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Sonstige beteiligte Institutionen
- Johns Hopkins School of Medicine (18)
- Johns Hopkins University School of Medicine (5)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (4)
- Department of Biomedical Imaging, National Cerebral and Cardiovascular Research Center, Suita, Japan (2)
- Division of Medical Technology and Science, Department of Medical Physics and Engineering, Course of Health Science, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita Japan (2)
- Institut for Molecular Biology and CMBI, Department of Genomics, Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Leopold-Franzens-University Innsbruck, Innsbruck, Austria (2)
- Johns Hopkins School of Medicine, The Russell H Morgan Department of Radiology and Radiological Science, Baltimore, MD, USA (2)
- Bundeswehr Institute of Radiobiology affiliated to the University of Ulm, Munich, Germany (1)
- CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - the development agency of the Brazilian Federal Government (1)
- DAAD - Deutscher Akademischer Austauschdienst (1)
Das Prostatakarzinom (PCa) stellt derzeit in Deutschland die häufigste Krebserkrankung der männlichen Bevölkerung dar und steht bei den tödlich verlaufenden Malignomen an zweiter Stelle. Aktuell umfasst die Diagnostik immer öfter auch eine molekulare Bildgebung mittels PET/CT und den Tracern [18F]Cholin und [68Ga]PSMA. Letzterer detektiert selektiv das prostataspezifische Membranantigen (PSMA), welches in Prostatakarzinomzellen häufig überexprimiert ist. Das Wachstum von PCa geschieht in der Regel androgenabhängig, wobei sich auch teilweise eine androgenunabhängige Entwicklung findet. Für das bei kastrationsresistenten Karzinomen und fortgeschrittenen Stadien eingesetzte Chemotherapeutikum Docetaxel, werden immer wieder Resistenzentwicklungen beobachtet, wodurch dieses nur unzureichend effektiv ist. Ziel dieser Arbeit war es, die Eignung verschiedener PET-Tracer ([18F]FDG, [18F]Cholin und [68Ga]PSMA) zur Bildgebung androgenabhängiger und -unabhängiger Prostatakarzinomzellen zu testen sowie ihr Potential zur Beurteilung des Therapieansprechens auf Docetaxel zu untersuchen. Weiterhin sollte untersucht werden, ob die [68Ga]PSMA-Retention mit der PSMA-Expression korreliert. Im zweiten Teil wurde ein Zusammenhang zwischen der Expression von PSMA und der Resistenzentwicklung gegen Docetaxel untersucht.
Methoden: Für die in-vitro Experimente wurden die hormonabhängige Zelllinie LNCaP sowie die hormonunabhängige Zelllinie LNCaP C4-2 verwendet. Im zweiten Teil wurden zusätzlich PSMA-negative PC-3 Zellen eingesetzt. Die aufgenommene bzw. gebundene Traceraktivität wurde mittels Gammacounter gemessen. Die Untersuchung der PSMA-Expression erfolgte mit Western-Blot und Durchflusszytometrie. Ein PSMA-Knockdown-System wurde mittels siRNA in LNCaP-Zellen etabliert.
Ergebnisse: Die PSMA-Expression und die Sensitivität gegenüber Docetaxel waren bei LNCaP Zellen tendenziell erhöht gegenüber der LNCaP C4-2 Zelllinie. Nach Docetaxelbehandlung zeigte sich in beiden Zellreihen eine unveränderte PSMA-Expression. Der PSMA-spezifische PET-Tracer zeigte, im Vergleich zu den metabolischen Tracern [18F]FDG und [18F]Cholin, eine nur sehr geringe Retention. Im Vergleich der Zelllinien untereinander nahmen LNCaP C4-2 Zellen ca. 50 % mehr [18F]FDG auf als LNCaP Zellen. Die Aufnahme von [18F]Cholin unterschied sich nicht signifikant. Der Tracer [68Ga]PSMA zeigte eine höhere Bindung an LNCaP Zellen im Vergleich zu LNCaP C4-2 Zellen. In weiteren Versuchen konnte gezeigt werden, dass sowohl [18F]FDG als auch [18F]Cholin, nicht jedoch [68Ga]PSMA in vitro ein Therapieansprechen auf Docetaxel durch verminderte Traceraufnahme in beiden Zelllinien aufzeigen. Es konnte zudem eine direkte Korrelation zwischen der [68Ga]PSMA-Bindung und der PSMA-Expression nachgewiesen werden.
Nach einer siRNA-vermittelten Verminderung der PSMA-Expression in LNCaP Zellen (Knockdown-Zellen) zeigte sich eine deutlich geringere Sensitivität für Docetaxel. Gleichzeitig war jedoch die Docetaxelsensitivität von PSMA-negativen PC-3 Zellen höher als die von LNCaP Knockdown-Zellen.
