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- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
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Das tropierte Graduale Provins 12 des frühen 13. Jahrhunderts aus der Kathedrale von Chartres ist ein Zeugnis für die späte Tropenpraxis aus Nordfrankreich. Der Gegenstand meiner Untersuchung ist das Repertoire der Propriumstropen aus der Handschrift Provins 12. Der vorliegende Tropenbestand umfasst 132 Elemente. In meiner Dissertation bin ich den räumlichen und zeitlichen Schichten, Provenienzen und Transferwegen in der Tropenüberlieferung nachgegangen.
Ziel war es, folgenden Fragen zu klären: Welche Stellung nimmt der Tropenbestand aus Chartres innerhalb des europäischen Überlieferungskontexts ein? Kann man das vorhandene Repertoire als ein lokales bzw. regionales Produkt betrachten oder sind in dem Bestand aus historischer Perspektive zeitliche Schichten auszumachen?
Der Gruppe der Macrogole sowie den darauf basierenden Abkömmlingen, den Macrogolfettalkoholethern, Macrogolfettsäureestern und Polysorbaten, kommt in der modernen Galenik eine wichtige Rolle zu. Dienten sie vormals nur als gewöhnliche Emulgatoren, so finden sie heutzutage vor allem im Bereich der gezielten Wirkstofffreisetzung, der Erhöhung der Bioverfügbarkeit sowie als Löslichkeitsvermittler komplexer Systeme Anwendung. Diese vielschichtigen Anwendungsgebiete erfordern, auch aufgrund der polydispersen Strukturen der Macrogole, eine reproduzierbare und aussagekräftige Analytik.
Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) bietet zur Charakterisierung der Hilfsstoffe eine Handvoll Messgrößen, die sog. Fettkennzahlen, die eine Größenordnung vorhandener funktioneller Gruppen liefern. Zu diesen gehören Werte wie Hydroxylzahl, Iodzahl, Peroxidzahl oder Säurezahl. Diese bieten zwar einen Überblick über den Größenbereich der mittleren Kettenlängen oder einen möglichen Abbau der Strukturen, beispielsweise durch Autoxidation, jedoch geben sie keine Auskunft über die Polymerverteilung. Insbesondere diese kann jedoch, je nach Herstellungsweise, stark variieren. Außerdem ist die Methodik der Fettkennzahlenbestimmungen aufgrund der strikten Reaktionsabläufe und zahlreicher Reaktionsschritte einerseits sehr zeitaufwändig und andererseits anfällig für Fehler.
Die HPLC hat, insbesondere aufgrund der Automation, bereits seit Jahren den Status des Goldstandards in der pharmazeutischen Analytik inne. Gekoppelt mit der UV-Detektion bietet sie für zahlreiche Wirkstoffe die Möglichkeit zur schnellen, einfachen und robusten Analyse. Im Bereich der Hilfsstoffe verbreitet sich die HPLC-Analytik langsamer, da viele Hilfsstoffe keinen Chromophor aufweisen. Eine Anwendung der hochsensitiven Massenspektrometrie wäre zwar zur Detektion geeignet, würde sich für die Routineanwendung jedoch als zu komplex und kostenintensiv gestalten. Doch mit der Entwicklung der Aerosol-basierten Detektoren wie dem ELSD (evaporative light scattering detector), dem CAD (charged aerosol detector) und dem NQADTM (nano quantity aerosol detector) wurde auch für nicht-chromophore Substanzen ein Einsatz der HPLC möglich.
Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Entwicklung einer HPLC-CAD-Methode, die eine möglichst große Bandbreite der Macrogole und der darauf basierenden Hilfsstoffe erfassen kann. Die Trennung erfolgte an einer C18-Trennsäule. Es wurde eine Gradienten-Methode entwickelt, die aus mehreren linearen Gradientenstufen zusammengesetzt wurde, um verschiedene Kettenlängen der Polymere besser voneinander zu trennen. Als mobile Phasen dienten Wasser und Acetonitril, denen jeweils 0.1 % Ameisensäure zugesetzt wurden.
