt ist, könnte man spekulieren, dass es auf einer ähnlichen Ebene wirkt wie Lithium. Das Medikament übt keinen großen Einfluss auf den Phänotyp aus, sondern verhindert das „Kippen“ in eine Krankheitsphase. Möglicherweise wirkt der Risiko-Haplotyp DGKH-GAT entgegengesetzt, indem er die Erkrankung „anstößt“, wohingegen der Verlauf und die Ausprägung der klinischen Symptomatik durch andere Faktoren beeinflusst wird.
Veränderungen der Neuroentwicklung und synaptischen Funktion scheinen einen ätiologischen Beitrag an schizophrenen Psychosen zu leisten. SHANK3 ist ein Gerüstprotein der postsynaptischen Dichte (PSD) exzitatorischer Synapsen und spielt bei der glutamatergen Signaltransduktion, der Hirnentwicklung und Neuroplastizität eine funktionelle Rolle. Ferner stellen genetische Mutationen von SHANK3 einen kausalen Faktor für das seltene 22q13.3 Deletionssyndrom (Phelan-McDermid-Syndrome) dar und werden darüber hinaus mit kognitiven Beeinträchtigungen, Autismus Spektrum Störungen (ASD) und schizophrenen Psychosen in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit lag darin, die Rolle von SHANK3 als einen möglichen genetischen Risikofaktor für schizophrene Psychosen zu evaluieren.
Hierfür untersuchten wir sechs die SHANK3-Region umspannenden SNPs innerhalb unserer deutschen Fall-Kontrollstudie (Fälle: n=1172; Kontrollen: n=384) in einem polydiagnostischen Ansatz (ICD-10; Leonhard Klassifikation). Die Fälle erfüllten die Kriterien für Schizophrenie nach ICD-10 und wurden ferner zur besseren Phänotyp Charakterisierung nach der differenzierten prognoseorientierten Klassifikation von Leonhard eingeteilt und separat ausgewertet.
In Überstimmung mit dem Mutationsbefund von SHANK3 bei Schizophrenie kann unsere Studie ebenfalls eine positive Assoziation für zwei der sechs ausgewählten Polymorphismen bestätigen. Der nicht codierende Marker 756638, mit seiner intergenischen Lage am 3'-UTR von SHANK3, erwies sich positiv im Gesamtkollektiv (p=0,005; n=1172) wie auch in allen Gruppen nach Leonhard (systematische Schizophrenien, unsystematische Schizophrenien, zykloide Psychosen) assoziiert. Der signifikanteste Wert dieser Studie ergab sich für die Untergruppe der Hebephrenien (p=0,0004; n=117). Ein weiterer Marker rs6010063, der im Bereich des Introns 20-21 liegt, zeigte bei den zykloiden Psychosen, im Gegensatz zum Gesamtkollektiv, positive Befunde (p=0,005; n=309). Konkordant zu den Ergebnissen der Einzelmarkeranalyse ergab sich bei den zykloiden Psychosen ein Risikohaplotyp rs6010063A-rs756638G (p=0,002). In der LD-Analyse ergab sich lediglich eine Region verstärkter Kopplung zwischen den Markern rs9616915 und rs739365 (D’=0,88).
Zusammenfassend liefern die nominell positiven Assoziationsbefunde der vorliegenden Arbeit weitere Bestätigung dafür, dass der PSD-Komplex in der Ätiologie von Schizophrenie eine wichtige Rolle zu spielen scheint und bilden die Grundlage für weitere intensive Forschungen, insbesondere am Suszeptibilitätslokus SHANK3 bei schizophrenen Psychosen.
Die vorgestellte Arbeit analysiert an 29 Patienten die Integrität des Endothelzellverbandes der V. saphena magna in Abhängigkeit von drei unterschiedlichen, etablierten Entnahmetechniken im Rahmen einer Herz-Bypass-Operation. Darüber hinaus wird die Frequenz von Sekundärkomplikationen erfasst.
Ein chirurgisch induzierter Endothelzellschaden beeinträchtigt die Offenheitsrate von Bypassgefäßen.
Die minimal-invasive Operationsmethode soll neben einer schonenden Gefäßgewinnung eine reduzierte Frequenz von Wundheilungsstörungen bei einem kosmetisch verbesserten Ergebnis sowie verminderte postoperative Schmerzen nach der Venenentnahme ermöglichen. Diese Vorteile dürfen nicht zu Ungunsten der Bypassqualität bzw. eines verschlechterten Langzeitergebnis erzielt werden.
