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- N-8985-2015 (1)
Im ICD-10 wird unter der Diagnose „Schizophrenie“ ein breites Spektrum von Erkrankungen zusammengefasst, die sich hinsichtlich ihrer Symptomatik, dem Verlauf und der Prognose unterscheiden und deren Ursachen noch weitgehend ungeklärt sind. Karl Leonhard unterteilte die Gruppe der endogenen Psychosen und grenzte die zykloiden Psychosen (ZP) von den systematischen und unsystematischen Schizophrenien ab. Diese Klassifikation konnte sich aber nicht international durchsetzen. Ein klinisch auffälliges Symptom schizophrener Patienten ist ein Defizit bei Konzentrationsleistungen und aufmerksamkeitsabhängigen Aufgaben. Dies lässt sich im Elektroenzephalogramm (EEG) mit Hilfe von Ereigniskorrelierten Potentialen (EKP) nachweisen, wobei schizophrene Patienten konstante Abweichungen der frühen EKP-Komponenten aufweisen. Für Patienten mit ZP liegen bislang noch keine Untersuchungen zu gerichteten und ungerichteten Aufmerksamkeitsprozessen vor, obwohl Aufmerksamkeitsstörungen auch für diese Patienten klinisch kennzeichnend sind. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war daher die Untersuchung der Aufmerksamkeitsprozesse bei Patienten mit ZP im Vergleich zu gesunden, alters- und geschlechtsgematchten Kontrollpersonen. Bei den 11 Patienten (18-55 Jahre) war die Diagnose „zykloide Psychose“ im Sinne der Leonhard-Klassifikation gestellt worden, nach dem ICD-10 lag in allen Fällen eine akut polymorphe psychotische Störung (F23) vor. Für die Generierung der ereigniskorrelierten Potentiale und die Berechnung der Differenzpotentiale „Mismatch Negativity“ (MMN) und „Negative Difference“ (Nd) wurde ein akustisches 3-Ton-Oddball-Paradigma durchgeführt. In einer passiven Bedingung hatten die Probanden die Aufgabe, sich auf einen visuellen Reiz zu konzentrieren und die binaural präsentierten Töne nicht zu beachten (MMN). Bei der aktiven Bedingung musste der Zielton erkannt werden und die visuelle Darbietung sollte ignoriert werden (Nd). Während dessen wurde ein kontinuierliches 21-Kanal-EEG aufgezeichnet, die Elektroden wurden nach dem internationalen 10-20-System aufgebracht. Außerdem wurden neuropsychologische Tests (HAWIE, FAS, TMT, WMS-R) durchgeführt und Verhaltensdaten erfasst. Ziel war die Erhebung von repräsentativen kognitiven Parametern zur genauen Charakterisierung der untersuchten Stichprobe und deren Korrelation mit den elektrophysiologischen Daten. Die während des EKP-Paradigmas ermittelten Verhaltensdaten sind kongruent zu den Ergebnissen der neuropsychologischen Tests: die Patienten zeichnen sich durch weniger richtige und mehr falsche Antwortreaktionen sowie signifikant langsamere Reaktionszeiten aus. Für die EEG-Daten wurden in einem Zeitfenster bis 500 ms post stimulus die Komponenten der EKPs der aktiven und passiven Versuchsbedingung bestimmt und vergleichend für ZP und Normprobanden analysiert. Hierbei wurden besonders die MMN, frontozentrales, negatives Potential um 200 ms post stimulus, als Hinweis für ungerichtete und die Nd als ein Marker für die selektive Aufmerksamkeitslenkung auf einen speziellen Reiz untersucht. Hauptbefund der Studie bildet die Übereinstimmung der Amplituden der MMN und Nd der ZP mit denen der Normprobanden. Es konnte weder die bei Schizophrenen typische Reduktion der MMN noch der Nd nachgewiesen werden. Wir nehmen daher an, dass die durch diese Komponenten reflektierten Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit ZP nicht beeinträchtigt sind. Dieser Befund unterstützt die Abgrenzung der Zykloiden Psychosen von den schizophrenen Psychosen im Sinne Leonhards, wie er auch schon von anderen Studien nahe gelegt wurde. Auch die zugrunde liegenden EKP-Komponenten wurden untersucht. Dabei fanden sich nur für die N1 und P3 der aktiven Bedingung signifikante Gruppenunterschiede mit kleineren Amplituden (N1 und P3) und längeren Latenzen (P3) bei den ZP. Dies widerspricht den Ergebnissen von Strik, der für ZP eine vergrößerte P3-Amplitude fand und stimmt eher mit Befunden für schizophrene Patienten überein. In dieser Arbeit konnte erstmals nachgewiesen werden, dass die Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit zykloider Psychose im Gegensatz zu Patienten mit schizophrener Psychose nicht gestört sind. Allerdings weisen die Potentiale der MMN und Nd eine verlängerte Latenz auf, die auf Schwierigkeiten bei der Reizdiskrimination hinweisen könnten.
In dieser Studie werden die bisherigen in der Literatur beschriebenen Nicht-Suizid-Verträge verglichen. Aufgrund dieser Darstellung wurden Fragebogen für Therapeuten und Patienten erarbeitet, die in einer Studie die sinnvolle Anwendung oder Nichtanwendung eines Nicht-Suizid-Vertrages bei der Therapie von suizidalen Patienten darstellen soll. Dazu wurden Psychiater, Psychologen sowie Studenten der Humanmedizin und Psychologie als Fachpersonal befragt. Zusätzlich wurden Patienten nach einem Suizidversuch, sowie stationäre psychiatrische Patienten und die Allgemeinbevölkerung zu diesem Thema befragt. Die Studie ergibt, dass es wichtig und sinnvoll ist, den Nicht-Suizid-Vertrag anzuwenden, da die Bindung an den Nicht-Suizid-Vertrag bei vielen Befragten vorhanden ist und somit die Suizidqoute gesenkt werden kann. Desweiteren kann der Nicht-Suizid-Vertrag auch als diagnostisches Mittel mit weiteren therapeutischen Möglichkeiten in Kombination angewendet werden. Der Nicht-Suizid-Vertrag sollte als individuelles therapeutisches Mittel eingesetzt werden, welches einen festen Platz in der Suizidtherapie erhalten sollte. Mögliche Risiken bestehen darin, dass der Nicht-Suizid-Vertrag überschätzt und die akute Suizidgefährdung des Patienten unterschätzt wird. Des weiteren sollte eine Anwendung nur nach Einarbeitung in die therapeutische Anwendung erfolgen, da somit Risiken vermieden werden können. Diese Studie zeigt, dass die Vorteile des Nicht-Suizid-Vertrages überwiegen und dass dieser in Kombination mit anderen therapeutischen Mittel eine effektive Therapie von suizidalen Patienten darstellt.