Schlussfolgerung: Insgesamt zeigten unsere Untersuchungen, dass sich die PET-Tracer [18F]FDG und [68Ga]PSMA zur Unterscheidung des androgenabhängigen Zellmodells vom androgenunabhängigen Modell eignen. Außerdem ermöglicht der [68Ga]PSMA-Tracer eine Einschätzung der PSMA-Expression. Die Tracer [18F]FDG und [18F]Cholin eignen sich in vitro für die Beurteilung des Therapieansprechens einer Docetaxeltherapie, [68Ga]PSMA dagegen nicht. Die PSMA-Expression scheint ein entscheidender, aber nicht alleinstehender Faktor für die Sensitivität von LNCaP Zellen gegenüber Docetaxel zu sein. Es scheinen hierbei allerdings eher der Verlust von PSMA, wie im Knockdown-Modell induziert, sowie bislang unbekannte Faktoren eine wichtige Rolle zu spielen.
Die autoimmune Thyreoiditis nach Hashimoto stellt aktuell eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen eines Organs und die häufigste Ursache der Hypothyreose dar. Die Hashimotothyreoiditis (HT) weist eine hohe Prävalenz und Inzidenz auf. Es existieren Hinweise, dass die Inzidenz der HT aus noch nicht geklärten Gründen gestiegen sein könnte.
Die Kohlenhydrate Fruktose, Laktose und Sorbitol werden in der Lebensmittelproduktion umfassend eingesetzt. Insbesondere die industrielle Verwendung sowie der weltweite Konsum von Fruktose und Laktose unterlagen in den letzten Jahrzehnten einer rasanten Steigerung, obwohl ein hoher Prozentsatz der Bevölkerung zur Malassimilation jener Kohlenhydrate prädisponiert ist.
In einer internistischen Praxis (Praxis Frau Dr. med. I. Heckl, Bad Homburg) zeigte sich, dass HT-Patienten trotz verifizierter Euthyreose vermehrt über gastrointestinale Symptome berichteten. Unter anderem wurden eine bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarmes und eine Zöliakie ausgeschlossen. In der weiteren Abklärung durch die Praxis Dr. I. Heckl wurde eine deutliche Häufung der Malassimilation der Kohlenhydrate Fruktose, Laktose oder Sorbitol unter euthyreoten HT-Patienten ersichtlich. In Abhängigkeit von einer konsequenten Nahrungsumstellung normalisierten sich regelmäßig das Befinden der Patienten sowie die sonographischen, die serologischen und die laborchemischen Marker der HT, sodass man einen ursächlichen Zusammenhang empirisch vermuten konnte.
Im Rahmen einer prospektiven Studie sollte dieser neu beobachtete Zusammenhang zwischen der HT und der Kohlenhydratmalassimilation in der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg untersucht werden.
In einem unizentrischen Fall-Kontroll-Studiendesign wurden 45 euthyreote HT-Patienten und 38 schilddrüsengesunde Kontrollpersonen auf das Vorliegen einer Kohlenhydratmalassimilation mittels des Wasserstoffatemtests (H2-Atemtest) untersucht. Alle Probanden erhielten einen Fruktose-H2-Atemtest sowie einen Laktose-H2-Atemtest inklusive einer kapillären Blutglukosemessung. Im Falle eines positiven Ergebnisses des Fruktose-H2-Atemtests wurde ein Glukose-H2-Atemtest zum Ausschluss einer bakteriellen Fehlbesiedelung des Dünndarmes durchgeführt. Lieferte der Fruktose-H2-Atemtest ein negatives Ergebnis, so folgte ein H2-Atemtest mit Sorbitol. Das Auftreten gastrointestinaler Symptome während der Testdurchführung wurde dokumentiert. Symptomfragebögen und semiquantitative Ernährungsfragebögen im retrospektiven Design dienten der Erfassung alltäglicher Symptome und Ernährungsgewohnheiten. Blutproben dienten der Messung von Schilddrüsenhormonen, Schilddrüsenautoantikörpern, Gewebstransglutaminase-Antikörpern und Antiparietalzell-Autoantikörpern.
Unter den euthyreoten HT-Patienten konnte ein signifikant häufigeres Auftreten der Fruktose- sowie der Laktosemalassimilation im Vergleich zu den schilddrüsengesunden Kontrollpersonen demonstriert werden. Die Fruktosemalassimilation wurde bei den HT-Patienten mit 48,9% signifikant häufiger als in der Kontrollgruppe nachgewiesen (p=0,035). Im Kontrollgruppenkollektiv hatte eine Fruktosemalassimilation lediglich bei 26,3% der Probanden bestanden. Eine Laktosemalassimilation wurde bei den HT-Patienten mit 42,2% signifikant häufiger als im Kontrollkollektiv diagnostiziert, welches in 21,1% der Fälle eine Laktosemalassimilation aufwies (p=0,04). Insgesamt lag eine Fruktose- und / oder Laktosemalassimilation bei 73,3% der HT-Patienten und bei 42,1% der Kontrollgruppenprobanden vor. Somit vertrugen nur 26,7% der Fallgruppe, jedoch 57,9% der Kontrollgruppe beide Kohlenhydrate (p=0,004). Hinsichtlich der Prävalenz der Sorbitolmalassimilation oder eines positiven Glukose-H2-Atemtestes kam kein signifikanter Unterschied zur Darstellung. Die Auswertung der Ernährungsfragebögen zeigte für beide Kollektive eine vergleichbare durchschnittliche Konsummenge der jeweiligen Kohlenhydrate auf.
Gastrointestinale Symptome waren während des Laktose-H2-Atemtests sowie während des Fruktose-H2-Atemtests jeweils in der Fallgruppe signifikant häufiger anzutreffen als in der Kontrollgruppe. Auch im Hinblick auf das Alltagsleben beschrieben die euthyreoten HT-Patienten signifikant häufiger unter den folgenden Symptomen zu leiden: Weicher Stuhlgang, Oberbauchschmerzen, Meteorismus, laute Darmgeräusche, „Kugelbauch“, Sodbrennen, Schleimauflagerungen des Stuhlgangs, Obstipation, Müdigkeit, postprandiale Kraftlosigkeit, Depressionen, Heißhunger auf Süßes, Migräne, Konzentrationsmangel und eine vermehrte Infektanfälligkeit.
Zur Kausalität des hier erstmals beschriebenen Zusammenhangs existieren mehrere Hypothesen. Die Einteilung der HT-Patienten gemäß ihrer Schilddrüsenautoantikörper-Titer in Subkollektive ergab keinen Hinweis auf einen Einfluss der Aktivität des Autoimmungeschehens auf die Häufigkeit der Kohlenhydratmalassimilation. Es steht zur Diskussion, ob die HT zur Entstehung einer Kohlenhydratmalassimilation führen, oder ob eine vorbestehende Kohlenhydratmalassimilation, im Sinne eines neu identifizierten Risikofaktors, zur Genese einer HT prädisponieren könnte.
In der vorliegenden Studie konnte erstmalig eine signifikante Häufung der Kohlenhydratmalassimilation bei euthyreoten HT-Patienten aufgezeigt werden. Vor dem Hintergrund der weitreichenden lebensmittelindustriellen Verwendung und des hohen Konsums der Kohlenhydrate Fruktose, Laktose und Sorbitol sowie der hohen Prävalenz und Inzidenz der HT, ergibt sich eine hohe Relevanz des hier nachgewiesenen Zusammenhangs. In der differenzialdiagnostischen Abklärung gastrointestinaler Beschwerden bei euthyreoten HT-Patienten nimmt die hier beschriebene Assoziation zwischen der HT und der Kohlenhydratmalassimilation einen besonderen Stellenwert ein. Die Kohlenhydratmalassimilation verkörpert einen neuen, sowohl klinisch, als auch potentiell pathogenetisch relevanten Aspekt der Hashimotothyreoiditis.
Die Detektion des Prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) mittels kombinierter Positronenemissions- und Computertomographie (PET/CT) ist ein etabliertes diagnostisches Verfahren bei Patienten mit Prostatakarzinom. Hierbei ist bislang unklar, ob und wie eine bereits eingeleitete Androgendeprivationstherapie (ADT) die diagnostische Genauigkeit der PSMA-PET/CT beeinflusst. Ziel dieser Arbeit war es, die Detektionsrate der PSMA-PET/CT mit 68Ga-PSMA I&T unter ADT in Abhängigkeit des PSA-Wertes zu evaluieren und mit einer Kontrollgruppe ohne ADT zu vergleichen. In dieser retrospektiven Studie wurden Daten von Patienten mit biochemischem Rezidiv nach radikaler Prostatektomie analysiert, welche zwischen 2014 und 2018 eine PSMA-PET/CT am Universitätsklinikum Würzburg erhalten haben. Mittels Propensity Score Matching wurde für die Patienten mit ADT innerhalb der letzten 6 Monate vor Durchführung der PSMA-PET/CT eine Kontrollgruppe ohne ADT erstellt. Die Patienten mit ADT (n=62) wiesen eine signifikant höhere Detektionsrate auf als die Patienten ohne ADT (n=62). Die Traceranreicherung unterschied sich nicht signifikant in beiden Gruppen. Dagegen wiesen die Patienten mit ADT jedoch eine signifikant höhere Tumorlast auf und hatten häufiger Knochen- und Organmetastasen, sodass als Ursache für die höhere Detektionsrate der PSMA-PET/CT bei Patienten mit ADT ein fortgeschritteneres Tumorstadium angenommen wurde. Die Detektionsrate war bei den Patienten mit ADT auch bei niedrigen PSA-Werten hoch. Es scheint daher nicht erforderlich zu sein, eine bestehende ADT vor Durchführung der PSMA-PET/CT im biochemischen Rezidiv abzusetzen und damit das Risiko einer Krankheitsprogression einzugehen. Die Korrelation des PSA-Wertes mit der Tumorlast in der PSMA-PET/CT war bei Patienten mit ADT geringer ausgeprägt als bei Patienten ohne ADT. Patienten unter ADT könnten daher von einer regelmäßigen Durchführung der PSMA-PET/CT zur Überwachung der Krankheitsprogression profitieren. Hier bleibt allerdings eine Kosten-Nutzen-Analyse abzuwarten, da dies deutlich aufwendiger und teurer ist als die Bestimmung des PSA-Wertes.
