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Im Zuge des technischen Fortschritts ist das hochautomatisierte Fahren nach SAE Level 3 (SAE, 2018) in
den vergangenen Jahren in greifbare Nähe gerückt. Es ist damit zu rechnen, dass Fahrzeuge in naher Zukunft zumindest bei Vorliegen einer Reihe strikter Rahmenbedingungen den Fahrer phasenweise von der Fahraufgabe entbinden können. Letzterer muss die Fahrzeugautomation während dieser Phasen nicht überwa
chen und kann sich anderen Tätigkeiten zuwenden. An Systemgrenzen oder bei Systemfehlern (Gold,
Naujoks, Radlmayr, Bellem & Jarosch, 2017) stellt er jedoch die Rückfallebene dar und muss die Fahrzeugkontrolle innerhalb eines angemessenen Zeitraumes übernehmen, sobald ihn das Fahrzeug dazu auffordert. Diese Rückübertragung der Fahraufgabe an den Fahrer stellt ein kritisches Nadelöhr für die Sicherheit und Akzeptanz automatisierter Fahrsysteme dar. Aus psychologischer Perspektive handelt es sich hierbei um Aufgabenwechsel. Diese gehen in Experimenten der kognitiven und angewandten Psychologie zuverlässig mit Kosten einher, welche sich in verlängerten Reaktionszeiten und erhöhten Fehlerraten bei der Aufgabenbearbeitung niederschlagen. Insbesondere im Bereich des automatisierten Fahrens liegen zahlreiche Belege vor, dass der Wechsel zwischen automatisiertem und manuellem Fahren zu einer Verschlechterung der Fahrleistungen gegenüber dem manuellen Fahren führen kann.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit diesen Übergängen und fokussiert dabei die Tätigkeiten, denen Fahrer während der hochautomatisierten Fahrabschnitte nachgehen können. Vier Experimente im Fahrsimulator betrachten die Auswirkungen unterschiedlicher Aspekte fahrfremder Tätigkeiten (FFT) in Übernahmesituationen sowie deren Zusammenwirken mit unterschiedlichen Übernahmeaufforderungen.
Im ersten Experiment wird zunächst der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Vielzahl denkbarer und zu erwartender FFT durch übergeordnete und damit systematisch untersuchbare Merkmale auszeichnet und
welche dies gegebenenfalls sind. Im zweiten Experiment werden anschließend die relevantesten Merkmale,
Unterbrechungsaufwand und Anreiz zur Weiterbearbeitung der Aufgabe daraufhin untersucht, welchen Ein-
fluss sie auf Fahrerleistungen in Übernahmesituationen ausüben. Im dritten Experiment wird der Frage nachgegangen, welches Potenzial solche Übernahmeaufforderungen besitzen, deren Dringlichkeit adaptiv
ist hinsichtlich des jeweiligen Aufwandes der Aufgabenunterbrechung sowie des jeweiligen Anreizes zur
Weiterbearbeitung der Aufgabe. Im vierten Experiment wird ein Übernahmekonzept untersucht, bei dem der Zeitpunkt der Übernahmeaufforderung adaptiv ist hinsichtlich des jeweiligen Aufwandes der Aufgaben-
unterbrechung. Die vorliegende Arbeit kann mit dem Unterbrechungsaufwand und dem Bearbeitungsanreiz zwei in L3-Übernahmesituationen wesentliche Merkmale fahrfremder Tätigkeiten identifizieren (Studien 1 und 2). Darüber hinaus wird eine experimentelle Variation des Unterbrechungsaufwandes erbracht und deren Effekte abgebildet (Studie 2). Durch den Vergleich adaptiver und nicht adaptiver Transitionskonzepte werden die Vorteile von Adaptivität im Rahmen von L3-Übernahmesituationen experimentell herausgearbeitet (Studien 3 und 4).
Die bikuspide Aortenklappe ist als häufigster angeborener Klappenfehler bei Erwachsenen eine relevante Diagnose nicht nur im Fachgebiet der Herz-Thorax-Chirurgie. Etwa die Hälfte aller Patienten mit dieser Klappenanomalie entwickelt im Verlauf eine aneurysmatische Dilatation der thorakalen aszendierenden Aorta, was auch bikuspide Aortopathie genannt wird. Dieses Aneurysma kann anhand seiner Lokalisation in verschiedene Phänotypen unterteilt werden. Bis heute sind sowohl bei der Erforschung der Entstehung der bikuspiden Aortopathie als auch bei deren Therapie noch viele Fragen offen und es fehlt an klaren Leitlinien, um einen individualisierten Behandlungsansatz für den einzelnen Patienten bereitstellen zu können.
Ziel unserer Studie war es, durch Vergleiche klinischer Parameter die aktuell angewendete Praxis der chirurgischen Therapie zu evaluieren sowie Ansatzpunkte für zukünftige individuellere Risikoabschätzung herauszuarbeiten. Hierfür untersuchten wir Patienten, die an einem Aneurysma der aszendierenden Aorta operiert worden waren, aufgeteilt nach Patienten mit bikuspiden und trikuspiden Klappen.
Präoperativ stellten wir folgende signifikante Unterschiede fest: Bikuspide Patienten waren jünger, wiesen öfter arterielle und pulmonale Hypertonie auf, zeigten geringere Aneurysma-Durchmesser und hatten häufiger eine stenotische Klappe als trikuspide Patienten. Für alle Patienten zeigte sich eine Korrelation von Aortenwurzel-Durchmesser und BSA.
Im unmittelbar postoperativen Verlauf fand sich hinsichtlich der Komplikationen und 30-Tage-Mortalität ein ähnlich guter Outcome für beide Klappenmorphologien sowie die verschiedenen angewendeten Operationsverfahren. Eine bikuspide Aortenklappe kann daher aktuell nicht per se als Faktor für ein erhöhtes perioperatives Risiko gesehen werden und die derzeitige klinische Praxis ist für die betroffenen Patienten eine sichere Vorgehensweise.
Die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der häufigsten chronischen Lebererkrankungen der westlichen Welt. Die Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht vollständig erforscht und wirksame medikamentöse Therapien sind bisher nicht zugelassen. Wachsende Evidenz zeigt, dass das Interleukin-6-Typ-Zytokin Oncostatin M (OSM) eine wichtige Rolle in der Pathogenese der NAFLD spielt. Die japanische Arbeitsgruppe um Komori et al. zeigte an OSM-Rezeptor-β-defizienten (Osmr-KO-) Mäusen sowie durch OSM-Behandlung von genetisch und ernährungsbedingt adipösen Mäusen, dass OSM vor einer hepatischen Steatose und metabolischer Komorbidität schützen kann. Andere Publikationen suggerieren, dass OSM an NAFLD-Entwicklung und -Progression beteiligt ist, indem es die Expression von Genen der β-Oxidation und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL-) Sekretion reprimiert und die Expression profibrogenetischer Gene fördert. Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-defiziente- (Ldlr-KO-) Mäuse sind seit Langem als Atherosklerose-Modell etabliert und wurden zuletzt auch als physiologisches Modell für NAFLD identifiziert.
Um die Rolle von OSM in der NAFLD-Pathogenese zu beleuchten, wurden Osmr-KO-Mäuse auf Wildtyp- (WT-) und Ldlr-KO-Hintergrund untersucht, die über 12 Wochen eine fett- und cholesterinreiche Western Diet erhielten und anschließend für die Organentnahme geopfert wurden. Im Vorfeld dieser Arbeit wurden Körpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht der Tiere gemessen. Hierbei zeigte sich ein erhöhtes Körpergewicht, unveränderte Blutglukose, erhöhtes Serum-Cholesterin sowie ein erhöhtes Lebergewicht in Osmr-KO- gegenüber WT-Mäusen. Andersherum waren Körpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht in Ldlr-Osmr-KO- gegenüber Ldlr-KO-Mäusen vermindert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte die histologische Untersuchung des Lebergewebes, die Messung von Serum-Triglyzeriden und Fettsäuren sowie die Untersuchung der hepatischen Genexpression. An kultivierten Zellen der humanen Hepatom-Zelllinie HepG2 wurde eine mögliche Regulation der CYP7A1-Genexpression durch OSM untersucht. CYP7A1 ist als Schrittmacherenzym der Gallensäuresynthese an der hepatischen Cholesterin-Clearance beteiligt.