Die Bedeutung des oxidativen Stresses als ätiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven Störungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauffälligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erhöhung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten
Der Mandelkernkomplex (Amygdala) ist ein Kerngebiet im medialen Temporallappen, das zum limbischen System gehört und dem eine wichtige Rolle in der Regulation von Gefühlen, sozialem Verhalten, Affekten, Gedächtnis und Sexualität zugeschrieben wird. Die mit Hilfe der 3D-Software Amira erstellten dreidimensionalen Rekonstruktionen des Mandelkernkomplexes von Kontrollfällen und Personen mit M. Alzheimer, Chorea Huntington, M. Little und Megalenzephalie basierten auf den mikroskopisch ausgewerteten zytoarchitektonischen Abgrenzungen der amygdaloiden Kerngebiete der nach Nissl gefärbten Hirnschnittpräparate. Die quantitativen Ergebnisse wurden mit bewährten stereologischen Methoden verglichen und den mit Post-mortem- und In-vivo-Verfahren generierten Ergebnissen anderer Studien gegenüber gestellt. Dabei wurden die Nomenklatur und die Abgrenzung der einzelnen Kerne diskutiert und auf exogene und biologische Volumen und Zelldichte beeinflussende Faktoren eingegangen, die die exakte und reproduzierbare Volumenbestimmung des menschlichen ZNS und seiner Komponenten erschweren. Unter Berücksichtigung von Schrumpfungsfaktoren und mehr oder minder großen Differenzen in der Abgrenzung des Mandelkernkomplexes sind die eigenen Daten mit bisher veröffentlichten Untersuchungen gut vergleichbar. Die in dieser Arbeit beschriebene Methode der dreidimensionalen Rekonstruktion von Hirnstrukturen eröffnet neue Möglichkeiten der Darstellung und Animation, die entscheidende wissenschaftliche Kenntnisse und wichtige Hinweise zur Auswertung MRT-basierter Morphometrie liefern und damit zur Diagnostik neuropsychiatrischer Erkrankungen beitragen kann.
Genetische Einflüsse auf topographische elektrophysiologische Korrelate motorischer Inhibition
(2006)
Go- und NoGo-Centroide und die NoGo-Anteriorisierung (NGA) sind topographische elektrophysiologische Parameter, die während eines Continuous Performance Test (CPT) gemessen werden können. Es wurde der Einfluss genetischer Varianten auf diese Messgrößen an gesunden Individuen untersucht. Zwei die Funktion des serotonergen Systems modulierende Gene (5-HTTLPR und MAOALPR) beeinflussten die topographischen elektrophysiologischen Parameter nicht. Varianten des Gens Dysbindin (DTNBP1), die mit Schizophrenie in Zusammenhang gebracht werden, waren mit Veränderungen der NGA assoziiert. Die Ergebnisse deuten auf einen möglichen Einfluss des Dysbindin-Genotyps auf frontale Gehirnfunktionen.
Die Verbindungen zwischen Genvariationen und Verhaltensmerkmalen bzw. psychiatrischen Störungen sind in den letzten Jahren in den Blickpunkt vieler Studien gelangt. Auf der Suche nach neuen Polymorphismen bieten sich dem Menschen verwandte Affenarten an. Zeigen sich bei diesen Primaten den Menschen orthologe Polymorphismen, könnten so neue Erkenntnisse über deren evolutionsgenetische Entwicklung und die Übertragbarkeit auf menschliche Gen-Merkmal-Assoziationen gewonnen werden. Vergleicht man die unterschiedliche Transkriptionsaktivität des Monoaminoxidase A Gens beim Menschen, beeinflussen Längenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) des MAOA Promotors vor allem aggressive und antisoziale Verhaltensmerkmale. Zudem erhöht sich das Risiko für psychiatrische Störungen. In dieser Arbeit wurde die Anwesenheit und Variabilität der repetetiven Sequenz des MAOA Promotors bei mehreren Arten von nichtmenschlichen Primaten ausgewertet. Bei einigen Affenarten konnten Längenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) gefunden werden. Die Sequenzanalyse dieser Kontrollregion zeigte das Vorkommen von VNTRs in Pan troglodytes, Pan paniscus, Gorilla gorilla, Pongo pygmaeus, Macaca mulatta und Theropithecus gelada. Die Mehrheit von Pan troglodytes und Pan paniscus hatten ein einfaches Repeat mit einer der menschlichen VNTR Sequenz identischen Sequenz. Die VNTR Sequenz von Macaca mulatta zeigte die häufigsten Längenvariationen mit Allel-frequenzen von 35%, 25% und 40% entsprechend den 5-, 6- und 7-Repeatvarianten. Das Ausmaß der Repeatvariationen des MAOA Promotors stützt die Annahme, dass ein Zusammenhang zwischen der Expression von MAOA und aggressiven und antisozialen Verhaltensmerkmalen bei Menschen und auch Rhesusaffen besteht. Neben dem MAOA Promotor wurden auch das Dopamin-Rezeptor-Gen D4 (DRD4), das Dopamin-Transporter-Gen (DAT) und der Promotor des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) untersucht. Ein Macaca mulatta (NIH Primate Center), der eine XL/L-Bande aufwies, zeigte bei der Sequenzanalyse des Promotors des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) eine 21 bp große Insertion kurz vor dem Int1- Primer. Sollten sich die Ergebnisse in weiteren Untersuchungen bestätigen, wäre dies ein erneuter Hinweis auf die mitbestimmende Rolle von MAOA und 5-HTTLPR und deren Allel-Variationen bei spezifischen menschlichen Charakterzügen.
