Refine
Is part of the Bibliography
- yes (123) (remove)
Year of publication
- 2014 (123) (remove)
Document Type
- Journal article (75)
- Doctoral Thesis (48)
Keywords
- gene expression (5)
- Epigenetik (4)
- Maus (4)
- Bioinformatik (3)
- Genexpression (3)
- antibodies (3)
- ants (3)
- biodiversity (3)
- cancer (3)
- cytoskeleton (3)
- dSTORM (3)
- diversity (3)
- ecology (3)
- evolution (3)
- expression (3)
- metabolism (3)
- phosphorylation (3)
- proliferation (3)
- Bestäuber (2)
- Biodiversität (2)
- Chromatin (2)
- Echinococcus (2)
- Fluoreszenzmikroskopie (2)
- Hochauflösendes Verfahren (2)
- Hochauflösung (2)
- Hämatopoese (2)
- Kilimandscharo (2)
- Kilimanjaro (2)
- MAP-Kinase (2)
- Mikroskopie (2)
- Myc (2)
- Neisseria gonorrhoeae (2)
- PALM (2)
- Regulation (2)
- Signaltransduktion (2)
- Taufliege (2)
- Trypanosoma brucei (2)
- Zellzyklus (2)
- apis mellifera (2)
- bacteria (2)
- bees (2)
- binding (2)
- culture (2)
- drosophila melanogaster (2)
- foraging (2)
- fungal structure (2)
- fungi (2)
- immunoprecipitation (2)
- meiosis (2)
- membrane proteins (2)
- miRNA (2)
- pollination (2)
- protein (2)
- reveals (2)
- sequence alignment (2)
- super-resolution (2)
- telomeres (2)
- "-omics" (1)
- 3D (1)
- 3D microscopy (1)
- ANP (1)
- ARF tumor-suppressor induced lymphomagenes (1)
- Aberration (1)
- Ackerrandstreifen (1)
- African Trypanosomes (1)
- Alignment <Biochemie> (1)
- Alkaline phosphatase (1)
- Ameisen (1)
- Angiogenese (1)
- Angiotensin II (1)
- Anticoagulants (1)
- Antigen CD8 (1)
- Apoptosis (1)
- Argonaute (1)
- Arten-Energy-Theory (1)
- Arteriogenese (1)
- Atriales natriuretisches Hormon (1)
- Atriales natriuretisches Peptid (1)
- B cell receptors (1)
- BBL (1)
- BCL-X-L P53 (1)
- BDNF (1)
- BYL-719 (1)
- Bandscheibenerkrankung (1)
- Bandscheibenkrankheit (1)
- Berger-Parker (1)
- Bestäubungsökologie (1)
- Bienen <Überfamilie> (1)
- Bildauflösung (1)
- Bilderkennnung (1)
- Bilderkennung (1)
- Bioinformatics (1)
- Biologische Uhr (1)
- Biomarker (1)
- Blattschneiderameisen (1)
- Bombus (1)
- Bombus Spp. Hymenoptera (1)
- Bone regeneration (1)
- Bortezomib (1)
- Bos taurus (1)
- Botanischer Garten (1)
- Brain (1)
- Bumblebee (1)
- Butterfly (1)
- C-MYC (1)
- C-MYC PUMA (1)
- CCDC79 (1)
- CK2 (1)
- CLAVATA3 (1)
- Carfilzomib (1)
- Cestoda (1)
- Cestode (1)
- Chirurgie (1)
- Chlamydia (1)
- Chlamydia trachomatis (1)
- Chlamydia-trachomatis-Infektion (1)
- Chromosomal Passenger Complex (1)
- Circadian Rhythms (1)
- Click-Chemie (1)
- Climate Change (1)
- Coagulation factor IX (1)
- Coexpression (1)
- Colonkrebs (1)
- Cord blood-derived hematopoietic stem and progenitor cells (1)
- Coumarin (1)
- Cross-species analyses (1)
- Cytoskeleton Chromosomal Passenger Complex Interaction GAR Domain (1)
- DM-domain gene (1)
- DNA-Methylierung (1)
- DNA-binding domain (1)
- DNA-damage checkpoint (1)
- DNS (1)
- DNS-Schädigung (1)
- DOT1 methyltransferase (1)
- Demethylierung (1)
- Deregulierung (1)
- Deutschland (1)
- Differenzierung (1)
- Dimension 3 (1)
- Diversity (1)
- Domäne <Biochemie> (1)
- Drosophila (1)
- Drosophila melanogaster (1)
- Drought (1)
- Dysplasie (1)
- ERK (1)
- Echinococcosis (1)
- Ectopic bone formation (1)
- Einfluss (1)
- Einzelmolekülmikroskopie (1)
- Embryonale Stammzelle (1)
- Embryonale Stammzellen (1)
- Epigenetic (1)
- Escherichia coli-derived recombinant human bone morphogenetic protein-2 (1)
- Evaluation (1)
- Evolution (1)
- Explorative analyses (1)
- Extrakorporale Befruchtung (1)
- FLS2 receptor (1)
- Fbw7 (1)
- Feature-Selection (1)
- Fisher-Score (1)
- Fluoreszenzlöschung (1)
- Foldamere (1)
- Foldamers (1)
- Forest management (1)
- French-Canadian patients (1)
- GAS2L3 (1)
- GC-A (1)
- Gamet (1)
- Gen notch (1)
- Gen-Knockout (1)
- Gene regulation (1)
- Gene sets (1)
- Genregulation (1)
- Germinative cell (1)
- Geschlechtsbestimmung (1)
- Glutamatrezeptor (1)
- Gonadenentwicklung (1)
- Grasses (1)
- Guanylatzyklase (1)
- Guanylylcyclase (1)
- H-Dimerbildung (1)
