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Die Immunabwehr des Patienten stellt eine Schlüsselrolle bei der spontanen Tumorregression dar. Bisher zählten zytotoxische CD8-positive T Zellen und natürliche Killerzellen zu den wichtigsten zellulären Vertretern der Tumorkontrolle. Im Tierversuch konnte jedoch kein signifikanter Einfluss dieser Zellen auf die spontane Regression nachgewiesen werden. Allerdings fand sich eine hohe Anzahl an Makrophagen im Tumorgewebe. In vorangegangenen Untersuchungen zeigte sich bei der Depletion der Makrophagen mittels Clodronate im Tiermodell der Ratte ein deutlich gesteigertes Tumorwachstum. In der hier durchgeführten Versuchsreihe wurde nun der Einfluss von Makrophagen auf das Tumorwachstum orthotop implantierter C6-Glioblastomsphäroide betrachtet. Dabei wurden die Makrophagen durch den Granulozyten-Makrophagen Kolonie-stimulierenden Faktor (rhGM-CSF, Leukine) aktiviert.
29 SD-Ratten wurden C6-Gliom-Sphäroide orthotop implantiert. 20 der Tiere wurden jeden zweiten Tag mit 1µg/100g Körpergewicht rhGSM-CSF s. c. behandelt. Neun Tiere dienten als Kontrollgruppe. Zur Verlaufsbeurteilung wurden an den Tagen 7, 14, 21, 28, 32 und 42 nach Implantation MRT-Untersuchungen (T1, T2 und 3D CISS-Sequenzen) durchgeführt. Die Tumorvolumina wurden mit Hilfe dieser MRT-Untersuchungen ermittelt. Die histologische Aufarbeitung beinhaltete HE-, CD68-Makrophagen-, CD8-positive T Zellen- sowie Ki-67 Proliferations- Färbungen in Paraffinschnitten von Gehirn, Tumor und Milz.
In 15 der 20 behandelten Tiere entwickelten sich solide Tumoren. Am Tag 7 konnte lediglich bei zwei Tieren mittels MRT ein minimales Tumorwachstum nachgewiesen werden. In der Kontrollgruppe war bereits bei drei von neun Tieren minimales Tumorwachstum zu verzeichnen. Am Tag 14 zeigten sich bei 11 von 17 (65%) Tieren der Versuchsgruppe solide Tumoren. Drei der verbleibenden 15 Tiere zeigten am Tag 21 erstmalig Tumorwachstum. Im Gegensatz dazu konnte in der Kontrollgruppe bereits an Tag 14 bei allen Tieren ein Tumorwachstum nachgewiesen werden. In der GM-CSF Gruppe entwickelten sich die Tumoren später und erreichten mit einem Median von 134mm³ ein geringeres Volumen als in der Kontrollgruppe (262mm³). Das mediane Überleben war mit 35 Tagen in der Gruppe der behandelten Tiere signifikant länger als in der Kontrollgruppe mit 24 Tagen. Zudem wurden in der histologischen Aufarbeitung der Tumoren signifikant mehr Makrophagen im Tumorgewebe nachgewiesen.
Die Stimulation der Makrophagen durch GM CSF im orthotopen C6 Glioblastommodell der Ratte führte zu einem beachtlich reduzierten und verzögerten Tumorwachstum. Die behandelten Tiere überlebten signifikant länger als die Tiere der Kontrollgruppe. Die aktuelle Datenlage bestätigt die bedeutende Rolle der angeborenen Immunabwehr durch Makrophagen in der Kontrolle des Tumorwachstums bei experimentellen Glioblastomen. Die Aktivierung der Makrophagen hatte einen deutlichen Einfluss auf das Tumorwachstum, wohingegen eine T Zell-Depletion nur einen geringen Einfluss darauf hatte. Makrophagen als Vertreter des angeborenen Immunsystems wurden bisher in ihrer Rolle der Tumorkontrolle unterschätzt. Es bedarf noch weiterer Untersuchungen, ob die Makrophagen in Zukunft, ohne die körpereigenen Zellen anzugreifen, zur wirkungsvollen Tumorbekämpfung herangezogen werden könnten.
Es wurde ein etabliertes Tiermodell mit Zucker Ratten (fa/fa) verwendet, um postoperative, gewichtsverlustunabhängige metabolomische Effekte des Roux-en-Y Magenbypass (RYGB) zu ermitteln. Es galt Hypothesen zu generieren, welche globalen Metabolite die positiven Auswirkungen des Magenbypass verursachen können. Beispielsweise war γ-Amino-Buttersäure (GABA) fäkal nach RYGB vermehrt nachweisbar und somit ein potentieller Mediator für einen Bypass-spezifischen Effekt. Die Ergebnisse zeigen die Komplexität der metabolomischen Veränderungen durch RYGB und Nahrungsrestriktion. Die genauen Mechanismen nach metabolisch-bariatrischer Operation, die zu dem therapeutischen Effekt führen, bleiben weiterhin unklar, sodass es weiterer Studien bedarf, um kausale Zusammenhänge nachzuweisen.
In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die Mäuse wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Phänotyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Veränderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer Färbungen beurteilt.
Ein Parkinson-Phänotyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgeprägt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschränkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 Mäuse eine altersabhängige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg Mäuse zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgeprägt. Die tg Mäuse präsentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg Mäuse konnte mittels HPLC bestätigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 % verglichen zu gleichaltrigen wt Mäusen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg Mäusen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten.
Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erhöhte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 Mäusen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgeprägter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 Mäusen schon im jungen Alter.
Zusammenfassend präsentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt während des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem früheren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche Möglichkeiten zur zukünftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen.