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- N-8985-2015 (1)
Es existiert bereits eine Vielzahl von tierexperimentellen Studien bezüglich Einflussfaktoren auf die adulte Neurogenese. Nachdem die Teilungsfähigkeit von neuralen Stammzellen Ende der 1990er Jahre auch im adulten humanen Gehirn nachgewiesen wurde, war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, adulte Neurogenese bei psychischen Erkrankungen zu quantifizieren bzw. den Ein-fluss medikamentöser Therapien auf die adulte Neurogenese zu untersuchen. Diese Studie stellt dabei die bislang einzige Arbeit dar, die sich mit der humanen adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen beschäftigt. Mittels Doppelfärbungen von Ki67 und BrdU an Mausgewebe wurde zunächst nachgewiesen, dass das Ki67-Antigen ein zuverlässiger Marker für sich teilende Zellen ist, woraufhin die Färbeprozedur problemlos auf Humangewebe übertragen werden konnte. Die Quantifizierung von Ki67 positiven Zellen erfolgte entlang der Körnerzellschicht in einem definierten Abstand in der Einheit Zellen pro Millimeter. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie widersprechen in mehrfacher Hinsicht den Hypothesen, die sich aus tierexperimentellen Studien ergeben. Während die neurale Stammzellproli-feration bei schizophrenen Psychosen signifikant vermindert ist, findet sich kein Unterschied bei affektiven Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollen. Weder wird die „Neurogenese-Hypothese“ der Depression bestätigt, noch zeigte sich ein Effekt antidepressiv oder antipsychotisch wirksamer Pharmaka auf die Rate adulter Neurogenese, da eine pharmakologische Therapie jedweder Art keinen Einfluss auf die Zahl Ki67 positiver Zellen hatte. Deshalb scheint eine Steigerung der adulten Neurogenese kein Wirkmechanismus dieser Medikamente zu sein. Ein überraschendes Ergebnis jedoch ist die signifikant reduzierte Rate adulter Neurogenese bei an Schizophrenie erkrankten Patienten. Aufgrund der sehr begrenzten Anzahl untersuchter Patienten ist die vorliegende Studie in ihrer Aussagekraft jedoch eingeschränkt und muss daher an einem größeren Patientenkollektiv wiederholt werden. Eine Vielzahl von Fragen bzgl. des Stellenwerts der adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen bleibt darüber hinaus weiter ungeklärt, was die Durchführung weiterer Studien am adulten humanen Gehirn verlangt.
Das serotonerge System des Gehirns mit seinen Projektionen ins limbische System ist an der Pathogenese der Depression und anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Bei der serotonergen Neurotransmission spielt der Serotonintransporter (5-HTT) eine wichtige Rolle und ist auch therapeutischer Angriffspunkt verschiedener Antidepressiva. Das Tiermodell der 5-HTT-Knockout(KO)-Maus dient der Untersuchung des serotonergen Systems. Diese Tiere besitzen neben einem verstärkten Angst-ähnlichen Verhalten auch erhöhte 5-HT-Konzentrationen im synaptischen Spalt. Lange Zeit war man der Meinung, dass nahezu alle Nervenzellen während der Embryogenese bis kurz nach der Geburt gebildet werden. Neuere Untersuchungen konnten Neurogenese jedoch auch im Gehirn adulter Tiere und auch des Menschen nachweisen. Eine wichtige Gehirnregion mit adulter Neurogenese (aN) bis ins hohe Alter ist der Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus. Der Hippocampus ist zentraler Teil des limbischen Systems und hat Schlüsselfunktionen bei Lernprozessen und der Gedächtnisbildung