Osmr-KO-Mäuse zeigten gegenüber WT-Mäusen histologisch eine verstärkte hepatische Steatose. Bei der Untersuchung der mRNA-Expression von Genen mit Beteiligung an der hepatischen Lipidhomöostase zeigte sich eine Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-Mäusen. Weiterhin zeigte sich eine etwas geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-Mäusen. Die Expression aller anderen untersuchten Gene, die an Fettsäuresynthese, Cholesterintransport und –metabolismus beteiligt sind, lieferten keine Erklärung für eine erhöhte hepatische Lipidakkumulation in Osmr-KO-Mäusen. Ldlr-Osmr-KO-Mäuse hatten gegenüber Ldlr-KO-Mäusen eine geringer ausgeprägte hepatische Steatose. Die mRNA-Expression von Genen der Fettsäuresynthese, der Cholesterinbiosynthese und des Cholesterintransports waren in Ldlr-Osmr-KO- gegenüber Ldlr-KO-Mäusen nicht wesentlich verändert. Allerdings fiel eine deutliche Hochregulation von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen auf. Darüber hinaus war Osm in Ldlr-KO-Mäusen gegenüber WT-Mäusen stärker exprimiert. Um eine Regulation von CYP7A1 durch OSM nachzuweisen, wurde die Genexpression in HepG2-Zellen nach Stimulation mit OSM untersucht. Hierbei zeigte sich, dass OSM die mRNA-Expression von CYP7A1 supprimierte. Dieser Effekt war durch die Zugabe von Inhibitoren der Januskinasen (JAK), Mitogen Activated Protein Kinase/ERK-Kinase (MEK) und Extracellular-signal Regulated Kinase ½ (ERK1/2) reversibel. Die CYP7A1-Suppression durch OSM ging mit einer verminderten Expression des Transkriptionsfaktor-Gens HNF4A einher.
Osmr-KO-Mäuse zeigten gegenüber WT-Mäusen nach 12 Wochen Western Diet verstärkte Adipositas, Dyslipidämie sowie eine hepatische Steatose. Die Analyse der hepatischen mRNA-Expression legt nahe, dass die Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen zur Verstärkung der Dyslipidämie und hepatischen Steatose beigetragen hat. Weiterhin kann die geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-Mäusen durch daraus resultierende Akkumulation von Cholesterin zur erhöhten hepatischen Lipidakkumulation in diesen Mäusen beigetragen haben. Ldlr-KO-Mäuse zeigten nach 12 Wochen Western Diet ebenfalls eine hepatische Steatose. Diese war in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen gegenüber Ldlr-KO-Mäusen geringer ausgeprägt. Die erhöhte Expression von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen kann die Verbesserung von hepatischer Lipidakkumulation und Dyslipidämie durch erhöhte Cholesterinmetabolisierung zu Gallensäuren erklären. Übereinstimmend mit der Cyp7a1-Regulation in LDLR-defizienten Mäusen zeigte sich in vitro, dass OSM die Expression von CYP7A1 in HepG2-Zellen vermindert und sich so negativ auf die hepatische Lipidhomöostase auswirken kann. Insgesamt implizieren diese Ergebnisse eine divergierende Rolle von OSM bei der Entwicklung einer hepatischen Steatose abhängig vom genetischen Hintergrund. OSM scheint bei WT-Mäusen für die Erhaltung der metabolischen Gesundheit wichtig zu sein. Bei Ldlr-KO-Mäusen hingegen scheint OSM die Entwicklung von Adipositas, Dyslipidämie und hepatischer Steatose zu fördern. Die differenzielle Rolle in WT- und Ldlr-KO-Mäusen könnte durch unterschiedliche Osm-Expressionsspiegel zustande kommen: Während basale OSMRβ-Signaltransduktion durch geringe OSM-Spiegel in WT-Mäusen für die Lipidhomöostase essenziell zu sein scheint, könnte erhöhte oder prolongierte OSMRβ-Signaltransduktion durch höhere OSM-Spiegel in Ldlr-KO-Mäusen das Fortschreiten der hepatischen Steatose fördern. Dies stellt OSM als mögliches NAFLD-Therapeutikum in Frage. Um die Hypothese zu überprüfen, dass OSM abhängig von der Höhe und Kinetik der Spiegel günstige oder ungünstige Effekte auf die NAFLD-Entwicklung hat, sollte in zukünftigen Experimenten der Einfluss kurz- und langfristiger Behandlung von WT-Mäusen mit OSM unterschiedlicher Konzentrationen auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose untersucht werden.
Systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen zielen darauf ab, die gesamte verfügbare Evidenz zu einer Fragestellung zu erfassen. Die aktuelle Cochrane Netzwerk-Metaanalyse (NMA) verglich Antiemetika zur Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen. Die vorliegende Untersuchung ergänzte den Studienpool retrospektiv um die ursprünglich exkludierten Kongressabstracts und analysierte deren Mehrwert hinsichtlich Berichterstattungsqualität und Auswirkung auf die NMA.
Kongressabstracts wurden bezüglich Studiencharakteristika, Biasrisiko und Berichter-stattung analysiert. Die Auswirkung des Einschlusses von Abstracts wurde mittels Sensitivitäts-Netzwerk-Metaanalysen analysiert. Anhand CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) für Abstracts wurde ein Beispielabstract verfasst.
Von 90 identifizierten Abstracts waren 14 % (13/90) inkludierbar und bei 86 % (77/90) ist die Klassifikation im Hinblick auf Ein- oder Ausschlussfähigkeit aufgrund insuffizienter Berichterstattung der engen Einschlusskriterien der NMA ausstehend. Dabei fehlten bei 71 % (55/77) der Abstracts Informationen zur Standardisierung der Anästhesie, bei 56 % (43/77) zum Alter der Teilnehmer und bei 46 % (36/77) zu den Endpunktdetails. In 73 % (66/90) der Abstracts fehlten suffiziente Informationen zu 15 von 25 Datenextraktions-merkmalen. Die berichteten Studiencharakteristika der Abstracts waren vergleichbar mit den inkludierten Studien der NMA. 62 % (56/90) der Abstractstudien hatten aufgrund mangelhafter Berichterstattung ein hohes Gesamt-Biasrisiko. Die Adhärenz zu CONSORT für Abstracts betrug im Median 24 % (IQR: 18 % - 29 %). Eine Verbesserung der Berichterstattung nach der Publikation von CONSORT für Abstracts war nicht zu beobachten. Nur sechs der inkludierbaren Abstracts berichteten relevante Endpunktdaten suffizient und konnten in Sensitivitäts-NMAs inkludiert werden. Deren Inklusion führte weder zu einer relevanten Änderung der Netzwerkstruktur oder Effektschätzungen noch des Rankings der Wirksamkeit der Antiemetika bzw. der klinischen Konklusion. Eine Empfehlung für zukünftige Abstracts mit Vorlage entsprechend der Kriterien der Fachgesellschaften sowie CONSORT für Abstracts konnte entwickelt werden.
Die Mehrheit der identifizierten Abstracts waren insuffizient berichtet und konnten daher nicht eingeschlossen werden. Kongressorganisatoren sollten ihre Autoren zur Umsetzung von CONSORT für Abstracts verpflichten. Die ressourcenintensive Einbeziehung von Abstracts brachte keinen relevanten Evidenzgewinn. Somit kann die Inklusion von Kongressabstracts in systematische Übersichtsarbeiten mit engen Inklusionskriterien und solider Volltext-Evidenzbasis nicht empfohlen werden.
Die Technik der strukturierten Beleuchtungsmikroskopie (structured illumination microscopy, SIM) ist eine etablierte ultrastrukturelle Aufnahmemethode, die der hochauflösenden Visualisierung intrazellulärer Strukturen dient. In der Ophthalmologie findet diese Art der Bildgebung bisher wenig Anwendung.
SIM ermöglicht die histologische Darstellung retinaler Strukturen, wie der Zellen des humanen retinalen Pigmentepithels (RPE). In den Zellen des RPE reichern sich Granula an, die für die Autofluoreszenz-Bildgebung von Bedeutung sind. Anhand der Morphologie und autofluoreszierenden Merkmale lassen sich grundsätzlich drei Granulatypen im RPE unterscheiden: Melanosomen (M), Melanolipofuszin (ML)- und Lipofuszin (L)-Granula. Die Anwendung der SIM ermöglicht die präzise Darstellung und Differenzierung dieser autofluoreszierenden Strukturen, sowie die Bestimmung ihrer Anzahl und Lokalisation.