Mittels lichtmikroskopischer Untersuchung von Venenproben konnten wir nachweisen, dass die minimal-invasive Entnahmetechnik mit dem SaphLITE-System zu keiner vermehrten Endothelschädigung gegenüber einer konventionellen Operationsmethode mit physiologischer Perfusion führt. Ursächlich hierfür erachten wir ein schonendes Vorgehen durch Verwedung von SaphLITE.
Unsere Daten decken sich in hervorragender Weise mit Ergebnissen vorausgegangener Studien. Eine marginal verlängerte Entnahmezeit wirkt sich in der Gruppe mit der minimalinvasiven Technik nicht auf den gesamten Operationsablauf aus.
Eine längere Lagerung der V. saphena magna in heparinisiertem Patientenblut bei Raumtemperatur nach Standardentnahme führt hingengen im Vergleich mit der zu einem nachweislich stärkeren Endothelschaden. Diese Praktik mit einer frühen Entnahme sollte demzufolge vermieden werden.
In allen Gruppen kam es zu keinen Wundheilungsstörungen am Bein, die einer chirurgischen Intervention bedurften.
Zusammengefasst bietet das SaphLITE System eine sichere Lösung zur minimal invasiven Venengewinnung zur coronaren Bypassversorgung an. Bei geringfügig verlängerten Prozedurzeiten konnte das System etwas überdurchschnittliche Protektionsergebnisse erzielen. Die Studie konnte keine SaphLITE-bedingten Komplikationen nachweisen.
Die Volumentherapie durch Infusionslösungen spielt eine herausragende Rolle im klinischen Alltag von Intensivmedizin, perioperativer Medizin und Notfallmedizin. Für diesen Zweck stehen verschiedene kristalloide und kolloidale Infusionslösungen zur Verfügung. Das in Deutschland am häufigsten eingesetzte Kolloid ist die Hydroxyethylstärke (HES). Dessen Stellenwert ist stark umstritten. Insbesondere die Wirkung von Hydroxyethylstärke auf die für den kritisch Kranken eine zentrale Rolle spielende Niere gilt als zentrales Problem. Die vorliegende Arbeit untersuchte aufbauend auf die in vivo-Versuche von Schick et al. die Auswirkungen klinisch relevanter Dosierungen von Hydroxyethylstärke und anderen Infusionslösungen (Gelatine, Humanalbumin, 0,9% NaCl, Sterofundin® ISO) auf die Viabilität von immortalisierten humanen proximalen Tubulusepithelzellen (HK-2). Im Anschluss wurde die Relevanz des pH - Wertes, der Osmolalität, der Trägerlösung, des Molekülursprungs, der Molekülgröße, der HES - Generation und der Inkubationsdauer auf die von HES ausgelösten Effekte geprüft. Danach wurde gezeigt, ob der beobachtete Effekt reversibel war, ob es sich um ein direkt zytotoxisches Phänomen handelte, ob die HES _ Wirkung durch proinflammatorische Stimuli verstärkt und ob HES selbst eine Inflammation auf mRNA - Ebene induzieren konnte. HES bewirkte keine proinflammatorische Stimulation der Zellen und wird durch die Anwesenheit proinflammatorischer Stimuli in seiner schädigenden Wirkung nicht verstärkt. Die mitochondriale Leistungsfähigkeit als Schlüsselaspekt des kritisch Kranken wurde durch den EZ4U („Viabilität“) bestimmt. Ein Messartefakt konnte nicht identifiziert werden. HES reduziert mit steigender Dosis die Viabilität der HK - 2 Zellen in deutlichem Ausmaß, obwohl die Zellen immortalisiert und nicht vorgeschädigt waren. Diese Reduktion erfolgte durch alle untersuchten HES - Präparate. Dabei war niedermolekulares HES leicht weniger schädlich als hochmolekulares HES. Der HES - Effekt war unmittelbar nach Beginn der Inkubation nachweisbar. Der Viabilitätsreduktion stand eine verzögert einsetzende Zytoxoxizität gegenüber. Der HES - Effekt war auch nach einer „Regenerationsphase“ der Zellen nachweisbar und somit in vitro nur partiell reversibel. Gelatine erwies sich im Vergleich als ebenso bis schlechter verträglich. Gelatine war deutlich zytotoxischer. Humanalbumin zeigte in niedrigen Dosierungen protektive, in hohen Dosierungen ebenfalls negative Einfluss auf Zellviabilität und war in höheren Dosierungen zytotoxisch. Die balancierte Vollelektrolytlösung Sterofundin® ISO war größtenteils inert, in seiner Wirkung auf die mRNA im Vergleich zur 0,9% NaCl Kontrolllösung protektiv. Zusammenfassend konnte eine Übergelegenheit des HES der „3. Generation“ gegenüber anderen HES - Präparaten nicht gefunden werden. Alles deutete darauf hin, dass ausschließlich die applizierte Gesamtmasse von HES ausschlaggebend ist. Synthetische Kolloide sind in vitro nephrotoxisch und beeinträchtigen die mitochondriale Funktionsf ähigkeit deutlich. Diese Beobachtungen entsprechen denen großer klinischer Studien. Die Ursache dieses Phänomens bleibt unklar. Weitere Grundlagenforschung ist notwendig, um den zugrundeliegenden Pathomechanimus aufzuklären.