Die molekularen Parameter PSMA-TV und TL-PSMA im 68Ga-PSMA PET/CT leiten sich ab von MTV und TLG im FDG PET/CT. Mit der vorliegenden Arbeit wurden die Grenzen neuer Autosegmentierungsprogramme durch eine maximale Belastung mit großen Tumorvolumina von Patienten unter taxanbasierter Chemotherapie ausgelotet. Die Programme Syngo.via und FIJI kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Patienten mit einem Gleason Score von 8-10 zeigten unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Gegensatz zu Patienten mit Gleason Score 6-7b. Ein hoher PSA-Wert korrelierte zu allen Zeitpunkten signifikant mit einem hohen PSMA-TV und TL-PSMA, ebenso korrelierte ein steigender PSA-Wert signifikant mit steigenden Werten in PSMA-TV und TL-PSMA. Patienten mit einem biochemischen Progress und einem Progress nach modifiziertem PERCIST zeigten vor Therapie ein signifikant höheres PSMA-TV und TL-PSMA als Patienten ohne Progress und unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Vergleich zu Patienten ohne Progress. Eine Einteilung des Therapieansprechens aller Patienten in CR, PR, SD und PD nach PSMA-TV, TL-PSMA, PSA-Wert und modifiziertem PERCIST stimmte nicht in allen Patienten überein. Ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben zeigten lediglich Patienten mit einem nach dem PSA-Wert definiertem Progress. Im praktischen Vergleich der beiden Programme benötigte Syngo.via für eine komplette Segmentierung signifikant mehr Zeit als FIJI, vor allem da der Wechsel von VOI zu VOI signifikant länger dauerte. Unabhängig vom Autosegmentierungsprogramm dauerte eine komplette Segmentierung länger, je größer das PSMA-TV und das TL-PSMA war, je mehr VOIs das Programm automatisch setzte und je mehr VOIs manuell gelöscht und neu gesetzt wurden. In der Gesamtschau bieten PSMA-TV und TL-PSMA in Kombination mit den sich schnell weiterentwickelnden Autosegmentierungs-Programmen die Möglichkeit, auch sehr hohe Tumorlasten des PCas objektiv und vergleichbar zu beschreiben.
Purpose
Adrenal tumors represent a diagnostic and therapeutic challenge. Promising results have been obtained through targeting the cytochrome P450 enzymes CYP11B1 and CYP11B2 for molecular imaging, and [\(^{123/131}\)I]iodometomidate ([\(^{123/131}\)I]IMTO) has even been successfully introduced as a theranostic agent. As this radiopharmaceutical shows rapid metabolic inactivation, we aimed at developing new improved tracers.
Methods
Several IMTO derivatives were newly designed by replacing the unstable methyl ester by different carboxylic esters or amides. The inhibition of aldosterone and cortisol synthesis was tested in different adrenocortical cell lines. The corresponding radiolabeled compounds were assessed regarding their stability, in vitro cell uptake, in vivo biodistribution in mice, and their binding specificity to cryosections of human adrenocortical and non-adrenocortical tissue. Furthermore, a first investigation was performed in patients with known metastatic adrenal cancer using both [\(^{123}\)I]IMTO and the most promising compound (R)-1-[1-(4-[\(^{123/}\)I]iodophenyl)ethyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid azetidinylamide ([\(^{123}\)I]IMAZA) for scintigraphy. Subsequently, a first endoradiotherapy with [\(^{131}\)I]IMAZA in one of these patients was performed.
Results
We identified three analogues to IMTO with high-affinity binding to the target enzymes and comparable or higher metabolic stability and very high and specific accumulation in adrenocortical cells in vitro and in vivo. Labeled IMAZA exhibited superior pharmacokinetic and imaging properties compared to IMTO in mice and 3 patients, too. An endoradiotherapy with [\(^{131}\)I]IMAZA induced a 21-month progression-free interval in a patient with rapidly progressing ACC prior this therapy.
Conclusion
We developed the new radiopharmaceutical [\(^{123/131}\)I]IMAZA with superior properties compared to the reference compound IMTO and promising first experiences in humans.
Purpose
Repeat surgery in patients with primary hyperparathyroidism (pHPT) is associated with an increased risk of complications and failure. This stresses the need for optimized strategies to accurately localize a parathyroid adenoma before repeat surgery is performed. However, evidence on the extent of required diagnostics for a structured approach is sparse.
Methods
A retrospective single-center evaluation of 28 patients with an indication for surgery due to pHPT and previous thyroid or parathyroid surgery was performed. Diagnostic workup, surgical approach, and outcome in terms of complications and successful removement of parathyroid adenoma with biochemical cure were evaluated.
Results
Neck ultrasound, sestamibi scintigraphy, C11-methionine PET-CT, and selective parathyroid hormone venous sampling, but not MRI imaging, effectively detected the presence of a parathyroid adenoma with high positive predictive values. Biochemical cure was revealed by normalization of calcium and parathormone levels 24-48h after surgery and was achieved in 26/28 patients (92.9%) with an overall low rate of complications. Concordant localization by at least two diagnostic modalities enabled focused surgery with success rates of 100%, whereas inconclusive localization significantly increased the rate of bilateral explorations and significantly reduced the rate of biochemical cure to 80%.
Conclusion
These findings suggest that two concordant diagnostic modalities are sufficient to accurately localize parathyroid adenoma before repeat surgery for pHPT. In cases of poor localization, extended diagnostic procedures are warranted to enhance surgical success rates. We suggest an algorithm for better orientation when repeat surgery is intended in patients with pHPT.