- HIV (1)
- HIV-1 protease (1)
- HPA Axis (1)
- HUWE1 (1)
- HeLa cells (1)
- Hearing loss (1)
- Hematopoietic stem cell ex-vivo expansion (1)
- Herbivory (1)
- Hey Proteine (1)
- Hey proteins (1)
- Hidden-Markov-Modell (1)
- Hill's powers (1)
- Histon-Demethylase UTX (1)
- Histon-Methyltransferase (1)
- Histone (1)
- Honeybee (1)
- Host-parasite interaction (1)
- Huwe1 (1)
- Hydra <Polyp> (1)
- Hypopharyngeal glands (1)
- Hypophysen-Zwischenhirn-System (1)
- Hypothalamisch-hypophysäre Achse (1)
- Höhengradient (1)
- Hörverlust (1)
- I-tasser (1)
- ITS2 (1)
- Il 4 (1)
- Immunohistochemistry (1)
- Implantat (1)
- Implantatmatrices (1)
- Improved survival (1)
- Innere Uhr (1)
- Insects (1)
- Insulin (1)
- Isoform (1)
- Isomer (1)
- Japankärpfling (1)
- KSR1 (1)
- Kenyon cells (1)
- Kernporen-Komplex (1)
- Kidney cancer (1)
- Kinase inhibitor (1)
- Knochenmark (1)
- Knock-Out (1)
- Knockout <Molekulargenetik> (1)
- Knockout mouse (1)
- Knorpelzelle (1)
- Kollagen (1)
- Kolonkarzinom (1)
- Konstruktive Didaktik (1)
- Korrelative Mikroskopie (1)
- Kreuzvalidierung (1)
- Käfer (1)
- LCK (1)
- LIN9 (1)
- Labial glands (1)
- Landnutzungsgradient (1)
- Leaves (1)
- Legumes (1)
- Lenalidomid (1)
- Lernort (1)
- Lokalisationsmikroskopie (1)
- Lymphozyten (1)
- Lymphozyten mediierter Angriff auf Neurone (1)
- MAP Kinase Signaling (1)
- MAPK (1)
- MAPK signaling cascades (1)
- MIZ1 (1)
- MRT (1)
- MSOT (1)
- MYC (1)
- Makrophage (1)
- Malaria (1)
- Massentrachten (1)
- Mausmodell (1)
- Mbm (1)
- Meiose (1)
- Melanin (1)
- Melphalan (1)
- Mensch (1)
- Mesenchymzelle (1)
- Metabolic Modelling (1)
- Metabolischen Modellierung (1)
- Methylene blue (1)
- Mexican coffee plantations (1)
- Mitose (1)
- Modellierung (1)
- Modifizierung (1)
- Molekularbiologie (1)
- Molekulargenetik (1)
- Mucin (1)
- Multiples Myelom (1)
- Mushroom bodies (1)
- Mutagenese (1)
- N-Myc (1)
- NF-KAPPA-B (1)
- Nanos (1)
- Neoblast (1)
- Nervendegeneration (1)
- Nestbau (1)
- Neuroblast (1)
- Neuroblastom (1)
- Neuropeptide (1)
- Northeastern Costa Rica (1)
- Notch Signalweg (1)
- Notch signalling (1)
- Onkolyse (1)
- Oocytes (1)
- Oozyte (1)
- Oozyten (1)
- Osmoregulation (1)
- Out-of-school learning settings (1)
- PEG chemical modification (1)
- PI3K (1)
- PPD (1)
- PRC2 (1)
- Pharmakogenetik (1)
- Phosphatidylinositolkinase <Phosphatidylinositol-3-Kinase> (1)
- Phospho-Akt (1)
- Phosphoproteine (1)
- Photoinduzierter Elektronentransfer (1)
- Phytoplankton (1)
- Plant-herbivore interactions (1)
- Plasmozytom (1)
- Pollination (1)
- Polylactide-co-glycolide (1)
- Pomalidomid (1)
- Profiling (1)
- Prognose (1)
- Prognosis (1)
- Protein p53 (1)
- Protein-Protein-Wechselwirkung (1)
- Proteindomänen (1)
- Proteindynamiken (1)
- PyMOL (1)
- RAS (1)
- RCC (1)
- RNA extraction (1)
- RNA sequence (1)
- RNA splicing (1)
- RNA-SEQ (1)
- RNA-SEQ data (1)
- RNS-Interferenz (1)
- RNS-Spleißen (1)
- Raps (1)
- Receptor kinase (1)
- Rectal cancer (1)
- Regularisierung (1)
- Regulatory Volume Decrease (1)
- Renal cell carcinoma (1)
- Renin Angiotensin System (1)
- Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (1)
- Renin-Angiotensin-System (1)
- Repression <Genetik> (1)
- Reprogramming (1)
- Rescorla-Wagner model (1)
- Rind (1)
- SGNH hydrolase (1)
- SH3-Domäne (1)
- SPR-Spektroskopie (1)
- SPRED2 (1)
- SREC-I (1)
- SUN1 (1)
- Salmonella-containing vacuole (SCV) (1)
- Saproxylic beetles (1)
- Saproxylophage (1)
- Schwebfliegen (1)
- Sex determination (1)
- Sexual development (1)
- Sonnenblumen (1)
- Spectral Data Analysis (1)
- Spinnenseide (1)
- Spred Protein (1)
- Spred-Proteine (1)
- Spumaviren (1)
- Stammzelle (1)
- Stationenarbeit (1)
- Stem cell (1)
- Stickstoffmonoxid (1)
- Stoffwechsel (1)
- Support-Vektor-Maschine (1)
- Synaptinemal-Komplex (1)
- Säugetiere (1)
- T-Lymphozyt (1)
- TERB1 (1)
- TLR4 (1)
- TME (1)
- Tanzania (1)
- Tapeworm (1)
- Taxonomie (1)
- Teamwork (1)
- Termiten (1)
- Thrombozyt (1)
- Toll-like-Rezeptoren (1)