Es konnten Macrogole im Bereich PEG 300 bis PEG 3000 mit akzeptabler Auflösung aufgetrennt werden. Diese Ergebnisse wurden für PEG 300 – 1500 mittels Massenspektrometrie verifiziert. Es konnten fünf gesättigte und zwei ungesättigte Fettsäuren, sowie zwei Fettalkohole verschiedener Kettenlängen voneinander getrennt werden. Es wurden 13 Macrogol-basierte Hilfsstoffe mit der entwickelten Methode untersucht und erfolgreich getrennt. Die Macrogolfettalkoholether, -stearate und Polysorbate wurden insoweit aufgetrennt, dass die Polymerverteilung beobachtet werden konnte.
Freie PEGs in den Hilfsstoffen wurden getrennt und identifiziert. Anhand dieser konnten unterschiedliche Herstellungsweisen zugeordnet werden. Abhängig von der mittleren Kettenlänge der verarbeiteten PEGs konnten teilweise die freien Fettsäuren bzw. -alkohole von den Estern bzw. Ethern getrennt und identifiziert werden. Im Bereich der kürzeren mittleren Kettenlängen wurden die freien Fettsäuren und -alkohole von den Estern und Ethern überlagert.
Macrogolglycerolhydroxystearat (Cremophor® RH40) wurde in seine Komponenten aufgetrennt, mit Ausnahme der linearen Monoester, die mit den freien PEGs partiell koeluierten und die Glyceroltriester, die Größenausschlusseffekte zeigten.
Die Methode wurde für Stabilitätsuntersuchungen der ungesättigten Fettsäuren, Öl- und Linolsäure, eingesetzt. Hierzu wurden diese Säuren in Lösung chemisch (Wasserstoffperoxid) und thermisch (60 °C) gestresst und in bestimmten Zeitabständen analysiert. Es zeigte sich ein zeit- und temperaturabhängiger Abbau. Die teilweise Zuordnung der Abbauprodukte erfolgte durch Bestimmung des m/z mittels Massenspektrometrie. Die Methode war geeignet, um das Ausmaß eines oxidativen Abbaus von der Hauptsubstanz zu trennen und strukturell einzuordnen.
Generell bietet die Methode eine gute Basis, die eine Vielzahl an Substanzgruppen erfassen und charakterisieren kann. Sie bietet eine Ergänzung der Fettkennzahlen, die einen verringerten Arbeitsaufwand mit sich bringt. Für spezifischere Betrachtungen (Langzeitstabilität, verwandte Substanzgruppen) stellt sie einen guten Ausgangspunkt dar.
Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen Ländern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschwächekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in präklinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe.
Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungewöhnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden paläotropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivität gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leukämie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet.
Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten natürlich vorkommenden Dimere mit einer höchst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergewöhnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Moleküle für eine synthetische Erschließung.
Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren Hälften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität getestet werden.
Zusätzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inhärent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen.
Der vorliegende Beitrag beschreibt die praxis- und theorieorientierte Entwicklung und Evaluation eines medienpädagogischen Unterrichtskonzepts für die Sekundarstufe I zur Förderung der Medienkritikfähigkeit im Kontext zeitgenössischer Propaganda. Auf der Basis einer Analyse theoretischer und empirischer Grundlagen zum Propagandabegriff und zur Medienkritikfähigkeit und unter besonderer Berücksichtigung des Ansatzes einer handlungs- und entwicklungsorientierten Didaktik wird ein medienpädagogisches Unterrichtskonzept entwickelt. Ausgehend von einem weitgefassten Propagandabegriff sind im Rahmen des Unterrichtskonzepts der Vergleich und die kritische Beurteilung unterschiedlicher Formen aktueller und historischer Propaganda sowie die Gestaltung eigener Medienbeiträge in Form von „Counter Narratives“ bedeutsame Vorgehensweisen. Die quasi-experimentelle Evaluation des Unterrichtskonzepts in der Sekundarstufe I eines Gymnasiums ist als „mixed-methods-design“ konzipiert und bestätigt die Wirksamkeit der Intervention in Bezug auf die Förderung der Medienkritikfähigkeit.