Despite improved survival in the Rituximab (R) era, a considerable number of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) ultimately die from the disease. Functional imaging using [18F]fluorodeoxyglucose-PET is suggested for assessment of residual viable tumor very early during treatment but is compromised by non-specific tracer retention in inflammatory lesions. The PET tracer [18F]fluorodeoxythymidine (FLT) as surrogate marker of tumor proliferation may overcome this limitation. We present results of a prospective clinical study testing FLT-PET as superior and early predictor of response to chemotherapy and outcome in DLBCL. 54 patients underwent FLT-PET prior to and one week after the start of R-CHOP chemotherapy. Repetitive FLT-PET imaging was readily implemented into the diagnostic work-up. Our data demonstrate that the reduction of FLT standard uptake valuemean (SUVmean) and SUVmax one week after chemotherapy was significantly higher in patients achieving complete response (CR, n=48; non-CR, n=6; p<0.006). Martingale-residual and Cox proportional hazard analyses showed a significant monotonous decrease of mortality risk with increasing change in SUV. Consistent with these results, early FLT-PET response showed relevant discriminative ability in predicting CR. In conclusion, very early FLT-PET in the course of R-CHOP chemotherapy is feasible and enables identification of patients at risk for treatment failure.
Background: Use of FDG-PET/CT for staging and restaging of lymphoma patients is widely incorporated into current practice guidelines. Our aim was to prospectively evaluate the diagnostic performance of FDG-PET/MRI and WB-DW-MRI compared with FDG-FDG-PET/CT using a tri-modality PET/CT-MRI system.
Methods: From 04/12 to 01/14, a total of 82 FDG-PET/CT examinations including an additional scientific MRI on a tri-modality setup were performed in 61 patients. FDG-PET/CT, FDG-PET/MRI, and WB-DW-MRI were independently analyzed. A lesion with a mean ADC below a threshold of 1.2 x 10\(^{-3}\) mm\(^2\)/s was defined as positive for restricted diffusion. FDG-PET/CT and FDG-PET/MRI were evaluated for the detection of lesions corresponding to lymphoma manifestations according to the German Hodgkin Study Group. Imaging findings were validated by biopsy (n = 21), by follow-up imaging comprising CT, FDG-PET/CT, and/or FDG-PET/MRI (n = 32), or clinically (n = 25) (mean follow-up: 9.1 months).
Results: FDG-PET/MRI and FDG-PET/CT accurately detected 188 lesions in 27 patients. Another 54 examinations in 35 patients were negative. WB-DW-MRI detected 524 lesions, of which 125 (66.5 % of the aforementioned 188 lesions) were true positive. Among the 188 lesions positive for lymphoma, FDG-PET/MRI detected all 170 instances of nodal disease and also all 18 extranodal lymphoma manifestations; by comparison, WB-DW-MRI characterized 115 (67.6 %) and 10 (55.6 %) lesions as positive for nodal and extranodal disease, respectively. FDG-PET/MRI was superior to WB-DW-MRI in detecting lymphoma manifestations in patients included for staging (113 vs. 73), for restaging (75 vs. 52), for evaluation of high-(127 vs. 81) and low-grade lymphomas (61 vs. 46), and for definition of Ann Arbor stage (WB-DW-MRI resulted in upstaging in 60 cases, including 45 patients free of disease, and downstaging in 4).
Conclusion: Our results indicate that FDG-PET/CT and FDG-PET/MRI probably have a similar performance in the clinical work-up of lymphomas. The performance of WB-DW-MRI was generally inferior to that of both FDG-PET-based methods but the technique might be used in specific scenarios, e.g., in low-grade lymphomas and during surveillance.
Various single or multi-modality therapeutic options are available to treat pain of bone metastasis in patients with prostate cancer. Different radionuclides that emit β-rays such as 153Samarium and 89Strontium and achieve palliation are commercially available. In contrast to β-emitters, 223Radium as a α-emitter has a short path-length. The advantage of the α-emitter is thus a highly localized biological effect that is caused by radiation induced DNA double-strand breaks and subsequent cell killing and/or limited effectiveness of cellular repair mechanisms. Due to the limited range of the α-particles the bone surface to red bone marrow dose ratio is also lower for 223Radium which is expressed in a lower myelotoxicity. The α emitter 223Radium dichloride is the first radiopharmaceutical that significantly prolongs life in castrate resistant prostate cancer patients with wide-spread bone metastatic disease. In a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study 921 patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases were randomly assigned. The analysis confirmed the 223Radium survival benefit compared to the placebo (median, 14.9 mo vs 11.3 mo; P < 0.001). In addition, the treatment results in pain palliation and thus, improved quality of life and a delay of skeletal related events. At the same time the toxicity profile of 223Radium was favourable. Since May 2013, 223Radium dichloride (Xofigo®) is approved by the US Food and Drug Administration.
Core tip: The incidence rate of prostate cancer worldwide is high. Ninety percent of patients dying of prostate cancer have bone metastases with varying symptoms which are significantly impairing their quality of life. 223Radium is the first therapeutic that results in a survival benefit for patients with bone metastatic, castrate resistant prostate cancer. 223Radium was also associated with low myelosuppression rates and fewer adverse events.This article provides an overview of the pre-clinical and clinical trials with 223Radium.