und unterliegt durch seine serotonerge Innervation auch dem Einfluss von 5-HT. Die Zusammenfassung dieser Beobachtungen führte zu folgender Arbeitshypothese: Eine erniedrigte Zahl von 5-HTT führt zu chronisch erhöhten 5-HT-Spiegeln im synaptischen Spalt. Die damit verbundene Stimulation des serotonergen Systems führt zu einer veränderten aN. Ziel der vorliegenden Arbeit war die quantitative Bestimmung von Proliferation, Überleben und Migration neu entstandener Zellen in der KZS des GD von heterozygoten (HET) und homozygoten 5-HTT-Mäusen (KO), die mit Wildtyptieren (WT) verglichen wurden. Dabei wurden ältere Mäusen mit einem Durchschnittsalter von 13,8 Monaten verwendet. In der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation wurden die Versuchstiere (n=18) 24 h nach Injektionen mit BrdU getötet und histologische Schnitte des Hippocampus post mortem untersucht. In der Gruppe zur Untersuchung der Überlebensrate und Migration wurden die Mäuse (n=18) 4 Wochen nach den BrdU-Injektionen getötet. Im Proliferationsversuch wurde ein signifikanter Unterschied bei der Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ zwischen KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren gefunden, wobei HET-Mäuse ebenfalls eine signifikant höhere Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ gegenüber WT-Mäusen zeigten. In diesem Experiment ist somit ein positiver Einfluss des heterozygoten und homozygoten 5-HTT-KO auf die Entstehungsrate neuer Zellen im GD des Hippocampus im Vergleich zu den WT-Tieren feststellbar. Im Versuch zur Feststellung der Überlebensrate neu gebildeter Zellen im Hippocampus nach vier Wochen zeigten KO-Mäuse gegenüber WT- und HET-Mäusen keine signifikant höhere Zahl BrdU-markierter Zellkerne. Auch bei der Untersuchung der Migration war beinahe die Hälfte der BrdU-markierten Zellen von der SGZ in die KZS eingewandert. Ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen 5-HTT-Genotypen zeigte sich nicht. Offenbar hat der heterozygote oder homozygote 5-HTT-KO keinen Einfluss auf die Überlebensrate und das Migrationsverhalten neu entstandener Zellen. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zur aN in 5-HTT-KO-Mäusen konnte weder bei der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen noch bei der Untersuchung der Überlebensrate oder Migration eine Abhängigkeit der ermittelten Konzentration BrdU-positiver Zellen vom Geschlecht oder Alter gefunden werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Gewicht der Tiere und dem Anteil gewanderter Zellen im Migrationsversuch, d.h. leichtere Tiere hatten tendenziell einen höheren Anteil von in die KZS eingewanderten Zellen. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit zum einen, dass ältere KO- oder HET-Mäuse im Vergleich zu WT-Tieren eine erhöhte Proliferationsrate von neuronalen Vorläuferzellen aufweisen. Zum anderen konnte ein indirekter Zusammenhang zwischen dem Gewicht der Versuchstiere und der Anzahl von in die KZS eingewanderten Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Vergleichsuntersuchung in unserem Hause mit zwei Gruppen jüngerer adulter 5-HTT-KO Mäuse mit einem Durchschnittalter von 7 Wochen und 3 Monaten konnte die Beobachtung einer erhöhten Proliferation nicht gemacht werden. Wir gehen deshalb davon aus, dass in diesem 5-HTT-KO Modell nur in höherem Alter eine veränderte 5-HT-Homöostase zu einer verstärkten Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen führt.
Im ICD-10 wird unter der Diagnose „Schizophrenie“ ein breites Spektrum von Erkrankungen zusammengefasst, die sich hinsichtlich ihrer Symptomatik, dem Verlauf und der Prognose unterscheiden und deren Ursachen noch weitgehend ungeklärt sind. Karl Leonhard unterteilte die Gruppe der endogenen Psychosen und grenzte die zykloiden Psychosen (ZP) von den systematischen und unsystematischen Schizophrenien ab. Diese Klassifikation konnte sich aber nicht international durchsetzen. Ein klinisch auffälliges Symptom schizophrener Patienten ist ein Defizit bei Konzentrationsleistungen und aufmerksamkeitsabhängigen Aufgaben. Dies lässt sich im Elektroenzephalogramm (EEG) mit Hilfe von Ereigniskorrelierten Potentialen (EKP) nachweisen, wobei schizophrene Patienten konstante Abweichungen der frühen EKP-Komponenten aufweisen. Für Patienten mit ZP liegen bislang noch keine Untersuchungen zu gerichteten und ungerichteten Aufmerksamkeitsprozessen vor, obwohl Aufmerksamkeitsstörungen auch für diese Patienten klinisch kennzeichnend sind. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war daher die Untersuchung der Aufmerksamkeitsprozesse bei Patienten mit ZP im Vergleich zu gesunden, alters- und geschlechtsgematchten Kontrollpersonen. Bei den 11 Patienten (18-55 Jahre) war die Diagnose „zykloide Psychose“ im Sinne der Leonhard-Klassifikation gestellt worden, nach dem ICD-10 lag in allen Fällen eine akut polymorphe psychotische Störung (F23) vor. Für die Generierung der ereigniskorrelierten Potentiale und die Berechnung der Differenzpotentiale „Mismatch Negativity“ (MMN) und „Negative Difference“ (Nd) wurde ein akustisches 3-Ton-Oddball-Paradigma durchgeführt. In einer passiven Bedingung hatten die Probanden die Aufgabe, sich auf einen visuellen Reiz zu konzentrieren und die binaural präsentierten Töne nicht zu beachten (MMN). Bei der aktiven Bedingung musste der Zielton erkannt werden und die visuelle Darbietung sollte ignoriert werden (Nd). Während dessen wurde ein kontinuierliches 21-Kanal-EEG aufgezeichnet, die Elektroden wurden nach dem internationalen 10-20-System aufgebracht. Außerdem wurden neuropsychologische Tests (HAWIE, FAS, TMT, WMS-R) durchgeführt und Verhaltensdaten erfasst. Ziel war die Erhebung von repräsentativen kognitiven Parametern zur genauen Charakterisierung der untersuchten Stichprobe und deren Korrelation mit den elektrophysiologischen Daten. Die während des EKP-Paradigmas ermittelten Verhaltensdaten sind kongruent zu den Ergebnissen der neuropsychologischen Tests: die Patienten zeichnen sich durch weniger richtige und mehr falsche Antwortreaktionen sowie signifikant langsamere Reaktionszeiten aus. Für die EEG-Daten wurden in einem Zeitfenster bis 500 ms post stimulus die Komponenten der EKPs der aktiven und passiven Versuchsbedingung bestimmt und vergleichend für ZP und Normprobanden analysiert. Hierbei wurden besonders die MMN, frontozentrales, negatives Potential um 200 ms post stimulus, als Hinweis für ungerichtete und die Nd als ein Marker für die selektive Aufmerksamkeitslenkung auf einen speziellen Reiz untersucht. Hauptbefund der Studie bildet die Übereinstimmung der Amplituden der MMN und Nd der ZP mit denen der Normprobanden. Es konnte weder die bei Schizophrenen typische Reduktion der MMN noch der Nd nachgewiesen werden. Wir nehmen daher an, dass die durch diese Komponenten reflektierten Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit ZP nicht beeinträchtigt sind. Dieser Befund unterstützt die Abgrenzung der Zykloiden Psychosen von den schizophrenen Psychosen im Sinne Leonhards, wie er auch schon von anderen Studien nahe gelegt wurde. Auch die zugrunde liegenden EKP-Komponenten wurden untersucht. Dabei fanden sich nur für die N1 und P3 der aktiven Bedingung signifikante Gruppenunterschiede mit kleineren Amplituden (N1 und P3) und längeren Latenzen (P3) bei den ZP. Dies widerspricht den Ergebnissen von Strik, der für ZP eine vergrößerte P3-Amplitude fand und stimmt eher mit Befunden für schizophrene Patienten überein. In dieser Arbeit konnte erstmals nachgewiesen werden, dass die Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit zykloider Psychose im Gegensatz zu Patienten mit schizophrener Psychose nicht gestört sind. Allerdings weisen die Potentiale der MMN und Nd eine verlängerte Latenz auf, die auf Schwierigkeiten bei der Reizdiskrimination hinweisen könnten.