Ziel der Arbeit ist die Darstellung der im humanen RPE lokalisierten Granula mithilfe der SIM. Anhand der unterschiedlichen Autofluoreszenz (AF) der Granula können diese innerhalb des RPE-Zellkörpers klassifiziert, sowie deren Anzahl und Dichte analysiert werden. Diese Analyse wird in Altersgruppen und Retinalokalisationen differenziert. Zudem sind direkte Vergleiche zwischen der Histologie (SIM, ex vivo) und klinischen Aufnahmen (Fundusautofluoreszenz, in vivo) kaum existent. Durch Ermittlung der Gesamt-AF pro Zelle in Korrelation zu der intrazellulären Granuladichte und -verteilung soll eine neue Interpretationsebene ermöglicht werden.
Diese Arbeit soll helfen anhand der gewonnenen Daten die Stoffwechselmechanismen der Retina und deren Einfluss auf die Fundusautofluoreszenz (FAF) besser verstehen zu können. Sie soll insbesondere dazu beitragen bestehende und neue klinische FAF-Bildgebungsverfahren zu validieren, die Diagnostik pathologischer Prozesse der Retina zu optimieren und sowohl eine möglichst frühe Erkennung als auch präzise Prognostik zu ermöglichen.
Zudem sollen die Daten eine belastbare Basis darstellen, um die mit einem hohen Zeitaufwand verbundene manuelle Zellanalyse einer geschulten künstlichen Intelligenz zu überlassen. Damit könnte der Analyseprozess von Gewebeproben immens beschleunigt werden und in seiner Effizienz maximiert werden.
Es wurden 398 Teilnehmende (männlich: n=343/86,2%; weiblich: n=54/13,6%) retrospektiv befragt. Aus dieser Befragung resultierten 509 Sturzereignisse mit insgesamt 1721 Einzelverletzungen. Zudem wurden von 96 Teilnehmenden (m=82; w=14) die Verletzungen über zwei Jahre prospektiv analysiert. In dieser Zeit kam es bei 43 Teilnehmenden (44,8%) zu 64 Sturzereignissen mit 201 Einzelverletzungen.
Vor allem eigene Fehler, wie fehlende Fahrtechnik oder Überschätzung, wurden mit über 60% als Sturzursache genannt. Von den angegebenen Stürzen ereignete sich jeder Dritte bei Wettkämpfen. Die häufigsten Verletzungsregionen waren der Oberkörper und der Unterkörper. Es dominierten über alle Bereiche hinweg Schürfwunden und Prellungen. Die häufigsten Frakturen waren Clavikulafrakturen sowie Frakturen der Hand. Entsprechend waren bei den 17,49% der Teilnehmenden, bei denen eine operative Versorgung der Verletzung notwendig war, die häufigsten Eingriffe eine Wundversorgung und operativ versorgte Frakturen der Clavicula und der Handknochen. Abdominelle Organverletzungen waren selten (0,79%), führten jedoch zu zwei Splenektomien und einer Nephrektomie.
Von den Teilnehmenden gaben 20% an, unter schmerzbedingten oder funktionellen Einschränkungen zu leiden. Diese sind aber meist leicht (13,5%).
Der Radsport, gemessen an Verletzungen, die pro 1000 Stunden entstanden sind, zeigt kein erhöhtes Verletzungsrisiko im Vergleich zu anderen Sportarten. Adäquate Schutzausrüstung vermindert das Verletzungsrisiko und wird von den meisten RadsportlerInnen getragen. Durch Techniktraining und das Betreiben unterschiedlicher Radsportarten kann das Risiko einen Sturz zu erleiden, gesenkt werden. Bei den Sportschäden dominierten Beschwerden im Kniegelenk (19,28%) sowie Nacken- (13,62%) und Rückenbeschwerden (15,17%). Eine Verbesserung der Beschwerden oder vollständige Remission der Beschwerden wurde bei 59,22% der Teilnehmenden erreicht.
Kontraktion und Relaxation sind die beiden entscheidenden energieverbrauchenden Prozesse der Herzarbeit, die sich unter anderem mit modernen echokardiographischen Techniken, wie dem Strain Imaging, quantifizieren lassen. An 1818 Probanden (52% weibliche Probanden, mittleres Alter 54 ±12 Jahre) der populationsbasierten Würzburger STAAB Kohortenstudie leiteten wir unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht der Probanden Referenzwerte für globale und segmentale systolische und diastolische Deformationsparameter mittels 2D Speckle Echo-Tracking ab.
Wir fanden, dass sich die myokardiale Suszeptibilität für klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Männern und Frauen unterscheidet. Insgesamt war die Auswertbarkeit gut (67% des globalen Strain, 82% der systolischen und frühdiastolischen Strain Rate und 83% der diastolischen Strain Rate). Arterieller Hypertonus und Dyslipidämie wirkten sich insbesondere auf das weibliche Myokard ungünstig aus, wohingegen der Risikofaktor Adipositas bei beiden Geschlechtern negativ mit systolischer und frühdiastolischer Deformation assoziiert war.
Weder Diabetes mellitus noch Rauchen schienen die myokardiale Deformation zu beeinflussen. Die frühdiastolische Relaxation wurde durch Hypertonus negativ bei Frauen beeinflusst, obwohl die Prävalenz in der männlichen Gruppe höher war. Die systolische Strain Rate war zudem signifikant von arteriellem Hypertonus, Dyslipidämie und Adipositas bei Frauen beeinflusst. Diese Ergebnisse implizieren eine geschlechtsabhängige Sensitivität des Myokards auf individuelle Risikofaktoren. Die Vulnerabilität des weiblichen Myokards auf hypertone Blutdruckwerte mit konsekutiver Alteration der aktiven frühdiastolischen Relaxation stellt somit eine mögliche Erklärung für den größeren Anteil an Frauen mit HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) in der Allgemeinbevölkerung dar.
Ein negativer Einfluss durch Nikotinkonsum war in unserem Ansatz hingegen nicht nachweisbar, in dem nicht das Ausmaß des Nikotinkonsums, sondern nur die Assoziation der binären Variable „Raucherstatus“ mit Strain-Parameternuntersucht wurde. Dahingehend ist eine dosisabhängige myokardiale Schädigung nicht auszuschließen.
In der vorliegenden Studie wurde erstmalig der individuelle Effekt jedes Hauptrisikofaktors auf systolische und diastolische Strain-Parameter in einer populationsbasierten und nach Geschlecht und Alter stratifizierten Kohorte untersucht. Auf Basis der Studienergebnisse ist jetzt eine objektive Abschätzung von Effektgrößen und der Power für künftige Studienplanung möglich und es lassen sich Studien zur Einordnung der myokardialen Deformation in bestimmten Patientengruppen objektivierbar vergleichen.
Unsere Ergebnisse unterstreichen zudem die Notwendigkeit von Studien bezüglich Primärprävention asymptomatischer kardiovaskulärer Risikopatienten mittels nichtinvasiver Methoden. Eine wichtige Rolle kommt dabei auch der Standardisierung von Softwaresystemen zu, die die Anwendung im klinischen Alltag und die globale Anwendung von Referenzwerten bzw. deren pathologischer Abweichung vereinfachen wird.
Patienten mit NNI haben ein erhöhtes Risiko potenziell lebensbedrohliche NN- Krisen zu erleiden. Zur Verbesserung der Präventionsmaßnahmen untersuchte unsere Studie das pharmakokinetische Profil kommerziell verfügbarer Prednison- Suppositorien nach vaginaler und rektaler Applikation in weiblichen Patienten mit primärer NNI. Zwischen der rektalen und vaginalen Gabe von 100 mg Prednison ließ sich keine Bioäquivalenz nachweisen. Die AUC0-360 und die maximalen Prednisolon-Spiegel im Serum waren nach vaginaler Gabe signifikant niedriger. In fünf Patientinnen war kein Wirkstoffspiegel innerhalb von sechs Stunden nachweisbar. Darüber hinaus war der Abfall der ACTH-Spiegel, als indirekter Wirknachweis, nach vaginaler Gabe signifikant geringer. UEs traten nach vaginaler Gabe gehäuft auf und waren vor allem auf verminderte Resorption und damit einhergehendem Mangel an Glukokortikoiden zurückzuführen. Aufgrund der in dieser Studie erhobenen Daten wird eine vaginale Gabe von Rectodelt® zur Prävention und Therapie von NN-Krisen nicht empfohlen. Erklärungsansätze für diese verminderte Resorption nach vaginaler Gabe könnten das Fehlen eines vaginalen Verschlussmuskels, aber auch die galenische Formulierung mit einem hohen Hartfettanteil des Suppositoriums sein. Da nach vaginaler Verabreichung von diversen Medikamenten, z.B. Misoprostol, relevante Arzneimittelspiegel erzielt worden sind, ist eine Resorption über vaginales Epithel nicht generell ausgeschlossen.