- Transkriptionsfaktor (1)
- Transporter SLC5A3 (1)
- Transporter SLC6A6 (1)
- Transposon (1)
- Tumour markers (1)
- Tyrosinase (1)
- Ubiquitin (1)
- VKORC1 (1)
- Vaccinia Virus (1)
- Venlafaxin (1)
- Viabilität (1)
- Virulenzfaktor (1)
- Vitamin K epoxide reductase (1)
- Volumenregulation (1)
- Vorläuferzellen (1)
- Wald (1)
- Warfarin (1)
- WebLogo (1)
- Werk (1)
- Wirkmechanismus (1)
- Y chromosome (1)
- Zelle (1)
- Zellmarker (1)
- Zellmarkierung (1)
- Zellskelett (1)
- Zellteilung (1)
- Zellvolumen (1)
- Zellüberleben (1)
- Zutokin (1)
- Zwei-Poren Domänen Kaliumkanäle (1)
- aberration (1)
- abundance (1)
- acetyltransferase RTT109 (1)
- acoustic signals (1)
- activity rhythm (1)
- adaptive plasticity (1)
- african trypanosomes (1)
- age polyethism (1)
- agroecosystems (1)
- albinaria (1)
- alpha-helical structure (1)
- ambystoma opacum (1)
- amphibian metamorphosis (1)
- amyotrophic-lateral-sclerosis (1)
- analysis of variance (1)
- ant (1)
- antigenetic variation (1)
- antigenic variation (1)
- apoptosis (1)
- arbuscular mycorrhizal fungi (1)
- arginine (1)
- arthropods (1)
- aspergillus fumigatus (1)
- auxin (1)
- background odor (1)
- bee pollinators (1)
- behavior (1)
- beta-oxidation (1)
- binding protein (1)
- biodiversity index (1)
- biodiversity measure (1)
- biogenesis (1)
- bioinformatic (1)
- biological locomotion (1)
- biological sciences (1)
- biominarlization proteins (1)
- bird species richness (1)
- birth rates (1)
- botanical gardens (1)
- brain (1)
- breast-cancer cells (1)
- bumblebee nest density (1)
- butterfly euphydryas-aurinia (1)
- cGMP (1)
- camponotus aethiops (1)
- cancer cell (1)
- cancer treatment (1)
- capacitance (1)
- carcinomas (1)
- carriage (1)
- cations (1)
- cell binding (1)
- cell biology (1)
- cell cultures (1)
- cell death (1)
- cell growth (1)
- cell membranes (1)
- cell-cycle arrest cancer therapy (1)
- chemical diversity (1)
- chemische Modifizierung (1)
- chemotherapy resistance (1)
- chi square tests (1)
- chlamydia trachomatis (1)
- chondrocytes (1)
- chromatin assembly factors (1)
- circadian oscillators (1)
- circadian rhythms (1)
- circular-dichroism (1)
- classical conditioning (1)
- clausiliidae (1)
- clumping factor-B (1)
- cohesin SMC1-Beta (1)
- colonies (1)
- colony (1)
- colorectal cancer (1)
- comb (1)
- commercial grades (1)
- communication (1)
- community structures (1)
- complex (1)
- complex-III (1)
- components (1)
- compound eye (1)
- concept maps (1)
- conceptual change (1)
- conifers (1)
- conservation (1)
- constraints (1)
- copy-number alteration (1)
- cotton rats (1)
- crop yield (1)
- crops (1)
- crosstalk (1)
- cul3 ring ligase (1)
- cycle regulation (1)
- cytokinesis (1)
- cytokinin (1)
- cytokinins (1)
- data sharing (1)
- data-bank (1)
- death rates (1)
- declines (1)
- denritic cells (1)
- density (1)
- dentichasmias busseolae (1)
- deprivation (1)
- determinant (1)
- developing country (1)
- developmental biology (1)
- developmental plasticity (1)
- developmental reprogramming (1)
- diagnosis (1)
- differentiation (1)
- digestive system (1)
- disc deseases (1)
- discrimination (1)
- dominant optic atrophy (1)
- drug discovery (1)
- dung beetle coleoptera (1)
- dye stains-all (1)
- dynamics (1)
- e1071 (1)
- economy services (1)
- ecosystem service (1)
- ecosystem services (1)
- ecosystemservices (1)
- elevational gradient (1)
- embryos (1)
- enhance (1)
- envelope (1)
- environmental cues (1)
- enzyme-linked immunoassays (1)
- epithelial cells (1)
- essential genes (1)
- evolutionary mutant model (1)
- expression site attenuation (1)
- extinction risk (1)
- factor acetylhydrolase activity (1)
- fish (1)
- fish model (1)
- fission yeast (1)
- flow cytometry (1)
- flowers (1)
- fluorescence (1)
- fluorescence microscopy (1)
- fluorescence quenching (1)
- foraging behavior (1)
- forecasting (1)
- forests (1)
- formica cunicularia (1)
- fragmented landscapes (1)
- fruit set (1)
- fruit-quality (1)
- fungal diseases (1)
- fungal pathogens (1)
