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- D-3057-2014 (1)
- N-7500-2014 (1)
- N-8985-2015 (1)
Die Kombination einer geringen Kontrastmittelmenge (Prä-Bolus) zur Ermittlung und Konstruktion einer Arteriellen Input Funktion, kombiniert mit der Verabreichung eines höher dosierten Kontrastmittel-Bolus zur Darstellung der morphologischen Herzstrukturen bewirkt eine deutliche Verbesserung des Kontrast-Rausch-Verhältnisses bei gleichzeitigem Vermeiden von Sättigungseffekten. Durch die Möglichkeit der Anwendung dieser Technik in Multi Slice MR Imaging Sequenzen empfiehlt sich die neue Prä-Bolustechnik für weitere, zukünftige klinische Studien auf diesem Gebiet.
In der vorliegenden Arbeit wurden vorsprachliche Fähigkeiten von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen zu einem prä- und postoperativen Zeitpunkt untersucht. Diese wurden präoperativ mit Säuglingen mit lagerungsbedingtem Plagiocephalus und einer gleichaltrigen Kontrollgruppe verglichen.
Die Untersuchungen erfolgten im Rahmen des interdisziplinären Forschungsprojektes „Dreidimensionale stereophotogrammetrische Diagnostik des Schädels und Evaluierung der Therapie bei Kindern mit kraniofazialen Fehlbildungen“ des CFCW des Universitätsklinikums Würzburg.
Grundlage zur Annahme von Entwicklungsdefiziten waren vorausgehende Studien, die postulierten, dass kraniofaziale Fehlbildungen zu neurophysiologischen Entwicklungsstörungen und somit Einschränkungen in Motorik, Kognition und Sprache führen können (Boltshauser et al. 2003, Chieffo et al. 2010, Korpilahti et al. 2012, Shipster et al. 2003, Virtanen et al. 1999). Vorangegangene projektinterne Untersuchungen konnten bisher jedoch keine signifikanten Unterschiede von Säuglingen mit Lagerungsplagiocephalus bzw. isolierten Sagittalnahtsynostosen bezüglich der vorsprachlichen Leistungen zu unauffälligen Kontrollkindern nachweisen. Die vorliegende Arbeit bestätigt diese Ergebnisse.
Zur vorsprachlichen Entwicklung von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen im prä- / postoperativen Vergleich gab es bisher keine Untersuchung. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit akustische Eigenschaften von Komfortvokalisationen dieser Probanden analysiert. Sowohl artikulatorische Fähigkeiten, als auch grundfrequenzbasierte und temporale Stimmleistungen dienten in den Untersuchungen als Messgrößen.
Im Signalanalyselabor des Zentrums für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) konnten insgesamt 2836 Vokalisationen von 39 Kindern (13 Kinder pro Gruppe) ausgewertet werden. Die Laute der Kinder mit isolierter Sagittalnahtsynostose wurden zu einem prä- und postoperativen Zeitpunkt analysiert. Die ausgewählten Messgrößen wurden mittels standardisierter Verfahren der Vorsprachlichen Diagnostik und mit Hilfe am ZVES implementierter Computersoftware (CSL, PRAAT, CDAP) ausgewertet.
Die Ergebnisse der Babbelanalyse zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Allerdings fanden sich signifikante prä-/ postoperative-Unterschiede in der SMO-Gruppe:
Die postoperativen Lautlängen segmentierter Vokalisationen der SMO-Probanden waren länger als die präoperativen und zeigten einen deutlich kleineren Pausenindex.
Zudem unterschieden sich die prä- und postoperativen Werte der SMO-Gruppe bezüglich der mittleren Grundfrequenz signifikant voneinander: Postoperativ waren deutlich geringere mittlere Grundfrequenzen feststellbar. Die Unterschiede zwischen den prä- und postoperativen Daten werden als entwicklungsbedingte Effekte interpretiert, solange keine Vergleiche zu Kindern mit Sagittalnahtsynostosen ohne operative Therapie vorliegen.
Die vorliegende Studie liefert Argumente für notwendige weiterführende Untersuchungen unter Einbeziehung von Kindern mit isolierten Sagittalnahtsynostosen ohne operative Therapie. Erst danach lassen sich Entwicklungseffekte von potenziellen Entwicklungsstörungen unterscheiden. Zusätzlich sind dazu auch Langzeitstudien erforderlich, die die Sprachkompetenz der Kinder im Alter von zwei bis fünf Jahren erfassen.
Vorsorgevollmacht und Vorsorgetreuhand in Gesundheitsangelegenheiten - Hilfe zur Selbsthilfe?
(2006)
Seit dem Betreuungsrechtsänderungsgesetz vom 25.06.1998 ist eine Bevollmächtigung auch in Gesundheitsangelegenheiten gesetzlich zulässig. Sie stellt, neben der Patientenverfügung und der Betreuungsverfügung, eine Möglichkeit für den Betroffenen dar, seine persönlichen Angelegenheiten nach Verlust der Entscheidungsfähigkeit zu regeln. Gemäß § 1896 II 2 BGB muss sie aber geeignet sein, die staatliche Betreuung zu ersetzen. Die Möglichkeit der Ersetzung der staatlichen Betreuung durch einen Bevollmächtigten sollte nach dem Willen des Gesetzgebers nicht nur das Selbstbestimmungsrecht des Betroffenen stärken, sondern auch die Gerichte entlasten. Jedoch erfüllten sich die Erwartungen des Gesetzgebers nicht. Die Versuche, die Vorsorgevollmacht mit dem zum 01.01.1999 in Kraft getretenen Betreuungsrechtsänderungsgesetz weiterhin zu stärken, erbrachten ebenfalls nicht den gewünschten Erfolg. Der Misserfolg bei der Einführung des Rechtsinstituts der Vorsorgevollmacht ist zum einen darauf zurückzuführen, dass bei den Bürgerinnen und Bürgern Unsicherheit darüber herrscht, unter welchen Voraussetzungen diese Vollmachten zu beachten sind. Wirksamkeitserfordernisse und Inhalte von Vorsorgevollmachten hat der Gesetzgeber nicht besonders geregelt. Zum anderen wurde mit Inkrafttretens des 1. Betreuungsrechtsänderungsgesetzes am 01.01.1999 der Vorsorgevollmacht in Gesundheitsangelegenheit unzweifelhaft die Attraktivität genommen. Um Missbrauchsgefahren durch den Bevollmächtigten vorzubeugen, untersteht sie in bestimmten Fällen nun auch der vormundschaftsgerichtlichen Genehmigung, so dass sie sich nicht mehr als geeignetes Mittel für den Betroffenen erweist, seinen Willen – die gänzliche Vermeidung staatlicher Einmischung – durchzusetzen. Und natürlich führt dieser Genehmigungsvorbehalt auch nicht zur Entlastung der Gerichte. Die vorliegende Arbeit widmet sich den aufgezeigten Problemen und versucht eine gangbare Lösung zu finden, die die Interessen aller Beteiligten berücksichtigt. Hierbei beschäftigt sie sich mit der Frage, welche Möglichkeiten der Rechtsgestaltung und Begründung des rechtsgeschäftlich autorisierten Handelns in Gesundheitsangelegenheiten das geltende Recht zur Verfügung stellt, um den praktischen Bedürfnissen der privaten Gesundheitsvorsorge gerecht zu werden und insbesondere dem Problem der Missbrauchsgefahr durch die Vertrauensperson am besten zu begegnen. In diesem Zusammenhang werden sowohl die Wirksamkeitsvoraussetzungen, die zur Missbrauchsprävention einen wichtigen Beitrag leisten können, herausgestellt als auch die inhaltlichen Grenzen der privaten Vorsorgeverfügung behandelt.