Nach rektaler Gabe von Prednison konnten relevante Wirkspiegel erzielt werden. In einer Subanalyse wurden die ACTH-Spiegel nach Gabe von 100 mg Prednison-Suppositorien mit jenen nach Injektion von 100 mg Hydrokortison verglichen. Der minimale ACTH-Spiegel war nach rektaler Applikation jedoch deutlich höher als nach s. c. oder i. m. Injektion von Hydrokortison. Diese Ergebnisse korrelieren auch mit den gemessenen Prednisolon-Spiegeln nach rektaler Gabe. Die höhere glukokortikoide Potenz von Prednison wiegt nicht die langsamere Kinetik nach rektaler Applikation auf. Ferner besitzt Prednison eine niedrigere mineralkortikoide Potenz als Hydrokortison, was einen weiteren Nachteil darstellen könnte, da die Aktivierung des Mineralkortikoid-Rezeptors im Falle einer NN-Krisen-assoziierten Hypotension als wichtig erachtet wird.
Anhand der erhobenen Daten scheint die Injektion (i. m. oder s. c.) von Hydrokortison zur Prävention von NN-Krisen der rektalen Verabreichung von Prednison-Suppositorien deutlich überlegen. Prednison wird zunächst durch die 11ß-Hydroxysterid-Dehydrogenase Typ 1 in Prednisolon umgewandelt. Es wird vermutet, dass glukokortikoide Effekte nach Verabreichung eines Prednisolon- Suppositoriums schneller eintreten bzw. ACTH-Spiegel schneller supprimiert werden. Dies muss in weiteren Studien näher erörtert werden. Ebenso ist denkbar, dass eine höhere Prednison-Dosis bei Suppositorien-Gebrauch eine schnellere Pharmakokinetik besitzt.
Obwohl im Untersuchungszeitraum ausreichende Prednisolon-Konzentrationen nach rektaler Gabe beobachtet wurden, kann die rektale Applikation nicht als äquivalent zur parenteralen Gabe von Glukokortikoiden angesehen werden. Auf dieser Datengrundlage sollte die Injektion von Glukokortikoiden als Mittel der ersten Wahl zur Prävention oder Therapie von NN-Krisen empfohlen werden, bis adäquate medizinische Therapie gewährleistet ist. Die Überlegenheit von parenteralen Glukokortikoiden hält jedoch nur stand, wenn eine gleiche Akzeptanz der Patienten garantiert ist und die Behandlung im gleichen Zeitintervall erfolgt. Die Mehrzahl der untersuchten Patientinnen fürchtet weiterhin eine eigenständige Injektion, welche die Verabreichung verzögern kann und eine potenzielle Gefährdung darstellt. Eine patientenfreundliche ready-to- use Hydrokortison-Injektionsspritze ist weiterhin nicht verfügbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vaginale Verabreichung von Prednison-Suppositorien, in der untersuchten galenischen Formulierung, zwar deutlich einfacher und ohne spezielle Schulung machbar ist, aber zur Prävention oder Behandlung von NN-Krisen nicht ausreicht. Generell sollte die parenterale Injektion von Hydrokortison als erste Wahl zur Prävention von NN-Krisen empfohlen werden, wobei neben regelmäßiger Schulung der Fokus zukünftig auf eine Vereinfachung der Injektion gelegt werden sollte.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Häufigkeit und mögliche Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung von palliativ bestrahlten onkologischen Patienten der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikum Würzburg untersucht. Dazu wurden die Frage zur Therapiezieleinschätzung, die Integrated Palliative Care Outcome Scale (IPOS), das Distress-Thermometer und das Fatigue-Screening aus dem Patientenselbsteinschätzungsbogen, den die Patienten routinemäßig vor dem ärztlichen Erstgespräch erhalten, sowie soziodemographische und krankheitsbezogene Daten aus der elektronischen Patientenakte analysiert (Untersuchungszeitraum 05/2018–05/2019). Die Einschätzung des Therapieziels galt als überoptimistisch, wenn ein Patient fälschlicherweise von dem Behandlungsziel „Heilung“ ausging. Von einer realistischen Therapiezieleinschätzung wurde ausgegangen, wenn ein Patient von der Nichtheilbarkeit seiner Krebserkrankung ausging.
Insgesamt wurden Daten von 283 Patienten ausgewertet, davon 133 Frauen (47%) und 150 Männer (53%). Das mittlere Alter lag bei 66,7 Jahren (Spannweite 30–95 Jahre). Die drei häufigsten Tumorentitäten waren Lungen- (26,9%), Brust- (18,0%) und Prostatakrebs (10,2%).
64,7% (183/283) der Patienten dieser Studie schätzten ihr Therapieziel überoptimistisch ein. Es fanden sich statistisch signifikante Zusammenhänge (p<0,05) mit einzelnen IPOS-Items, der bisherigen Dauer der Therapie unter palliativer Intention und dem Karnofsky-Index . Die beiden Variablen „Dauer der Therapie unter palliativer Intention“ und „Karnofsky-Index“ wurden in einer binär logistischen Regression als Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung identifiziert.
Da die Selbsteinschätzung vor der Erstbegegnung mit dem Strahlentherapeuten erfolgte, bleibt offen, inwieweit die Patienten- und Arzteinschätzung nach dem Aufklärungsgespräch häufiger übereinstimmen als in der vorliegenden Studie (35,3% realistische Therapiezieleinschätzung).
Autoantikörper gegen nodo-paranodale Proteine des Ranvier’schen Schnürrings wie
Neurofascin-155 (NF-155), Contactin-1 und Caspr wurden in der Literatur bei
Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien beschrieben. Bei zwei bis zehn Prozent
der Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien können Autoantikörper gegen
Isoformen des Neurofascin detektiert werden. Patienten/Patientinnen mit
Autoantikörpern gegen NF-155 weisen gemeinsame klinische Merkmale auf, unter
anderem einen schweren Verlauf mit subakutem Beginn, vorwiegend motorischen
Defiziten, Tremor und einem schlechten Ansprechen auf eine Therapie mit intravenösen
Immunglobulinen (IVIG). Ein Grund für Letzteres könnte sein, dass es sich überwiegend
um Autoantikörper der Subklasse IgG4 handelt, die als anti-inflammatorisch gelten und
kein Komplement aktivieren. Neben der IgG4-Subklasse können bei manchen
Erkrankten auch die proinflammatorischen IgG-Subklassen 1 bis 3 nachgewiesen
werden. Bei der Anti-Pan-Neurofascin (155/140/186) Polyneuropathie zeigt sich klinisch
häufig ein fulminanter Phänotyp mit IgG3 Prädominanz. Das Ziel dieser Studie war, die
Autoantikörper-induzierte Komplementablagerung zu detektieren, sowie die Rolle der
IgG Subklasse und die Effekte von IVIG auf Antikörperbindung, Komplementaktivierung
und Effektorfunktionen zu untersuchen.
Hierzu wurde das Serum von 212 Probanden/-innen mit der Verdachtsdiagnose einer
entzündlichen Neuropathie auf Autoantikörper gegen NF-155 mittels ELISA und
Bindungsversuchen an Mäusezupfnerven gescreent. Im Fall eines positiven
Ergebnisses dienten zellbasierte Bindungsversuche mit NF-155-transfizierten HEK-293-
Zellen als Bestätigungstest. Die Effekte unterschiedlicher IVIG Konzentrationen auf die
Antikörperbindung und Komplementablagerung wurden in ELISA,
Komplementbindungsassays und zellbasierten Verfahren getestet. Außerdem wurde
mithilfe von LDH-Zytotoxizitätsmessungen die Komplement-induzierte Zelllyse sowie die
Effekte von IVIG untersucht. Klinische Daten wurden retrospektiv ausgewertet.