- gene regulation (1)
- generalization (1)
- generation (1)
- genes and chromosomes (1)
- genome (1)
- geometric mean (1)
- global change (1)
- grasslands (1)
- growth (1)
- guanylyl cylcase A (1)
- habitat destruction (1)
- habitat patch (1)
- habitat quality (1)
- habitats (1)
- helitron (1)
- herbivores (1)
- hippocampal neurons (1)
- hive (1)
- homologous chromosomes (1)
- homology modeling (1)
- honey (1)
- honey bees (1)
- honeybee (1)
- host cells (1)
- host-cells (1)
- human impact (1)
- human mineralocorticoid receptor (1)
- humidity (1)
- hypotonic (1)
- iPS Reprogrammierung (1)
- identification (1)
- idiopathic inflammatory myopathies (1)
- image correlation spectroscopy (1)
- immune receptors (1)
- immune response (1)
- in vitro kinase assay (1)
- in-vitro (1)
- in-vivo (1)
- in-vivo expression (1)
- inducible factor-I (1)
- infections (1)
- inhibitors (1)
- insects (1)
- instensively managed farmland (1)
- interaction networks (1)
- invertebrate herbivory (1)
- isotonic (1)
- katydids orthoptera (1)
- kidneys (1)
- konditioneller Knockout (1)
- lactate dehydrogenase (1)
- lactic acid bacteria (1)
- lactobacillus (1)
- land use (1)
- land-use (1)
- land-use change (1)
- language (1)
- larval density (1)
- leaf-cutting ant (1)
- learning at workstations (1)
- learning curve (1)
- lepidoptera (1)
- life history (1)
- life stage (1)
- linguistic morphology (1)
- lipid bilayer (1)
- lipogenesis (1)
- live-cell (1)
- living cells (1)
- local enhancement (1)
- localization microscopy (1)
- location behavior (1)
- macrophage (1)
- major histocompatibility complex (1)
- malaria (1)
- mammalian septins (1)
- management (1)
- mass-flowering crops (1)
- mechanics (1)
- mechanisms (1)
- medaka (1)
- media geométrica (1)
- medical and biological imaging (1)
- medida de la biodiversidad (1)
- meiotic chromosome dynamics (1)
- melanoma (1)
- membrane characteristics (1)
- membrane organization (1)
- membrane potential (1)
- membrane structures (1)
- memory (1)
- menschlicher Einfluss (1)
- mesenchymal stem cells (1)
- messenger RNA (1)
- metapopulation (1)
- metastasis (1)
- miR-126 (1)
- miR-21 (1)
- miRNS (1)
- microvilli (1)
- mitofilin (1)
- mobility (1)
- model (1)
- modulating (1)
- mole crickets (1)
- molecular biology (1)
- molecular diversity (1)
- molecular mass (1)
- molecular-dynamics simulations (1)
- monoallelic expression (1)
- morphology (1)
- mosquito (1)
- mutation (1)
- nacreous layer formation (1)
- native pollinators (1)
- natural enemies (1)
- natural variation (1)
- naturnahe Habitate (1)
- nervous system (1)
- nest building (1)
- neurone (1)
- neurons (1)
- nonhost plant (1)
- nuclear import (1)
- nuclear-pore complexes (1)
- nympahlidae (1)
- oaks (1)
- odor marks (1)
- oilseed rape (1)
- olfaction (1)
- olyelectrolyte domains (1)
- oncogenic transformation (1)
- oncolytic viruses (1)
- organization (1)
- oryzias-latipes (1)
- p110alpha (1)
- parasite (1)
- patterns (1)
- perception (1)
- pharmacology (1)
- phenotypic plasticity (1)
- phosphorylation sites (1)
- phylogenetic trees (1)
- physical properties (1)
- pi3kinase (1)
- pines (1)
- plant community composition (1)
- plant diversity (1)
- plant hormones (1)
- plantago lanceolata (1)
- platelet activation factor (1)
- platyfish (1)
- pollinators (1)
- polyelectrolyte domains (1)
- population (1)
- populations (1)
- post-harvest quality (1)
- predation (1)
- predation risk (1)
- predictive factors (1)
- presynapse (1)
- prey growth rate (1)
- primary biliary-cirrhosis (1)
- proboscis extension response (PER) (1)
- procambarus-clarkii (1)
- product specificity (1)
- profile distances (1)
- prolactin (1)
- protease (1)
- protein domains (1)
- protein dynamics (1)
- protein-protein interactions (1)
- proteins (1)
- psycholinguistics (1)
- pulmonata (1)
- pupae (1)
- quality (1)
- rana temporaria populations (1)
- reconstruction (1)
- recruitment (1)
- red blood cells (1)
- regression analysis (1)
- regulation (1)