Die essenzielle, Ubiquitin-selektive ATPase p97 reguliert eine Vielzahl unterschiedlicher Prozesse in Eukaryoten. Dazu zählen Proteinqualitätskontrolle, DNA-Reparatur, Signaltransduktion, Zellzykluskontrolle, Autophagie sowie das endolysosomale System. Diese unterschiedlichen Funktionen von p97 werden durch die Bindung von Kofaktoren engmaschig gesteuert und kontrolliert. Die größte und am besten untersuchte Gruppe von p97-Kofaktoren sind die Proteine der UBX Familie. Diese zeichnen sich durch den Besitz einer UBX-Domäne aus, welche die Bindung an p97 vermittelt. Das in höheren Eukaryoten konservierte Familienmitglied UBXD1 besitzt darüber hinaus mit einer PUB-Domäne und einem VIM-Motiv noch mindestens zwei weitere p97-Bindemodule. UBXD1 kann an Vesikel des endolysosomalen Degradationssytems lokalisieren, seine genauen zellulären Funktionen sind jedoch noch weitgehend unbekannt.
Ziel dieser Arbeit war die funktionelle Charakterisierung von humanem UBXD1. Dafür wurden Kandidaten eines zuvor durchgeführten Yeast-Two-Hybrid-Screens auf ihre Two Hybrid-Interaktion mit unterschiedlichen UBXD1-Varianten getestet. Darüber hinaus wurde durch Immunpräzipitationsexperimente untersucht, ob die Kandidatenproteine auch in Säugerzellen mit UBXD1 interagieren. Als vielversprechende neue Bindungspartner von UBXD1 wurden so die Ubiquitin-Ligase TRIAD3A und das Ubiquitin-editierende Protein A20 identifiziert. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass die Interaktion zwischen UBXD1 und A20 von einer funktionellen PUB Domäne und dem siebten Zinkfinger Motiv von A20 abhängig ist.
Da sowohl TRIAD3A als auch A20 negative Regulatoren des NF B Signalweges sind, wurde daraufhin untersucht, ob auch UBXD1 eine Funktion in diesem Signalweg besitzt. Tatsächlich war in UBXD1-depletierten HeLa 57A-Zellen die NF B-abhängige Expression eines Reportgens nach Aktivierung des Signalweges durch TNF, IL-1, Doxorubicin und H2O2 stark reduziert. Dabei spricht die verringerte Aktivierung nach unterschiedlichen Stimuli für eine generelle Rolle von UBXD1 im NF B Signalweg. Durch quantitative Echtzeit-PCR konnte gezeigt werden, dass in HeLa- und HEK293T-Zellen nach UBXD1-Depletion auch die Expression endogener NF B Zielgene verringert ist. Da in UBXD1-depletierten Zellen nach Stimulation mit TNF oder IL-1 bereits die Kerntranslokation des NF B-Transkriptionsfaktor p65 reduziert ist, ist davon auszugehen, dass UBXD1 an einer früheren Phase der Aktivierung des Signalweges beteiligt ist. Möglicherweise ist dies darauf zurückzuführen, dass UBXD1 bekannte Funktionen von A20 reguliert und etwa die Bindung von A20 an Vesikel des endolysosomalen Systems oder an lineare Ubiquitinketten beeinflusst. Diese Arbeit beschreibt somit eine neue Funktion des p97-Kofaktors UBXD1 im NF B-Signalweg.
Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne B-Zell-Erkrankung, welche von einer großen Heterogenität auf der biologischen und klinischen Ebene sowie in der Therapieantwort geprägt ist. Durch die biologische Interpretation von whole exome sequencing (WES)-Daten der Tumor- und Normalproben von fünf MM-Patienten und sechs MM-Zelllinien (ZL) sowie dem Einbezug von publizierten next generation sequencing (NGS)-Daten von 38 MM-Patienten konnten in dieser Dissertation sowohl somatische tumorrelevante Mutationen identifiziert als auch ein MM-spezifisches Signaltransduktionsnetzwerk definiert werden. Interessanterweise wurde in fast 100 % der MM-Patienten mindestens eine Mutation und in ~50 % der MM-Patienten sogar mehr als eine Mutation innerhalb dieses Netzwerkes beobachtet, was auf eine inter- und intra-individuelle Signalweg-Redundanz hinweist, die für die individuelle Therapieentscheidung möglicherweise von Bedeutung sein könnte. Außerdem konnte bestätigt werden, dass identische, positionsspezifische und genspezifische Mutationen im MM selten wiederholt auftreten. Als häufig mutierte Gene im MM konnten KRAS, NRAS, LRP1B, FAM46C, WHSC1, ALOX12B, DIS3 und PKHD1 identifiziert werden. Interessanterweise wurde die DIS3-Mutation in der MM-ZL OPM2 gemeinsam mit einer copy neutral loss of heterozygosity (CNLOH) im DIS3-Lokus detektiert, und in der MM-ZL AMO1 wurde eine noch nicht näher charakterisierte KRAS-Mutation in Exon 4 in Verbindung mit einem copy number (CN)-Zugewinn und einer erhöhten KRAS-Genexpression gefunden. DIS3 ist ein enzymatisch aktiver Teil des humanen RNA-Exosom-Komplexes und KRAS ein zentrales Protein im RTK-Signalweg, wodurch genetische Aberrationen in diesen Genen möglicherweise in der Entstehung oder Progression des MMs eine zentrale Rolle spielen. Daher wurde die gesamte coding sequence (CDS) der Gene DIS3 und KRAS an Tumorproben eines einheitlich behandelten Patientensets der DSMM-XI-Studie mit einem Amplikon-Tiefen-Sequenzierungsansatz untersucht. Das Patientenset bestand aus 81 MM-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen und klinischen Daten. Dies ergab Aufschluss über die Verteilung der Mutationen innerhalb der Gene und dem Vorkommen der Mutationen in Haupt- und Nebenklonen des Tumors. Des Weiteren wurde die Assoziation der Mutationen mit weiteren klassischen zytogenetischen Alterationen (z.B. Deletion von Chr 13q14, t(4;14)-Translokation) untersucht und der Einfluss der Mutationen in Haupt- und Nebenklonen auf den klinischen Verlauf und die Therapieantwort bestimmt. Besonders hervorzuheben war dabei die Entdeckung von sieben neuen Mutationen sowie drei zuvor unbeschriebenen hot spot-Mutationen an den Aminosäure (AS)-Positionen p.D488, p.E665 und p.R780 in DIS3. Es wurde des Weiteren die Assoziation von DIS3-Mutationen mit einer Chr 13q14-Deletion und mit IGH-Translokationen bestätigt. Interessanterweise wurde ein niedrigeres medianes overall survival (OS) für MM-Patienten mit einer DIS3-Mutation sowie auch eine schlechtere Therapieantwort für MM-Patienten mit einer DIS3-Mutation im Nebenklon im Vergleich zum Hauptklon beobachtet. In KRAS konnten die bereits publizierten Mutationen bestätigt und keine Auswirkungen der KRAS-Mutationen in Haupt- oder Nebenklon auf den klinischen Verlauf oder die Therapieantwort erkannt werden. Erste siRNA vermittelte knockdown-Experimente von KRAS und Überexpressionsexperimente von KRAS-Wildtyp (WT) und der KRAS-Mutationen p.G12A, p.A146T und p.A146V mittels lentiviraler Transfektion zeigten eine Abhängigkeit der Phosphorylierung von MEK1/2 und ERK1/2 von dem KRAS-Mutationsstatus.
Zusammenfassend liefert die vorliegende Dissertation einen detaillierten Einblick in die molekularen Strukturen des MMs, vor allem im Hinblick auf die Rolle von DIS3 und KRAS bei der Tumorentwicklung und dem klinischen Verlauf.
Von keinem anderen Gedicht ist im Briefwechsel zwischen Benn und Oelze häufiger die Rede als von den in der Forschung bislang wenig beachteten „Rosen“. Tatsächlich handelt es sich bei dem Text aus dem Jahr 1946 um Benns Erstling nach der Schreibpause, die sich an das Kriegsende und den Suizid seiner zweiten Frau anschließt. Benn schwankt den „Rosen“ gegenüber offenbar selbst zwischen einer biographisch bedingten Anhänglichkeit und offen geäußerten ästhetischen Bedenken. Der Beitrag zeichnet das jahrelange, geradezu dramatische Hin und Her über Publikation oder Nichtpublikation, Widmen und Nichtwidmen zwischen Benn, Oelze und auch deren Ehefrauen Charlotte Oelze und Ilse Benn nach.