PAX 7 ist ein Gen mit, neben anderen Funktionen, ausgeprägter neuroentwicklungsgeschichtlicher Bedeutung. Schizophrenie wird heute als primär genetisch bedingte Neuroentwicklungstörung aufgefaßt (I.1.2, Abbildung 2). Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Assoziation zwischen den drei repetitiven Trinukleotidpolymorphismen vom (CCT)n Typ und ihren fünf korrespondierenden Genotypen in der regulatorischen Sequenz der PAX 7 Promotorregion, die bekannterweise die Expressionshöhe des PAX 7 Genproduktes beeinflussen und einer Prädisposition zur Entwicklung einer Schizophrenie oder einer Ihrer Subkategorien nach DSM-IV3 (paranoid, nicht-paranoid, schizoaffektiv) mittels eines Polymerasekettenreaktions-basierten Assays in Proben von 280 an Schizophrenie erkrankten Patienten und 229 Kontrollproben gesunder Blutspender untersucht. Weder auf der genotypischen noch auf der allelischen Ebene konnte eine statistisch signifikante Korrelation nachgewiesen werden. Die PAX 7 Promotor Polymorphismen stellen also keine nützlichen Biomarker einer schizophren Polymorphismen Prädisposition dar. Die Rolle dieser Polymorphismen in anderen PAX 7 abhängigen Mechanismen bedarf weiterer Aufklärung, während polygen orientierte „Komplettgenom“ Techniken (z.B. genexpression profiling) besser geeignet sein könnten um das multifaktorielle Netz der Schizophrenie-Entwicklung aufzuklären.
Lithium ist noch immer der Goldstandard in der Behandlung der bipolaren Störung und kommt auch in der Behandlung der unipolaren Depression zur Anwendung. Die therapeutische Breite von Lithium ist jedoch gering. Bei zu hohen Spiegeln kann es zu schweren Nebenwirkungen bis hin zu Intoxikationen mit letalem Verlauf kommen. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die renale Lithiumclearance ab. Hinzu kommen somatische Komorbiditäten, welche die renale Lithiumcelarance ebenfalls beeinträchtigen können. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von Arzneimitteln, welche ebenfalls Einfluss auf den Lithiumspiegel nehmen können. Zu diesen zählen Diuretika, ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidale Antirheumatika, welche den am häufigsten rezeptierten Medikamente gehören.
In einer retrospektiven naturalistischen Studie wurde der Einfluss einer Komedikation aus einem Schleifen- (Furosemid/Torasemid), Thiazid- (HCT) oder kaliumsparenden Diuretikum (Amilorid, Spironolacton, Triamteren), einem ACE-Inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) oder einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen) auf den dosisbezogenen Lithiumspiegel untersucht. Als Stichprobe dienten 501 Lithiumpatienten, welche stationär im Zentrum für Psychische Gesundheit der Universitätsklinik Würzburg behandelt worden waren (01/2008 – 12/2015). 92 Patienten (18,4 %) nahmen nur eines der aufgeführten Medikamente ein, während 76 (15,1 %) eine Kombination von bis zu 5 Medikamenten erhielten – somit beinhaltete die Komedikation von 33,5 % der Patienten mindestens eines der aufgeführten Medikamente. Als Kontrollgruppe diente eine Stichprobe von 333 Lithiumpatienten ohne entsprechende Komedikation.
Altersintrinsische Faktoren (p < 0,001; R2=0,289), die GFR (p < 0,001; R2=0,377) sowie das Geschlecht (p < 0,001; R2=0,406) scheinen den größten Einfluss auf den Lithiumspiegel zu nehmen (ca. 41 %), während für die Komedikation ein geringerer Effekt anzunehmen ist (ca. 4%). Die Ergebnisse sprechen für ein signifikantes Interaktionspotential von Diclofenac und Ibuprofen (p = 0,001). Es ergeben sich auch Hinweise auf ein relevantes Interaktionspotential von Hydrochlorothiazid (p = 0,020). Patienten, welche Acetylsalicylsäure (p < 0,001) oder Allopurinol (p = 0,003) erhalten, scheinen ein Risikokollektiv für erhöhte Lithiumspiegel darzustellen. Die dosisbezogenen Lithiumspiegel der Stichproben mit Einnahme eines ACE-Hemmers/AT1-Rezeptor-Antagonisten und eines Schleifendiuretikums unterschieden sich dagegen nicht signifikant von denen der Kontrollstichprobe ohne Komedikation. Es ist zudem davon auszugehen, dass eine Kombination mehrerer Pharmaka mit Interaktionspotential (p < 0,001) ein höheres Risiko für erhöhte dosisbezogene Lithiumspiegel birgt als eine Monotherapie (p = 0,026) und die Indikation einer solchen sollte daher kritisch geprüft werden. Eine zusätzliche Analyse von 32 Fällen von supratherapeutischen Lithiumserumkonzentrationen von ≥ 1,3 mmol/l (1,3–4,1mmol/l) legt nahe, dass sich ein Großteil von Lithiumintoxikationen durch regelmäßige Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen unter Berücksichtigung von Komedikation, Alter und Komorbiditäten sowie Psychoedukation der Patienten vermeiden ließen.
