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In der vorliegenden Arbeit wurden die Krankengeschichten von 93 Patienten mit sekundären Lebertumoren kolorektaler Karzinome und von 39 Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen aufgearbeitet, die im Zeitraum 1995 bis 2003 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg in kurativer Absicht operiert wurden. Es konnte eine umfassende Darstellung der epidemiologischen Daten, der Tumorstadien sowie der operativen und postoperativen Verläufe erreicht werden. Als prognostisch ungünstige Faktoren für das Langzeitüberleben der Patienten mit Lebermetastasen kolorektaler Karzinome konnten ein CEA-Wert von mehr als 16,8 ng/ml und ein Sicherheitsabstand von weniger als 5 mm identifiziert werden. Kein Zusammenhang fand sich mit dem Diagnosezeitpunkt der Metastasierung, der Art der Resektion und dem Alter der Patienten. Ebenfalls konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Staging, Grading und Lokalisation des Primärtumors nachgewiesen werden. Bei den Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen wurden das Alter, der Zirrhosegrad der Leber, die Größe des Tumors und die Höhe des Tumormarkers AFP als signifikante Faktoren für das Langzeitüberleben gefunden. Die Art der Resektion zeigt eine deutliche Tendenz zur Signifikanz und scheint ebenfalls einen Einfluss auf das Outcome der Patienten zu haben. Insgesamt konnte nachgewiesen werden, dass die Leberresektion primärer und sekundärer Lebertumoren ein sicheres Operationsverfahren mit niedriger Morbidität und Mortalität ist, das das Überleben der Patienten signifikant verlängert. Offen bleibt, wie sich die Therapie des hepatozellulären Karzinoms vor dem Hintergrund der Lebertransplantation weiterentwickeln wird. Zum einen stellt die Transplantation ein Verfahren dar, bei dem höhere Überlebenszeiten und längere tumorfreie Intervalle erreicht werden können, zum anderen ist der bestehende Mangel an Spendeorganen momentan das größte Problem, um jedem Patienten, der ein Kandidat zur Transplantation wäre, ein Organ zur Verfügung zu stellen.
Das Kolonkarzinom besitzt aufgrund seiner hohen Inzidenz und der zahlreichen Möglichkeiten, mittels moderner Therapiestrategien auf den Krankheitsverlauf Einfluss zu nehmen, eine hohe Relevanz für den klinischen Alltag. Etwa die Hälfte der an einem kolorektalen Karzinom erkrankten Patienten weisen Lebermetastasen auf, welche entweder bereits bei der primären Diagnosestellung vorliegen oder sich im weiteren Krankheitsverlauf ausbilden. Bei der Mehrzahl der Patienten mit Lebermetastasen ist derzeit nur eine palliative Therapie möglich. Die genaue Analyse kolorektaler Lebermetastasen ist somit unerlässlich, um eine gezielte Entwicklung neuer, effizienter Therapiestrategien für dieses große Patientenkollektiv zu ermöglichen. Ziel dieser Arbeit war es, möglichst genau Zytokinprofil, lymphozytäres Infiltrationsmuster und Verhältnis von pro- zu antiangiogenetischen Faktoren im Lebermetastasengewebe über einen biologisch maßgeblichen Wachstumszeitraum zu charakterisieren, um zu einem besseren Verständnis von Tumorimmunologie und Wachstumsverhalten kolorektaler Lebermetastasen beizutragen. Zu diesem Zweck wurde in einem Mausmodell die Ausbildung kolorektaler Lebermetastasen nach intraportaler Injektion von Tumorzellen (CT26.WT) untersucht.
Die Fistelrate nach partieller Pankreatikoduodenektomie ist abhängig von vielfachen Variablen. Dem Einsatz von Octreotiden, synthetische Analoga des natürlich im Körper vorkommenden Somatostatin, ist eine Verringerung der Fistelrate zuzuschreiben. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden verschiedene Dosierungen von Octreotiden auf ihre Wirksamkeit überprüft. Der Einsatz von Octreotiden zeigt eine Verringerung in Fistel- und Insuffizienzrate der Pankreatikojejunostomie nach partieller Pankreatikoduodenektomie, wenn auch keine Signifikanz nachgewiesen werden konnte. Die absolute Menge der Sekretion des Pankreas als auch die Enzymkonzentrationen an Amylase und Lipase ändern sich durch das Medikament nicht.