Fünf Patienten/Patientinnen mit hohen Autoantikörpertitern gegen NF-155 und ein
Patient mit Anti-Pan-Neurofascin Autoantikörpern konnten in der Studie detektiert
werden. Der Patient mit Autoantikörpern gegen alle drei Isoformen des Neurofascins und
IgG3-Prädominanz zeigte die deutlichste Komplementablagerung. Bei drei
Patienten/Patientinnen, die IgG1, IgG2 und IgG4 aufwiesen, war eine Aktivierung des
Komplementsystems zu beobachten, während bei zwei Patienten mit prädominanter
IgG4-Antikörpersubklasse keine Komplementablagerung nachweisbar war. Bei
Letzteren war eine Therapie mit IVIG in der Vorgeschichte erfolglos, während es bei zwei
der Patienten/Patientinnen mit anderen IgG-Subklassen und Komplementbindung unter
IVIG Therapie zu einer mäßigen bis deutlichen Symptombesserung in der Akutphase
kam. Eine Koinkubation mit IVIG führte in den ELISA basierten und zellbasierten
Versuchen zu keinem Effekt auf die Autoantikörperbindung an das Zielantigen, jedoch
zu einer deutlichen Reduktion der Antikörper-vermittelten Komplementbindung. Diese
Reduktion war sowohl bei Koinkuabtion von IVIG mit dem Komplementfaktor C1q als
auch bei Präinkubation von IVIG vor C1q Gabe zu sehen. Bei zwei der
Patienten/Patientinnen mit hohen Komplementablagerungen konnte eine erhöhte
Zytotoxizität nachgewiesen werden, welche bei Zugabe von IVIG verringert wurde.
Schlussfolgernd ist die Autoantikörper-induzierte Komplementablagerung abhängig von
der prädominanten IgG Subklasse. IVIG führt zu einer deutlichen,
konzentrationsabhängigen Reduktion der Komplementablagerung, sowie möglicher
zytotoxischer Effektorfunktionen wie die Zytolyse myelinisierter Schwannzellen oder
Nervenaxonen. Darüber hinaus könnte die Subklassenanalyse von Erkrankten das
Therapieansprechen auf IVIG vorhersagen und sollte daher eine wichtige Rolle in der
Diagnostik der Nodo-Paranodopathie spielen. IVIG sowie andere über das
Komplementsystem wirkende Therapeutika können in der Behandlung der schwer
betroffenen Patienten/Patientinnen, insbesondere bei Anti-Pan-Neurofascin positiver
Neuropathie, in Betracht gezogen werden.
Der adenovirale SOX9-Gentransfer induziert nach 3-wöchiger in vitro Pelletkultur die chondrogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen in Pelletkultur wirksamer als der TGFB1 Gentransfer mit geringerer Chondrozytenhypertrophie. Eine solche Technologie könnte zukünftig in vivo die Bildung von stabilerem hyalinem Knorpelregeneratgewebe ermöglichen.
Die Rolle des Immunsystems nach MI hat innerhalb der letzten Jahrzehnte immer mehr Aufmerksamkeit erfahren, trotzdem herrschen weiterhin einige Unklarheiten. Daher war es Ziel dieser Arbeit, das Verhalten der T-Zellen nach MI im Mausmodell näher zu betrachten und zu analysieren. Dafür wurde einerseits mittels Durchflusszytometrie die T-Zell-Immunantwort im Herzen und in verschiedenen lymphatischen Organen mit Fokus auf pro- und antiinflammatorische Zytokine und deren Transkriptionsfaktoren genauer analysiert und andererseits ein Protokoll etabliert, um die T-Zellen im Herzen und in den Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie sichtbar zu machen.
Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression von LAP, welches nicht-kovalent an das antiinflammatorische Zytokin TGF-ß1 gebunden ist und das wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort ist, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert, in T-Zellen im Herzen nach MI im Vergleich zu naiven und scheinoperierten Mäusen signifikant hochreguliert war. Dieses Ergebnis konnte nur im Herzen und in keinem anderen der untersuchten Organe erzielt werden, weshalb es sich somit um eine lokale Immunreaktion handeln muss, die nur im Herzen nach MI stattfindet. Eine weitere Besonderheit war, dass die Häufigkeit des Vorkommens an Foxp3+ Treg im Herzen im Vergleich zu den anderen untersuchten Organen durchgehend am höchsten war, sowohl bei den Mäusen nach MI als auch bei naiven und scheinoperierten Mäusen. Dies unterstreicht, dass Foxp3+ Treg im Herzen eine wichtige Rolle spielen.
Dank der Verbesserung des Protokolls zur bildlichen Darstellung von T-Zellen im Herzen konnte gezeigt werden, dass sich diese nach MI insbesondere im Infarktgewebe befinden und dort relativ gleichmäßig verteilt sind. Außerdem konnten die mediastinalen Lymphknoten im Ganzen dargestellt und die einzelnen T-Zellen sichtbar gemacht werden.
Insgesamt lässt sich sagen, dass durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zur Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort nach MI im Mausmodell hinzugewonnen werden konnten. Die LAP+ T-Zellen scheinen nach MI im Herzen eine wichtige Rolle zu spielen, weshalb die Funktion dieser Zellen im Reparaturprozess nach MI in zukünftigen Versuchen genauer betrachtet werden sollte. Außerdem wurde der Grundstein zur Anfärbung und Darstellung von T-Zellen in Herzen und in Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie gelegt, weshalb daran weitergearbeitet werden sollte, um auch andere Immunzellen neben den T-Zellen zeigen zu können. Dadurch können weitere Hinweise auf das Zusammenspiel der Immunzellen nach MI erhalten werden, um die immunologischen Vorgänge immer besser verstehen zu können.
Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz haben ein erhöhtes Risiko an einer Osteoporose, Knochenbrüchen oder einer reduzierten Leistungsfähigkeit zu leiden. Bisher hat sich noch keine Therapie zur Prävention dieser Komplikationen etabliert. Das Ziel unserer Studie war es, WBV als eine mögliche Trainingsmethode zu prüfen und den Einfluss auf die Fitness, Alltagsaktivität und Lebensqualität von Patienten mit monoklonaler Gammopathie zu untersuchen. Hierfür haben 15 Probanden mit MGUS/SMM ein Trainingsprogramm über 3 bzw. 6 Monate mit zwei Trainingseinheiten pro Woche für jeweils 30 Minuten absolviert. Die körperliche Leistungsfähigkeit wurde anhand verschiedener Funktionstests sowie der Erhebung von Körpermaßen betrachtet. Die Alltagsaktivität wurde mittels Fitnesstrackern untersucht. Anhand von 3 verschiedenen Fragebögen wurde zudem der Einfluss auf die Lebensqualität der Probanden durch das Training ermittelt. Zusammenfassend zeigte sich eine deutliche Verbesserung der Fitness und Ausdauer der Probanden, die Alltagsaktivität und die Lebensqualität wurden nicht durch das Vibrationstraining beeinflusst.
Einfluss von Autophagie-modulierenden Wirkstoffen auf die Proliferation von oralen Tumorzelllinien
(2023)
Die Autophagie nimmt als ein zentraler Bestandteil des zellulären Metabolismus eine wichtige Rolle für die Proliferationsfähigkeit von Tumorzellen ein. Dabei zeigt sich, dass sich der Einfluss der Autophagie kontextabhängig zwischen und innerhalb einzelner Tumorentitäten unterscheidet und das Tumorzellwachstum sowohl fördern als auch hemmen kann. Durch den Einsatz der Wirkstoffe Chloroquin, Bafilomycin und Rapamycin konnte effektiv die Autophagie in den untersuchten Zelllinien moduliert und durch Proteinanalyse mit Hilfe der SDS-Page validiert werden. Dosisabhängige Reduktionen der Zellzahlen konnten vor allem bei den inhibitorisch wirkenden Substanzen Chloroquin und Bafilomycin erreicht werden, während Rapamycin als Autophagie-induzierender Wirkstoff keine antiproliferativen Effekte erzeugen konnte. Auch FasL und TNFα konnten in den untersuchten Tumorzelllinien nur zu einer mäßigen Zellzahlreduktion führen. Cisplatin hingegen konnte in allen Zelllinien dosisabhängige Zellzahlreduktionen induzieren. Durch die Kombination von Chloroquin mit FasL konnte in den FasL-responsiven Zelllinien eine signifikante Sensitivierung im Sinne einer Proliferationshemmung induziert werden. Ähnliche Effekte ließen sich bei der Kombination von Rapamycin mit FasL beobachten. Auch für die MR konnte ein proliferationshemmender Effekt in den zwei untersuchten Tumorzelllinien FaDu und Detroit562 validiert werden. In der Kombination mit FasL wurde bei einer Zelllinie eine Sensitivierung auf das extrinsische Todessignal nachgewiesen. Die kombinatorische Anwendung der MR mit TNFα und Autophagiemodulatoren zeigte keine signifikanten, proliferationshemmenden Effekte. Auswirkungen ließen sich dagegen in der IL-8 Expression feststellen, wobei die MR allein zu einem signifikanten Anstieg führte und Rapamycin die Expressionsrate in Kombination mit der MR signifikant senkte. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit das Potenzial der Autophagiemodulation vor allem bei responsiven HNSCC-Tumorzellen auf. Auch die MR konnte in vitro vielversprechende Ergebnisse liefern. Die kontextabhängigen Auswirkungen der Autophagie auf das Tumorwachstum bedeuten allerdings auch eine Menge offener Fragen, die es in Zukunft zu klären gilt, bevor die Autophagiemodulation Einzug in die klinische Praxis der Tumortherapie erhalten kann. Ausschlaggebend für die Weiterentwicklung effektiver Therapien wird unter anderem ein verbessertes Verständnis über intrinsische und extrinsische Resistenzmechanismen sein und welche Rolle die Autophagie dabei einnimmt.