Purpose of Review
Statins are routinely applied in patients with coronary artery disease, as they allow significantly to reduce blood cholesterol levels. Although those drugs are endorsed by current guidelines and prescribed routinely, a substantial portion of patients are still statin-intolerant and image-piloted strategies may then be helpful to identify patients that need further intensified treatment, e.g., to initiate treatment with proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 inhibitors (PCSK9i). In addition, it has also been advocated that statins exhibit nonlipid, cardio-protective effects including improved cardiac nerve integrity, blood flow, and anti-inflammatory effects in congestive heart failure (HF) patients.
Recent Findings
In subjects after myocardial infarction treated with statins, \(^{123}\)I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy has already revealed enhanced cardiac nerve function relative to patients without statins. In addition, all of those aforementioned statin-targeted pathways in HF can be visualized and monitored using dedicated cardiac radiotracers, e.g., \(^{123}\)I-MIBG or \(^{18}\)F-AF78 (for cardiac nerve function), \(^{18}\)F-flurpiridaz (to determine coronary flow) or \(^{68}\)Ga-PentixaFor (to detect inflammation).
Summary
Statins exhibit various cardio-beneficial effects, including improvement of cardiac nerve function, blood flow, and reduction of inflammation, which can all be imaged using dedicated nuclear cardiac radiotracers. This may allow for in vivo monitoring of statin-induced cardioprotection beyond lipid profiling in HF patients.
Ziel der Studie lag in der Analyse des Zusammenhangs von Muskel- und Knochenmasse als Surrogat für Kraft und Knochenfestigkeit. In der vorliegenden Arbeit wurden 265 gesunde und chronisch kranke Kinder und Jugendliche auf ihre Körperzusammensetzung untersucht.(Anorexia nervosa: 40, Hypophosphatasie: 10, Kraniopharyngeom: 12 und juveniles Rheuma: 68, Referenzgruppe: 79 gesunde weissrussische Mädchen und 56 Jungen). Die Untersuchungsergebnisse der DXA Messungen bestätigen , dass die Knochenmasse als Surrogat für Festigkeit eng mit der Muskelmasse korreliert. Mit zunehmender Muskelmasse steigt auch der BMC an. Die Ergebnisse der Studie stehen im Einklang mit dem von Frost postuliertem Regelkreis, der einen kausalen Zusammenhang zwischen Muskelkraft und Knochenfestigkeit beschrieb. Generell zeigte sich, dass das Surrogat Knochendichte diesen Zusammenhang weniger scharf beschreibt als die Knochenmasse. Darüber hinaus fanden sich Störungen des Regelkreises, deren Ursachen zum Teil Gegenstand der Abklärung in weiterführenden Studien bleiben.
Background
Small-animal single-photon emission computed tomography (SPECT) systems with multi-pinhole collimation and large stationary detectors have advantages compared to systems with moving small detectors. These systems benefit from less labour-intensive maintenance and quality control as fewer prone parts are moving, higher accuracy for focused scans and maintaining high resolution with increased sensitivity due to focused pinholes on the field of view. This study aims to investigate the performance of a novel ultra-high-resolution scanner with two-detector configuration (U-SPECT5-E) and to compare its image quality to a conventional micro-SPECT system with three stationary detectors (U-SPECT\(^+\)).
Methods
The new U-SPECT5-E with two stationary detectors was used for acquiring data with \(^{99m}\)Tc-filled point source, hot-rod and uniformity phantoms to analyse sensitivity, spatial resolution, uniformity and contrast-to-noise ratio (CNR). Three dedicated multi-pinhole mouse collimators with 75 pinholes each and 0.25-, 0.60- and 1.00-mm pinholes for extra ultra-high resolution (XUHR-M), general-purpose (GP-M) and ultra-high sensitivity (UHS-M) imaging were examined. For CNR analysis, four different activity ranges representing low- and high-count settings were investigated for all three collimators. The experiments for the performance assessment were repeated with the same GP-M collimator in the three-detector U-SPECT\(^+\) for comparison.
Results
Peak sensitivity was 237 cps/MBq (XUHR-M), 847 cps/MBq (GP-M), 2054 cps/MBq (UHS-M) for U-SPECT5-E and 1710 cps/MBq (GP-M) for U-SPECT\(^+\). In the visually analysed sections of the reconstructed mini Derenzo phantoms, rods as small as 0.35 mm (XUHR-M), 0.50 mm (GP-M) for the two-detector as well as the three-detector SPECT and 0.75 mm (UHS-M) were resolved. Uniformity for maximum resolution recorded 40.7% (XUHR-M), 29.1% (GP-M, U-SPECT5-E), 16.3% (GP-M, U-SPECT\(^+\)) and 23.0% (UHS-M), respectively. UHS-M reached highest CNR values for low-count images; for rods smaller than 0.45 mm, acceptable CNR was only achieved by XUHR-M. GP-M was superior for imaging rods sized from 0.60 to 1.50 mm for intermediate activity concentrations. U-SPECT5-E and U-SPECT+ both provided comparable CNR.