Untersuchung zu objektivem Verlauf und subjektiver Lebensqualität bei systematischen Paraphrenien
(2006)
In einer retrospektiven Untersuchung wurde das Krankheitsbild der systematischen Paraphrenien nach Leonhard anhand sieben weiblicher und 14 männlicher Patienten nach klinischen Verlaufsparametern und soziodemographischen Variablen dargestellt. Zudem wurden die kooperativen Patienten klinisch untersucht und deren Lebenszufriedenheit anhand des Berliner Lebensqualitätsprofil erhoben.
Elektrophysiologische Cue-Reaktivität und Aufmerksamkeitsverzerrung bei alkoholabhängigen Patienten
(2005)
In vorhergehenden Untersuchungen wurden in den ereigniskorrelierten Potentialen alkoholabhängiger Patienten höhere Amplituden auf suchtspezifische gegenüber neutralen Reizen beschrieben, die sich bei Kontrollpersonen nicht in diesem Maße nachweisen ließen. Diese Amplitudeneffekte waren besonders im Bereich um 300 ms nach Auftreten des Stimulus zu finden. Hierbei könnte es sich um eine spezifische Cue-Reaktivität handeln. Die Amplitudenerhöhung könnte jedoch auch dadurch erklärt werden, dass die Patienten ihre Aufmerksamkeit verstärkt alkoholbezogenen Stimuli zuwenden. Um diese Effekte aufzuklären, wurden in der vorliegenden Arbeit in einem dot-probe Paradigma bei alkoholabhängigen Patienten und gesunden Kontrollpersonen die Reaktionszeiten auf alkoholbezogene und emotionale Bilder und Wörter gemessen. Mit Hilfe einer simultanen EEG-Aufnahme wurden die ereigniskorrelierten Potentiale auf die Stimuli abgeleitet. Ziel dieser Untersuchung war es, die beschriebene Amplitudenerhöhung zu replizieren, und zu prüfen, ob die Patienten ihre Aufmerksamkeit auf die alkoholbezogenen Stimuli lenken. Es wurden je 17 männliche Patienten und Kontrollen untersucht. Die Patienten befanden sich im Rahmen einer qualifizierten Entzugsbehandlung auf der Suchtstation der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie und waren zum Zeitpunkt der Untersuchung bereits körperlich entgiftet. Als Stimulusmaterial wurden Bilder und Wörter mit alkoholspezifischem und emotional positivem, negativem und neutralem Inhalt verwendet. Die Stimuli wurden einzeln auf wechselnden Seiten eines Bildschirms präsentiert. Nach dem Ausblenden des jeweiligen Stimulus erschien auf einer der beiden Bildschirmhälften ein imperativer Stimulus in Form eines Plus-Zeichens, der mit einem Tastendruck beantwortet werden musste. Konnte der imperative Reiz, der auf derselben Bildschirmhälfte erschien, wie zuvor das Bild oder das Wort, schneller beantwortet werden, als ein Reiz in entgegengesetzter Lokalisation, spricht dies dafür, dass zuvor die Aufmerksamkeit stark von dem Bild angezogen wurde. Wurde ein imperativer Reiz auf der entgegengesetzten Bildschirmhälfte schneller mit einem Tastendruck bearbeitet, war die Aufmerksamkeit zuvor entweder nicht so stark von dem Stimulus angezogen, oder von ihm abgewendet worden. Die erwartete Amplitudenerhöhung auf alkoholspezifische Stimuli in den EKPs der Patienten im Bereich von 300 ms nach Stimuluspräsentation konnte nicht bestätigt werden. Im Gegenteil zeigten die Kontrollpersonen verglichen mit den Patienten bei dem Peak P1 (an der Elektrode Pz 160-340 ms) stärker positive Amplituden auf alkoholbezogene gegenüber neutralen Bildern. Effekte in den Latenzen der Amplituden bestanden bei dem negativen Peak zwischen 204 und 320 ms. Die Patienten reagierten auf alkoholbezogene Wörter mit kürzeren Latenzen als auf neutrale Stimuli. Die Kontrollpersonen wiesen längere Latenzen auf. In den Reaktionszeiten auf die imperativen Stimuli war keine signifikante Interaktion zwischen Gruppe, Stimulus und Kongruenz vorhanden, so dass die vermutete Aufmerksamkeitslenkung der Patienten auf alkholbezogene Stimuli nicht bestätigt werden konnte. Dies könnte aber auch in methodischen Ursachen begründet sein, wie in einem zu großen visuellen Winkel. Die Ergebnisse der ereigniskorrelierten Potentiale könnten damit erklärt werden, dass die Patienten sich im Gegensatz zu den Kontrollen von den alkoholbezogenen Stimuli abwendeten. Auch könnte es sein, dass die Patienten sich zu Beginn keinem der Stimuli im Besonderen zuwendeten. Möglicherweise weisen nicht alle abhängigen Patienten eine Cue-Reaktivität auf. Die künstliche Untersuchungssituation könnte Reaktionen verdeckt haben, die in natürlicher Umgebung vorhanden sind.