Auswirkungen palliativmedizinischer Interventionen auf den Lebenssinn, gemessen mit dem SMiLE
(2015)
Seit dem Ende des 19.Jahrhunderts hat sich die Lebenserwartung, hauptsächlich in der westlichen Welt, rasant verbessert (Weiland et al 2006). Moderne Behandlungstechniken und neu entwickelte Wirkstoffe haben es ermöglicht, die Überlebensdauer unheilbar Kranker, die ihren Leiden früher rasch erlegen wären, deutlich zu erhöhen (Stolberg 2011) .Allerdings leiden Palliativpatienten nach wie vor sehr oft unter der starken psychologischen Belastung ihrer Situation (Seeger 2011), darum soll, wo die Lebensquantität nicht weiter beinflussbar ist, wenigstens die Lebensqualität optimiert werden (Wasner 2002). Dieser Fokus auf Lebensqualität ist auch in der WHO-Definition von Palliativmedizin, hier in der Übersetzung der deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin, zu finden:
„Palliativmedizin/Palliative Care ist ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, welche mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen. Dies geschieht durch Vorbeugen und Lindern von Leiden durch frühzeitige Erkennung, sorgfältige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen Problemen körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art.“
Im Unterschied zu den anderen medizinischen Disziplinen liegt der Fokus der Palliativmedizin nicht auf Heilung oder Lebenszeitverlängerung, weshalb bei der Beurteilung des Patientennutzens palliativmedizinischer Interventionen der Behandlungserfolg aus Patientensicht anstatt mittels klassischer klinischer Parameter evaluiert werden muss. Hierfür hat sich in entsprechenden Studien die Erhebung patientenbezogener Endpunkte (PRO = Patient Reported Outcomes) etabliert, welche den individuellen Gesundheitszustand eines Patienten aus dessen Sicht erfassen. Da der Begriff „Gesundheitszustand“ hier als gesamtumfassender Terminus zu verstehen ist, und neben dem physischen Wohl auch psychische und soziale Komponenten beinhaltet, wird als Endpunkt in palliativmedizinischen Untersuchungen häufig Lebensqualität gewählt (Stiel et al. 2012).
Zur Untersuchung von Lebensqualität bei Palliativpatienten wurden folge dem schon eine breite Anzahl an Studien durchgeführt. Hierbei ist die physische Komponente, respektive die Linderung körperlicher Symptome, durch das Verwenden von Symptomchecklisten vergleichsweise einfach zu erfassen. Der Einfluss psychosozialer und spiritueller Bereiche der Lebensqualität muss durch kompliziertere, individuelle Konstrukte wie den Lebenssinn erfasst werden. Verschiedene Studien mit Krebspatienten konnten bereits zeigen, dass Lebenssinn trotz ungünstiger gesundheitlicher Umstände stark ausgeprägt sein kann (Fegg et al. 2008a). Lebenssinn kann aber auch eine starke Ressource für die Fertigkeit kritische Lebenssituationen zu bewältigen darstellen. So kann ein sinnerfülltes Leben bei Tumorpatienten Depressionen und sogar dem Wunsch nach einem beschleunigten Tod präventiv entgegenwirken (Chochinov 2002, Chochinov et al. 2005c). Umgekehrt konnten Morita und Kollegen (2004) zeigen, dass ein subjektiv geringes Maß an Sinn positiv mit dem Wunsch nach aktiver Sterbehilfe korreliert.
Das Konstrukt Lebenssinn erhielt also in den letzten Jahren in der Forschung immer mehr Aufmerksamkeit, bis jetzt beschränkt sich die Sinnforschung im palliativen Bereich jedoch auf Befragungen zu einem Zeitpunkt. Von Interesse ist jedoch auch die dynamische Entwicklung der Sinnerfahrung im letzen Lebensabschnitt. Der Fokus dieser Studie liegt aus diesem Grunde auf den Veränderungen des Lebenssinns von Palliativpatienten im Verlauf des stationären Aufenthaltes auf einer Palliativstation. Dies wurde hier mit Hilfe des validierten Fragebogens SMiLE untersucht.