Conclusions
While uniformity and sensitivity are negatively affected by the absence of a third detector, the investigated U-SPECT5-E system with two stationary detectors delivers excellent spatial resolution and CNR comparable to the performance of an established three-detector-setup.
SPECT as a representative of molecular imaging allows visualization of metabolic processes in vivo. In clinical practice, single photon emission imaging is an established modality for myocardial perfusion imaging or the diagnosis of adrenal or neuroendocrine tumors, to name a few. With technical advances in scanner design and data processing leading to improved spatial resolution and image quality, SPECT has become a serious contender in small animal preclinical imaging. With multi-pinhole collimation, submillimeter spatial resolutions are achieved without limiting sensitivity, which has led to a significant increase of interest in SPECT for preclinical research in recent years.
In this dissertation, the potential of a two-detector system through an analysis of three dedicated mouse collimators with multi-pinhole configurations was demonstrated. For this, sensitivity, spatial resolution, and uniformity as key parameters were determined. In the second part of the present work, an evaluation of the image quality at different activity concentrations to allow prediction of the system performance related to in vivo studies was performed. Therefore, a visual evaluation, as well as a calculation of the contrastto-noise ratio, was performed using mini Derenzo phantoms for the respective three mouse collimators. To better classify the results, the study was extended by a comparison with the predecessor system.
Due to the absence of the third bottom detector, sensitivity and uniformity are slightly compromised. All three collimators were able to achieve a spatial resolution in the submillimeter range, XUHR-M offers a peak resolution of up to 0.35 mm. In terms of resolution, both evaluated systems performed on an equal level. Visual assessment of image quality indicates a slight advantage of the new two-detector system, and the contrast-to-noise ratio seems to benefit from the improved SROSEM algorithm. However, the differences between the two systems are marginal.
The U-SPECT5/CT E-Class is proven to be state-of-the-art for small animal imaging and is a powerful instrument for preclinical molecular imaging research. Improvements in system design compensate well for the reduction in the detection area, allowing excellent imaging even with low activity concentrations.
Purpose
The radiolabelled somatostatin analogue [\(^{177}\)Lu]Lu-DOTA-EB-TATE binds to albumin via Evans blue, thereby increasing the residence time in the blood and potentially allowing more therapeutic agent to be absorbed into the target tissue during peptide receptor radionuclide therapy. It was tested in selected patients whether the substance is superior to [\(^{177}\)Lu]Lu-DOTA-TOC.
Methods
Activity kinetics in organs and tumours after [\(^{177}\)Lu]Lu-DOTA-EB-TATE and [\(^{177}\)Lu]Lu-DOTA-TOC were compared intraindividually in five patients with progressive somatostatin receptor-positive disease scheduled for radionuclide therapy.
Resuluts
In comparison to [\(^{177}\)Lu]Lu-DOTA-TOC, tumour doses per administered activity were higher for [\(^{177}\)Lu]Lu-DOTA-EB-TATE in 4 of 5 patients (median ratio: 1.7; range: 0.9 to 3.9), kidney doses (median ratio: 3.2; range: 1.6 to 9.8) as well as spleen doses (median ratio: 4.7; range 1.2 to 6.2) in all patients, and liver doses in 3 of 4 evaluable patients (median ratio: 4.0; range: 0.7 to 4.9). The tumour to critical organs absorbed dose ratios were higher after [\(^{177}\)Lu]Lu-DOTA-TOC in 4 of 5 patients.
Conclusions
Prior to a treatment with [\(^{177}\)Lu]Lu-DOTA-EB-TATE, it should be assessed individually whether the compound is superior to established substances.
Der spezifischste und sensitivste biochemische Tumormarker in der Diagnostik und Verlaufskontrolle des MTC ist Kalzitonin. Der hCT-Spiegel sollte nach totaler Thyreoidektomie nicht mehr messbar sein. Ein messbares hCT weist nach Therapie auf ein Rezidiv oder eine Metastasierung hin. Die hCT-Sekretion kann durch Gastrin stimuliert werden, was beim Pentagastrin-Stimulationstest genutzt wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, welchen Stellenwert die Bestimmung des basalen Kalzitonin im Vergleich zum Pentagastrin-stimulierten hCT in der Nachsorge des MTC einnimmt. Hierzu wurden 129 Pentagastrintests von MTC-Patienten der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg retrospektiv ausgewertet. Bei sechs Prozent der Patienten fand sich nach anfänglicher biochemischer Remission ein hCT-Anstieg. Die im Pentagastrintest stimulierten hCT-Werte zeigten den Anstieg früher an als die lediglich basal gemessenen Werte. Das Ergebnis dieser Arbeit lässt den Schluss zu, dass der Pentagastrintest weiterhin ein wichtiger Bestandteil in der Nachsorge von Patienten mit MTC ist, da die stimulierten hCT-Werte im Einzelfall eine noch subklinische residuelle Erkrankung, Metastasierung oder ein Rezidiv frühzeitig detektieren.