Depressionen sind Erkrankungen, die mit vielfältigen pathophysiologischen Veränderungen einhergehen. So konnte mit Hilfe der funktionellen Bildgebung unter anderem eine verringerte Aktivität im dorsolateralen und dorsomedialen Präfrontalkortex und im anterioren Cingulum (ACC) festgestellt werden. Dabei zeigen depressive Patienten, die im rostralen ACC (Brodmann-Areal 24) hypermetabolisch waren, ein besseres Therapieansprechen als in diesem Areal hypometabolische Personen. Da der ACC maßgeblich für die Generierung des elektrophysiologischen Phänomens der NoGo-Anteriorisierung (NGA) verantwortlich ist, könnte diese ein Marker für ein eventuelles Therapieansprechen sein. Dies wurde an 28 depressiven Patienten getestet, indem bei ihnen bei stationärer Aufnahme und nach Teilremission der depressiven Symptomatik die NGA bestimmt wurde. Hierbei konnte keine positive Korrelation zwischen initialer NGA und Depressivitätsverbesserung, gemessen mittels HamD und BDI, nachgewiesen werden. Insofern scheint die NGA als elektrophysiologischer Marker kein geeigneter Parameter für die Vorhersagbarkeit eines Therapieansprechens im Rahmen einer depressiven Erkrankung zu sein.
Bei Wahlreaktionszeitaufgaben werden während eines fehlerinduzierenden Paradigmas im Frontallappen Potentialänderungen erzeugt. Diese im EEG sichtbaren Potentiale werden ereignis-korrelierte Potentiale (EKP´s) genannt. Bei den EKP´s nach Fehleingaben ist besonders die „error-related negativity“ (ERN) sowie die Positivität P300 (Pe) hervorzuheben. In dieser Arbeit wurde die ERN sowie die Pe bei 39 Probanden untersucht und genauer klassifiziert. Zusätzlich wurde mit Hilfe der Quellenlokalisationsmethode LORETA dreidimensional die genaue Lokalisation der ERN bestimmt. Auf der Suche nach Beeinflussungsfaktoren der ERN-Amplitude wurden bei den Probanden verschiedene Persönlichkeitsmerkmale sowie die Genpolymorphismen des 5-HTTs (5-Hydroxythryptophantransporter), des D4(Dopamin)-Rezeptors und der MAO A (Monoaminooxidase A) bestimmt und nach möglichen Zusammenhängen zwischen diesen Faktoren gesucht. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied (Z = - 2,00, p < 0,05) für zwei nach Geschlecht und Alter angepassten Gruppen des 5-HTT-Polymorphismus in der Höhe der ERN-Amplitude. So hatten Probanden mit ein oder zwei Kopien des kurzen Allels (S/S, S/L) des 5-HTT-Polymorphismus eine höhere Ausbildung der ERN-Amplitude (- 5,44 µV ± 2,99 µV) als Probanden mit zwei Kopien des langen Allels (L/L: - 3,77 µV ± 2,53 µV). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass Probanden mit einer oder zwei Kopien des kurzen Allels des 5-HTT-Polymorphismus (S/S, S/L: 15,86 ± 3,82) niedrigere Werte für das Persönlichkeitsmerkmal NA (negativer Affekt) besaßen (Z = - 2,899, p < 0,005, L/L: 20,82 ± 5,12). Zwischen der Höhe der ERN-Amplitude und den Werten der Persönlichkeitsmerkmale ergab sich hingegen kein signifikanter Zusammenhang. Somit scheint der 5-HTT-Polymorphismus mit einer erhöhten Ansprechbarkeit des Vorderhirns sowie einem negativeren Affekt einherzugehen. Außerdem stützen diese Ergebnisse die Vorstellung, dass die Funktion des präfrontalen Kortex von der genetischen Variation des Serotonintransporters beeinflusst wird.
Mit Hilfe von Assoziationsstudien wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit versucht, die Rolle verschiedener Kandidatengene (vesikulärer Monoamintransporter VMAT2, Dopamintransporter DAT, Brain Derived Neurotrophic Factor BDNF) bei Persönlichkeitsmerkmalen und psychiatrischen Erkrankungen näher zu beleuchten. C. Robert Cloninger postuliert in seiner biosozialen Persönlichkeitstheorie eine genetische Grundlage von Temperamentfaktoren, die im dopaminergen, serotoninergen und noradrenergen Transmittersystem zu finden sei. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob Gene in Schlüsselpositionen monoaminerger Transmittersysteme - das Gen des vesikulären Monoamintransporters und des Dopamintransporters - die Ausprägung von Persönlichkeitsfaktoren beeinflussen. Außerdem wurde nach einer Assoziation von Genvarianten des vesikulären Monoamintransporters mit suizidalem Verhalten und der Panikstörung geforscht. Weiterhin flossen Ergebnisse zum Dopaminrezeptor D4 und zum Brain Derived Neurotrophic Factor ein. In dieser Arbeit konnte ein Zusammenwirken von Genvarianten des vesikulären Monoamintransporters und des Dopaminrezeptors D4 auf die Ausprägung der Persönlichkeitsdimension TPQ-Novelty Seeking (F2,244 = 3,851, p = 0,023) gezeigt werden. Auch ergab sich, dass die Gene des Dopamintransporters und des Brain Derived Neurotrophic Factors die Dimensionen TPQ-Harm Avoidance (F1,266 = 6,868, p = 0,009) und NEO-PI-R-Neurotizismus (F1,266 = 6,027, p = 0,015) modulieren. Letztgenannte Ergebnisse weisen deutlich darauf hin, dass mehrere Gene bei der Ausprägung von Persönlichkeitsdimensionen interagieren, die mit ängstlichem und depressivem Verhalten in Verbindung stehen. Da Persönlichkeitszüge die Entstehung von suizidalem Verhalten und die Entwicklung von Angsterkrankungen beeinflussen und weil diese Verhaltensabnormitäten entscheidend durch monoaminerge Prozesse modifiziert werden, wurde auch nach einer Assoziation von Varianten des vesikulären Monoamintransporters mit dem Suizid und der Panikstörung gesucht. In beiden Fällen fielen die Ergebnisse negativ aus. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass der vesikuläre Monoamintransporter ursächlich nicht in Zusammenhang mit suizidalem Verhalten und der Panikstörung steht. Möglicherweise spielt jedoch nur der hier untersuchte allelische Marker keine Rolle. Andere polymorphe Regionen dieses Gens könnten dagegen die Entwicklung solcher Verhaltensabnormitäten begünstigen. Auch können Einschränkungen, die durch das Studiendesign bedingt waren, für die hier beschriebenen Resultate verantwortlich sein. Die Bereitschaft zu suizidalem Verhalten wird - nach zahlreichen Studienergebnissen - ganz entscheidend von Prozessen im serotoninergen System geprägt. Bei der Ausbildung der Panikstörung wirken verschiedene monoaminerge Neurotransmitter, wie Noradrenalin, Dopamin und Serotonin zusammen. So scheint der vesikuläre Monoamintransporter, der zu all diesen Überträgerstoffen eine Affinität besitzt, nach wie vor in diesem Zusammenhang ein interessantes Kandidatengen. Zukünftig sind Untersuchungen in Form von familienbasierten Studien oder Zwillings-Adoptionsstudien nötig, um weiterführende Erkenntnisse zur genetischen Grundlage von suizidalem Verhalten und der Panikstörung zu gewinnen. TPQ: Tridimensional Personality Questionnaire; Cloninger, 1987 NEO-PI-R: NEO-Persönlichkeitsinventar, revidiert; Costa, McCrae, 1992
The maximum of the brain electrical field after NoGo stimuli is located more anteriorly than that after stimuli that tells participants to respond. The difference in topography was called NoGo-Anteriorization (NGA). Recently, there was a debate, whether the NGA is related to a central inhibitory process or not. However, experiments showed that the NGA is not the result of motor potentials during Go trials, the NGA does not represent higher response conflict and or higher mental effort in NoGo trials, and the NGA is not based on less cognitive response selection in NoGo trials. Therefore, the experiments support the assumption that the NGA is connected to an inhibitory mechanism in NoGo conditions.