Bei der Biofabrikation werden Zellen mit einem Biomaterial versetzt (vereint werden diese als Biotinte definiert) und durch additive Fertigungsmethoden wie dem 3D-Druck zu hierarchischen Strukturen aufgebaut. Zur Herstellung von künstlichen Gewebe und zukünftig auch von funktionalen Organen ist ein detailliertes Zellverständnis essentiell. Im Rahmen dieser Dissertation wurden Systeme generiert, um die Zellmembranen von mesenchymalen Stromazellen gezielt zu verändern und um die Modifikationen zu charakterisieren. Durch Inkubation mit unnatürlichen Zuckern werden diese von Zellen aufgenommen und in den Zellmetabolismus eingeschleust und auf die Glycoproteine übertragen. Diese Methode ist als metabolic glycoengineering bekannt.
Dazu wurden diverse humane Saccharid-Analoga mit bioorthogonalen Gruppen (Azid oder Alkin) synthetisiert. Alle in dieser Arbeit vorgestellten Moleküle wurden NMR-spektroskopisch als auch massenspektrometrisch charakterisiert.
Die acetylierten Mannosamin-Derivate konnten über zwei Stufen und die Sialinsäure-Derivate über sechs Stufen synthetisiert werden. Sialinsäuren sind die terminalen Zucker an Glycanketten von Proteinen mit wichtigen biologischen Funktionen. Im Rahmen des SFB TRR225 konnte in Kooperation mit der Gruppe von Prof. Dr. R. Ebert der Einbau der Saccharide in mesenchymalen Stromazellen durch Fluoreszenzmikroskopie evaluiert werden. Aufgrund des effizienteren Einbaus der Sialinsäure mit Alkingruppe gegenüber der mit Azidgruppe, wurde dieser in den folgenden massenspektrometrischen Analysen eingesetzt. Die Messungen der markierten Glycoproteine wurden von Dr. Marc Driessen durchgeführt und der metabolische Einbau von SiaNAl und Ac4ManNAl in den Stromazellen gegenübergestellt. 55 Glycoproteine konnten durch SiaNAl und 94 durch Ac4ManNAl charakterisiert werden. Ein Abgleich der Proteindatenbanken eine Anreicherung von Proteine durch Fütterung von SiaNAl die in Signaltransduktion, Zellkontakte und Differenzierung involviert sind, womit metabolic glycoengineering prinzipiell zur Optimierung von Biofabrikationsprozessen genutzt werden kann.
In dieser Arbeit wurden die histologischen und immunhistologischen Auswirkungen der
Kombination aus Inhibition des PD-1/PD-1L-Checkpoints und PLOD-2-Blockade
untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass die Immuntherapie anschlägt und dabei
als Monotherapie die stärksten Tumornekrosen induzierte. Das Ansprechen auf die
Immuntherapie mit BMS-1166 war jedoch sehr unterschiedlich. In der Kombination mit
dem PLOD-2-Inhibitor Minoxidil wurden hingegen einheitlichere, aber auch geringere
Nekroseanteile festgestellt. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass die
Kombinationsbehandlung die stärkste Auswirkung auf das Tumorwachstum hatte. So
waren diese Tumore die kleinsten und leichtesten, was in Zusammenhang mit dem
ausgeprägten kollagenen Netzwerk dieser Gruppe stehen könnte. Die Kombination
zeigte keine Auswirkung auf die Tumorvaskularisierung und die Zellteilungsaktivität,
sowie auch keine Auffälligkeiten bezüglich der Infiltration mit Immunzellen.
Lungenmetastasen kamen in allen Behandlungsgruppen vor. Bei der
Kombinationsbehandlung waren jedoch die durchschnittlich größten Lungenmetastasen
festzustellen.
In dieser Arbeit konnte keine klare signifikante Verbesserung der Brustkrebstherapie
durch die Kombination von Inhibition der Kollagensynthese durch PLOD-2-Blockade und
Inhibierung des PD-1/PD-1L-Checkpoints aufgezeigt werden. Das kollagene Netzwerk
war auffällig und sollte genauer untersucht werden. Es lohnt sich weiter an
Kombinationen aus Immuntherapeutikum und EZM-Destabilisierung zu arbeiten. Die
TME muss dabei weiterhin Ansatzpunkt der Forschung bleiben, um eine erleichterte
Penetration der Medikamente in den Tumor zu erzielen. Hier ist der Austausch des
Medikaments zur EZM-Destabilisierung empfehlenswert. Die LOX-Inhibierung hat sich
bereits in Kombination mit Chemotherapie als vorteilhaft erwiesen (Rossow et al., 2018)
und sollte nachfolgend in einem ähnlichen Versuchsaufbau mit dem
Immuntherapeutikum BMS-1166 ausprobiert werden.
Die städtische Umwelt ist in steter Veränderung, vor allem durch den Bau, aber auch durch die Zerstörung von städtischen Elementen. Die formelle Entwicklung ist ein Prozess mit langen Planungszeiträumen und die bebaute Landschaft wirkt daher statisch. Dagegen unterliegen informelle oder spontane Siedlungen aufgrund ihrer stets unvollendeten städtischen Form einer hohen Dynamik – so wird in der Literatur berichtet. Allerdings sind Dynamik und die morphologischen Merkmale der physischen Transformation in solchen Siedlungen, die städtische Armut morphologisch repräsentieren, auf globaler Ebene bisher kaum mit einer konsistenten Datengrundlage empirisch untersucht worden. Hier setzt die vorliegende Arbeit an. Unter der Annahme, dass die erforschte zeitliche Dynamik in Europa geringer ausfällt, stellt sich die generelle Frage nach einer katalogisierten Erfassung physischer Wohnformen von Armut speziell in Europa. Denn Wohnformen der Armut werden oft ausschließlich mit dem ‚Globalen Süden‘ assoziiert, insbesondere durch die Darstellung von Slums. Tatsächlich ist Europa sogar die Wiege der Begriffe ‚Slum‘ und ‚Ghetto‘, die vor Jahrhunderten zur Beschreibung von Missständen und Unterdrückung auftauchten. Bis heute weist dieser facettenreiche Kontinent eine enorme Vielfalt an physischen Wohnformen der Armut auf, die ihre Wurzeln in unterschiedlichen Politiken, Kulturen, Geschichten und Lebensstilen haben. Um über diese genannten Aspekte Aufschluss zu erlangen, bedarf es u.a. der Bildanalyse durch Satellitenbilder. Diese Arbeit wird daher mittels Fernerkundung bzw. Erdbeobachtung (EO) sowie zusätzlicher Literaturrecherchen und einer empirischen Erhebung erstellt. Um Unsicherheiten konzeptionell und in der Erfassung offenzulegen, ist die Methode der manuellen Bildinterpretation von Armutsgebieten kritisch zu hinterfragen.
Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit ist eine bessere Wissensbasis über Armut zu schaffen, um Maßnahmen zur Reduzierung von Armut entwickeln zu können. Die Arbeit dient dabei als eine Antwort auf die Nachhaltigkeitsziele der Vereinten Nationen. Es wird Grundlagenforschung betrieben, indem Wissenslücken in der Erdbeobachtung zu physisch-baulichen bzw. morphologischen Erscheinungen von Armut auf Gebäude-Ebene explorativ analysiert werden. Die Arbeit wird in drei Forschungsthemen bzw. Studienteile untergliedert:
Ziel des ersten Studienteils ist die globale raumzeitliche Erfassung von Dynamiken durch Anknüpfung an bisherige Kategorisierungen von Armutsgebieten. Die bisherige Wissenslücke soll gefüllt werden, indem über einen Zeitraum von etwa sieben Jahren in 16 dokumentierten Manifestationen städtischer Armut anhand von Erdbeobachtungsdaten eine zeitliche Analyse der bebauten Umwelt durchgeführt wird. Neben einer global verteilten Gebietsauswahl wird die visuelle Bildinterpretation (MVII) unter Verwendung von hochauflösenden optischen Satellitendaten genutzt. Dies geschieht in Kombination mit in-situ- und Google Street View-Bildern zur Ableitung von 3D-Stadtmodellen. Es werden physische Raumstrukturen anhand von sechs räumlichen morphologischen Variablen gemessen: Anzahl, Größe, Höhe, Ausrichtung und Dichte der Gebäude sowie Heterogenität der Bebauung. Diese ‚temporale Analyse‘ zeigt zunächst sowohl inter- als auch intra-urbane Unterschiede. Es lassen sich unterschiedliche, aber generell hohe morphologische Dynamiken zwischen den Untersuchungsgebieten finden. Dies drückt sich in vielfältiger Weise aus: von abgerissenen und rekonstruierten Gebieten bis hin zu solchen, wo Veränderungen innerhalb der gegebenen Strukturen auftreten. Geographisch gesehen resultiert in der Stichprobe eine fortgeschrittene Dynamik, insbesondere in Gebieten des Globalen Südens. Gleichzeitig lässt sich eine hohe räumliche Variabilität der morphologischen Transformationen innerhalb der untersuchten Gebiete beobachten. Trotz dieser teilweise hohen morphologischen Dynamik sind die räumlichen Muster von Gebäudefluchten, Straßen und Freiflächen überwiegend konstant. Diese ersten Ergebnisse deuten auf einen geringen Wandel in Europa hin, weshalb diese europäischen Armutsgebiete im folgenden Studienteil von Grund auf erhoben und kategorisiert werden.
Ziel des zweiten Studienteils ist die Erschaffung einer neuen Kategorisierung, speziell für das in der Wissenschaft unterrepräsentierte Europa. Die verschiedenen Formen nicht indizierter Wohnungsmorphologien werden erforscht und kategorisiert, um das bisherige globale wissenschaftliche ontologische Portfolio für Europa zu erweitern. Hinsichtlich dieses zweiten Studienteils bietet eine Literaturrecherche mit mehr als 1.000 gesichteten Artikeln die weitere Grundlage für den folgenden Fokus auf Europa. Auf der Recherche basierend werden mittels der manuellen visuellen Bildinterpretation (engl.: MVII) erneut Satellitendaten zur Erfassung der physischen Morphologien von Wohnformen genutzt. Weiterhin kommen selbst definierte geographische Indikatoren zu Lage, Struktur und formellem Status zum Einsatz. Darüber hinaus werden gesellschaftliche Hintergründe, die durch Begriffe wie ‚Ghetto‘, ‚Wohnwagenpark‘, ‚ethnische Enklave‘ oder ‚Flüchtlingslager‘ beschrieben werden, recherchiert und implementiert. Sie sollen als Erklärungsansatz für Armutsviertel in Europa dienen. Die Stichprobe der europäischen, insgesamt aber unbekannten Grundgesamtheit verdeutlicht eine große Vielfalt an physischen Formen: Es wird für Europa eine neue Kategorisierung von sechs Hauptklassen entwickelt, die von ‚einfachsten Wohnstätten‘ (z. B. Zelten) über ‚behelfsmäßige Unterkünfte ‘ (z. B. Baracken, Container) bis hin zu ‚mehrstöckigen Bauten‘ - als allgemeine Taxonomie der Wohnungsnot in Europa - reicht. Die Untersuchung zeigt verschiedene Wohnformen wie z. B. unterirdische oder mobile Typen, verfallene Wohnungen oder große Wohnsiedlungen, die die Armut im Europa des 21. Jahrhunderts widerspiegeln. Über die Wohnungsmorphologie hinaus werden diese Klassen durch die Struktur und ihren rechtlichen Status beschrieben - entweder als geplante oder als organisch-gewachsene bzw. weiterhin als formelle, informelle oder hybride (halblegale) Formen. Geographisch lassen sich diese ärmlichen Wohnformen sowohl in städtischen als auch in ländlichen Gebieten finden, mit einer Konzentration in Südeuropa. Der Hintergrund bei der Mehrheit der Morphologien betrifft Flüchtlinge, ethnische Minderheiten und sozioökonomisch benachteiligte Menschen - die ‚Unterprivilegierten‘.
Ziel des dritten Studienteils ist eine kritische Analyse der Methode. Zur Erfassung all dieser Siedlungen werden heutzutage Satellitenbilder aufgrund der Fortschritte bei den Bildklassifizierungsmethoden meist automatisch ausgewertet. Dennoch spielt die MVII noch immer eine wichtige Rolle, z.B. um Trainingsdaten für Machine-Learning-Algorithmen zu generieren oder für Validierungszwecke. In bestimmten städtischen Umgebungen jedoch, z.B. solchen mit höchster Dichte und struktureller Komplexität, fordern spektrale und textur-basierte Verflechtungen von überlappenden Dachstrukturen den menschlichen Interpreten immer noch heraus, wenn es darum geht einzelne Gebäudestrukturen zu erfassen. Die kognitive Wahrnehmung und die Erfahrung aus der realen Welt sind nach wie vor unumgänglich. Vor diesem Hintergrund zielt die Arbeit methodisch darauf ab, Unsicherheiten speziell bei der Kartierung zu quantifizieren und zu interpretieren. Kartiert werden Dachflächen als ‚Fußabdrücke‘ solcher Gebiete. Der Fokus liegt dabei auf der Übereinstimmung zwischen mehreren Bildinterpreten und welche Aspekte der Wahrnehmung und Elemente der Bildinterpretation die Kartierung beeinflussen. Um letztlich die Methode der MVII als drittes Ziel selbstkritisch zu reflektieren, werden Experimente als sogenannte ‚Unsicherheitsanalyse‘ geschaffen. Dabei digitalisieren zehn Testpersonen bzw. Probanden/Interpreten sechs komplexe Gebiete. Hierdurch werden quantitative Informationen über räumliche Variablen von Gebäuden erzielt, um systematisch die Konsistenz und Kongruenz der Ergebnisse zu überprüfen. Ein zusätzlicher Fragebogen liefert subjektive qualitative Informationen über weitere Schwierigkeiten. Da die Grundlage der hierfür bisher genutzten Kategorisierungen auf der subjektiven Bildinterpretation durch den Menschen beruht, müssen etwaige Unsicherheiten und damit Fehleranfälligkeiten offengelegt werden. Die Experimente zu dieser Unsicherheitsanalyse erfolgen quantifiziert und qualifiziert. Es lassen sich generell große Unterschiede zwischen den Kartierungsergebnissen der Probanden, aber eine hohe Konsistenz der Ergebnisse bei ein und demselben Probanden feststellen. Steigende Abweichungen korrelieren mit einer steigenden baustrukturellen (morphologischen) Komplexität. Ein hoher Grad an Individualität bei den Probanden äußert sich in Aspekten wie z.B. Zeitaufwand beim Kartieren, in-situ Vorkenntnissen oder Vorkenntnissen beim Umgang mit Geographischen Informationssystemen (GIS). Nennenswert ist hierbei, dass die jeweilige Datenquelle das Kartierungsverfahren meist beeinflusst. Mit dieser Studie soll also auch an der Stelle der angewandten Methodik eine weitere Wissenslücke gefüllt werden. Die bisherige Forschung komplexer urbaner Areale unter Nutzung der manuellen Bildinterpretation implementiert oftmals keine Unsicherheitsanalyse oder Quantifizierung von Kartierungsfehlern. Fernerkundungsstudien sollten künftig zur Validierung nicht nur zweifelsfrei auf MVII zurückgreifen können, sondern vielmehr sind Daten und Methoden notwendig, um Unsicherheiten auszuschließen.