No abstract available.
Anknüpfend an Joachim Bumkes Beobachtungen zum Produktionszusammenhang von ›Nibelungenlied‹ und ›Nibelungenklage‹ schlägt die Autorin vor, die ›Klage‹ nicht länger als einen weltanschaulichen Gegenentwurf oder ein moralisches Lehrstück, sondern als den Versuch einer Wahrheitssuche zu lesen. Statt die Katastrophe als unvermeidbar hinzunehmen, verfolgten der Erzähler wie die Figuren ein dezidiert rationales Anliegen: sie wollten das Untergangsgeschehen verstehen. Daher sei die ›Klage‹ nicht als simplifizierende Deutung des Epos zu werten, sondern als Entwurf eines hermeneutischen Modells. Diese These wird am Gesprächsverhalten der Frauen von Bechelaren belegt. Der Aufsatz beginnt mit grundsätzlichen Überlegungen zum Verhältnis von Hermeneutik und Heldenepik, wobei die mediävistischen Anschlussmöglichkeiten an die Theorien Schleiermachers und Gadamers hervorgehoben werden. Danach wird der Aufenthalt der Boten in Bechelaren analysiert, als Dietlind versucht, die Wahrheit über das Geschehen am Hunnenhof herauszufinden. Interpretiert man Rüdigers Tochter als Modellfigur, lässt sich der hermeneutische Ansatz auf das gesamte Werk übertragen, was zu einer literaturwissenschaftlichen Neubewertung der vielgeschmähten ›Nibelungenklage‹ führt.
No abstract available.
No abstact available.
Der Nucleus von Staatlichkeit liegt auf der lokalen Ebene, im Dorf, im Viertel, in der Nachbarschaft. Hier entwickelt eine Gemeinschaft jenseits der Familie zuerst kollektive Regeln, die ihren Fortbestand sichern sollen. Meist ist aber nicht nur diese Regelungsebene vorhanden. Über ihr stehen überlokale Herrschaftsformationen – von regionalen Verbünden bis zum Imperium –, welche die Ordnungsangebote vor Ort ergänzen oder mit ihnen konkurrieren. Örtliche Selbstregelungen sind, so die Prämisse dieser Forschungsgruppe, dann besonders vielfältig und ausgeprägt, wenn überlokale Staatlichkeit im Modus der schwachen Durchdringung existiert. Wie lokale Selbstregelungen in diesem Kontext funktionieren, ist unsere zentrale Forschungsfrage. Wir untersuchen die Relationen zu den staatlichen Ebenen wie zu anderen lokalen Gruppen in ihrem zeitlichen Verlauf, wir analysieren die Reichweite und die räumliche Bedingtheit von Selbstregelungen, fragen nach ihrer Legitimierung sowie nach der Interdependenz zu Organisation und kollektiver Identität der sie tragenden Gruppen; schließlich wenden wir uns der Bedeutung der Selbstregelungen für die Ordnungsform der schwachen Staatlichkeit zu. Der empirische Fokus liegt auf der lokalen Ebene, die in der bisherigen Forschung zum Regieren jenseits des Staates wenig beachtet wurde. Dazu wird in kategorial strukturierten Fallstudien gearbeitet, die in räumlichen und zeitlichen Bereichen außerhalb der europäischen (Sonder-)Entwicklung von Staatlichkeit seit dem Hochmittelalter situiert sind: in der griechisch-römischen Antike und im Globalen Süden der Gegenwart. Mit der unterschiedlichen Zeitstellung möchten wir zur Überwindung der oft als kanonisch geltenden Dichotomie zwischen Moderne und Vormoderne beitragen. Angestrebt wird sowohl die komparative Analyse der verschiedenen Ordnungsarrangements als auch die typologische Erfassung lokaler Regelungsmuster. Allein von der Anlage des empirischen Vergleichs erwarten wir methodischen Ertrag, denn es gilt disziplinäre Beschränkungen zu erkennen, mit ihnen umzugehen und sie zu überwinden. Ausgehend von der Identifizierung typischer Muster und Prozesse, möchten wir theoriebildend die Mechanismen für das Gelingen lokaler Ordnungsarrangements im Ganzen besser abschätzen. Somit leisten wir einen entscheidenden interdisziplinären Beitrag zum Verständnis basaler Elemente von Staatlichkeit, die gerade im Kontext schwacher Staatlichkeit von elementarer Bedeutung sind. Diese in historischer Perspektive gewonnenen Erkenntnisse sollen helfen, die Gegenwart nicht nur aus ihren eigenen, scheinbar völlig neuartigen Voraussetzungen heraus zu begreifen, und so die politische Analyse diverser Governance-Formen erheblich schärfen.