Migräne wird gegenwärtig als multifaktorielle Erkrankung mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. In einer Assoziationsstudie wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersucht, inwiefern ein hochpolymorpher CAG-repeat-tragender Abschnitt des KCNN3-Gens zur Entstehung von sporadischer Migräne mit bzw. ohne Aura beiträgt. Der methodische Teil dieser Arbeit beinhaltete die Etablierung neuer Methoden zum Nachweis von triplet-repeat-Längenpolymorphismen. Dabei wurde getestet, ob sich die Real-Time-PCR mit Schmelzkurvenanalyse und die SYBR-Gold-Färbemethode als Alternative zur standardmäßig verwendeten Polymerasekettenreaktion mit nachfolgender vertikaler Polyacrylamidgelelektrophorese und Nachweis mittels Autoradiographie eignen. Da KCNN3 auf dem zur familiären hemiplegischen Migräne gekoppelten Genabschnitt auf Chromosom 1q21.3 liegt, sein Genprodukt – ein Kalzium-aktivierter Kaliumkanal – eine wichtige Rolle bei der Modulation neuronaler Erregungsmechanismen spielt und durch den CAG-Polymorphismus einen wichtigen Mikrosatellitenmarker einerseits und einen funktionell bedeutenden Bereich andererseits beinhaltet, erschien es als geeignetes Kandidatengen zur Untersuchung einer möglichen Assoziation mit Migräne. Im Rahmen der Assoziationsstudie wurden 190 Migränepatienten und 232 Kontrollpersonen hinsichtlich ihrer 2[CAG]n-tragenden Allele des KCNN3 genotypisiert. Nachfolgend wurde die Verteilung der Genotyp- und Allelfrequenzen in der Fall- und in der Kontrollgruppe miteinander verglichen. Hierbei zeigte sich, dass Träger eines seltenen Allels mit 15 CAGs signifikant häufiger an Migräne mit und ohne Aura erkranken. Bezüglich aller anderen Allele wurde keine Assoziation mit Migräne gefunden. Dies spricht dafür, dass KCNN3 an der Pathogenese der Migräne beteiligt ist, ihm aber lediglich eine untergeordnete Rolle zukommt. KCNN3 wurde somit als ein Kandidatengen für Migräne bestätigt, das durch funktionelle Analysen und weitere genetische Untersuchungen eingehender betrachtet werden sollte.
Ausführung und Verhinderung einer motorischen Antwort sind Vorgänge, die sich in der Lokalisation von aktivierten Arealen im Gehirn deutlich voneinander unterscheiden. Zu deren Untersuchung kann die Inhibition und Exekution von motorischen Antworten durch Tests wie den Continuous Performance Test (Go-Nogo-Paradigma) ausgelöst werden. Um für die Identifikation unterschiedlicher aktivierter Areale im Gehirn die hohe zeitliche Auflösung EEG-basierter Daten nutzen zu können, benötigt man ein Verfahren zur dreidimensionalen Quellenlokalisation. Das Problem der eindeutigen lokalen Zuordnung von aktivierten Quellen im EEG wird durch Näherungsberechnungen wie LORETA (Low resolution electromagnetic tomography) zu lösen versucht. Für die Anwendung von LORETA existiert bisher kein Standard hinsichtlich Elektrodenzahl und Mittelung von Elektroden (Regularisierung). Dadurch entstanden die Leitfragen der Untersuchung nach Veränderung der Ergebnisse durch unterschiedliche Elektrodenanzahl oder Verwendung der Regularisierung. Zusätzlich wurde der Einfluss der Berechnung des Global Field Power - Peaks betrachtet, anhand dessen der genaue Zeitpunkt der Bildberechnung bestimmt wird. Die aus diesen systematisch variierten Parametern resultierenden Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen der bisherigen EEG- und fMRI-Studien verglichen.