- renal cancer (1)
- renal cell carcinoma (1)
- replicative stress (1)
- resistance (1)
- resource use (1)
- rhythms (1)
- ribosome biogenesis (1)
- riesgo de extinción (1)
- rolling-circle transposons (1)
- saccharomyces cerevisiae (1)
- saccharomyes cerevisiae (1)
- saproxylic Coleoptera (1)
- scanning electron microscopy (1)
- scavender receptor (1)
- scientific computing (1)
- secondary structure (1)
- secreted effector protein (1)
- selection (1)
- self-organization (1)
- semi-natural habitats (1)
- sequence databases (1)
- sequential introduction (1)
- sex chromosomes (1)
- sex determination (1)
- sex-determining region (1)
- shannon index (1)
- shelf life (1)
- signaling (1)
- simpson's index (1)
- single molecule microscopy (1)
- single-trial learning (1)
- small organic osmolytes (1)
- socioeconomic (1)
- sound production (1)
- species diversity (1)
- species gastropoda (1)
- species richness (1)
- species-energy-theory (1)
- spermatocytes (1)
- spiders (1)
- spliceosomes (1)
- splicing factors (1)
- squalius alburnoides (1)
- stable-isotope (1)
- stem cell niche (1)
- strawberry (1)
- structure prediction (1)
- sucrose responsiveness (1)
- sucrose sensitivity (1)
- sunflowers (1)
- super-resolution microscopy (1)
- superresolution (1)
- surface proteins (1)
- surface water (1)
- surgical and invasive medical procedures (1)
- surgical oncology (1)
- symbiotic fungus (1)
- synapse structure (1)
- synapsis (1)
- synaptic localization (1)
- synergistische Effekte (1)
- synthetic lethality (1)
- synthetische Letalität (1)
- systematics (1)
- systemic sclerosis (1)
- systems biology (1)
- teichoic acids (1)
- telomere attachment (1)
- temperate forests (1)
- temporal spillover (1)
- termites (1)
- testis (1)
- tettigoniidae (1)
- therapy (1)
- thermoregulation (1)
- three-dimensional microscopy (1)
- tool (1)
- tousled-like kinases (1)
- toxins (1)
- transcription (1)
- transcription factor MIZ-1 (1)
- transfer RNA-synthetases (1)
- transgenic mice (1)
- transplantation (1)
- transposition (1)
- transposon mutagenesis (1)
- tree plantations (1)
- trees (1)
- triglyceride accumulation (1)
- tropical ecology (1)
- tropische Ökologie (1)
- tumor (1)
- two-color microscopy (1)
- two-pore domain potassium channels (1)
- tyrosine phosphorylation (1)
- ubiquitination (1)
- unstructured proteins (1)
- urban-rural gradient (1)
- vaccinia virus (1)
- variant detection (1)
- variant surface glycoprotein (VSG) (1)
- vibration (1)
- viral entry (1)
- viral replication (1)
- viral transmission and infection (1)
- virulence (1)
- virulence factors (1)
- visual cues (1)
- visual learning (1)
- vocabulary (1)
- volatiles (1)
- waggle dance (1)
- wild (1)
- wild bees (1)
- xanthurenic acid (1)
- xiphophorus maculatus (1)
- zebrafish (1)
- zeitlicher Spillover (1)
- Ökosystem (1)
- Überexpression (1)
- índice de biodiversidad (1)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (123) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
- DNA Analytics Core Facility, Biocenter, University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Department of Animal Ecology and Tropical Biology, University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Forschungsstation Fabrikschleichach (1)
- Institut für Tierökologie und Tropenbiologie (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (ZIKF), Würzburg (1)
- Klinische Mikrobiologie am Universitätsklinikum Erlangen (1)
- Technische Hochschule Wildau (1)
The auditory system is an exquisitely complex sensory organ dependent upon the synchronization of numerous processes for proper function. The molecular characterization of hereditary hearing loss is complicated by extreme genetic heterogeneity, wherein hundreds of genes dispersed genome-wide play a central and irreplaceable role in normal hearing function. The present study explores this area on a genome-wide and single gene basis for the detection of genetic mutations playing critical roles in human hearing.
