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Context: Patients with primary adrenal insufficiency (PAI) or congenital adrenal hyperplasia (CAH) are at a high risk of adrenal crisis (AC). Glucocorticoid sensitivity is at least partially genetically determined by polymorphisms of the glucocorticoid receptor (GR).
Objectives: To determine if a number of intercurrent illnesses and AC are associated with the GR gene polymorphism \(Bcl\)I in patients with PAI and CAH.
Design and patients: This prospective, longitudinal study over 37.7 ± 10.1 months included 47 PAI and 25 CAH patients. During the study period, intercurrent illness episodes and AC were documented.
Results: The study period covered 223 patient years in which 21 AC occurred (9.4 AC/100 pat years). There were no significant differences between \(Bcl\)I polymorphisms (CC (n=29), CG (n=34) and GG (n=9)) regarding BMI, hydrocortisone equivalent daily dose and blood pressure. We did not find a difference in the number of intercurrent illnesses/patient year among \(Bcl\)I polymorphisms (CC (1.5±1.4/pat year), CG (1.2±1.2/pat year) and GG (1.6±2.2/pat year)). The occurrence of AC was not significantly different among the homozygous (GG) genotype (32.5 AC/100 pat years), the CC genotype (6.7 AC/100 pat years) and the CG genotype (4.9 AC/100 pat years). Concomitant hypothyroidism was the highest in the GG genotype group (5/9), compared to others (CC (11/29) and CG (11/34)).
Conclusions: Although sample sizes were relatively small and results should be interpreted with caution, this study suggests that the GR gene polymorphism \(Bcl\)I may not be associated with the frequencies of intercurrent illnesses and AC.
Background:
IARS2 encodes a mitochondrial isoleucyl-tRNA synthetase, a highly conserved nuclear-encoded enzyme required for the charging of tRNAs with their cognate amino acid for translation. Recently, pathogenic IARS2 variants have been identified in a number of patients presenting broad clinical phenotypes with autosomal recessive inheritance. These phenotypes range from Leigh and West syndrome to a new syndrome abbreviated CAGSSS that is characterised by cataracts, growth hormone deficiency, sensory neuropathy, sensorineural hearing loss, and skeletal dysplasia, as well as cataract with no additional anomalies.
Methods:
Genomic DNA from Iranian probands from two families with consanguineous parental background and overlapping CAGSSS features were subjected to exome sequencing and bioinformatics analysis.
Results:
Exome sequencing and data analysis revealed a novel homozygous missense variant (c.2625C > T, p.Pro909Ser, NM_018060.3) within a 14.3 Mb run of homozygosity in proband 1 and a novel homozygous missense variant (c.2282A > G, p.His761Arg) residing in an ~ 8 Mb region of homozygosity in a proband of the second family. Patient-derived fibroblasts from proband 1 showed normal respiratory chain enzyme activity, as well as unchanged oxidative phosphorylation protein subunits and IARS2 levels. Homology modelling of the known and novel amino acid residue substitutions in IARS2 provided insight into the possible consequence of these variants on function and structure of the protein.
Conclusions:
This study further expands the phenotypic spectrum of IARS2 pathogenic variants to include two patients (patients 2 and 3) with cataract and skeletal dysplasia and no other features of CAGSSS to the possible presentation of the defects in IARS2. Additionally, this study suggests that adult patients with CAGSSS may manifest central adrenal insufficiency and type II esophageal achalasia and proposes that a variable sensorineural hearing loss onset, proportionate short stature, polyneuropathy, and mild dysmorphic features are possible, as seen in patient 1. Our findings support that even though biallelic IARS2 pathogenic variants can result in a distinctive, clinically recognisable phenotype in humans, it can also show a wide range of clinical presentation from severe pediatric neurological disorders of Leigh and West syndrome to both non-syndromic cataract and cataract accompanied by skeletal dysplasia.