Neuromelanin (NM) is a complex polymer pigment found in catecholaminergic neurons of the human substantia nigra and locus ceruleus. The structure of this molecule is poorly characterised, and the physiological function of it in the brain is unknown. In vitro data, based upon synthetic dopamine melanins (DAM), suggest that these pigments may exhibit radical scavenging properties, but in the presence of iron, DAM acts as a proxidant. These data suggested that NM may be associated with the especial vulnerability of pigmented dopaminergic cells in Parkinson´s disease (PD), a disorder in which nigral iron levels are increased and the relatively specific loss of the pigmented neurons of the substantia nigra. Given the rarity of NM, and the difficulty of isolating this material from the human brain, all functional studies of NM published to date have utilised a synthetic dopamine melanin in place of the native pigment. In the current work we investigated the effects of NM from the healthy human brain and synthetic DAM on cell health and oxidative status in human-derived cell lines. Methods SK-N-SH, a human neuroblastoma cell line, and U 373, a human glioblastoma cell line was chosen to represent human neuronal and glial cell types. NM was isolated from the SN of adult human subjects from Australia and Germany with no history of neurological or neurodegenerative diseases. Synthetic DAM was prepared by autooxidation of dopamine. DAM and NM samples were added to the cultures with fresh media to final concentrations of 0.05 or 0.1 mg/ml. In some experiments cells were incubated with Fenton reagent (400µM FeSO4 plus 200µM H2O2) in the presence or absence of melanin or the iron chelator desferoxamine mesylate (100µM). The cells were incubated at 37 °C at 5% CO2 for varying periods of time as described. Lactate dehydrogenase (LDH) activity and Lipid peroxidation were measured. Hydroxyl radical production in the cultures was estimated used a modification of the salicylic acid spin-trapping method. All experiments were performed three times in triplicate and analysed using regression analysis and one- or two-way Analysis of Variance followed by Bonferroni’s t test corrected for multiple comparisons as appropriate. Results Following 24 hr incubation, both the native NM and the synthetic DAM pigment could be seen as electron dense granules both within the cell bodies of the SK-N-SH and U373 cells. The melanin was incorporated into the cell via an invagination of the cell membrane. DAM but not NM significantly increased the LDH activity and lipid peroxidation as well as the hydroxyl radical production. Co-incubation of Fenton reagent with either DAM or NM resulted in additive effects, compared to the levels elicited by Fenton reagent and the melanins alone. When added the iron chelator desferoximine together with Fenton reagent attentuated lipid peroxidation and hydroxyl radical production to control levels. In contrast, lipid peroxidation and hydroxyl radical production in U373 cells exposed to NM or DAM did not differ to that measured in untreated cells. Discussion Human neuron-derived cell line is a useful approach to address the effects of NM on dopaminergic neuron function. This is the first work to use internalised NM isolated from the healthy human brain as a model of intraneuronal pigment in vitro. Cell line functional studies showing cellular changes induced by DAM but not NM demonstrated that DAM is relatively toxic to cells but not NM. DAM represents a poor functional model of NM in that it displays a marked toxicity unrepresentative of the effects of the native melanin. Both NM and DAM were unable to attentuate the toxic effects of the added oxidative stimulus, this probably due to the exceeding the chelating capacity of NM. Future studies should point to the characterization and role of NM under in vivo conditions. The development of strategies to protect the neuromelanin in dopaminergic neurons may have important therapeutic implications not only for PD.
Obwohl das Krankheitsbild der HIV-Demenz schon seit über 20 Jahren bekannt ist, sind die Abläufe und Mechanismen, die zur Ausbildung neuropsychiatrischer Defizite führen, noch immer ungeklärt. Um die Ätiologie und Pathogenese der HIV-Demenz verstehen zu können, sind Untersuchungen in einer möglichst frühen, noch asymptomatischen Phase der HIV-Infektion notwendig. Deswegen bietet das SIV/Rhesusaffen-Modell beste Voraussetzungen um die Entstehung der HIV-Demenz genauer zu untersuchen. Es gibt einige Hinweise, dass viele klinische Zeichen der HIV-Demenz mit Veränderungen im dopaminergen System des ZNS einhergehen. In diesem Zusammenhang wurden in der vorliegenden Arbeit die Signaltransduktion von Dopamin in den dopaminergen Arealen des Gehirns SIV-infizierter Rhesusaffen untersucht. Die Konzentration des cAMP und die Expression des CREB Proteins erwiesen sich als geeignete Untersuchungsparameter. cAMP dient unter anderem dem Neurotransmitter Dopamin in der postsynaptischen Zelle als sogenannter „second messenger“. CREB ist in der darauffolgenden Transduktionskaskade ein Protein, das die Expression zahlreicher Gene beeinflusst. Die Daten wurden für die Hirnregionen Nucleus accumbens, Corpus amygdaloideum und Putamen erhoben. Nucleus accumbens und Corpus amygdaloideum sind Teile des limbischen Systems, die auch in der Pathophysiologie psychiatrischer Störungen und Suchterkrankungen eine Rolle spielen. Das Putamen ist Teil des Corpus striatum, welches extrapyramidale Bewegungsabläufe beeinflusst. Neben dem Vergleich zwischen Kontrolltieren und SIV-infizierten Rhesusaffen wurden auch die Veränderungen der cAMP bzw. CREB Konzentration bei SIV-infizierten und uninfizierten jeweils mit dopaminergen Medikamenten behandelten Rhesusaffen erfasst. Hierfür wurden einige Tiere mit Selegilin bzw. L-DOPA behandelt. Die Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: Die Konzentration des gesamt CREB war bei SIV-infizierten Tieren in allen untersuchten Hirnregionen reduziert. Die intrazelluläre Konzentration von cAMP war im Nucleus accumbens sowie im Putamen verringert, blieb im Corpus amygdaloideum SIV-infizierter Rhesusaffen jedoch unverändert. Im Nucleus accumbens stieg der CREB Spiegel bei den SIV-infizierten mit Selegilin behandelten Tieren tendenziell an, die cAMP Konzentration blieb jedoch nahezu unverändert. Im Putamen rief die Behandlung SIV-infizierter Tiere mit Selegilin und L-DOPA eine Erhöhung der CREB Expression hervor. Der cAMP Spiegel im Putamen SIV-infizierter