Insulin-produzierende Zellen als Ersatz für die beim Diabetes mellitus Typ 1 zerstörten Betazellen stellen einen hochattraktiven Forschungsansatz dar. Ziel dieser Arbeit war, Insulin-positive Zellen aus in vitro modifizierten Blutmonozyten zu gewinnen. Blutmonozyten sind nicht nur, wie bereits seit längerem bekannt, in der Lage, sich in Makrophagen und dendritischen Zellen zu differenzieren, sondern auch in eine Vielzahl nicht-phagozytierender Zellen, wie z.B. Insulin-produzierender Zellen. Für die optimale Zelltherapie ist zu fordern, dass die gewünschten Zellen in vivo nicht nur ihre Funktion beibehalten, sondern dass von diesen Zellen auch kein immunologisches Risiko für den Patienten ausgeht. Eine dauerhafte Immunsuppression, wie sie für die Vollorgantransplantation notwendig ist, ist für Zelltransplantate nicht angebracht. Hier besteht Übereinkunft, dass Immunsuppressiva, wenn überhaupt, nur kurzfristig einzusetzen sind. Blutmonozyten lassen sich einfach gewinnen und stünden somit als autologer Zellersatz für eine mögliche Zelltherapie zur Verfügung. Ein wesentlicher Aspekt dieser Arbeit war, die in vitro Differenzierung von Blutmonozyten zu charakterisieren. Dabei sollte die Expression von Insulin, Gluka¬gon und dem Glukosetransporter Glut-2 nachgewiesen werden. Auch morpho¬logische Veränderungen während der Kultur sollten beobachtet werden. Die kultivierten Monozyten entwickelten sich mit zunehmender Kulturdauer eindeutig zu Makrophagen. Dabei waren zwei verschiedene Zellmorphologien zu unterscheiden: Der erste Zelltyp (Typ 1) war oval mit Ausläufern. Der zweite Zelltyp (Typ 2) war sehr groß, teilweise mit einem Durchmesser von über 500 μm, häufig von ovaler Form und polynukleär. Dieser Zelltyp wies zudem häufig einen breiten, um das Kerngebiet gruppierten Saum auf. Mit zunehmender Kulturdauer dominierte dieser Zelltyp die Kultur. Der Großteil der Typ 1-Zellen blieb CD14 positiv. Gab es CD14-negative Zellen in der Kultur, so gehörten sie mit großer Wahrscheinlichkeit zu den Typ 2-Zellen. Nur in den in vitro modifizierten, nicht aber in den frisch isolierten Monozyten waren Insulin, C-Peptid, Glukagon und GLUT-2 immunhistochemisch nachzu¬weisen. Mit zunehmender Kulturdauer dominierten stark adhärente Makrophagen die Kultur. Das aus ca. 5x106 Monozyten isolierte Insulin senkte den Blutzuckerspiegel diabetischer Mäuse innerhalb einer Stunde nach Injektion um 66,1±12,8 Prozent (n=5). Zum Vergleich: 170 pg Humaninsulin senkten den Blutzuckerspiegel um 84,2±8,4 Prozent (n=4). Insulin-negative Monozyten beeinflussten nicht den Blutzuckerspiegel diabeticher Mäuse. Zudem lassen erste elektronenmikroskopische Aufnahmen von in vitro modifizierten Monozyten Insulin-haltige Vesikel erkennen. Zum jetzigen Zeitpunkt ist gesichert, dass in vitro modifizierte Monozyten über biologisch aktives Insulin verfügen, das den Blutzuckerspiegel diabetischer Tiere senkt. Der Nachweis von C-Peptid deutet zudem darauf hin, dass es sich hierbei um de novo Insulin handelt. Dies bedeutet, dass das Insulin-Gen in den in vitro modifizierten Monozyten aktiv ist und sie Insulin mRNA exprimieren, die anschließend in Insulin translatiert wird. Der elektronenmikroskopische Nachweis Insulin-haltiger Granula deutet außerdem darauf hin, dass diese Zellen Insulin speichern können. Inwieweit sie jedoch auch zur Glukose-ab¬hängigen Insulin-Ausschüttung in der Lage sind, ist in weiteren Experimenten zu überprüfen.