This work initiated with a high resolution SNP array study involving 109 individuals. A 6.9 Mb heterozygous deletion on chromosome 4q35.1q35.2 was identified in a syndromic patient that was in agreement with a chromosome 4q deletion syndrome diagnosis. A 99.9 kb heterozygous deletion of exons 58-64 in USH2A was identified in one patient. Two homozygous deletions and five heterozygous deletions in STRC (DFNB16) were also detected. The homozygous deletions alone were enough to resolve the hearing impairment in the two patients. A Sanger sequencing assay was developed to exclude a pseudogene with a high percentage sequence identity to STRC from the analysis, which further solved three of the six heterozygous deletion patients with the hemizygous, in silico predicted pathogenic mutations c.2726A>T (p.H909L), c.4918C>T (p.L1640F), and c.4402C>T (p.R1468X). A single patient who was copy neutral for STRC and without pathogenic copy number variations had compound heterozygous mutations [c. 2303_2313+1del12 (p.G768Vfs*77) and c.5125A>G (p.T1709A)] in STRC. It has been shown that STRC has been previously underestimated as a hearing loss gene. One additional patient is described who does not have pathogenic copy number variation but is the only affected member of his family having hearing loss with a paternally segregating translocation t(10;15)(q26.13;q21.1).
Twenty-four patients without chromosomal aberrations and the above described patient with an USH2A heterozygous deletion were subjected to a targeted hearing loss gene next generation sequencing panel consisting of either 80 or 129 hearing-relevant genes. The patient having the USH2A heterozygous deletion also disclosed a second mutation in this gene [c.2276G>T (p.C759F)]. This compound heterozygous mutation is the most likely cause of hearing loss in this patient. Nine mutations in genes conferring autosomal dominant hearing loss [ACTG1 (DFNA20/26); CCDC50 (DFNA44); EYA4 (DFNA10); GRHL2 (DFNA28); MYH14 (DFNA4A); MYO6 (DFNA22); TCF21 and twice in MYO1A (DFNA48)] and four genes causing autosomal recessive hearing loss were detected [GJB2 (DFNB1A); MYO7A (DFNB2); MYO15A (DFNB3), and USH2A]. Nine normal hearing controls were also included. Statistical significance was achieved comparing controls and patients that revealed an excess of mutations in the hearing loss patients compared to the control group. The family with the GRHL2 c.1258-1G>A mutation is only the second family published worldwide with a mutation described in this gene to date, supporting the initial claim of this gene causing DFNA28 hearing loss. Audiogram analysis of five affected family members uncovered the progressive nature of DFNA28 hearing impairment. Regression analysis predicted the annual threshold deterioration in each of the five family members with multiple audiograms available over a number of years.
Assistierte Reproduktionstechniken (ARTs) zur Behandlung von Infertilität werden mit einer erhöhten Häufigkeit von epigenetischen Aberrationen während der Gametogenese und der frühen Embryonalentwicklung in Verbindung gebracht, speziell durch eine Beeinträchtigung von geprägten Genen. Die in vitro-Maturation (IVM) von Eizellen ist eine ART, die bereits routinemäßig zur Reproduktion von ökonomisch wertvollen Zuchttieren wie dem Hausrind (Bos taurus) eingesetzt wird. IVM-Oozyten weisen jedoch eine verringerte Entwicklungs-kompetenz zum Blastozystenstadium dar, welche möglicherweise auf eine beeinträchtigte epigenetische Regulation zurückzuführen ist.
Von allen bekannten epigenetischen Mechanismen ist die DNA-Methylierung die meist untersuchte DNA-Modifikation. In dieser Arbeit wurden zur Klärung der Frage nach den Auswirkungen der IVM auf die DNA-Methylierung geprägter als auch nicht geprägter Gene Oozyten des Hausrinds analysiert. Diese Tierart weist eine ähnliche Präimplantations-entwicklung und Tragezeit wie der Mensch auf und wird daher zunehmend als Modell zum Studium der humanen Keimzell- und Embryonalentwicklung herangezogen. Im Gegensatz zu Mensch und Maus gibt es bislang nur wenig Information über bovine geprägte Gene. Das erste Ziel der hier dargestellten Forschungsarbeiten war daher die Identifizierung und Charakterisierung der bovinen differenziell methylierten Regionen (DMRs) der drei geprägten Genorte von IGF2/H19, SNRPN und PEG3, welche mit Imprintingdefekten des Menschen und/oder im Mausmodell assoziiert werden. Die hier erstmalig erfolgte Beschreibung von mehreren intergenischen DMRs mittels Bisulfitsequenzierung und Pyrosequenzierung belegt die Existenz und evolutionäre Konservierung der IGF2/H19-Imprintingkontrollregion (ICR) beim Rind. Der geprägte Zustand der IGF2/H19-ICR sowie der bovinen Gene SNRPN und PEG3 wurde durch den Nachweis differenzieller Methylierung in plazentalen und somatischen Geweben sowie in Spermien und parthenogenetischen Embryonen bestätigt. Die beobachteten Methylierungsprofile waren typisch für genomische Prägung.