Auswirkungen unterschiedlicher Haltungsbedingungen auf Phänotyp und Genexpression im Mausmodell
(2015)
In zahlreichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Umweltbedingungen im frühen Lebensalter einerseits die Entwicklung von Resilienz, d.h. Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressoren, andererseits aber auch die Entwicklung physischer und psychischer Erkrankungen im weiteren Lebensverlauf beeinflussen können. Dabei wird angenommen, dass sich sowohl dezidiert positive als auch in Maßen aversive Umweltbedingungen mit rezidivierender Stressbelastung günstig auf die Resilienz im späteren Leben auswirken können. Auf neurobiologischer Ebene scheinen dabei das CRH und seine Rezeptoren (CRHR1 und CRHR2), das NPY-System sowie das NPS-System (insbesondere NPS-Rezeptor) eine besondere Rolle zu spielen. Jedoch sind die exakten Zusammenhänge und neurobiologischen Grundlagen weiterhin nur unzureichend aufgeklärt. Dies ist insbesondere insofern bedauernswert, da weiterer Erkenntnisgewinn auf diesem Gebiet möglicherweise Präventionsstrategien und Therapieoptionen für den Menschen begründen könnte. Um die Auswirkung der Umweltbedingungen im frühkindlichen Lebensalter auf die Resilienz im späteren Leben weiter aufzuklären, wurden im Rahmen dieser Arbeit insgesamt 310 Cd1-Mäuse den Haltungsbedingungen "Environmental Enrichment" (EE, Stimulation durch Spielobjekte) und "Maternal separation" (MS, wiederholte Stressbelastung durch Separation der Nachkommen vom Muttertier) sowie Standardhaltungsbedingungen unterworfen. Insgesamt 31 männlichen Tieren wurde im Alter von vier Wochen die Gehirne entnommen und aus diesen jeweils die Regionen Frontalcortex,
Striatum, Nucleus accumbens, Hippocampus, Amygdala, dorsale Nuclei raphes und Hypothalamus herauspräpariert. Aus den gewonnenen Proben wurde RNA extrahiert, hieraus cDNA synthetisiert und abschließend - nach Ausschluss von Kontamination und Integritätsprüfung - die Expressionsraten der untersuchten Gene mittels RT-qPCR quantifiziert. Um auch verhaltensbiologische Konsequenzen der unterschiedlichen Haltungsbedingungen zu erfassen, wurden außerdem 30 weibliche sowie 30 männliche Tiere im weiteren Lebensverlauf verschiedenen Verhaltenstests zugeführt. In den Sucrose-Präferenz-Tests zeigten sich Effekte der Haltungsbedingung auf Sucrose-Konsum und Präferenz mit signifikant geringeren Werten der Haltungsgruppe EE. Bei der Auswertung der Openfield-Tests fanden sich Gruppen-Geschlechter-Interaktionseffekte mit signifikant geringeren Werten (Gesamtstrecke, Strecke und Aufenthaltsdauer im zentralen Bereich, Eintritte in den zentralen Bereich) der weiblichen EE-Tiere. In den Barnes Maze-Tests benötigten die Tiere
der Haltungsgruppe EE an den meisten Testtagen signifikant weniger Zeit, um in die Escape-Box zu "entkommen". Auf neurobiologischer Ebene fanden sich signifikante Unterschiede der CRH-Expressionsraten in Amygdalae und Frontalcortex, der CRHR 1-Expressionsraten in Amygdalae und Hypothalamus sowie der CRHR2-Expressionsraten in Amygdalae und Hippocampus. Demgegenüber konnte kein signifikanter Effekt der Haltungsbedingung auf das NPY-System gefunden werden.
Jedoch ließen sich signifikante Unterschiede der NPSR1-Expressionsraten in Amygdalae, Frontalcortex, dorsalen Nuclei raphes und Hypothalamus feststellen. Es kann also grundsätzlich von Auswirkungen unterschiedlich aversiver Haltungsbedingungen auf die Stress-Resilienz von Versuchstieren ausgegangen werden. Dies ist einerseits für Tierversuche allgemein von grundsätzlicher Bedeutung. Andererseits legen die Resultate eine entsprechende frühkindliche "Programmierung" auch im Menschen nahe.