Das Opc-Protein ist ein Außenmembranprotein von Meningokokken, das über extrazelluläre Matrixproteine mit Integrinen der Wirtszelle interagiert. Opc ist in Menschen immunogen und induziert bakterizide Antikörper. Das Opc-Protein wurde daher als aussichtsreicher Impfstoff-Kandidat angesehen, da es außerdem relativ gut konserviert ist. Allerdings wird das Opc-Protein nicht von allen Meningokokkenstämmen exprimiert. Einerseits fehlt das opc-Gen in einigen klonalen Komplexen (z.B. ST-8, ST-11, ST-53), andererseits ist die Opc-Expression nicht konstitutiv wegen einer phasenvariablen Transkription, die auf einem Poly-Cytidin-Bereich im Promotor des opc-Gens beruht.
In dieser Arbeit wurde die Präsenz des opc-Gens und die Opc-Expression in zwei großen Sammlungen deutscher Meningokokkenisolate von invasiven Erkrankungen (n=1141) und gesunden Trägern (n=792) untersucht.
Das opc-Gen war bei 71% der invasiven und 77% der Trägerstämme nachweisbar. Der größte Teil der opc-Gen negativen Stämme gehörte zu den klonalen Komplexen ST-8, ST-11, ST-213, ST-231, ST-334 und ST-53.
Der Anteil opc-positiver Stämme, die Opc in vitro exprimieren, war bei den invasiven Stämmen kleiner als bei den Trägerstämmen (13% vs. 29%, p<0,001, Chi-square-Test).
Der größere Anteil Opc-exprimierender Trägerstämme ist u.a. am ehesten mit der Überrepräsentation von wenig pathogenen klonalen Komplexen (ST-23, ST-35, ST-198) mit einer hohen Opc-Expressionsrate zu erklären.
24 von den 176 invasiven Stämmen mit einer Anzahl von 11 - 14 Cs in der Promotor-Region, die die Opc-Expression begünstigt, zeigten weder im ELISA noch im Westernblot eine Opc-Expression. Bei 14 dieser 24 Stämme wurde als Ursache ein phasenvariabler, intragenischer Poly-Adenin-Bereich identifiziert, der zu einer Leserasterverschiebung führte.
Die Vermutung mehrerer Autoren, dass die Opc-Expression mit dem klinischen Bild der Meningitis verknüpft ist, konnte mit der hier genutzten großen Stammsammlung nicht bestätigt werden. Invasive Stämme, die das Opc-Protein exprimierten, wurden genauso häufig von Patienten mit dem klinischen Bild der Meningitis isoliert wie Stämme, die das Opc-Protein nicht exprimierten (46% vs. 47%, Chi-square-Test: p<0,9). Allerdings gibt es eine starke Assoziation der Gegenwart des opc-Gens mit dem klinischen Merkmal Meningitis. Dieser Befund gibt Anlass zu der Hypothese, dass in vitro und in vivo Expression von Opc sich unterscheiden.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das Opc-Protein nur in 19,8% aller Isolate (invasive und Trägerstämme zusammengenommen) exprimiert wurde. Es zeigte sich eine Tendenz zu häufigerer Opc-Expression in apathogenen Trägerisolaten. Das Vorhandensein des opc-Gens, nicht aber die in vitro Expression konnten mit dem klinischen Merkmal Meningitis assoziiert werden. Zusätzlich wurde ein weiterer Mechanismus der intragenischen Phasenvariation beschrieben.
Das postoperativ neu aufgetretene Vorhofflimmern (POAF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung nach einer Herzoperation und mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden. Das Ziel der Studie war fibrotische und inflammatorische Biomarker sowie die kalziuminduzierte Kontraktionskraft im linken und rechten Vorhof als Prädiktoren für POAF zu bewerten.
Von den 229 eingeschlossenen Patienten im Sinusrhythmus, die sich einer elektiven Herzbypass-Operation unterzogen haben entwickelten 38 Patienten ein POAF. Klinische und laborchemische Daten sowie echokardiographische Befunde wurden erhoben und kalziuminduzierte Kraftmessungen von geskinnten linken und rechten atrialen Muskelfasern durchgeführt.
Patienten mit POAF waren älter, hatten signifikant größere LA-Fläche und RA-Fläche, eine höhere Prävalenz der arteriellen Hypertonie und signifikant geringere TAPSE-Werte. Von den getesteten Biomarkern für Fibrose und Entzündung waren MMP-9 und Pentraxin-3 signifikant verringert und NT-Pro-BNP und GDF-15 signifikant erhöht.
Patienten mit POAF hatten zusätzlich signifikant niedrigere LA-Kraftwerte (pCa 5,5 bis 4,52; p <0,04) und RA-Kraftwerte (pCa 5,0 bis pCa 4,52; p <0,04). Die univariate Analyse ergab den LA-Kraftwert bei pCa 5,5 (p = 0,033), das fortgeschrittene Alter (p = 0,033), die LA-Fläche (p = 0,013), die RA-Fläche (p = 0,081) und das TAPSE (p = 0,01) als unabhängige Prädiktoren für POAF.
Die Berücksichtigung dieser Parameter könnte die Identifizierung und Risikostratifizierung von Patienten mit POAF-Risiko unterstützen.
Vorhofkatheter als Hämodialysezugang : Evaluation in einer retrospektiven, multizentrischen Studie
(2009)
Entgegen der Leitlinienempfehlung der K/DOQI, welche als Gefäßzugang zur Hämodialyse eindeutig die Anlage eines nativen AV-Shunts empfiehlt, erfreut sich der subcutan getunnelte, mit einer Muffe versehene Vorhofkatheter weltweit wachsender Beliebtheit und wird mit zunehmender Häufigkeit eingesetzt. Gründe für die ablehnende Haltung gegenüber der Langzeitdialyse mittels Vorhofkatheter ist die in verschiedenen Studien eruierte hohe Komplikationsrate in Form von Katheterthrombosen und Infektionen sowie die im Vergleich zu Shunts und Grafts geringere Blutflussrate. Dafür spricht der relativ geringe Implantationsaufwand und die sofortige Verfügbarkeit des Gefäßzuganges beim älteren, multimorbiden Pat. mit schlechtem peripheren Gefäßstatus. Der kardial erkrankte Pat. profitiert zudem durch die geringe Kreislaufbelastung. Die vorliegende retrospektive, multizentrische Studie beobachtete 63 Pat. mit 67 implantierten Vorhofkathetern. Ziel war es die Langzeitdialyse mit dieser Zugangsform auf aufgetretene Komplikationen und die erreichte Effizienz zu untersuchen Das Beobachtungsvolumen umfasste 31502 Kathetertage (86,3 Jahre). Der untersuchte Beobachtungszeitraum umfasst den 01. Januar 1998 bis 01. Juni 2004. Das Durchschnittsalter innerhalb des Patientenkollektivs betrug bei Einschleusung in die Studie 74,8 Jahre. Die diabetische Nephropathie war in 46% die Grunderkrankung, welche zur Dialysepflicht führte; das Patientenkollektiv war zudem in hohem Maße kardial erkrankt. In 40,3% der beobachteten Vorhofkatheter trat bei einer durchschnittlichen Überlebensspanne von 374,9 Tagen keine Funktionsstörung auf. 51% der Vorhofkatheter waren bei Beobachtungsende in einem funktionsfähigen Zustand. In 36% terminierte der Patiententod das Ende des Beobachtungszeitraumes. In 57,9% der Vorhofkatheter traten Komplikationen auf. Insgesamt wurden 1,75 Komplikationen pro Katheterjahr beobachtet. Die Katheterthrombose war mit 1,5 Ereignissen pro Katheterjahr die mit Abstand häufigste Komplikation, hierbei konnten 90,6% der aufgetretenen Katheterthrombosen ambulant mittels lokaler Lysetherapie behoben werden. Die gefürchtete Kathetersepsis trat mit 0,03 Ereignissen pro Katheterjahr äußerst selten auf. Für linksseitig implantierte Vorhofkatheter wurde eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer katheterassoziierten Komplikation (p = 0,033) festgestellt. Übereinstimmend mit anderen Autoren wird daher die Implantation des Vorhofkatheters in die rechte V. jugularis empfohlen. Pat. unter Markumartherapie verzeichneten eine signifikant (p = 0,019) höhere Blutflussrate (MW von 255 ml/min) als Pat. ohne Markumartherapie (MW 232 ml/min). Auf das Auftreten einer Katheterthrombose hatte die Einnahme von Markumar jedoch keinen Einfluss. Zur Prävention kann daher, übereinstimmend mit anderen Autoren, eine prophylaktische Antikoagulation aus Sicherheitsgründen und dem fehlendem Nachweis der Effizienz nicht empfohlen werden. Die innerhalb der ersten sechs Monate nach Implantation erhobenen durchschnittlichen Werte für die Blutflussrate (237,18 ml/min) und die Kt/V (1,42) sprechen für eine effiziente Dialyse mit Erreichen einer adäquaten Dialysedosis. Zusammenfassend können wir von guten Erfahrungen für die Langzeithämodialyse mittels getunnelten, gecufften Vorhofkathetern sprechen. Für überdurchschnittlich alte, multimorbide Patienten mit schlechtem peripheren Gefäßstatus bietet sich ein verlässlicher Zugangsweg bei Gewährleistung einer effizienten Dialyse.