Das Prostatakarzinom (PCa) stellt derzeit in Deutschland die häufigste Krebserkrankung der männlichen Bevölkerung dar und steht bei den tödlich verlaufenden Malignomen an zweiter Stelle. Aktuell umfasst die Diagnostik immer öfter auch eine molekulare Bildgebung mittels PET/CT und den Tracern [18F]Cholin und [68Ga]PSMA. Letzterer detektiert selektiv das prostataspezifische Membranantigen (PSMA), welches in Prostatakarzinomzellen häufig überexprimiert ist. Das Wachstum von PCa geschieht in der Regel androgenabhängig, wobei sich auch teilweise eine androgenunabhängige Entwicklung findet. Für das bei kastrationsresistenten Karzinomen und fortgeschrittenen Stadien eingesetzte Chemotherapeutikum Docetaxel, werden immer wieder Resistenzentwicklungen beobachtet, wodurch dieses nur unzureichend effektiv ist. Ziel dieser Arbeit war es, die Eignung verschiedener PET-Tracer ([18F]FDG, [18F]Cholin und [68Ga]PSMA) zur Bildgebung androgenabhängiger und -unabhängiger Prostatakarzinomzellen zu testen sowie ihr Potential zur Beurteilung des Therapieansprechens auf Docetaxel zu untersuchen. Weiterhin sollte untersucht werden, ob die [68Ga]PSMA-Retention mit der PSMA-Expression korreliert. Im zweiten Teil wurde ein Zusammenhang zwischen der Expression von PSMA und der Resistenzentwicklung gegen Docetaxel untersucht.
Methoden: Für die in-vitro Experimente wurden die hormonabhängige Zelllinie LNCaP sowie die hormonunabhängige Zelllinie LNCaP C4-2 verwendet. Im zweiten Teil wurden zusätzlich PSMA-negative PC-3 Zellen eingesetzt. Die aufgenommene bzw. gebundene Traceraktivität wurde mittels Gammacounter gemessen. Die Untersuchung der PSMA-Expression erfolgte mit Western-Blot und Durchflusszytometrie. Ein PSMA-Knockdown-System wurde mittels siRNA in LNCaP-Zellen etabliert.
Ergebnisse: Die PSMA-Expression und die Sensitivität gegenüber Docetaxel waren bei LNCaP Zellen tendenziell erhöht gegenüber der LNCaP C4-2 Zelllinie. Nach Docetaxelbehandlung zeigte sich in beiden Zellreihen eine unveränderte PSMA-Expression. Der PSMA-spezifische PET-Tracer zeigte, im Vergleich zu den metabolischen Tracern [18F]FDG und [18F]Cholin, eine nur sehr geringe Retention. Im Vergleich der Zelllinien untereinander nahmen LNCaP C4-2 Zellen ca. 50 % mehr [18F]FDG auf als LNCaP Zellen. Die Aufnahme von [18F]Cholin unterschied sich nicht signifikant. Der Tracer [68Ga]PSMA zeigte eine höhere Bindung an LNCaP Zellen im Vergleich zu LNCaP C4-2 Zellen. In weiteren Versuchen konnte gezeigt werden, dass sowohl [18F]FDG als auch [18F]Cholin, nicht jedoch [68Ga]PSMA in vitro ein Therapieansprechen auf Docetaxel durch verminderte Traceraufnahme in beiden Zelllinien aufzeigen. Es konnte zudem eine direkte Korrelation zwischen der [68Ga]PSMA-Bindung und der PSMA-Expression nachgewiesen werden.