Staphylococcus aureus (S. aureus) ist einer der häufigsten Erreger schwerer endovaskulärer Infektionen, die häufig mit einer Dissemination des Erregers in andere Organe und lebensbedrohlichen Komplikationen wie Endokarditis, Osteomyelitis oder Abszessen assoziiert sind. Entscheidender Schritt in der Pathogenese endovaskulärer Infektionen ist die Schädigung und Überwindung der Endothelbarriere. Für deren Integrität ist die Intaktheit von Zell-Zell-Verbindungen elementar, diese werden unter anderem durch Src-Kinasen reguliert. Es ist bekannt, dass S. aureus Fibronektin-Bindeproteine (FnBPs) maßgeblich für die Adhärenz und Invasion des Erregers in Endothelzellen sind. Die Invasion erfolgt über eine indirekte Bindung an α5β1-Integrine, invasive Eigenschaften finden sich in nahezu allen klinischen Isolaten. In verschiedenen Tiermodellen konnte außerdem ein Zusammenhang zwischen der Expression von FnBPs und der Dissemination von S. aureus in andere Organe gezeigt werden. Bislang ist jedoch nicht untersucht, welche Auswirkung die S. aureus-Infektion auf die Endothelbarriere hat und welche Mechanismen für die Translokation des Erregers verantwortlich sind.
In dieser Arbeit wurde analysiert, ob die Infektion mit S. aureus- und S. carnosus-Stämmen in vitro zu einer Schädigung der endothelialen Integrität von EA.hy926-Zellen führt. Hierzu wurden Änderungen der transendothelialen Impedanz und der Endothelpermeabeabilität nach Infektion im xCELLigence- bzw. Transwell-System erfasst. Zytotoxische Effekte wurden durch Kristallviolettfärbungen, immunfluoreszenz-mikroskopische Untersuchungen der Mitochondrien und Nuklei sowie die Erfassung der hypodiploiden Zellkerne mittels Durchflusszytometrie quantifiziert. Zur Entschlüsselung des molekularen Mechanismus wurden Veränderungen der Adherens und Tight Junction-Proteine ZO-1 und VE-Cadherin in der Immunfluoreszenz untersucht. Die Rolle von Src-Kinasen wurde durch pharmakologische Inhibition analysiert.
Es konnte gezeigt werden, dass FnBP-exprimierende S. aureus-Stämme eine Abnahme der transendothelialen Impedanz verursachen und dass es 4 und 24 Stunden nach Infektion zu einer signifikanten Zunahme der Endothelpermeabilität kommt. Zytotoxische Effekte auf die Endothelzellen durch die Infektion traten nach 24 Stunden auf, jedoch nicht nach 4 Stunden. VE-Cadherin und ZO-1 zeigten 4 Stunden nach Infektion eine FnBP-abhängige Konformationsänderung und Reduktion der Signalintensität. Außerdem konnte demonstriert werden, dass die Inhibition von Src-Kinasen den Anstieg der Endothelpermeabilität signifikant reduziert.
In dieser Arbeit wurde zum ersten Mal belegt, dass S. aureus FnBPs eine Erhöhung der Endothelpermeabilität bewirken. Während hierfür zu späten Zeitpunkten Apoptose verantwortlich ist, muss nach 4 Stunden ein anderer Mechanismus ursächlich sein. Da es zu einer Abschwächung der ZO-1- und VE-Cadherin-Signalintensität in der Immunfluoreszenz kam, ist anzunehmen, dass Adherens und Tight Junctions durch die Infektion geschädigt werden. Es ist bekannt, dass Src-Kinasen durch die Infektion mit S. aureus aktiviert werden. Außerdem sind sie elementar für die Regulation der Endothelpermeabilität und vermitteln diesen Effekt unter anderem über eine Phosphorylierung von Adherens und Tight Junction-Proteinen. Eine Src-vermittelte Phosphorylierung von Zell-Zell-Verbindungsproteinen wäre daher eine mögliche Erklärung für die beobachteten Veränderungen von ZO-1 und VE-Cadherin. Dieser Mechanismus könnte Wegbereiter für die parazelluläre Passage über die Endothelbarriere sein. Darüber hinaus könnte die erhöhte Endothelpermeabilität den Zugang zur Extrazellulärematrix und zum größten Pool an Fibronektin und Integrinen ermöglichen und so die Invasion und Transzytose begünstigen. Die hier gewonnenen Ergebnisse tragen dazu bei, die komplexe Interaktion zwischen S. aureus und dem Endothel und somit wichtige Schritte in der Pathogenese endovaskulärer Infektionen besser zu verstehen und neue Zielstrukturen für therapeutische Interventionen zu identifizieren.