Infektionen mit der Krätzemilbe Sarcoptes scabiei varietas hominis können in Gemeinschaftseinrichtungen wie Krankenhäusern, Altenpflege- oder Behindertenheimen weit reichende Ausbrüche hervorrufen. In einer großen Werkstatt für behinderte Menschen und den angegliederten Wohnheimen kam es ab August 2003 zu einem weit reichenden Skabiesausbruch, welcher sich über 10 Monate hinzog. Erst nachdem Vertreter der Werkstatt und Wohnheime und Ärzte der Universitäts-Hautklinik gemeinsam ein Behandlungskonzept erstellt hatten, konnte die Skabies erfolgreich eingedämmt werden. Aufgrund der dabei gemachten Erfahrungen sowie in der Fachliteratur publizierter Skabiesausbrüche wurde ein umfangreiches Konzept zum Vorgehen bei Skabiesausbrüchen in Gemeinschaftseinrichtungen erstellt.
In der Arbeit wurde die Besiedelung eines künstlich begrenzten Kleinraumes in seinen Beziehungen zu Landschaft und Umwelt diachron über 60 Jahrhunderte seit der Sesshaftwerdung untersucht. Im Mittelpunkt standen Siedlungen, die vor allem anhand von Lesefunden mit Methoden der geographischen Landesforschung erforscht wurden. Zusätzlich wurden mehrphasige Siedlungen im allgemeinen und mehrphasige Siedlungen der Linienbandkeramik hinsichtlich ihrer Einstufung als "Zentraler Ort" untersucht. Neben dem Gesamtuntersuchungsgebiet wurden zusätzlich drei Kleinregionen in ihrer Beziehung zu drei Flusslandschaften betrachtet. Hierbei zeigte sich bereits in der frühen Linienbandkeramik eine Regionalisierung mit enger Bindung an das Flusssystem, bestehend aus jeweils zwei Bächen. Außerdem wurden zwei in Fläche und Forschungsstand vergleichbare Kleinstregionen miteinander verglichen, die sich hinsichtlich des geologischen Untergrundes unterscheiden. Hierbei wurde festgestellt, dass stichbandkeramische Siedlungen immer dort gegründet wurden, wo bereits lange persönliche Beziehungen mit Siedlungen der jüngeren Linienbandkeramik (ausweislich der Funde) bestanden hatten. Die ostunterfränkische Altsiedellandschaft weist ein analoges Präferenzverhalten bei der Wohnplatzwahl und eine ähnliche Siedlungsdynamik wie benachbarte Vergleichsräume auf. Abweichungen fallen vor allem in der älteren Latènezeit auf. Besondere kleinräumige Verhaltensprofile lassen sich nur bei Einzelfallprüfung verstehen, wobei auch nicht mehr auszumachende Unterschiede im Naturraum und spirituelle oder kulturelle Aspekte zu beachten sind
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese multifunktioneller siliciumhaltiger Synthesebausteine, die sich von (Chlormethyl)silanen ableiten und Verbindungen des allgemeinen Formeltyps R(4–n)Si(CH2X)n (n = 2–4; R = organischer Rest; X = funktionelle Gruppe) darstellen. Darüber hinaus wurden funktionalisierte siliciumhaltige Boronsäuren und Epoxide mit einem (2-Halogen-5-pyridyl)silan-Gerüst (Halogen = F, Cl) dargestellt. Die Charakterisierung der Zielverbindungen sowie aller auftretenden Zwischenstufen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 11B, 15N, 19F, 29Si) und elementaranalytische Untersuchungen sowie in ausgewählten Fällen durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse. Die in dieser Arbeit beschriebenen multifunktionellen siliciumhaltigen Synthesebausteine sind zur Synthese neuartiger Silicium-Verbindungen, insbesondere Wirkstoffe, von Interesse und können in einigen Fällen auch als siliciumorganische Chelatliganden zur Komplexierung von Übergangsmetallen verwendet werden.
Der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val158Met Polymorphismus (rs4680) ist am Abbau von Dopamin und Noradrenalin im menschlichen Gehirn beteiligt. In bisherigen Studien konnte gezeigt werden, dass das Met-Allel mit einer erhöhten Reaktivität auf negative Stimuli assoziiert ist. Auf Basis der Tonischen/ Phasischen Dopaminhypothese wird postuliert, dass diese erhöhte Reaktivität auf negative Reize durch defizitäre Disengagementprozesse verursacht sein könnte. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, diese theoretische Annahme mithilfe von Blickbewegungsmessungen zu überprüfen und zu untersuchen, ob die erhöhte Reaktivität sich auch in verlängerten Disengagementlatenzen von negativen Reizen widerspiegelt. Es wurden dafür drei Studien durchgeführt, in denen eine adaptierte Version der emotionalen Antisakkadenaufgabe in Verbindung mit einer Blickbewegungsmessung eingesetzt wurde. In der zweiten Studie wurde zusätzlich eine EEG-Messung durchgeführt. Außerdem wurde in der dritten Studie die Aufmerksamkeitslokation manipuliert. In der ersten und zweiten Studie zeigte sich nicht wie erwartet ein linearer Effekt in Relation zum COMT Val158Met Polymorphismus, sondern ein Heterosiseffekt. Dieser Effekt zeigte sich nur in der einfacheren Prosakkadenbedingung. In der ersten Studie wurde der Heterosiseffekt bei negativen Reizen gefunden, wohingegen in der zweiten Studie der Heterosiseffekt nur in einer EEG- Komponente, der Early Posterior Negativity (EPN), aber sowohl bei positiven als auch negativen Reizen gefunden wurde. In der dritten Studie zeigte sich kein Genotypeffekt. Es wird vermutet, dass der COMT Effekt in der emotionalen Verarbeitung aufgabenspezifisch sein könnte und daher, neben linearen Zusammenhängen, unter bestimmten Umständen auch ein Heterosiseffekt auftreten kann. Die Ergebnisse sollten nicht auf eine männliche Stichprobe generalisiert werden, da in allen Studien lediglich weibliche Versuchspersonen teilnahmen.