Die Tatsache, dass sich DGKH-GAT in einer vorausgehenden Studie als ein krankheitsübergreifender Risiko-Haplotyp für verschiedene Stimmungserkrankungen herausstellte, legte für uns den Schluss nahe, dass dieser Einfluss auf psychiatrische Symptome haben könnte, die typischerweise mit Stimmungsschwankungen einhergehen. In Anlehnung an das Endophänotypenkonzept vermuteten wir, dass wir über die Symptomebene möglicherweise Parameter definieren könnten, die enger mit DGKH-GAT assoziiert sind als die bipolar-affektive Erkrankung selbst.
Ziel dieser Doktorarbeit war es daher, den Einfluss von DGKH-GAT auf klinische Symptome in einer bipolaren Stichprobe darzustellen, wobei wir insbesondere eine Assoziation mit der Dimension „Erregung“, in welcher typische manische Symptome zusammengefasst sind, und der Dimension „Depression“, die typische depressive Symptome umfasst, vermuteten. Zur Erfassung der psychiatrischen Symptome verwendeten wir den OPCRIT (McGuffin et al., 1991; Farmer et al., 1992), eine Checkliste von 90 Items, die Psychopathologie und sozio-demographische Hintergrundinformation erfasst. Um die so erhobenen Daten statistisch sinnvoll auswerten zu können, war eine Zusammenfassung der Items in Dimensionen notwendig. In der Vergangenheit waren zahlreiche Faktorenmodelle für den OPCRIT berechnet worden. Wir entschlossen uns, das 9-Faktorenmodell von Maciukiewicz et al. (2012) zu übernehmen. Als Dimensionen wurden somit „Depression“, „atypische Depression“, „Desorganisation“, „soziales Funktionsniveau“, „Erregung“, „Positiv“, „Psychotisch“, „Substanzgebrauch“ und „Negativ“ definiert.
In dieser Arbeit wurde nun für 186 bipolare Patienten die klinische Symptomatik über die gesamte Lebenszeit mittels OPCRIT erfasst. Das Sample setzte sich aus 106 GAT-Trägern und 80 Nicht-Trägern zusammen.
Eine signifikante Assoziation mit dem Vorhandensein von DGKH-GAT konnte lediglich für die Dimension „Substanzgebrauch“ ermittelt werden. Da jedoch zwischen Frauen und Männern ein signifikanter Unterschied für diese Dimension bestand und die Merkmale Geschlecht und Vorhandensein von DGKH-GAT statistisch voneinander abhängig waren (t (108) = 3,7; p = 0,000), wurden die Geschlechter nochmals getrennt voneinander berechnet. Hierbei stellte sich heraus, dass bei den Frauen keine Assoziation von DGKH-GAT mit einer OPCRIT-Dimension mehr nachgewiesen werden, wohingegen die signifikante Assoziation zwischen DGKH-GAT und „Substanzgebrauch“ bei den männlichen Probanden weiterhin bestand (t (56,4) = -3,56; p = 0.01). DGKH-GAT zeigte entgegen unserer Erwartung keine Assoziation mit den Stimmungsdimensionen „Depression“ und „Erregung“. Diese Arbeit legt also nahe, dass DGKH-GAT keinen Einfluss auf die Ausprägung von Stimmungssymptomen hat.