Diese Forschungsarbeit beschreibt alle Aspekte der Entwicklung eines neuartigen, autonomen Quadrokopters, genannt AQopterI8, zur Innenraumerkundung. Dank seiner einzigartigen modularen Komposition von Soft- und Hardware ist der AQopterI8 in der Lage auch unter widrigen Umweltbedingungen autonom zu agieren und unterschiedliche Anforderungen zu erfüllen. Die Arbeit behandelt sowohl theoretische Fragestellungen unter dem Schwerpunkt der einfachen Realisierbarkeit als auch Aspekte der praktischen Umsetzung, womit sie Themen aus den Gebieten Signalverarbeitung, Regelungstechnik, Elektrotechnik, Modellbau, Robotik und Informatik behandelt. Kernaspekt der Arbeit sind Lösungen zur Autonomie, Hinderniserkennung und Kollisionsvermeidung.
Das System verwendet IMUs (Inertial Measurement Unit, inertiale Messeinheit) zur Orientierungsbestimmung und Lageregelung und kann unterschiedliche Sensormodelle automatisch detektieren. Ultraschall-, Infrarot- und Luftdrucksensoren in Kombination mit der IMU werden zur Höhenbestimmung und Höhenregelung eingesetzt. Darüber hinaus werden bildgebende Sensoren (Videokamera, PMD), ein Laser-Scanner sowie Ultraschall- und Infrarotsensoren zur Hindernis-erkennung und Kollisionsvermeidung (Abstandsregelung) verwendet. Mit Hilfe optischer Sensoren kann der Quadrokopter basierend auf Prinzipien der Bildverarbeitung Objekte erkennen sowie seine Position im Raum bestimmen. Die genannten Subsysteme im Zusammenspiel erlauben es dem AQopterI8 ein Objekt in einem unbekannten Raum autonom, d.h. völlig ohne jedes externe Hilfsmittel, zu suchen und dessen Position auf einer Karte anzugeben. Das System kann Kollisionen mit Wänden vermeiden und Personen autonom ausweichen. Dabei verwendet der AQopterI8 Hardware, die deutlich günstiger und Dank der Redundanz gleichzeitig erheblich verlässlicher ist als vergleichbare Mono-Sensor-Systeme (z.B. Kamera- oder Laser-Scanner-basierte Systeme).
Neben dem Zweck als Forschungsarbeit (Dissertation) dient die vorliegende Arbeit auch als Dokumentation des Gesamtprojektes AQopterI8, dessen Ziel die Erforschung und Entwicklung neuartiger autonomer Quadrokopter zur Innenraumerkundung ist. Darüber hinaus wird das System zum Zweck der Lehre und Forschung an der Universität Würzburg, der Fachhochschule Brandenburg sowie der Fachhochschule Würzburg-Schweinfurt eingesetzt. Darunter fallen Laborübungen und 31 vom Autor dieser Arbeit betreute studentische Bachelor- und Masterarbeiten.
Das Projekt wurde ausgezeichnet vom Universitätsbund und der IHK Würzburg-Mainfranken mit dem Universitätsförderpreis der Mainfränkischen Wirtschaft und wird gefördert unter den Bezeichnungen „Lebensretter mit Propellern“ und „Rettungshelfer mit Propellern“. Außerdem wurde die Arbeit für den Gips-Schüle-Preis nominiert. Absicht dieser Projekte ist die Entwicklung einer Rettungsdrohne. In den Medien Zeitung, Fernsehen und Radio wurde über den AQopterI8 schon mehrfach berichtet.
Die Evaluierung zeigt, dass das System in der Lage ist, voll autonom in Innenräumen zu fliegen, Kollisionen mit Objekten zu vermeiden (Abstandsregelung), eine Suche durchzuführen, Objekte zu erkennen, zu lokalisieren und zu zählen. Da nur wenige Forschungsarbeiten diesen Grad an Autonomie erreichen, gleichzeitig aber keine Arbeit die gestellten Anforderungen vergleichbar erfüllt, erweitert die Arbeit den Stand der Forschung.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression zweier intestinaler Stammzellmarker, LgR5 und DCAMKL-1, im ösophagealen Adenkarzinom mit und ohne Barrett-Ösophagus in Bezug auf die Stammzellhypothese untersucht.
Die Untersuchungen fanden an chirurgischen Resektaten und an ösophagealen Adenokarzinomzellen der Zelllinie OE-33 statt. Die Gewebeproben waren bei Operationen zur primären Entfernung von Ösophaguskarzinomen gewonnen worden und stammten von Patienten, die keine neoadjuvante antineoplastische Therapie erhalten hatten. Wurde auf den Gewebeschnitten neben dem Karzinomgewebe Barrett-Mukosa identifiziert, wurde das Karzinom als „Adenokarzinom mit Barrett-Epithel“ („EAC mit BE“; n = 41) klassifiziert, anderenfalls als „Adenokarzinom ohne Barrett-Epithel“ („EAC ohne BE“; n = 19). Die Identifikation der Barrett-Mukosa fand mikroskopisch und immunhistologisch (Marker: Cdx2) statt.