Die Stressantwort der hormonellen Nebennierenrindenaktivität auf ACTH-Stimulation und in der Sepsis
(2010)
Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und die sulfatierte Form Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) werden hauptsächlich in der Nebennierenrinde produziert und sind quantitativ das Hauptprodukt der Steroidsynthese der menschlichen Nebennierenrinde. Nur DHEA kann weiter verstoffwechselt werden und ist ein wichtiger Ausgangstoff sowohl für die weibliche wie die männliche Geschlechtshormonsynthese. Bei Patienten mit Sepsis wurde ein Abfall der DHEAS-Serumkonzentration nachgewiesen. Da bisher eine kontinuierliche Interkonversion zwischen DHEA und DHEAS angenommen wurde, schloss man aus diesem Befund auch auf eine niedrige DHEA-Konzentration. Neuere Erkenntnisse – unter anderem begründet durch eine Studie von Hammer et al.(5) – widerlegen jedoch die Hypothese der kontinuierlichen Interkonversion. Um den Einfluss der Sepsis auf die DHEA-Konzentration zu bestimmen, wurden für die Studie ACTH-Tests bei drei verschiedenen Kohorten durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie weichen ab von der früheren Annahme eines DHEA-Mangels bei Patienten mit Sepsis und zeigen eine Differenz zwischen DHEA- und DHEAS-Konzentration im Sinne einer signifikant erhöhten DHEA-Konzentration und einer erniedrigten DHEAS-Konzentration. Die erhöhte DHEA-Konzentration konnte nicht für Patienten mit akuter Hüftfraktur nachgewiesen werden, sodass die Hochregulation von DHEA wahrscheinlich eine entzündugsspezifische Reaktion ist. Da die Werte für DHEAS bei der Sepsiskohorte im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger sind, könnte eine verminderte Aktivität bzw. Produktion der DHEA-Sulphotransferase der Grund für die erhöhte DHEA-Konzentration sein. Daraus folgt, dass DHEAS keinen verlässlicher Marker für die adrenale Androgenproduktion – insbesondere in pathologischen Situationen wie der Sepsis – darstellt, da die vorliegende Arbeit kein kontinuierliches Gleichgewicht von DHEA- und DHEAS-Konzentration ergab. Möglicherweise ist die erhöhte Serumkonzentration von DHEA als gegenregulatorischer Mechanismus zu verstehen, um das Gleichgewicht zwischen Cortisol- und DHEA-vermittelten Wirkungen aufrecht zu erhalten. Jedoch kann sich dieser Mechanismus erschöpfen, wie es der Verlauf bei schwerst betroffenen Patienten vermuten lässt.
Bei Patientinnen mit chronischer Nebennierenrindeninsuffizienz liegt - neben dem Mangel an Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden - ein Defizit an adrenalen Androgenen, nämlich Dehydroepiandrosteron (DHEA) und seinem Sulfatester DHEA-S vor. Obwohl DHEA und DHEA-S mengenmäßig die bedeutendsten Hormone der menschlichen Nebennierenrinde sind, gehören sie noch nicht zur standardisierten Substitutionstherapie bei Ausfall der Nebennierenrinde. In Untersuchungen der letzten Jahre konnte jedoch wiederholt gezeigt werden, dass Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz offensichtlich definitiv von einer Hormonersatztherapie mit DHEA profitieren. Damit DHEA künftig als Medikament für die Behandlung von Nebennierenrindeninsuffizienz zugelassen werden kann, wurden verschiedene patentierbare galenische Zubereitungen von DHEA – DHEA-Clathrate – entwickelt, die in „in vitro“-Studien eine verbesserte galenische Verfügbarkeit (Desintegration und Dissolution) gegenüber nativem DHEA zeigten. In unsere Studie wurde nun an 16 Frauen (Durchschnittsalter bei 41.7 ± 6.4 Jahre) mit primärer oder sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz die „in vivo“- Bioverfügbarkeit der verschiedenen Clathrate gegenüber nativem DHEA untersucht. Hierfür wurden an insgesamt fünf Untersuchungstagen jeweils über 24 Stunden Blutentnahmen durchgeführt, nachdem jeweils Placebo, 25 mg DHEA-nativ (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat-25% (Tablette) oder 25 mg DHEA-clathrat-50% (Tablette) oral verabreicht worden waren. Die Serumkonzentrationen der Zielparameter DHEA und DHEA-S wurden durch kommerziell erhältliche etablierte Radioimmunoassays (RIAs) gemessen. Die „area under the curve“ (AUC), die Maximalkonzentration (cmax) und der Zeitpunkt, an dem die Maximalkonzentration erreicht wurde (tmax) wurden ermittelt. Nach Einnahme von Placebo wurden erwartungsgemäß DHEA- und DHEA-S-Konzentrationen unterhalb des Normbereiches ohne tageszeitliche Schwankungen gemessen. Die Bioverfügbarkeit der DHEA-Clathrate war gegenüber dem nativen DHEA deutlich höher, wobei nach Einnahme von 25 mg DHEA-clathrat-50% die höchste Bioverfügbarkeit erzielt wurde. Nach Einnahme der Clathrate in Tablettenform kam es gegenüber dem nativen DHEA und der Clathrate in Kapselform zu einer schnelleren Resorption von DHEA, was für eine bessere galenische Verfügbarkeit von den in Tablettenform gegebenen DHEA-Clathraten spricht. Die DHEA-Serumkonzentrationen lagen nach Einnahme von clathriertem DHEA als Tabletten fast über den ganzen Untersuchungstag hinweg im physiologischen Referenzbereich, wobei kurzfristig supraphysiologische Werte erreicht wurden. Folglich könnte man durch Gabe einer geringeren Dosis von DHEA-Clathrat in Tablettenform, z.B. 15-20 mg, die DHEA-Serumkonzentrationen ohne Überschreitung des Normbereiches immer noch lang genug im physiologischen Referenzbereich halten. Diese Dosiseinsparung hätte eine niedrigere Leberbelastung durch DHEA zur Folge. Ob DHEA-Clathrate auch zu einer Steigerung der klinischen Wirkung führen, muss in künftigen Wirksamkeitsstudien überprüft werden.