Nach einer siRNA-vermittelten Verminderung der PSMA-Expression in LNCaP Zellen (Knockdown-Zellen) zeigte sich eine deutlich geringere Sensitivität für Docetaxel. Gleichzeitig war jedoch die Docetaxelsensitivität von PSMA-negativen PC-3 Zellen höher als die von LNCaP Knockdown-Zellen.
Schlussfolgerung: Insgesamt zeigten unsere Untersuchungen, dass sich die PET-Tracer [18F]FDG und [68Ga]PSMA zur Unterscheidung des androgenabhängigen Zellmodells vom androgenunabhängigen Modell eignen. Außerdem ermöglicht der [68Ga]PSMA-Tracer eine Einschätzung der PSMA-Expression. Die Tracer [18F]FDG und [18F]Cholin eignen sich in vitro für die Beurteilung des Therapieansprechens einer Docetaxeltherapie, [68Ga]PSMA dagegen nicht. Die PSMA-Expression scheint ein entscheidender, aber nicht alleinstehender Faktor für die Sensitivität von LNCaP Zellen gegenüber Docetaxel zu sein. Es scheinen hierbei allerdings eher der Verlust von PSMA, wie im Knockdown-Modell induziert, sowie bislang unbekannte Faktoren eine wichtige Rolle zu spielen.
Der niedermolekulare Inhibitor JQ1 bindet an der Bromodomäne von BRD4, ein auf epigenetischer Ebene agierendes Protein. Der antiproliferative Effekt von JQ1 wurde bisher bei verschiedenen Tumorentitäten vor allem des lymphatischen und blutbildenden Systems gezeigt. In dieser Arbeit wurde der antiproliferative Effekt von JQ1 an fünf humanen kolorektalen Karzinomzelllinien im Vergleich zu nicht transformierten Kontrollzellen (Fibroblasten) in Normoxie, Hypoxie und in der Langzeitkultur nachgewiesen. Außerdem verringerte JQ1 die Expression von MYC auf Protein- und mRNA-Ebene und steigerte die Transkription des durch MYC negativ regulierten Zielegens p21. Diese Steigerung korrelierte mit einem Zellzyklusarrest in der G0/G1-Phase in vier von fünf kolorektalen Karzinomzelllinien.
Die Risikobewertung von Chemikalien ist für die öffentliche Gesundheit von entschei-dender Bedeutung, weshalb strenge Testverfahren zu deren toxikologischer Begutach-tung angewandt werden. Die ursprünglich tierbasierten Testverfahren werden aufgrund von neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen und wegen ökonomischer Ineffizienz sowie ethischer Fragwürdigkeit immer mehr durch alternative Methoden ohne Tiermodelle ersetzt. Für den toxikologischen Endpunkt der Augenreizung wurden bereits die ersten alternativen Testsysteme auf der Basis von ex vivo- oder in vitro-Modellen entwickelt. Jedoch ist bis dato kein alternatives Testsystem in der Lage, das gesamte Spektrum der verschiedenen Kategorien der Augenreizungen nach dem global harmonisierten System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien (GHS) vorherzusagen und damit den tierbasierten Draize-Augenreizungstest vollends zu ersetzen. Gründe hierfür sind fehlende physiologische Merkmale im Modell sowie eine destruktive Analysemethode.
Aufgrund dessen wurden in dieser Studie die Hypothesen getestet, ob ein verbessertes In-vitro-Modell oder eine zerstörungsfreie, hochsensitive Analysemethode die Vorher-sagekraft des Augenreizungstests verbessern können. Dafür wurden zunächst neue Mo-delle aus humanen Hornhaut- und Hautepithelzellen entwickelt. Die Modelle aus pri-mären cornealen Zellen zeigten eine gewebespezifische Expression der Marker Zytokera-tin 3 und 12 sowie Loricrin. In beiden Modellen konnte durch die Verkürzung der Kul-turdauer die Ausbildung einer Hornschicht verhindert werden. Die Modelle wiesen dadurch eine sensiblere Barriere vergleichbar der nativen Cornea auf. Darüber hinaus konnte durch die chemische Quervernetzung mit Polyethylenglykolsuccinimidylglutara-tester ein transparentes, nicht kontrahierendes Stroma-Äquivalent etabliert werden. Der Stroma-Ersatz konnte zur Generierung von Hemi- und Voll-Cornea-Äquivalenten einge-setzt werden und lieferte somit erste Ansatzpunkte für die Rekonstruktion der nativen Hornhaut.