Zur Expressionsanalyse führten wir immunhistochemische Färbungen mit Antikörpern gegen LgR5 und DCAMKL-1 durch. Analysen auf Genebene fanden mittels RT-PCR statt. Es wurden Immunfluoreszenz-Doppelfärbungen mit LgR5 und dem Proliferationsmarker Ki-67 angefertigt. Die Ergebnisse wurden mit dem Tumorstadium und den 5-Jahres-Überlebensraten korreliert.
Eine LgR5-Expression wurde in 35 der 41 (85 %) Adenokarzinome mit Barrett- Epithel und in 16 der 19 (84%) Adenokarzinome ohne Barrett-Epithel gefunden. Der Anteil der LgR5-positiven Zellen lag bei den Adenokarzinomen mit Barrett Epithel bei 15 %, im angrenzenden Barrett-Epithel bei 32 % und bei den Adenokarzinomen ohne Barrett-Epithel bei 13 %. Karzinome mit und ohne Barrett-Epithel wiesen damit eine nicht signifikant unterschiedliche LgR5- Expression auf. Die Expression im Barrett-Epithel war im Vergleich dazu erhöht. Die Ergebnisse der RT-PCR auf mRNA-Ebene bestätigten die im Vergleich zum Adenokarzinomgewebe höhere LgR5-Expression im Barrett-Epithel (p = 0,0159). Für DCAMKL-1 zeigten sich durchweg negative Färbeergebnisse.
Mittels Immunfluoreszenz-Doppelfärbungen mit Antikörpern gegen LgR5 und Ki-67 ließen sich drei Zellpopulationen identifizieren: LgR5-positive, nicht proliferierende Zellen (LgR5+ / Ki-67−), LgR5-negative, proliferierende Zellen (LgR5– / Ki-67+) und wenige proliferierende, LgR5-positive Zellen (LgR5+ / Ki-67+). Bei der kleinen Subpopulation LgR5-positiver, proliferierender Zellen könnte es sich um Krebsstammzellen handeln. Die proliferierenden, LgR5- negativen Zellen können eher mit dem Modell der klonalen Selektion erklärt werden. Unsere Ergebnisse scheinen daher gut zu dem aktuellen Verständnis der Pathogenese des ösophagealen Adenokarzinoms zu passen, wobei das Modell der klonalen Selektion mit der Hypothese der Krebsstammzellen kombiniert wird. Eine höhere LgR5-Expression war in der univariaten Analyse mit einem schlechteren Überleben assoziiert. Patienten mit einem hohen Prozentsatz an LgR5-positiven Zellen wiesen eine schlechtere Prognose auf verglichen mit Patienten mit einem niedrigeren Prozentsatz LgR5-positiver Zellen. Dieser Zusammenhang gilt für Zellen sowohl im Karzinomgewebe als auch im Barrett-Epithel.
Wir haben gezeigt, dass der intestinale Stammzellmarker LgR5 – im Gegensatz zu DCAMKL-1 – im ösophagealen Adenokarzinom exprimiert wird. Die Expression scheint unabhängig vom Vorhandensein einer Barrett-Mukosa zu sein. Möglicherweise ist eine höhere Expression mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Unsere Ergebnisse sind mit einem Modell für die Pathogenese des ösophagealen Adenokarzinoms vereinbar, das auf Krebsstammzellen basiert. LgR5 könnte dabei helfen, diese zu identifizieren. Das Aufzeigen neuer Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapien könnte dabei helfen, neue wirksame Methoden zur Behandlung des ösophagealen Adenokarzioms zu entwickeln.