Vom Monomer zum Polymer: Iterative Synthese und optische Spektroskopie von Squarain-Oligomeren
(2022)
Mittels einer Schutzgruppenstrategie wurden Squarain-basierte monodisperse Oligomere synthetisiert. Die lösungsmittelabhängigen Konformationen (Random Coil vs. Helix) wie auch der Faltungsprozess der Homooligomere wurden mittels optischer Spektroskopie, verschiedener NMR-Experimenten, Kleinwinkelneutronenstreuungsexperimenten sowie quantenchemischen Berechnungen näher beleuchtet. Die optisch-spektroskopischen Beobachtungen wurden mithilfe der Exzitonenkopplungstheorie und einer Orientierungs- und Winkelabhängigkeit der Übergangsdipolmomente der Oligomere erklärt. Der hohe Windungsabstand der helikalen Konformation führt zu einer Interkalation von Lösungsmittel, wodurch eine Art Klathrat gebildet wird. Zusätzlich wurden mittels eines Frenkel-Exzitonenmodells die Absorptions- und Fluoreszenzspektren modelliert. Es konnten die Exzitonendelokalisationslängen abgeschätzt und die Auswirkung der energetischen und strukturellen Unordnungen auf die Absorptions- und Fluoreszenzspektren bestimmt werden. Die Absorptionsspektren werden vorwiegend durch strukturelle Unordnungen verbreitert, die Fluoreszenzspektren dagegen von energetischen Übergangsenergieabweichungen.
Weiterhin wurden auch alternierende Squarain-Cooligomere synthetisiert und mittels optischer Spektroskopie untersucht. Es wurde, abhängig von dem gewählten Lösungsmittel, eine Verschiebung der Hauptbande beobachtet, was durch einen Random Coil vs. helikale-/schlaufenartige Konformation erklärt wird. Gestützt wurde dies mittels quantenchemischen Berechnungen der jeweiligen Konformationen.
Abschließend wurden alternierende Squarain-Copolymere synthetisiert, in verschiedenen Größen aufgetrennt und mittels optischer Spektroskopie untersucht. Mittels EEI2D-Experimenten wurde die Exzitonendynamik in Abhängigkeit von der Kettenlänge eingehender untersucht. Hierbei wird eine steigende, aber relativ abnehmende Kohärenzlänge bestimmt, die Auswirkungen auf die Exzitonendynamik hat. Der Exzitonentransport weist erst wellenförmiges und dann subdiffuses Verhalten auf.
Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen sind häufig entscheidend beteiligt an verschiedenen einer Infektion oder malignen Erkrankung zugrunde liegenden molekularen Erkennungs-prozessen, die zu Adhäsion, Zell-Zell-Interaktion sowie Immunreaktion und -toleranz führen. Trotz der hohen Relevanz für Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen sind die betreffenden Strukturen und Mechanismen bisher nur ungenügend untersucht und verstanden. Ziel dieser stark interdisziplinär angelegten Arbeit war es daher, Methoden der Fachbereiche Chemie und Pharmazie, Biologie und Medizin, aber auch Physik zu kombinieren, um Kohlenhydraterkennungsprozesse im Detail zu untersuchen und auf dieser Basis strukturell neuartige diagnostische und therapeutische Anwendungen zu entwerfen.
Die hochkomplexe Zusammensetzung einer Zelloberfläche wurde zunächst auf ihren Glycan-anteil reduziert und stark vereinfacht auf der Oberfläche sogenannter Glycochips imitiert. Die verwendeten Systeme auf Basis einer Gold- bzw. Glasoberfläche ergänzen sich optimal in ihrer Eignung für komplementäre analytische Methoden wie Massenspektrometrie sowie quantifizierbare Fluoreszenzspektroskopie.
Der Übergang auf die lebende Zelloberfläche gelang mit Hilfe des Metabolic Glyco-engineering, das die kovalente Präsentation definierter Motive durch eine Cycloaddition zwischen zwei bioorthogonalen Reaktionspartnern (z.B. Azid und Alkin) ermöglicht.
Auf diese Weise wurden in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Sauer (Universität Würzburg) zunächst die Dichte und Verteilung verschiedener Oberflächenglycane auf humanen Zellen mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie (dSTORM) bestimmt. Diese Parameter zeigten im Modell des Glycochips einen entscheidenden Einfluss auf Bindungsereignisse und multivalente Erkennung und zählen auch auf natürlichen Zelloberflächen – in engem Zusammenhang mit der lateralen und temporalen Dynamik der Motive – zu den wichtigen Faktoren molekularer Erkennungsprozesse.
Die gezielte Modifikation zellulärer Oberflächenglycane eignet sich aber auch selbst als Methode zur Beeinflussung molekularer Wechselwirkungsprozesse. Dies wurde anhand des humanpathogenen Bakteriums S. aureus gezeigt, dessen Adhäsion auf Epithelzellen der Blasenwand durch Metabolic Glycoengineering partiell unterdrückt werden konnte.
In einem ergänzenden Projekt wurden zwei potentielle Metabolite eines konventionellen Antibiotikums – des Nitroxolins – mit bakteriostatischer sowie antiadhäsiver Wirksamkeit dargestellt. Diese dienten als Referenzsubstanzen zur Verifizierung der postulierten Struktur der Derivate, werden aber auch selbst auf ihr Wirkprofil hin untersucht. Gleichzeitig stehen sie zusammen mit der Grundverbindung zudem als Referenz für die Wirkstärke potentieller neu entwickelter Antiadhäsiva zur Verfügung.
Volumenregulatorische Transportwege von anorganischen und organischen Osmolyten in Säugetierzellen
(2014)
Die Aufrechterhaltung des Zellvolumens unter variablen osmotischen Bedingungen stellt für nahezu alle tierischen Zellen eine essenzielle Aufgabe dar. Um regulatorische Volumenanpassungen vorzunehmen besitzen sie daher effektive Mechanismen, mit deren Hilfe der zelluläre Gehalt an organischen und anorganischen Osmolyten erhöht (= regulatorische Volumenzunahme; RVI) oder gesenkt (= regulatorische Volumenabnahme; RVD) werden kann. Trotz langjähriger Forschung auf diesem Gebiet konnten die hieran beteiligten Transportwege für Osmolyte bisher nur unvollständig aufgeklärt werden.
Insbesondere bei T-Lymphozyten sind wichtige Zellfunktionen wie die Proliferation, Migration und die T-Zell-Aktivierung eng mit volumenregulatorischen Mechanismen verbunden. Bei all diesen Prozessen sind u. a. unterschiedliche Kaliumkanäle beteiligt, die insbesondere für die pharmakologische Manipulation von Immunsystemprozessen von wissenschaftlichem Interesse sind. Bisherige Modelle der hypotonen Volumenregulation von T-Lymphozyten berücksichtigen lediglich den spannungsabhängigen KV1.3 sowie den Ca2+-aktivierten IKCa1-Kanal, die zur Klasse der 6TM/P-K+-Kanäle gehören.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde eine potentielle Rolle von kürzlich entdeckten Zwei-Poren Domänen Kaliumkanälen (K2P) am RVD von murinen und humanen primären CD4+-T-Lymphozyten untersucht. In einem kombinierten genetischen und pharmakologischen Ansatz mittels knockout-Tiermodellen und dem Einsatz kanalspezifischer Inhibitoren konnte mithilfe zellvolumetrischer Analysen gezeigt werden, dass die K2P-Vertreter TASK1, TASK2, TASK3 und TRESK maßgeblich am schwellungsaktivierten Efflux von K+ beteiligt sind. Beurteilt an den Ergebnissen dieser Untersuchung sind der spannungsabhängige TASK2- und der Ca2+-aktivierte TRESK-Kanal für die hypotone Volumenregulation in T-Zellen deutlich bedeutender als TASK1 und TASK3. Der Beitrag der Kanäle TASK2 und TRESK am RVD-Prozess war über dies vergleichbar mit dessen des bisher bekannten KV1.3-Kanals. In dieser Arbeit wurde damit erstmals eine Beteiligung der K2P-Kanäle am RVD muriner und humaner CD4+-Lymphozyten identifiziert. Aufgrund der engen Verbindung zwischen T-Zell-Funktion und der Volumenregulation können Zwei-Poren Domänen K+-Kanäle damit in den engeren Kreis potentieller immunmodulierende Angriffspunkte aufgefasst werden.