Rhesusaffen wurde von der dopaminergen Medikation nicht beeinflusst. Die mit dopaminergen Medikamenten behandelten Kontrolltiere zeigten im Nucleus accumbens und im Putamen keine wesentlichen Veränderungen, weder in der cAMP Konzentration, noch in der CREB Expression. Im Corpus amygdaloideum blieb die cAMP Konzentration durch die Behandlung SIV-infizierter Rhesusaffen mit Selegilin bzw. L-DOPA unverändert. Die cAMP Konzentration fiel bei den mit Selegilin behandelten Kontrolltieren signifikant ab, stieg jedoch bei den mit L-DOPA behandelten Kontrolltieren an. Der CREB Spiegel hingegen zeigte bei den Kontrolltieren sowie auch bei den SIV-infizierten Tieren mit dopaminerger Behandlung im Corpus amygdaloideum keine signifikanten Veränderungen. Einige Versuchstiere wurden erst im AIDS-Stadium der Infektion getötet. Diese Tiere zeigten verglichen mit den SIV-infizierten Tieren, die bereits im asymptomatischen Stadium der Erkrankung getötet wurden, im Nucleus accumbens, im Corpus amygdaloideum und auch im Putamen bezüglich der cAMP Konzentration keinen signifikanten Unterschied. Diese Ähnlichkeit weist auf pathologische Veränderungen des ZNS hin, die schon im frühen Stadium der Infektion entstehen und möglicherweise den Krankheitsverlauf entscheidend beeinflussen. Die Analyse der Ergebnisse zeigt, dass das Immundefizienzvirus in manchen Hirnregionen erwiesenermaßen Veränderungen der dopaminergen Signaltransduktion hervorruft, die sich allerdings nicht in allen Hirnregionen gleich gestalten. Dies könnte auf die unterschiedliche Verteilung der Dopaminrezeptorgruppen in den untersuchten Hirnregionen zurückzuführen sein. Vor allem das Absinken der CREB Konzentration in Regionen des limbischen Systems und im Putamen in SIV-infizierten Rhesusaffen, weist darauf hin, dass die neuropsychiatrischen Veränderungen im Rahmen der HIV-Infektion einen biologischen Hintergrund haben.
Einfluss der Reizdarbietung auf die elektrophysiologischen Korrelate der motorischen Steuerung
(2003)
In dieser Arbeit wurden die motorische Steuerung und ihre vermuteten elektrophysiologischen Korrelate (N200, P300 und NGA) näher untersucht. Dazu wurden fünf verschiedene Paradigmen (Continuous Performance Tests, CPTs)an 23 gesunden Probanden durchgeführt und die ereigniskorrelierten Potentiale aufgezeichnet. Die CPTs unterschieden sich jeweils in der Art der Reizdarbietung (visuelle/akustische Modalität, Präsentationsdauer, Inter-Stimulus-Intervall). Die Ergebnisse dieser Studie deuten auf einen Zusammenhang der elektrophysiologischen Parameter mit der motorischen Steuerung hin. Die elektrophysiologischen Unterschiede zwischen der Ausführung (Go) und der Hemmung (NoGo) einer vorbereiteten motorischen Antwort sind stabil und zeigen, dass ihnen unterschiedliche Prozesse zugrunde liegen.
Neurochemische und autoradiographische Untersuchungen von Serotonin-Transporter-Knockout-Mäusen
(2004)
Um die Auswirkungen der allelischen Expressionsvariabilität des 5-HTT auf das Gehirn zu untersuchen, wurde eine transgene 5-HTT-Knockout-Maus entwickelt, die als Grundlage der Untersuchungen der vorliegenden Arbeit diente. Vor allem aufgrund der Assoziation des kurzen Allels des 5-HTT-Promotorpolymorphismus mit M. Alzheimer wurde die Untersuchung der Mäusegehirne im Hinblick auf Veränderungen von Metaboliten des oxidativen Stresses, der als ein ätiopathogenetischer Faktor bei der Entstehung des M. Alzheimer gilt, vorgenommen. Zudem wurden aufgrund der vielfältigen Interaktionen des serotonergen Systems mit den Systemen der Neurotransmitter Adenosin und Glutamat sowie aufgrund der Bedeutung des serotonergen Systems für affektive Erkrankungen autoradiographische Untersuchungen mit der Fragestellung nach Veränderungen auf Rezeptorebene im adenosinergen und glutamatergen System durchgeführt. Zur Detektion oxidativer Veränderungen wurde mit Hilfe des Malondialdehyd-Assays die Substanz Malondialdehyd als Marker für die Lipidperoxidation gemessen. Die Autoradiographie wurde mittels radioaktiv markierter Liganden für die Adenosin A1- und A2A-Rezeptoren, sowie für NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren als Vertreter der ionotropen Glutamatrezeptoren durchgeführt. Bei der Untersuchung der Lipidperoxidation ergab sich ein signifikanter Anstieg des oxidativen Stresses im Hirnstammbereich – dem Ursprungsort der serotonergen Neurone – bei 5-HTT-Knockout-Mäusen im Vergleich zu Wildtypmäusen. Bei den heterozygoten 5-HTT-defizienten Mäusen zeigte sich lediglich eine Tendenz zu erhöhten oxidativen Veränderungen. Diese Befunde stimmen mit Ergebnissen von Untersuchungen an post-mortem Gehirnen von Alzheimer-Patienten überein. Dort wurde in früheren Arbeiten ebenfalls eine Zunahme der Lipidperoxidation gefunden, begleitet von einer Degeneration serotonerger Raphe-Neurone und dem damit einhergehenden Untergang serotonerger Terminalen in verschiedenen serotonergen Projektionsgebieten, sowie dem Auftreten neurofibrillärer Bündel und seniler Plaques in der Raphe. Der Nachweis der erhöhten Lipidperoxidation bei 5-HTT-Knockout-Mäusen erhärtet somit den Verdacht, dass das kurze Allel des 5-HTTLPR, welches mit einer geringeren Expression von 5-HTT einhergeht, einen Risikofaktor für die Entstehung von late-onset Alzheimer-Demenzen (mit spätem Beginn) darstellt. Bei 5-HTT-Knockout Mäusen besteht eine signifikante Hoch-Regulation der Adenosin A1-Rezeptoren im Nucleus raphe dorsalis. Auberdem zeigt sich ein Trend zur Herunter-Regulation der Adenosin A2A-Rezeptoren im Nucleus accumbens. In diesem Zusammenhang ist wichtig, dass Adenosin A1-Agonisten und Adenosin A2A-Antagonisten zu einer Reduktion der Freisetzung des potentiell neurotoxischen Neurotransmitters Glutamat führen. Auberdem bewirken Adenosin A1-Agonisten durch eine Hyperpolarisation eine Anhebung der Erregungsschwelle des Neurons und eine verminderte Bildung freier Radikale. Zudem induziert Adenosin die Synthese und Freisetzung von neurotrophen Faktoren und Zytokinen durch Gliazellen. Adenosin A2A-Antagonisten erhöhen zudem die Konzentration extrazellulären 5-HT´s. Die autoradiographischen Befunde können somit einerseits eine neuroprotektive Antwort auf die Erhöhung des oxidativen Stresses darstellen und zum anderen gegenregulatorisch auf die erhöhten extrazellulären 5-HT-Spiegel der 5-HTT-Knockout-Mäuse wirken. In der vorliegenden Arbeit konnten somit pathophysiologische und adaptive Veränderungen nachgewiesen werden, die die Bedeutung des serotonergen Systems für neurodegenerative Prozesse und den M. Alzheimer unterstützen.