Zusammenfassend trägt diese Arbeit zur bisher wenig erforschten morphologischen Dynamik von Armutsgebieten bei. Es werden inter- wie auch intra-urbane Unterschiede auf globaler Ebene präsentiert. Dabei sind allgemein hohe morphologische Transformationen zwischen den selektierten Gebieten festzustellen. Die Ergebnisse deuten auf einen grundlegenden Kenntnismangel in Europa hin, weshalb an dieser Stelle angeknüpft wird. Eine über Europa verteilte Stichprobe erlaubt eine neue morphologische Kategorisierung der großen Vielfalt an gefundenen physischen Formen. Die Menge an Gebieten erschließt sich in einer unbekannten Grundgesamtheit. Zur Datenaufbereitung bisheriger Analysen müssen Satellitenbilder manuell interpretiert werden. Das Verfahren birgt Unsicherheiten. Als kritische Selbstreflexion zeigt eine Reihe von Experimenten signifikante Unterschiede zwischen den Ergebnissen der Probanden auf, verdeutlicht jedoch bei ein und derselben Person Beständigkeit.
Diese retrospektive Studie untersuchte Patientenakten des elektronischen Karteikartensystems einer privaten Zahnarztpraxis von Patienten, welche zur Kontrolluntersuchung oder wegen Schmerzen vorstellig waren. Ziel der Studie war das Entwickeln von Methoden zur Vorhersage der Behandlungszeit für zukünftige Termine anhand verschiedener Patienteninformationen. Mittels statistischer deskriptiver Auswertung wurden die erfassten Daten untersucht und Korrelationen in Hinblick auf die Behandlungsdauer zwischen den verschiedenen Attributen hergestellt. Es wurden verschiedene Methoden zur Vorherbestimmung der Behandlungsdauer aufgestellt und auf ihr Optimierungspotential getestet. Die Methode mit dem höchsten Optimierungswert war ein Ansatz maschinellen Lernens. Der entworfene Algorithmus berechnete Behandlungszeiten der Testgruppe anhand eines Neuronalen Netzes, welches durch Trainieren mit den Daten der Untersuchungsgruppe erstellt wurde.
Diese Arbeit befasst sich mit der Weiterentwicklung und Charakterisierung des XRM-II nanoCT Systems, sowie dessen Möglichkeiten zur Materialtrennung und Elementbestimmung in der nano-Computertomographie. Beim XRM-II nanoCT System handelt es sich um ein Röntgenmikroskop, welches in ein Rasterelektronenmikroskop integriert ist, und auf dem Prinzip der geometrischen Vergrößerung basiert. Neben zweidimensionalen Durchstrahlungsbildern ist dieses Mikroskop auch zur dreidimensionalen Bildgebung mittels Computertomographie fähig.
Der Ausgangspunkt für die Weiterentwicklung ist das XRM-II, mit welchem bereits Computertomographien im Nanometerbereich möglich waren. Deren Aufnahmedauer liegt zwischen 14 und 21 Tagen, was das System trotz seiner hohen Auflösung wenig praktikabel macht. Durch eine Anpassung der Blendeneinstellungen am Rasterelektronenmikroskop konnte der Strahlstrom um den Faktor 40 erhöht und damit die Aufnahmedauer auf 24 Stunden reduziert werden, wobei weiterhin eine zweidimensionale Auflösung von \(167 \pm 9\) nm erreicht wird. Durch die Trennung von Objekt- und Targetmanipulator lassen sich beide unabhängig und genauer bewegen, wodurch es möglich ist selbst 50 nm große Strukturen abzubilden.
Die Charakterisierung erfolgt sowohl für das komplette System als auch getrennt in die entscheidenden Komponenten wie Target und Detektor. Für das Röntgentarget werden Monte-Carlo Simulationen zur Brennfleckgröße, welche entscheidend für die erreichbare Auflösung ist, durchgeführt und mit Auflösungstests verglichen. Der Röntgendetektor wird hinsichtlich seiner spektralen Auflösung überprüft, welche hauptsächlich vom Charge Sharing Effekt beeinflusst wird. Die Charakterisierung des Gesamtsystems erfolgt durch den Vergleich mit einer höher auflösenden Bildgebungsmethode, der FIB Tomographie. Hierbei wird die gleiche Probe, ein Bruchstück einer CPU, mit beiden Methoden unter der Voraussetzung einer ähnlichen Aufnahmezeit (24 h) untersucht. In der nano-CT kann ein 12 mal größeres Volumen analysiert werden, was jedoch eine geringere räumliche Auflösung als die FIB Tomographie mit sich bringt.
Da die spektrale Auflösung des Detektors aufgrund des Charge Sharing begrenzt ist, lassen sich nur Materialien mit einem großen Unterschied in der Ordnungszahl mittels der Energieschwellen des Detektors trennen. Jedoch kann in Verbindung mit der geeigneten Wahl des Targetmaterials der Absorptionskontrast für leichte Materialien, wie beispielsweise \(SiO_2\) verbessert werden. Darüber hinaus ist es am XRM-II nanoCT möglich, durch das integrierte EDX-System, Elemente in der Computertomographie zu identifizieren. Dies wird anhand eines Drei-Wegekatalysators und eines NCA-Partikel gezeigt.
Nach intensiver Recherche ist die vorliegende Arbeit die erste Studie über spontane Neugeborenenschreie, die stimmphysiologische Messgrößen in Zusammenhang mit den Testergebnissen des Neugeborenen-Hörscreening (NHS-1) untersucht hat. Klinisch wichtig ist diese Forschung, da das NHS-1 mit einer Unsicherheit durch falsch-positive Fälle limitiert ist. Dadurch werden einige Neugeborene zunächst als “risikobehaftet für eine Hörstörung“ diagnostiziert, obwohl sie eigentlich normalhörend sind. Eine verbesserte Erstdiagnostik durch die Einbeziehung von Lautanalysen könnte Kosten sparen
und auch die Eltern der betroffenen Neugeborenen nicht unnötig verunsichern. Es konnte hier gezeigt werden, dass sich Schreieigenschaften von gesunden Neugeborenen, die im initialen Hörscreening auffällig waren (falsch positiv), nicht von denen unterscheiden, die bereits initial als unauffällig, also normalhörend, erkannt wurden. Die Ergebnisse und Daten der vorliegenden Arbeit fließen in Forschungen ein, die die sehr
frühzeitige Identifizierung von Stimmrisikomarkern für eine Schwerhörigkeit zum Ziel haben. Die vorliegende Dissertation erfolgte im Rahmen des Projekts „Klinische Längsschnittstudie zur vorsprachlichen Entwicklung im ersten Lebensjahr bei Säuglingen mit und ohne Hörstörung“. Für die Arbeit wurden von der Autorin, gemeinsam mit einer anderen Doktorandin (Veronique Ross) in der Neonatologie des Universitätsklinikums Würzburg
digitale Tonaufnahmen von spontanem Weinen Neugeborener erstellt und pseudonymisiert gespeichert. Es wurden die Vokalisationen von 75 gesunden reifen Neugeborenen im Alter von 2-4 Tagen ausgewertet. Dazu wurden zwei Gruppen gebildet (NHS_TU, NHS_TA). Neugeborene, die im NHS-1 Test unauffällig waren, bildeten die NHS_TU Gruppe. Die NHS_TA-Gruppe repräsentierte die hörgesunden Neugeborenen mit zunächst auffälligem NHS-Befund, also die sogenannten falsch-positiven Fälle. Im Labor des Zentrums für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) wurden die Lautaufnahmen unter Verwendung getesteter Routinemethoden der Vorsprachlichen Diagnostik ausgewertet. Die Auswertung erfolgte auf Einzelschreiniveau (Signallevel) sowie auf Kindlevel. Auf Signallevel wurden 1.295 Signale quantitativ von der Autorin ausgewertet. Messgrößen waren Grundfrequenzparameter und die Dauer der Einzelschreie. Diese Auswertung lieferte gleichzeitig auch Referenzbereiche für die
Messgrößen bei gesunden Neugeborenen, die bisher nicht vorlagen. Eine Auswertung der Messgrößen auf Kindlevel (Mittelung aller Messungen pro Kind) bestätigte die Ergebnisse auf Signallevel. Die statistische Auswertung lieferte mit mittleren und großen Effektstärken keinen Hinweis auf bestehende Unterschiede in den untersuchten Schreieigenschaften zwischen beiden Gruppen. Limitierend ist zu berücksichtigen, dass es
sich um eine kleine Stichprobe mit medizinisch strengen Auswahlkriterien handelte. Mit der vorliegenden Arbeit konnte demonstriert werden, dass Neugeborene, die im ersten Hörscreening ein falsch positives Testergebnis haben, sich in Bezug auf ihre Schreieigenschaften von gesunden Neugeborenen nicht unterscheiden. Dies liefert die Voraussetzung für geplante weiterführende Untersuchungen, die nun auch sensorineural hörgestörte Neugeborene einschließen sollen.