Möglicherweise lässt sich dieses Ergebnis dadurch erklären, dass, wenn man von einem polygenen Vererbungsmuster mit kleinen Effektstärkten eines einzelnen Haplotyps wie DGKH-GAT auf die klinische Ausprägung von psychiatrischen Symptomen ausgeht, unsere Samplegröße von 186 Patienten für den untersuchten genetischen Zusammenhang zu gering war. Damit wären weitere Untersuchungen mit größeren Kollektiven notwendig, um den Einfluss von DGKH-GAT sicher beurteilen zu können. Es erscheint auch denkbar, dass klinische Symptomkomplexe grundsätzlich nicht geeignet sind, um die Auswirkungen einer genetischen Risikovariante zuverlässig abzubilden, da sie zeitlich nicht stabil sind und durch viele Umweltfaktoren beeinflusst werden können. Bisher ist die exakte Rolle, die das von DGKH kodierte Enzym in der Pathophysiologie der bipolar-affektiven Erkrankung spielt, noch nicht vollständig aufgeklärt worden. Da DGKH am lithiumregulierten Signalweg beteiligt ist, könnte man spekulieren, dass es auf einer ähnlichen Ebene wirkt wie Lithium. Das Medikament übt keinen großen Einfluss auf den Phänotyp aus, sondern verhindert das „Kippen“ in eine Krankheitsphase. Möglicherweise wirkt der Risiko-Haplotyp DGKH-GAT entgegengesetzt, indem er die Erkrankung „anstößt“, wohingegen der Verlauf und die Ausprägung der klinischen Symptomatik durch andere Faktoren beeinflusst wird.
Der Kalium-Chloridkanal KCC3 ist für die elektroneutrale Bewegung von Ionen durch die Zellmembran zuständig. Weiterhin zeigte sich, dass dieser Kanal, dessen Isoform KCC3a hauptsächlich im ZNS exprimiert ist, in der Regulation der Zellproliferation eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Mutationen im Bereich des KCC3-Gens führen zur Entwicklung des sogenannten Andermann-Syndroms, einer progressiven sensomotorischen Neuropathie, die assoziiert ist mit einer Agenesie des Corpus callosum und psychotischen Episoden. Das Gen ist lokalisiert auf Chromosom 15q14, einer Region von der angenommen wird, dass sie eine Suszeptibilitätsregion für schizophrene Psychosen und bipolare Erkrankungen darstellt. Im Rahmen von Mutationsanalysen des KCC3-Gens konnten zwei seltenen G-Varianten im Bereich des Promotors und der 5-UTR, sowie eine seltene Thymidininsertion in Intron 4 des Gens detektiert werden. Untersucht wurden hierbei zwei an katatoner Schizophrenie (periodischer Katatonie) erkrankte Individuen eines als Familie 11 bezeichneten Stammbaums und drei gesunde Individuen. Mit Hilfe dieser Assoziationsstudie soll nun geklärt werden, ob diese Polymorphismen in der Pathogenese schizophrener Psychosen und/oder bipolarer Erkrankungen involviert sind. Die zwei seltenen G-Varianten und die Thymidininsertion in Intron 4 des KCC3- Gens fanden sich bei allen an periodischer Katatonie erkrankten Mitglieder der beschriebenen Familie 11, die gemeinsame Markerallele zwischen den Markern D15S144 and D15S132 aufweist. Die drei seltenen Polymorphismen wiesen ein Kopplungsungleichgewicht auf. Es zeigte sich, dass der Haplotyp bestehend aus allen drei Varianten, den zwei seltenen G-Varianten und der Thymidininsertion, und der Haplotyp bestehend aus 2 Varianten mit bipolaren Erkrankungen assoziiert ist, für den Fall, dass die seltene G-Variante im Bereich des Promotors beinhaltet ist. Im Rahmen der Einzelmarkeranalyse zeigte sich eine Assoziation der G-Variante im Bereich des Promotors mit bipolaren Erkrankungen. Hinsichtlich der schizophrenen Psychosen zeichnete sich bei nicht-signifikanten Ergebnissen ein Trend in Richtung Assoziation zwischen den untersuchten Varianten des KCC3-Gens und der Patientengruppe, die aus Patienten mit bipolaren und schizophrenen Erkrankungen bestand, ab. Zusammenfassend kann schließlich behauptet werden, dass SLC12A6 ein mögliches Risiko-Gen darstellt, welches die Entwicklung bipolarer Erkrankungen begünstigt. Die Rolle des SLC12A6-Gens für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose scheint hingegen nicht eindeutig geklärt zu sein. Es ist jedoch durchaus denkbar, dass das SLC12A6-Gen möglicherweise in der Pathogenese schizophrener Psychosen, insbesondere der katatonen Schizophrenie involviert ist.