Die direkte Bisulfitsequenzierung nach vorangegangener Limiting Dilution (LD) erlaubt die Analyse von Methylierungsmustern einzelner Allele (DNA-Moleküle) von einigen wenigen oder auch nur einer einzigen Zelle (El Hajj et al., 2011). In einem ersten LD-Versuch an bovinen Oozyten wurden die drei vorab charakterisierten und geprägten Gene hinsichtlich möglicher epigenetischer Veränderungen untersucht, welche durch verschiedene IVM-Bedingungen und -Medien (TCM und mSOF) hervorgerufen werden könnten. Die Gesamtrate von Methylierungsfehlern einzelner CpG-Stellen sowie die von ganzen Allelen (Imprintingfehlern) unterschied sich nicht wesentlich zwischen den beiden IVM-Gruppen und der in vivo-Gruppe. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass die gängigen IVM-Protokolle keinen oder nur einen geringfügigen Einfluss auf diese entscheidenden epigenetischen Markierungen haben.
IVM-Oozyten präpuberaler Kälber weisen eine herabgesetzte Entwicklungskompetenz im Vergleich zu IVM-Oozyten aus adulten Tieren auf. Aus diesem Grund wurde in einem zweiten LD-Versuchsansatz die Promotormethylierung von drei entwicklungsrelevanten, nicht geprägten Genen (SLC2A1, PRDX1, ZAR1) nach ovarieller Stimulation mit FSH und/oder IGF1 untersucht. Sowohl ungereifte als auch in vitro-gereifte Oozyten präpuberaler und adulter Kühe zeigten eine deutliche, unbeeinträchtige Hypomethylierung der drei Genpromotoren ohne jegliche Unterschiede zwischen den verschiedenen Alterstypen der Spendertiere oder deren Behandlung. Weder das Alter, die hormonelle Stimulation noch die IVM scheinen somit einen Einfluss auf den Methylierungsstatus dieser drei Gene zu haben.
Zusammenfassend spiegelte sich die reduzierte Entwicklungsfähigkeit von IVM-Eizellen aus adulten und präpuberalen Kühen nicht in abnormalen Methylierungsmustern der untersuchten geprägten und ungeprägten Gene wider. Dies lässt auf eine generelle Stabilität der etablierten DNA-Methylierungsprofile in Oozyten schließen. Aus diesem Grund müssen andere epigenetische Mechanismen als die DNA-Methylierung wie beispielsweise ncRNAs oder Histonmodifikationen zur Reduktion der Entwicklungskompetenz von präpuberalen und IVM-Oozyten beitragen. Diese Veränderungen behindern mutmaßlich die zytoplasmatische Reifung der Eizelle, welche wiederum zu einer späteren Beeinträchtigung der Entwicklung der Zygote und des Embryos führt.
Das atriale natriuretische Peptid (ANP) wird infolge einer Zunahme des atrialen Drucks aus den Myozyten des Atriums sezerniert. Es spielt lokal eine bedeutende, protektive Rolle und wirkt der Entstehung von Herzhypertrophie und Fibrose entgegen. Darüber hinaus kommt ANP vor allem eine wichtige Rolle als endokrines Hormon zu, das den arteriellen Blutdruck und das Blutvolumen regelt. Diese physiologischen Effekte vermittelt das Herzhormon durch seinen Rezeptor, das Transmembranprotein Guanylatzyklase A (GC-A). Durch Bindung von ANP an die extrazelluläre Domäne der GC-A wird intrazellulär, durch die katalytische Domäne des Rezeptors, der sekundäre Botenstoff cGMP gebildet. Patienten mit einer, durch Bluthochdruck verursachten Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz weisen erhöhte ANP-Konzentrationen im Plasma auf. Die durch ANP vermittelten, protektiven Effekte sind allerdings vermindert. Zahlreiche Studien haben in vitro gezeigt, dass die chronische Inkubation der GC-A mit ihrem Liganden, sowie die Behandlung von GC-A exprimierenden Zellen mit Hormonen wie Angiotensin II, zur Desensitisierung des Rezeptors führen. Der Verlust der Funktionsfähigkeit geht einher mit der Dephosphorylierung des Rezeptors an spezifischen, intrazellulär lokalisierten Aminosäuren. Durch die Erforschung dieses Mechanismus und Identifizierung möglicher Interaktionspartner in vivo könnte der Grundstein für neue oder verbesserte Therapieformen gelegt werden.