Im zweiten und umfangreicheren Teil dieser Arbeit wurden darüber hinaus die schwellungsaktivierten Transportwege für organische Osmolyte (small organic osmolytes; SOOs) untersucht. SOOs stellen chemisch inerte Verbindungen dar, zu denen vor allem Polyole (Sorbitol, myo-Inositol), Methylamine (Betain, α-Glycerophosphocholin) sowie Aminosäuren (α- bzw. β-Alanin und Prolin) und deren Derivate (Taurin) zählen. Da SOOs weder die zelluläre Struktur noch die Funktion von Makromolekülen beeinträchtigen, sind sie wichtige Instrumente der Volumenregulation, die sich in hohen Konzentrationen im Zytosol nahezu aller Zellen wiederfinden. Werden tierische Zellen mit hypotonen Bedingungen konfrontiert, dann ist bei nahezu allen Zellen die Freisetzung organischer Osmolyte zu beobachten, wodurch die zelluläre Osmolarität unabhängig von Elektrolyten angepasst werden kann. Trotz der wichtigen Funktion der SOOs in der Osmoregulation tierischer Zellen konnte die molekulare Identität beteiligter Effluxwege (Kanäle bzw. Transporter) bisher nicht aufgeklärt werden.
Ungeachtet der molekularen Identität der SOO-Effluxwege war es aus zahlreichen biotechnologischen Anwendungen zu Beginn dieser Arbeit bekannt, dass die schwellungsaktivierten Transportwege für organische Osmolyte eine größenselektive Permeabilität für eine Reihe monomerer Zucker und verwandter Verbindungen aufweisen. Um diese Größenselektivität näher zu charakterisieren, wurde im ersten Schritt die schwellungsaktivierte Membranpermeabilität für eine Reihe strukturell homogener Polyethylenglykole unterschiedlicher Polymerlänge (PEG200–1500; hydrodynamische Radien zwischen ~0,5-1,5 nm) unter iso- und hypotonen Bedingungen in Jurkat-Lymphozyten untersucht. Unter milden hypotonen Bedingungen (200 mOsm) war die Plasmamembran der untersuchten Lymphozyten für PEG300-1500 undurchlässig, was aus der Fähigkeit der Zellen zur hypotonen Volumenregulation geschlossen werden konnte. Darüber hinaus wurde RVD in stark hypotonen Lösungen (100 mOsm) mit PEG600-1500 beobachtet, während PEG300-400 unter vergleichbaren osmotischen Bedingungen die Volumenregulation der Zellen inhibierten. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass starkes hypotones Zellschwellen der Lymphozyten zur Permeabilisierung der Plasmamembran für PEG300-400, nicht jedoch für PEG600-1500, führt. Anhand der hydrodynamischen Radien Rh der verwendeten PEGs konnte ein cutoff-Radius von ~0,74 nm für schwellungsaktivierte Transportwege organischer Osmolyte bestimmt werden. Da diese schwellungsaktivierten Transportwege vielfältig für Zellbeladungstechniken verwendet werden, könnte dieses Ergebnis für zahlreiche biotechnologische und biomedizinische Anwendungen von Interesse sein.
Im zweiten Schritt wurde der Versuch unternommen, potentielle Transportwege für organische Osmolyte im RVD-Prozess molekular zu identifizieren. Da es grundlegend ungeklärt war, wie viele unterschiedliche Transporter bzw. Kanäle am Efflux der zahlreichen organischen Osmolyte beteiligt sind, erfolgte zunächst die vergleichende Analyse des schwellungsaktivierten Membrantransports strukturell verschiedener SOOs einschließlich der Aminosulfonsäure Taurin und des Polyols myo-Inositol. Hierbei wurde erstmals gezeigt, dass die schwellungsaktivierten Transportwege für Taurin und myo-Inositol deutlich unterschiedliche Aktivitätsprofile aufweisen. Während der Taurintransport bereits unter milden hypotonen Bedingungen, d.h. nach einer geringen Absenkung der Osmolalität von 300 auf ~230 mOsm, aktiviert wurde, erfolgte die Aktivierung der Membranpermeabilität für myo-Inositol bei einer viel niedrigeren Osmolalität von ~150 mOsm. Darüber hinaus wiesen die beiden Transportwege unter vergleichbarem hypotonen Stress von 100 mOsm deutlich unterschiedliche Aktivitätsdauern auf (Transport von Taurin ~95 min und myo-Inositol ~40 min). Somit deuteten diese Ergebnisse erstmals auf substrat-spezifische Transportwege für SOOs hin, die voneinander stark abweichende osmotische Aktivierungsprofile besitzen.
Als aussichtsreiche Kandidaten für diese Transportwege wurden zwei Mitglieder der Gruppe der Solute Carrier (SLC) untersucht, die klare Übereinstimmungen mit den gesuchten Transportern für SOOs aufweisen. Daher wurde im Weiteren eine RVD-Beteiligung dieser Transportergruppe mit einer Kombination aus molekularbiologischer und konventioneller bzw. hochaufgelöster mikroskopischen Techniken überprüft. Die semiqantitativen RT-PCR-Ergebnisse dieser Arbeit zeigen dabei, dass die Gentranskription der potentiellen SOO-Transporter SLC5A3 und SLC6A6 in den untersuchten Zelllinien Jurkat, HEK wie auch HepG2-Zellen durch hypotone Bedingungen deutlich verstärkt wird. Hierbei nimmt der zelluläre mRNA-Gehalt der Gene SLC5A3 zwischen 20-60% und SLC6A6 um 30-100% innerhalb von 10-20 min zu, was auf eine potentielle RVD-Beteiligung von SLC-Transportern hindeutet. Ausgehend von diesem Ergebnis wurde daraufhin die zelluläre Lokalisation des SLC5A3-Transporters unter isotonen und hypotonen Bedingungen mikroskopisch untersucht. Wie anhand der konfokalen lasermikroskopischen Untersuchung zu erkennen ist, findet unter hypotoner Stimulation eine zelluläre Umverteilung des mit EGFP fluoreszenzmarkierten Proteins SLC5A3 statt. Innerhalb von 10 min wird der Transporter dabei von intrazellulären Regionen in Richtung Plasmamembran verlagert. Darüber hinaus konnte mit Hilfe der hochauflösenden Mikroskopie-Technik dSTORM gezeigt werden, dass der Transporter SLC5A3 unter hypotoner Stimulation verstärkt mit der Plasmamembran assoziiert vorliegt. Diese verstärkte Membranassoziation des SLC5A3-Proteins deutet damit auf einen schwellungsinduzierten exozytotischen Einbau des Transporters hin.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen damit erstmals, dass SLC-Transporter wie SLC5A3, SLC6A6 und vermutlich andere Vertreter der SLC-Superfamilie potentiell am Mechanismus der hypotonen Volumenregulation beteiligt sind. Da SLC-Transporter als wichtige Transportsysteme für Therapeutika angesehen werden und die Mechanismen der Volumenregulation bereits in zahlreichen biotechnologischen Anwendungen implementiert sind, könnte der hier aufgedeckte Zusammenhang einen Erkenntnisgewinn für zahlreiche biomedizinische Forschungsgebiete darstellen.
Die Arbeit geht der Frage nach, ob und welchen Beitrag Fachgerichte leisten können, im Umweltrecht auftretende Mängel auf exekutiver Ebene durch Rechtsschutzgewährung zu kompensieren. Gegenstand des ersten Kapitels ist die Darstellung der Entwicklung des nationalen, internationalen und supranationalen Umweltrechts. Das zweite Kapitel widmet sich den Vollzugsdefiziten im deutschen Umweltrecht. Im dritten Kapitel werden bestehende Durch- und Umsetzungsschwierigkeiten im Rahmen internationaler und europäischer Umweltpolitik aufgezeigt. Mögliche Durchsetzungsmeachnismen stehen im Mittelpunkt des vierten Kapitels, wobei die Mechanismen des Europäischen Umweltrechts einen Schwerpunkt bilden. Den Untersuchungsgegenstand des fünften Kapitels bildet die gerichtliche Durchsetzbarkeit umweltrechtlicher Vorgaben. Daran knüpft auch das sechste Kapitel an, in welchem ein Überblick über internationale, supranationale und verfassungsrechtliche Anforderungen an die Ausgestaltung des Rechtsschutzes im Umweltrecht behandelt wird. Die Arbeit schließt mit dem Versuch, denkbare Lösungsansätze zu einer umweltschutzfreundlicheren Ausgestaltung des deutschen Verfahrens- und Prozessrechts aufzuzeigen.