Parallel dazu konnte ein zerstörungsfreies Analyseverfahren basierend auf der Impe-danzspektroskopie entwickelt werden, das wiederholte Messungen der Gewebeintegri-tät zulässt. Zur verbesserten Messung der Barriere in dreidimensionalen Modelle wurde hierfür ein neuer Parameter, der transepitheliale elektrische Widerstand (TEER) bei der Frequenz von 1000 Hz, der TEER1000 Hz definiert, der eine genauere Aussage über die Integrität der Modelle zulässt. Durch die Kombination der entwickelten cornealen Epithelzellmodelle mit der TEER1000 Hz-Messung konnte die Prädikitivität des Augenrei-zungstests auf 78 - 100 % erhöht werden. Von besonderer Bedeutung ist dabei, dass die nicht destruktive Messung des TEER1000 Hz zum ersten Mal erlaubte, die Persistenz von Irritationen durch wiederholte Messungen in einem in vitro-Modell zu erkennen und somit die GHS-Kategorie 1 von GHS-Kategorie 2 zu unterscheiden. Der wissenschaftli-che Gewinn dieser Forschungsarbeit ist ein neues Testverfahren, das alle GHS-Kategorien in einem einzigen in vitro-Test nachweisen und den Draize-Augenreizungstest gänzlich ersetzen kann.
Die Nutzung mobiler Informations- und Kommunikationstechnologie im Kontext medizinscher und gesundheitsnaher Dienstleistungen, z. B. in Form von Apps, gewinnt, leider jedoch häufig unter Missachtung notwendiger Qualitätskriterien, immer mehr an Bedeutung. So erscheint es wichtig, dass neben einer die Anwendungssoftware kontrollierenden Instanz möglichst hoch qualifizierte Akteure des Gesundheitswesens bei der Erstellung mitwirken. Schon aus Haftungsgründen muss der beratende Arzt eine hohe Sorgfalt bei der Auswahl und Empfehlung einer App walten lassen, gerade auch in Anbetracht der Tatsache, dass nur wenige Apps als Medizinprodukt zertifiziert sind. Auf dem Markt gibt es eine große Anzahl an medizinischen Apps, wobei nur ein geringer Anteil dieser auf den Fachbereich HNO-Heilkunde entfällt. Prozentual sind die Teilbereiche Audiologie, Schlafmedizin und Allergologie am häufigsten vertreten. Obwohl sich der Fachbereich der HNO-Heilkunde zunehmend mit dieser Thematik wissenschaftlich auseinandersetzt, fehlt, wie generell bei vielen medizinischen Apps, eine wissenschaftliche Evidenz der Inhalte und Ergebnisse. Es gibt jedoch für Anwender weitere Möglichkeiten, medizinische Apps nach definierten Qualitätskriterien in verschiedenen Kategorien, wie z. B. Funktionalität, Wissenschaftlichkeit, aber auch Datenschutz, zu beurteilen. Keine der mittels eines solchen Bewertungstools evaluierten Apps erfüllte alle geforderten Kriterien, dem Anwender steht jedoch hiermit ein Instrument zur besseren Einschätzung der Anwendungssoftware zur Verfügung. Im Rahmen des Entwicklungsprozesses einer medizinischen App für den HNO-Bereich war es jedoch möglich, die Qualitätskriterien zu berücksichtigen. Zusammenfassend soll die vorliegende Arbeit einen Überblick über Thema „Apps in der HNO-Heilkunde“ ermöglichen mit dem Ziel, dieses moderne Hilfsmittel nutzbringend einsetzen zu können.