Bestimmung von genetischen Veränderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen.
Im Rahmen dieser Studie sollte die Frage beantwortet werden, ob sich einzelne SNPs oder Haplotypen als biologische Marker affektiver Psychosen identifizieren lassen. Hierfür sollten Assoziations- und Haplotypuntersuchung an zwei Kandidatengenen, FKBP5 und G72 DAOA/G30, mit unterschiedlichen pathophysiologischen Theorien, durchgeführt werden. Das auf der Kortisolhypothese basierende Kandidatengen FKBP5 liegt auf dem Chromosom 6 p21 und stellt ein wichtiges Regulatorprotein für den Glukokortikoid- Rezeptor (GR) dar. In FKBP5 wurden drei SNPs mit einem schnelleren Ansprechen auf Antidepressiva assoziiert gefunden: rs4713916 in der vermuteten Promoterregion, rs1360780 im 2. Intron und rs3800373 im nicht translatiertem 3Ende (Binder et al. 2004). Die vorbeschriebenen Polymorphismen sollten in einem unabhängigen Kollektiv auf Assoziation mit affektiven Psychosen untersucht werden, um eine Rolle von FKBP5 bei der Ätiopathogenese affektiver Psychosen zu überprüfen oder einen Einfluss auf verschiedene Variable des Krankheitsverlaufs zu bestätigen. In unserer Studie mit 248 Fällen und 188 Kontrollen unterschieden sich die untersuchten SNPs in FKBP5, rs4713916, rs1360780 und rs3800373 in ihrer Verteilung nicht bei Erkrankten und Gesunden. Den einzigen signifikanten Hinweis für eine Assoziation mit affektiven Erkrankungen bot der Risikophaplotyp G-C-G mit einer Odds Ratio von 6,4, der jedoch nur bei 2,1% der Fälle vorkam. Auch zeigte sich kein Zusammenhang mit den untersuchten klinischen Parametern. Die Untersuchungsergebnisse können somit einen wesentlichen Beitrag von FKBP5 für die depressive Erkrankung nicht belegen. Es erscheint daher fraglich, ob Polymorphismen in FKBP5 als biologische Marker affektiver Psychosen dienen können. Das zweite Kandidatengen G72 DAOA /G30 war durch positive Kopplungsbefunde des chromosomalen Locus für die bipolare Störung und schizophrenen Psychosen identifiziert worden. Neuere Befunde lassen einen Einfluss auf das glutamaterge Transmittersystem vermuten (Chumakov et al. 2002). Das Genprodukt von G72, D-Amino-Oxidase (DAOA) fördert die Oxidation von D-Serine durch D-Amino-Oxidase (DAO), was zum Beinamen D-Amino-Oxidase-Aktivator (DAOA) führte. Da D-Serin ein wichtiger Aktivator des NMDA Glutamatrezeptors ist, könnte G72/DAOA einen wichtigen Faktor für die glutamatergen Signaltransduktion darstellen. Mehrfach wurde eine Assoziation von 69 Markern im Locus G72/G30 mit der bipolaren Depression aber auch schizophrenen Psychosen beschrieben (Detera-Wadleigh et al. 2006). In der Studie sollte eine mögliche Assoziation von SNPs in G72/G30 mit der Erkrankung überprüft und die vorbeschriebenen LD-Blöcke am 5Ende von G72 näher untersucht werden. Dafür wurden sieben SNPs, die sich über den chromosomalen Locus von G72/G30 verteilen, bei 429 Fällen mit affektiven und zykloiden Psychosen und 188 Kontrollen, untersucht. Durch die LD-Analyse der untersuchten SNPs konnte die Ausdehnung der vorbeschriebenen LD-Blöcke in G72 genauer definiert und rs9558575 dem 1. Block