Isolated generalized dystonia is a central motor network disorder characterized by twisted movements or postures. The most frequent genetic cause is a GAG deletion in the Tor1a (DYT1) gene encoding torsinA with a reduced penetrance of 30-40 % suggesting additional genetic or environmental modifiers. Development of dystonia-like movements after a standardized peripheral nerve crush lesion in wild type (wt) and Tor1a+/- mice, that express 50 % torsinA only, was assessed by scoring of hindlimb movements during tail suspension, by rotarod testing and by computer-assisted gait analysis. Western blot analysis was performed for dopamine transporter (DAT), D1 and D2 receptors from striatal and quantitative RT-PCR analysis for DAT from midbrain dissections. Autoradiography was used to assess the functional DAT binding in striatum. Striatal dopamine and its metabolites were analyzed by high performance liquid chromatography. After nerve crush injury, we found abnormal posturing in the lesioned hindlimb of both mutant and wt mice indicating the profound influence of the nerve lesion (15x vs. 12x relative to control) resembling human peripheral pseudodystonia. In mutant mice the phenotypic abnormalities were increased by about 40 % (p < 0.05). This was accompanied by complex alterations of striatal dopamine homeostasis. Pharmacological blockade of dopamine synthesis reduced severity of dystonia-like movements, whereas treatment with L-Dopa aggravated these but only in mutant mice suggesting a DYT1 related central component relevant to the development of abnormal involuntary movements. Our findings suggest that upon peripheral nerve injury reduced torsinA concentration and environmental stressors may act in concert in causing the central motor network dysfunction of DYT1 dystonia.
Pathophysiological understanding of gait and balance disorders in Parkinson’s disease is insufficient and late recognition of fall risk limits efficacious followup to prevent or delay falls. We show a distinctive reduction of glucose metabolism in the left posterior parietal cortex, with increased metabolic activity in the cerebellum, in parkinsonian patients 6–8 months before their first fall episode. Falls in Parkinson’s disease may arise from altered cortical processing of body spatial orientation, possibly predicted by abnormal cortical metabolism.
We investigated in vivo brain nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) distribution in cognitively intact subjects with Parkinson's disease (PD) at an early stage of the disease. Fourteen patients and 13 healthy subjects were imaged with single photon emission computed tomography and the radiotracer 5-[(123)I]iodo-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine ([(123)I]5IA). Patients were selected according to several criteria, including short duration of motor signs (<7 years) and normal scores at an extensive neuropsychological evaluation. In PD patients, nAChR density was significantly higher in the putamen, the insular cortex and the supplementary motor area and lower in the caudate nucleus, the orbitofrontal cortex, and the middle temporal gyrus. Disease duration positively correlated with nAChR density in the putamen ipsilateral (ρ = 0.56, p < 0.05) but not contralateral (ρ = 0.49, p = 0.07) to the clinically most affected hemibody. We observed, for the first time in vivo, higher nAChR density in brain regions of the motor and limbic basal ganglia circuits of subjects with PD. Our findings support the notion of an up-regulated cholinergic activity at the striatal and possibly cortical level in cognitively intact PD patients at an early stage of disease.
Background
Traumatic brain injury (TBI) is a major cause of death and disability. Neuroinflammation contributes to acute damage after TBI and modulates long-term evolution of degenerative and regenerative responses to injury. The aim of the present study was to evaluate the relationship of microglia activation to trauma severity, brain energy metabolism, and cellular reactions to injury in a mouse closed head injury model using combined in vivo PET imaging, ex vivo autoradiography, and immunohistochemistry.
Methods
A weight-drop closed head injury model was used to produce a mixed diffuse and focal TBI or a purely diffuse mild TBI (mTBI) in C57BL6 mice. Lesion severity was determined by evaluating histological damage and functional outcome using a standardized neuroscore (NSS), gliosis, and axonal injury by immunohistochemistry. Repeated intra-individual in vivo μPET imaging with the specific 18-kDa translocator protein (TSPO) radioligand [\(^{18}\)F]DPA-714 was performed on day 1, 7, and 16 and [\(^{18}\)F]FDG-μPET imaging for energy metabolism on days 2–5 after trauma using freshly synthesized radiotracers. Immediately after [\(^{18}\)F]DPA-714-μPET imaging on days 7 and 16, cellular identity of the [\(^{18}\)F]DPA-714 uptake was confirmed by exposing freshly cut cryosections to film autoradiography and successive immunostaining with antibodies against the microglia/macrophage marker IBA-1.
Results
Functional outcome correlated with focal brain lesions, gliosis, and axonal injury. [\(^{18}\)F]DPA-714-μPET showed increased radiotracer uptake in focal brain lesions on days 7 and 16 after TBI and correlated with reduced cerebral [\(^{18}\)F]FDG uptake on days 2–5, with functional outcome and number of IBA-1 positive cells on day 7. In autoradiography, [\(^{18}\)F]DPA-714 uptake co-localized with areas of IBA1-positive staining and correlated strongly with both NSS and the number of IBA1-positive cells, gliosis, and axonal injury. After mTBI, numbers of IBA-1 positive cells with microglial morphology increased in both brain hemispheres; however, uptake of [\(^{18}\)F]DPA-714 was not increased in autoradiography or in μPET imaging.
Conclusions
[\(^{18}\)F]DPA-714 uptake in μPET/autoradiography correlates with trauma severity, brain metabolic deficits, and microglia activation after closed head TBI.