Magnetic Particle Imaging (MPI) ist ein neuartiges tomographisches Bildgebungsverfahren,
welches in der Lage ist, dreidimensional die Verteilung von superparamagnetischen
Nanopartikeln zu detektieren. Aufgrund des direkten Nachweises
des Tracers ist MPI ein sehr schnelles und sensitives Verfahren [12] und benötigt für
eine Einordnung des Tracers (z.B. im Gewebe) eine weitere bildgebende Modalität
wie die Magnetresonanztomographie (MRI) oder die Computertomographie. Die
strukturelle Einordnung wird häufig mit dem Fusion-Imaging-Verfahren durchgeführt,
bei dem die Proben separat in den Geräten vermessen und die Datensätze
retrospektiv korreliert werden [75][76]. In einem ersten Experiment wurde bereits
ein Traveling-Wave-MPI-Scanner (TWMPI) [17] mit einem Niederfeld-MRI-Scanner
kombiniert und die ersten Hybridmessung durchgeführt [15]. Der technische Aufwand,
zwei separate Geräte aufzubauen sowie die Tatsache, dass ein MRI-Gerät
bei 30mT sehr lange benötigt, diente als Motivation für ein integriertes TWMPIMRI-
Hybridsystem, bei dem das dynamische lineare Gradientenarray (dLGA) eines
TWMPI-Scanners intrinsisch das B0-Feld für ein MRI-Gerät erzeugen sollte.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Grundlagen für einen integrierten TWMPI-MRIHybridscanner
zu schaffen. Die Geometrie des dLGAs sollte dabei nicht verändert
werden, damit TWMPI-Messungen weiterhin ohne Einschränkungen möglich sind.
Zusammenfassend werden hier noch mal die wichtigsten Schritte und Ergebnisse
dieser Arbeit aufgezeigt.
Zu Beginn dieser Arbeit wurde mittels Magnetfeldsimulationen nach einer geeigneten
Stromverteilung gesucht, um allein mit dem dLGA ein ausreichend homogenes
Magnetfeld erzeugen zu können. Die Ergebnisse der Simulationen zeigten,
dass bereits zwei unterschiedliche Ströme in 14 der 20 Einzelspulen des dLGAs
genügten, um ein Field of View (FOV) mit der Größe 36mm x 12mm mit ausreichender
Homogenität zu erreichen. Die Homogenität innerhalb des FOVs betrug
dabei 3000 ppm. Für die angestrebte Feldstärke von 235mT waren Stromstärken
von 129A und 124A nötig.
Die hohen Ströme des dLGAs erforderten die Entwicklung eines dafür angepassten
Verstärkers. Das ursprüngliche Konzept, welches auf einem linear angesteuerten
Leistungstransistors aufbaute, wurde in zahlreichen Schritten so weit verbessert,
dass die nötigen Stromstärken stabil an- und ausgeschaltet werden konnten.
Mithilfe eines Ganzkörper-MRIs konnte erstmals das B0-Feld des dLGAs, welches
durch den selbstgebauten Verstärker erzeugt wurde, gemessen und mit der Simulation
verglichen werden. Zwischen den beiden Verläufen zeigte sich eine qualitativ
gute Übereinstimmung.
Das Finden des NMR-Signals stellte wegen des selbstgebauten Verstärkers eine
Herausforderung dar, da zu diesem Zeitpunkt die nötige Präzision noch nicht erreicht
wurde und der wichtigste Parameter, die Magnetfeldstärke im dLGA, nicht
gemessen werden konnte. Dagegen konnte die Länge der Pulse für die Spin-Echo-
Sequenz sehr gut gemessen werden, jedoch war der optimale Wert noch nicht bekannt.
Durch iterative Messungen wurden die richtigen Einstellungen gefunden,
die nach Änderungen an der Hardware jeweils angepasst wurden.
Die Performanz des Verstärkers konnte anhand wiederholter Messungen des NMRSignals
genauer untersucht werden. Es zeigte sich, dass die Präzision weiter verbessert
werden musste, um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten. Mithilfe des
NMR-Signals konnten auch das B0-Feld ausgemessen werden. Es zeigte eine gute
Übereinstimmung zur Simulation. Mithilfe von vier Segmentspulen des dLGAs
war es möglich einen linearen Gradienten entlang der z-Achse zu erzeugen. Ein
Gradient wurde zusätzlich zum B0-Feld geschaltet und ebenfalls ausgemessen.
Auch dieser Verlauf zeigte eine gute Übereinstimmung zur Simulation.
Mithilfe des Gradienten wurde erfolgreich die Frequenzkodierung und die Phasenkodierung
implementiert, durch die bei beiden Messungen zwei Proben anhand
des Ortes unterschieden werden konnten. Damit war die Entwicklung des MRIScanners
abgeschlossen.
Der Aufbau des TWMPI-Scanners benötigte neben dem Bau des dLGAs die Anfertigung
von Sattelspulen. Für die MPI-Messungen konnte der fehlende Teil der
Sendekette sowie die gesamte Empfangskette von einer früheren Version benutzt
werden. Auch für das MPI wurde die Funktionalität mithilfe einer Punktprobe und
eines Phantoms überprüft, allerdings hier in zwei Dimensionen.
Die Erweiterung zu einem Hybridscanner erforderte weitere Modifikationen gegenüber
einem reinen TWMPI- bzw. MRI-Scanner. Es musste ein Weg gefunden
werden, die Beschaltung des dLGAs für die jeweilige Modalität zügig anzupassen.
Dafür wurde ein Steckbrett gebaut, das es erlaubt, die Verkabelung des dLGAs in
kurzer Zeit zu ändern. Außerdem mussten innerhalb des dLGAs die Sattelspulen
und die Empfangsspule des TWMPIs sowie die Empfangsspule des MRIs untergebracht
werden. Ein modulares System erlaubte die gleichzeitige Anordnung aller
Komponenten innerhalb des dLGAs. Das messbare FOV des MRIs ist der Homogenität
des B0-Feldes angepasst, das FOV des TWMPI ist ausgedehnter.
Zum Ende dieser Arbeit wurde erfolgreich eine Hybridmessung durchgeführt. Das
Phantom bestand aus je zwei Kugeln gefüllt mit Öl und mit einem MPI-Tracer
(Resovist). Mit TWMPI war die räumliche Abbildung der Resovistkugeln möglich,
während mit MRI die der Ölkugeln möglich war. Diese in situ Messung zeigte die
erfolgreiche Umsetzung des Konzeptes für den TWMPI-MRI-Hybridscanner.
Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit die Grundlagen für einen TWMPIMRI-
Hybridscanner gelegt. Die größte Schwierigkeit bestand darin, ein ausreichend
homogenes B0-Feld für das MRI zu erzeugen, mit dem man ein gutes NMRSignal
aufnehmen konnte. Mit einer einfachen Stromverteilung, bestehend aus zwei
unterschiedlichen Strömen, konnte ein ausreichend homogenes B0-Feld erzeugt
werden. Durch komplexere Stromverteilungen lässt sich die Homogenität noch verbessern
und somit das FOV vergrößern.