Zusammenfassung Einleitung: Tiefe Gefäßprotheseninfektionen stellen eine seltene, jedoch schwerwiegende Komplikation in der rekonstruktiven Gefäßchirurgie dar. Morbidität und Mortalität sind hoch. Thema der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Analyse aller Protheseninfektionen, die an der Universitätsklinik Würzburg behandelt wurden. Material und Methoden: Wir befassten uns mit 72 Fällen einer Bypassinfektion im Zeitraum von 1993 - 2002. Ziel war, eine neue Klassifizierung der Bypassinfekte und ihre prognostische Bedeutung herauszuarbeiten. Aufgrund des Zeitpunktes und der vermutlich unterschiedlichen Ursachen bzw. nachfolgenden Eingriffe wurden folgende 5 Gruppen festgelegt: Gruppe Definition 1 Bypassinfekte während des Implantationsaufenthaltes (Frühinfekt) 2 Infekte, die erst nach Entlassung auftraten, ohne zwischenzeitliche Gefäßoperation 3 Bypassinfekte im späteren Verlauf, nach Eingriffen am Gefäßsystem OHNE neuen Bypass 4 Bypassinfekte im späteren Verlauf, MIT Einbringung einer neuen Prothese 5 Auswärtige Bypassimplantation mit Infekt Innerhalb dieser Gruppen verglichen wir verschiedene Schwerpunkte, unter anderem das pAVK Stadium, die Prothesenlokalisation (Anschluss Aorta oder A. iliaca vs. peripher) den Infektionszeitpunkt (innerhalb von 4 Wochen, innerhalb eines Jahres und später), das Keimspektrum, die Amputationsraten, das Procedere nach Protheseninfekt sowie die Mortalitätsraten. Ergebnisse: Das pAVK Stadium 4 (peripherer Gewebedefekt) lag in 55% der Fälle vor, dies bedeutet in 45% der Fälle kam es trotz intakter Peripherie zu einem Bypassinfekt. Somit spielt das pAVK Stadium bei dem Risiko eines Bypassinfektes nicht immer eine tragende Rolle. Bei der Bestimmung des Zeitpunktes zeigte sich ein Infekt der peripheren Prothesen vermehrt innerhalb des ersten Jahres nach Erstimplantation. Bypassinfekte mit zentralem Anschluss oberhalb der Leiste traten im Vergleich dazu später auf. Dominierender Keim war Staphylococcus aureus, ein ORSA, bekannt als besonders virulenter Keim, trat in 16,7% der Fälle auf und zeigte sich vor allem in Gruppe 4 und 5, bei Patienten mit zweitem Bypass und Rezidiveingriffen. Die Mortalität bei Vorliegen eines ORSA Keimes betrug 50% bzw. bei Patienten in Gruppe 4 83%. Dies bedeutet, dass besonders bei Rezidiveingriffen das Risiko für einen Bypassinfekt und für die Selektionierung eines ORSA Keimes erhöht ist. Zum Vergleich trat in Gruppe 1 mit Frühinfekt und ohne zweiten Bypass kein ORSA auf. Die Amputationsrate der 72 Patienten war mit 65,3% hoch. Das primäre Procedere nach Infektauftreten war in 44,4% der Fälle die Explantation der infizierten Kunststoffprothese und Gefäßersatz durch einen Venenbypass. Die Mortalität lag bei insgesamt 30,6%. Konnte der Infekt durch lokale Maßnahmen beherrscht werden (n = 8), lag die Heilungsrate bei 62,5% (5/8) und die Mortalität bei 12,5% (1/8). Zusammenfassung: Diese Arbeit zeigt, wie schwerwiegend auch heute noch, trotz vielfältiger medizinischer Fortschritte, die Infektion einer Gefässprothese ist. Die hohen Amputations- und Mortalitätsraten der Patienten belegt dies. Als bewährte Therapie zeigte sich die Explantation der infizierten Prothese und Gefäßersatz durch einen Venenbypass. Eine Alternative stellt – bei geringer Virulenz des Keimes – die lokale Infektkontrolle durch Débridement dar, hier konnten die höchsten Heilungs- und niedrigsten Mortalitätsraten erreicht werden. Oberstes Ziel nach Entwicklung eines Bypassinfektes sollte die Vermeidung von Rezidiveingriffen und langen Krankheitsverläufen sein, da besonders in ihrem Gefolge mit der Selektionierung eines ORSA Keimes zu rechnen ist und schwerwiegende Fälle mit hoher Mortalität (83%) beobachtet wurden. Auch könnte man bei Rezidiveingriffen die antibiotische Prophylaxe überdenken, um der Selektionierung eines ORSA Keimes vorzubeugen.