Der Natrium-D-Glukose Kotransporter 1 (SGLT1) spielt eine wichtige Rolle bei der Aufnahme von Glukose aus dem Darmlumen in die Enterozyten des Darms. Anhand von Untersuchungen an Xenopus laevis-Oozyten konnte in unserem Labor das Protein RS1 als posttranslationales Regulatorprotein für SGLT1 und diverse andere Transporter ermittelt werden. Es wurde eine regulatorische Domäne aus RS1 mit vielen potentiellen Phosphorylierungsstellen isoliert (RS1-Reg) und gezeigt dass RS1-Reg die Abschnürung von Transporter enthaltenen Vesikeln vom Transgolgi-Netzwerk hemmt. Neben SGLT1 reguliert RS1 auch die konzentrierenden Nukleosidtransporter (CNTs) am TGN. Die Regulation der Transporter ist vom Phosphorylierungszustand von RS1-Reg abhängig. So wurde durch Versuche an Oozyten von Xenopus laevis und Injektion von RS1-Reg Mutanten gezeigt, dass die Phosphorylierung von RS1-Reg an einigen Stellen zu einer Inhibition von SGLT1 führte, während der Nukleosidtransporter CNT1 durch die dephosphorylierte Mutante herunterreguliert wurden. Neben der phosphorylierungsabhängigen Regulation konnte für SGLT1 auch gezeigt werden, dass die Herunterregulation nur unter Niedrigzucker-Bedingungen erfolgte, nicht jedoch bei hohen Glukosekonzentrationen. Für die CNTs war eine derartige Zuckerabhängigkeit nicht zu beobachten.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die Ergebnisse aus den Oozytenmessungen auch in vivo in einem Säugetier gezeigt werden können. Hierzu wurden Mutanten der regulatorischen Domäne (RS1-Reg) des Maus-Proteins, welche den phosphorylierten Zustand simulierten (RS1-Reg (S19E)), oder die Phosphorylierung verhinderten (RS1-Reg (S19A)) eingesetzt. Diese wurden an ein Nanohydrogel gekoppelt, um eine Aufnahme in die Enterozyten im Darm zu gewährleisten. Es wurde in der RS1KO-Mausohne funktionelles RS1 gezeigt, dass auch im in vivo-System eine Herunterregulation von SGLT1 durch mRS1-Reg (S19E), nicht jedoch durch mRS1-Reg (S19A) erfolgte, während die CNTs nur durch mRS1-Reg (S19A) inhibiert wurden. Des Weiteren führte mRS1-Reg (S19A) in der Wildtypmaus bei niedrigen Zuckerkonzentrationen zu einer Stimulation von SGLT1, was für eine Kompetition mit dem endogenen RS1-Proteins spricht. Es konnte indirekt der Beweis erbracht werden, dass über Nanohydrogele längere Proteine in die Zelle gebracht werden können und dort funktionell freigesetzt werden.
In der vorliegenden klinischen Studie wurden die Langzeitergebnisse von Patienten nach subtalarer Luxation vorgestellt und mit der aktuellen Literatur verglichen. Hierfür wurden 22 Patienten im Zeitraum September 2008 bis April 2009 klinisch und radiologisch (Computertomographie) nachuntersucht. Die klinische Nachuntersuchung erfolgte mit Hilfe zweier Scores, des Zwipp- Scores sowie des VAS- Scores, wodurch das subjektive Empfinden der Patienten im Bezug auf Schmerz, Wetterfühligkeit und Zufriedenheit sowie objektive Ergebnisse aus den Bereichen Weichteile, Statik, Dynamik sowie Funktion dokumentiert wurden. Zur Erfassung des radiologischen Ergebnisses wurde eine Computertomographie beider Füße mit OSG angefertigt, welche im Bezug auf den Arthrosegrad im Talonavicular- sowie im Talo- Calcanear- Gelenk beurteilt wurden. Zur besseren Beurteilung und Vergleichbarkeit der Ergebnisse wurden die Patienten entsprechend ihrer Gesamtnoten in vier Gruppen eingeteilt. Hiernach erzielten 18% der Patienten ein sehr gutes, 9% ein gutes und 41% ein befriedigendes Langzeitergebnis nach subtalarer Luxation. 32% der Patienten erreichten weniger als 44 Punkte im Zwipp- Score und wurden somit in die Gruppe 4 (schlechtes Langzeitergebnis) eingeteilt. Eine umgehende, idealerweise geschlossene Reposition nach subtalarer Luxation erscheint günstig für ein gutes Outcome der Patienten, die Luxationsrichtung hat nach isolierten unkomplizierten Luxationen keine Einfluss auf das Gesamtergebnis. Offene Luxationen und höhergradige Weichteilverletzungen finden sich vermehrt nach lateralen Luxationen, hiernach können weniger gute und sehr gute Langzeitergebnisse erzielt werden als nach medialen Luxationen. Nach isolierten subtalaren Luxationen sollte die Dauer der Ruhigstellung 4 Wochen nicht überschreiten, frühzeitige Bewegungsübungen und Teilbelastung wirken sich hierbei positiv auf das Langzeitergebnis aus. Unsere Nachbehandlungsstrategie mit 6 Wochen Unterschenkelgips und Fixateur externe bei kritischen Weichteilverhältnissen erscheint sinnvoll und entspricht den Empfehlungen der Literatur. Als ungünstige Kriterien lassen sich begleitende Frakturen der großen Fußwurzelknochen (Calcaneus/Talus) sowie höhergradige Weichteilschäden nennen. Außerdem scheinen Patienten mit begleitendem Poly- bzw. Schädelhirntrauma ein schlechteres Ergebnis zu erzielen.