Die MRI-Bildgebung wurde in dieser Arbeit für eine Dimension implementiert und
soll in fortführenden Arbeiten auf 2D und 3D ausgedehnt werden. Letztendlich
soll anhand eines MRI-Bildes die Partikelverteilung des MPI-Tracers in Lebewesen
deren Anatomie zugeordnet werden. In [76][77][78] sind die ersten präklinischen
Anwendungen mit dem TWMPI-Scanner durchgeführt worden. Diese Anwendungen
erlangen eine höhere Aussagekraft durch die zusätzlichen Informationen eines
TWMPI-MRI-Hybridscanners.
In weiteren Arbeiten sollte zusätzlich die Größe des FOVs für das MRI erweitert
werden. Außerdem macht es Sinn, einen elektronischen Schalter zum Umschalten
des dLGAs zwischen MRI und MPI zu realisieren.
Die nächste Version des Hybridscanners könnte beispielsweise ein komplett neu
gestaltetes dLGA enthalten, in dem jede Segmentspule in radialer Richtung einmal
geteilt wird und dadurch in eine innere und eine äußere Spule zerlegt wird. Für
das MRI werden die beiden Spulenteile gegen geschaltet, um ein homogenes Feld
in radialer Richtung zu erhalten. Für das TWMPI werden die Spulenteile gleichgeschaltet,
um einen möglichst starken Feldgradienten zu erreichen.
In dieser Arbeit wurde für die nächste Version eines TWMPI-MRI-Hybridscanners
viel Wissen generiert, das äußerst hilfreich für das neue Design sein wird. Anhand
der Vermessung des B0-Feldes hat sich gezeigt, dass die simulierten Magnetfelder
gut mit den gemessenen Magnetfeldern übereinstimmen. Außerdem wurde viel
gelernt über die Kombination von TWMPI mit MRI.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang des depressiven Syndroms mit dem Vitamin D-Spiegel an einer Stichprobe gerontopsychiatrischer Patienten (n = 140) der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg untersucht. Die Depressivität der Patienten zu Beginn und im Verlauf der Behandlung wurde zum einen mittels der ICD-10-Klassifikation, zum anderen mittels des Scores auf der GDS- und Hamilton-Skala zu Beginn und Ende des Aufenthalts in der Tagesklinik sowie bei einer poststationären Kontrolle bestimmt. Der Vitamin D-Spiegel wurde bei Behandlungsbeginn bestimmt und im Falle eines Mangels 1000 IU Vitamin D am Tag oral substituiert. Hierbei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Ausprägung des depressiven Syndroms und dem Vitamin D-Spiegel zu Beginn der Behandlung. Dagegen stellte sich heraus, dass Patienten mit einem höheren Spiegel eine deutlichere Verbesserung der depressiven Symptome auf der GDS im Verlauf der Behandlung erfuhren. Außerdem bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen BMI und Vitamin D-Spiegel sowie eine Abhängigkeit der Spiegelhöhe von der Jahreszeit. Vitamin D könnte nach den Ergebnissen dieser Studie möglicherweise eine wirkungssteigernde und nebenwirkungsarme Komedikation in der antidepressiven Therapie von älteren psychisch erkrankten Menschen darstellen. Es bedarf weiterer ausführlicher Forschung über den neurophysiologischen Zusammenhang zwischen Vitamin D und der Schwere einer depressiven Erkrankung. Besonders hinsichtlich der Verwendung von Vitamin D als Komedikation gilt es, weitere intensive Forschung in Form von gut designten, randomisierten Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Interventionsstudien zu betreiben, um die Therapie von depressiven Patienten im höheren Lebensalter weiter zu verbessern.
Advanced Glycation Endproducts (AGEs) akkumulieren bei zunehmendem Alter. Die Haut ist das einzige Organ der durch ultraviolettes Licht ausgelösten Vitamin D Synthese. Die Akkumulation von AGEs in der Haut könnte die Synthese von Vitamin D stören, während Mikroinflammation und oxidativer Stress (beides mit Vitamin D-Mangel assoziiert), sowohl die toxischen Effekte der AGEs, als auch deren Bildung selbst verstärken könnten. Wir untersuchten zunächst potentielle Zusammenhänge zwischen zirkulierendem Vitamin D3, AGEs im Blut und AGEs in der Haut mit Markern für Inflammation und oxidativem Stress bei Nichtdiabetikern. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 146 Probanden (119 gesunde Probanden und 27 Patienten mit arterieller Hypertonie; 73 Männer und 73 Frauen; durchschnittliches Alter 57.0 ± 15.5 Jahre). Mit Hilfe des AGE-Readers wurden die Advanced Glycation Endproducts in der Haut (SAF) gemessen. Außerdem wurde Vitamin D3, AGE-assoziierte Fluoreszenz (AGE-Fl) im Plasma, hoch-sensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Advanced Oxidation Protein Products (AOPPs) und die Nierenfunktion bestimmt. Außerdem wurden in einer Untergruppe von 61 Probanden N-Carboxymethyllysin (CML), der lösliche Rezeptor für AGEs (soluble RAGE) und das lösliche Vascular Adhesion Protein-1 (sVAP-1) bestimmt. Der durchschnittlich gemessene Vitamin D-Spiegel betrug 22.5 ± 8.9 ng/ml. Eine Vitamin D-Insuffizienz (20 – 29 ng/ml) lag bei 43% und ein manifester Vitamin D-Mangel bei 37% vor. Der altersabhängige Anstieg der Haut-AGEs war bei Rauchern und Patienten mit arterieller Hypertonie stärker ausgeprägt. Einen Zusammenhang zwischen der Hautfluoreszenz (SAF) und Vitamin D-Mangel fand sich nicht. Bei Rauchern konnte eine inverse Beziehung zwischen Vitamin D3 und Plasma AGE assoziierter Fluoreszenz sowie dem Soluble Vascular Adhesion Protein-1 nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass bei Probanden mit nichtdiabetischer Stoffwechsellage ein Vitamin D-Mangel nicht zu einer vermehrten Toxizität und Akkumulation der Advanced Glycation Endproducts führt. Nur bei Rauchern wäre solch eine Wechselwirkung denkbar.
Weil bei Diabetes mellitus die Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts mit vermehrter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität in Zusammenhang steht, fragten wir uns außerdem ob ein Vitamin D-Mangel mit vermehrter AGE-Bildung und Toxizität bei Diabetikern einhergeht. Hierzu untersuchten wir 276 Diabetiker (160 Männer und 116 Frauen; Alter 65 ± 13.4 Jahre; 43 Typ 1-Diabetiker, 233 Typ 2-Diabetiker) und 121 Nichtdiabetiker (60 Männer und 61 Frauen; Alter 58.6 ± 15.5 Jahre). Die gleichen Parameter wie zuvor wurden bestimmt. Diabetiker zeigten höhere Werte an SAF und AGE-Fl als die Kontrollen. SAF und AGE-Fl korrelierte mit Alter, Diabetesdauer und Einschränkung der Nierenfunktion. Bei den Typ 2-Diabetikern korrelierte der altersabhängige AGE-Anstieg direkt mit hs-CRP und sVAP-1. Die Vitamin D-Spiegel der Diabetiker und Nichtdiabetiker waren beide gleich erniedrigt und lagen im Durchschnitt bei 22.5 ng/ml. Eine Beziehung zwischen Vitamin D und den erhobenen Parametern fand sich außer mit sVAP-1 (bei den Diabetikern) nicht. Zusammenfassend scheint ein Vitamin D-Mangel bei Diabetikern nicht mit vermehrter AGE-Akkumulation und einem Anstieg der Marker für Mikroinflammation und oxidativem Stress, mit Ausnahme von sVAP-1, einherzugehen.
Adipositas und die hiermit verbundenen Folgen und Krankheitsbilder (wie Diabetes mellitus, Koronare Herzerkrankung etc.) haben sich in den letzten Jahren und Jahrzehnten zu einem globalen Problem entwickelt. Mögliche Therapieansätze und die Risikominimierung der Entstehung von Folgeerkrankungen (wie z.B. der Nichtalkholischen Fettlebererkrankung) sind somit immer weiter in den Fokus der Wissenschaft gerückt.