Die Panikstörung ist charakterisiert durch plötzlich einsetzende Angstzustände und betrifft Frauen häufiger als Männer. Panikattacken setzen selten vor der Pubertät oder nach der Menopause ein, was einen Einfluss von Östrogenen oder Östrogenrezeptoren (ESR) nahe legt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Rolle von Östrogenrezeptor α und β (ESRα and β) Genvarianten bei Panikpatienten. Hauptziele waren die Aktualisierung der genomischen Organisation der ESR sowie die Untersuchung von bekannten sowie neuen Sequenzvarianten in einer Fall-Kontroll-Studie. Die Polymorphismen wurden mit MspI (ESRα), XbaI (ESRα), PvuII (ESRα), AluI (ESRß) und Fnu4HI (ESRß) Endonukleasen in PCR-basierten RFLP-Assays untersucht. Die Studienstichprobe umfasste 90 Patienten mit Panikstörung sowie 92 gesunde Kontrollpersonen, die nach Alter und Geschlecht den Patienten vergleichbar waren. Bei den untersuchten Genvarianten war keine signifikante Assoziation mit der Panikstörung feststellbar. Für den Fnu4HI-Polymorphismus konnte allerdings eine grenzwertig signifikante Assoziation (p=0,07) mit der Panikstörung in Kombination mit Agoraphobie gefunden werden. Außerdem wurde ein polymorpher ESRα Mikrosatellit identifiziert, der möglicherweise in weiteren Studien als genetischer Marker dienen kann. Die oben dargestellten Ergebnisse legen einen Einfluss von ESRß-Varianten auf dem Chromosom 14 als Teil einer komplexen genetischen Prädisposition für Panikerkrankung nahe. Die aktualisierte genomische Organisation der ESRα und β zeigt viele neue Polymorphismen auf und wird beim Verständnis des Einflusses der genetischen Information auf östrogen-vermittelte nukleäre und nicht-nukleäre Signaltransduktion hilfreich sein.
Mutationsanalyse des Gens für das Zelladhäsionsmolekül CELSR1bei familiärer katatoner Schizophrenie
(2003)
In einer kürzlich durchgeführten Kopplungsanalyse der periodischen Katatonie wurden zwei Genloci auf Chromosom 15 und auf Chromosom 22 identifiziert. Für den Genlocus auf Chromosom 22p13.3 wurde ein LOD-Score von 1,85 (p=0,0018) ermittelt. Bei einer Durchsicht der in der fraglichen Region auf Chromosom 22 lokalisierten Gene unter Berücksichtigung ihrer Funktion, erschien CELSR1 als eines der vielversprechendsten Gene, nicht zuletzt, da es relativ selektiv im Nervensystem exprimiert wird. CELSR1 ist ein zur Gruppe der Cadherine gehörendes Zelladhäsionsmolekül. Cadherine spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Gehirns, da sie eine Art Zellsortiermechanismus darstellen, der die Bildung spezifischer Hirnnuclei durch Zellagreggation ermöglicht. Darüber hinaus sind sie an der synaptischen Plastizität, wie sie bei neuronalen Lernvorgängen vorkommt, beteiligt [Huntley, (2002); Skaper, (2001)]. CELSR1 bildet innerhalb der Cadherine eine eigene Subgruppe. Seine Funktion scheint zum einen in der frühen Embryonalentwicklung zu liegen, zum anderen ist das Drosophila-Ortholog Flamingo einer der wichtigsten Modulatoren des Dendritenwachstums. Dementsprechend erscheint CELSR1 als interessanter Kandidat für Schizophrenien, bei denen sowohl Störungen in der Embryogenese des Gehirns, als auch eine Dysregulation der synaptischen Plastizität diskutiert wird. CELSR1 wurde in einer mutmaßlichen Promotorregion, dem Exonbereich, Exon/Intron-Übergängen und einem polymorphen Intron auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei der erkrankten Familienmitgliedern und drei Kontrollen wurden sequenziert und die so erhaltene Sequenz mittels eines Online-Analyseprogramms verifiziert. Dabei wurden 18 Allelvarianten, 12 stumme Transitionen, fünf missense-Mutationen und eine Insertion entdeckt, die aber in keiner der Patientenproben exklusiv auftrat. Mit grosser Wahrscheinlichkeit enthält CELSR1 keine krankheitsverursachende Mutation Die gefundenen Polymorphismen stellen eine interessante Ausgangsbasis für Assoziationsstudien dar.