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde eine kürzlich identifizierte Isoform des GC-A-Rezeptors identifiziert, die durch alternatives Spleißen des Exons 4 entsteht und in einer Vielzahl untersuchter Gewebe der Maus vorkommt. Die Deletion umfasst 51 Basenpaare und resultiert in einem um 17 Aminosäuren verkürzten GC-A-Rezeptor (GC-AΔLys314-Gln330). Molekulare Modellierungen der extrazellulären Domänen des wildtypischen GC-A-Rezeptors und der Isoform zeigten, dass sich die Deletion im membrannahen Bereich der extrazellulären Domäne und damit deutlich entfernt von der ANP-Bindungsdomäne befindet. Oberflächenbiotinylierungs- und Zellfraktionierungsversuche zeigten, dass die Isoform des GC-A-Rezeptors an der Oberfläche von Zellmembranen transient transfizierter HEK 293-Zellen präsentiert wird. Jedoch zeigten die ANP-Stimulationsexperimente unter Anwendung von cGMP-Radioimmunassay (cGMP-RIA) und Förster-Resonanzenergietransfer (FRET)-Messungen, dass die Isoform nicht zur ANP-vermittelten intrazellulären cGMP-Bildung stimuliert werden kann. Im Rahmen von ANP-Bindungsstudien mit 125I-ANP wurde gezeigt, dass GC-AΔLys314-Gln330 die Fähigkeit zur Bindung des Liganden ANP verloren hat. Jedoch zeigten die Koimmunpräzipitationsversuche, dass die Isoform des GC-A-Rezeptors Heterodimere mit dem wildtypischen GC-A-Rezeptor bilden und dadurch die ligandeninduzierte Bildung von cGMP reduzieren kann. In vivo konnte gezeigt werden, dass unter Angiotensin II-induzierter Hypertonie die mRNA-Expression für GC-AΔLys314-Gln330 in der Lunge gesteigert, und gleichzeitig die ANP-vermittelte cGMP-Bildung deutlich reduziert ist. Daher kann davon ausgegangen werden, dass das alternative Spleißen ein regulierender Mechanismus ist, der auf den ANP/GC-A-Signalweg Einfluss nimmt. Angiotensin II-induziertes alternatives Spleißen des GC-A-Gens kann daher einen neuen Mechanismus für die Verringerung der Sensitivität des GC-A-Rezeptors gegenüber ANP darstellen.
Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden transgene Tiere mit kardiomyozytenspezifischer Überexpression eines Epitop-getaggten GC-A-Rezeptors generiert. Durch dieses Modell sollte es ermöglicht werden, den Rezeptor aus murinem Gewebe anreichern und aufreinigen zu können um danach Analysen zu posttranslationalen Veränderungen und möglichen Interaktionspartnern durchzuführen. Zunächst wurde in eine FLAG-Epitop-getaggte GC-A zusätzlich ein HA-tag, sowie eine Erkennungssequenz für die Protease des tobacco etch virus (TEV) eingefügt. Die Expression und Funktionsfähigkeit des modifizierten Rezeptors wurde durch ANP-Stimulationsexperimente unter Anwendung von cGMP-RIA und FRET-Messungen verifiziert. Die Funktionsfähigkeit der TEV-Erkennungssequenz wurde durch die Elution mittels TEV-Protease nach Immunpräzipitation (IP) nachgewiesen. In vivo wurde an Mäusen die Expression und Lokalisation der GC-A auf Proteinebene, unter Anwendung von Zellfraktionierungsexperimenten und Immunpräzipitationen, überprüft. Die entstandenen transgenen Tiere zeigten eine deutliche, in den Zellmembranen von Kardiomyozyten lokalisierte, Überexpression des Rezeptors. Dieser konnte über das HA-tag angereichert und aufgereinigt werden. Um die Funktionsfähigkeit des modifizierten Rezeptors in vivo nachzuweisen, wurde in zwei Versuchsreihen kardiale Hypertrophie durch chronische Applikation von Angiotensin II induziert. Es wurde postuliert, dass die Überexpression funktionsfähiger GC-A im Herzen die Tiere vor Herzhypertrophie schützt. Die Ergebnisse der Studien zeigen allerdings, dass die generierten transgene Tiere trotz kardiomyozytenspezifischer Überexpression des Rezeptors nicht den erwarteten Schutz vor Herzhypertrophie aufwiesen, sondern ähnlich wie ihre wildtypischen Geschwistertiere reagieren. Jedoch gelang es mit Hilfe des Überexpressionsmodells zusammen mit anderen Mitarbeitern der AG Kuhn eine zuvor in vitro beschriebene Interaktion des GC-A-Rezeptors mit den Kationenkanälen TRPC3 und TRPC6 in vivo nachzuweisen. Somit besteht die Möglichkeit die Epitope und das murine Überexpressionsmodell auch zukünftig zu nutzen, um Interaktionspartner der GC-A zu identifizieren.