Da eine Korrelation zwischen hohem Körpergewicht und niedrigem Vitamin D-Spiegel mehrfach beschrieben wurde ebenso wie die positiven (u.a. antiinflammatorischen) Wirkungen des Vitamin D auf den menschlichen und murinen Organismus, beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit der Möglichkeit einer Vitamin D-Substitution als möglichen Therapieansatz zur Prävention und besseren Behandlung adipöser Folgeerkrankungen.
Zur Anwendung kam in der vorliegenden Arbeit ein Adipositas-Mäuse-Modell, wobei der Fokus auf der Untersuchung des epididymalen, weißen Fettgewebes lag. Verglichen wurden jeweils zwei Gruppen unter Niedrigfett- und Hochfett-Diät von denen jeweils eine Gruppe eine Hochdosis-Vitamin D3-Substitution erhielt. Das Fettgewebe wurde auf RNA- (mittels PCR) und Protein-Ebene (mittels ELISA und Western Blot) sowie auf mikroskopischer Ebene untersucht.
In der Gruppe der adipösen Tiere konnte bei den Tieren unter Hochfett- und Hoch-Vitamin D3-Diät ab Beginn der Substitution eine vermehrte Gewichtszunahme beobachtet werden. Einhergehend hiermit zeigten sich auf RNA-Ebene Hinweise auf eine vermehrte Hypoxie des Fettgewebes, die wir im Rahmen einer v.a. zunehmenden Hypertrophie als Mechanismus der Fettgewebszunahme werteten. Eine vermehrte Makrophagen-Einwanderung infolge der Hypoxie sowie ein Switch der Makrophagenpopulation in Richtung der pro-inflammatorischen M1-Makrophagen konnte beobachtet werden. Auf mikroskopischer Ebene bestätigte sich dies mit einer Zunahme an ‚crown like structures’, als morphologisches Korrelat der Ansammlung von M1-Makrophagen um die Adipozyten.
Als möglicher Ausdruck der vermehrten Fettgewebsinflammation konnte auch eine Zunahme an Insulinresistenz bei den Tieren unter Hochfett-Diät und Hoch-Vitamin D3-Substitution gezeigt werden. Neben erhöhten Glukose- und Insulinspiegeln im Serum der erwähnten Versuchsgruppe zeigten sich auch auf zellulärer Ebene eine Herabsetzung der Translation und Transkription von Genen der Insulinreiz-Antwort und Glukose-Aufnahme (IRS1 und GLUT4).
Zusammenfassend entsteht der Eindruck, dass die Vitamin D-Substitution im vorliegenden Untersuchungsmodell keinen positiven Effekt auf die niedriggradige Fettgewebsinflammation sowie auf die hierausfolgende Ausbildung einer Insulinresistenz hat. Als Ursache hierfür muss die gleich zu Beginn des Versuchsaufbaus auffallende vermehrte Gewichtszunahme unter Hochfett-Diät und Hochdosis-Vitamin D3-Substitution beim Vergleich der Hochfett-Gruppen gewertet werden. Der mögliche positive Effekt des Vitamin D3 scheint im untersuchten Zeitraum dem negativen Effekt des vermehrten Übergewichts nicht entgegenwirken zu können.
In einer Vielzahl von epidemiologischen Studien zeigten Patienten, die an einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS) erkrankt waren, erniedrigte Vitamin D-Serumspiegel (25-(OH)-Vit D). Die Rolle von Vitamin D im Knochenstoffwechsel ist weitgehend bekannt, allerdings konnten Assoziationen zwischen Vitamin D und chronischen Erkrankungen, die das Nervensystem sowie das kardiovaskuläre und immunologische System betreffen, nachgewiesen werden. In Tiermodellen konnten anti-oxidative Effekte von Vitamin D im Nervensystem gezeigt werden. In den letzten Jahren häuften sich allerdings Studien, die gegen einen direkten Zusammenhang zwischen IPS und Vitamin D sprechen. Demnach stellt sich die Frage, ob dem gehäuften Auftreten eines Vitamin D-Mangels bei IPS-Patienten eine krankheitsspezifische Ursache zugrunde liegt oder ob diese lediglich ein unspezifisches krankheitsbegleitendes Phänomen darstellt.
In der vorliegenden Arbeit wurden in einer retrospektiven Analyse Parkinson-Patienten aus der neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik sowie der neurogeriatrischen Frührehastation der Neurologischen Klinik der Universitätsklinik Würzburg hinsichtlich ihres 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel mit zwei Kontrollgruppen bestehend aus Patienten mit psychiatrischer bzw. anderweitig neurologischer Erkrankung, die keiner Parkinson-Erkrankung entsprach, verglichen. Im Anschluss wurde auf mögliche Konfounder sowie der Zusammenhang zwischen IPS-Risiko bzw. Krankheitsschwere und 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel untersucht.
Der mittlere 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel der Neurologie-Gruppe war im Vergleich zur Psychiatrie-Gruppe signifikant niedriger. Der Unterschied zwischen IPS-Gruppe und Psychiatrie- bzw. Neurologie-Gruppe war nicht signifikant. Bei Hinzunahme von weiteren rekrutierten Parametern (Body-Mass-Index, Frailty, Sturzanamnese, Gehhilfe, CHA2DS2-VASc-Score, C-reaktives Protein, Hämoglobin) konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Neurologie- und Psychiatrie-Gruppe mehr gefunden werden.
Das Risiko sowie die Krankheitsschwere einer Parkinson-Erkrankung, gemessen am Hoehn-Yahr-Stadium und den erreichten Werten im MDS UPDRS III, korrelierten mit dem Vitamin D-Serumspiegel. Allerdings war auch hier nach Hinzunahme von Kovariaten wie Alter, Geschlecht und Krankheitsdauer der Effekt nicht mehr signifikant.
Die Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass die vorgefundenen niedrigen 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel bei Parkinson-Patienten ein krankheitsbegleitendes Phänomen ist, das womöglich durch die eingeschränkten motorischen Fähigkeiten mit resultierend niedriger Sonnenexposition bedingt ist und durch zunehmende Kranheitsdauer und damit Krankheitsschwere verstärkt wird. Da es sich jedoch beim IPS um eine Krankheit handelt, die zum Einen mit motorischen Einschränkungen und resultierend erhöhtem Sturzrisiko einhergeht und zum Anderen vorwiegend Menschen höheren Alters betrifft, besteht ein erhöhtes Osteoporose- und sturzbedingtes Frakturrisiko, sodass ein Monitoring des Vitamin D-Serumspiegels sowie eine gegebenenfalls notwendige Vitamin D-Supplementierung weiterhin eine Rolle in der Behandlung von Parkinson-Patienten spielen.
Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der präfrontalen Hirnaktivität (Hypofrontalität) sind Anwärter für Endophänotypen für bipolare Störungen. Diese Studie untersuchte zum ersten Mal manisch-depressive Patienten (n=14) mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe, die verschiedene Prozesse (Speicherung und Abgleich) und verschiedene Komponenten (objektbezogenes und visuell-räumliches) beinhaltete. Mit Hilfe der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie wurde die neuronale Aktivität über dem präfrontalen Kortex erfasst. Bei der Kontrollgruppe, die der Patientengruppe vergleichbar war, zeigten Veränderungen von oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin eine Zunahme der Aktivität im ventero-lateralen, im dorso-lateralen und superioren präfrontalen Kortex in der objektbezogenen und visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe im Vergleich zur Kontrollaufgabe. Obwohl sich die kognitive Leistung (Anzahl der korrekten Antworten und Reaktionszeit) zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied, zeigte die Patientengruppe eine verminderte Gehirnaktivität während der Speicherphase der Arbeitsgedächtnisaufgaben. Die fNIRS kann als valides, leicht zu handhabendes, billiges und schnelles Mittel verwendet werden um (verminderte) präfrontale kortikale Aktivität zu messen.