zugeordnet werden, der somit bis zum 5-Ende vom G72 reicht. Der SNP rs9558575 am 5- Ende vom G72 wurde erstmalig in dieser Studie untersucht. Trotz adäquater Power (80% bei α = 0,05) erreichte kein Einzelmarker Signifikanzniveau (Tabelle 17). Dennoch zeigten sich Hinweise für eine Beteiligung von G72/G30 am Erkrankungsrisiko, insbesondere für den SNP rs2391191 bei den zykloiden Psychosen. Darüber hinaus scheint der Risikohaplotyp rs2391191A / rs3916966C sowohl für die zykloiden Psychosen (p = 0,002), als auch für die Gesamtgruppe der Affektpsychosen (p = 0,017) ein geeigneter biologischer Marker zu sein. Die in der vorliegenden Studie gefundene Assoziation mit zykloiden Psychosen könnte dabei helfen, die Vorbefunde für G72/G30 als Risikogen sowohl für die bipolare Depression als auch schizophrenen Psychosen zu erklären, da die zykloiden Psychosen nach IDC10 beiden Krankheitsentitäten zugerechnet werden können.
Veränderungen der Neuroentwicklung und synaptischen Funktion scheinen einen ätiologischen Beitrag an schizophrenen Psychosen zu leisten. SHANK3 ist ein Gerüstprotein der postsynaptischen Dichte (PSD) exzitatorischer Synapsen und spielt bei der glutamatergen Signaltransduktion, der Hirnentwicklung und Neuroplastizität eine funktionelle Rolle. Ferner stellen genetische Mutationen von SHANK3 einen kausalen Faktor für das seltene 22q13.3 Deletionssyndrom (Phelan-McDermid-Syndrome) dar und werden darüber hinaus mit kognitiven Beeinträchtigungen, Autismus Spektrum Störungen (ASD) und schizophrenen Psychosen in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit lag darin, die Rolle von SHANK3 als einen möglichen genetischen Risikofaktor für schizophrene Psychosen zu evaluieren.
Hierfür untersuchten wir sechs die SHANK3-Region umspannenden SNPs innerhalb unserer deutschen Fall-Kontrollstudie (Fälle: n=1172; Kontrollen: n=384) in einem polydiagnostischen Ansatz (ICD-10; Leonhard Klassifikation). Die Fälle erfüllten die Kriterien für Schizophrenie nach ICD-10 und wurden ferner zur besseren Phänotyp Charakterisierung nach der differenzierten prognoseorientierten Klassifikation von Leonhard eingeteilt und separat ausgewertet.
In Überstimmung mit dem Mutationsbefund von SHANK3 bei Schizophrenie kann unsere Studie ebenfalls eine positive Assoziation für zwei der sechs ausgewählten Polymorphismen bestätigen. Der nicht codierende Marker 756638, mit seiner intergenischen Lage am 3'-UTR von SHANK3, erwies sich positiv im Gesamtkollektiv (p=0,005; n=1172) wie auch in allen Gruppen nach Leonhard (systematische Schizophrenien, unsystematische Schizophrenien, zykloide Psychosen) assoziiert. Der signifikanteste Wert dieser Studie ergab sich für die Untergruppe der Hebephrenien (p=0,0004; n=117). Ein weiterer Marker rs6010063, der im Bereich des Introns 20-21 liegt, zeigte bei den zykloiden Psychosen, im Gegensatz zum Gesamtkollektiv, positive Befunde (p=0,005; n=309). Konkordant zu den Ergebnissen der Einzelmarkeranalyse ergab sich bei den zykloiden Psychosen ein Risikohaplotyp rs6010063A-rs756638G (p=0,002). In der LD-Analyse ergab sich lediglich eine Region verstärkter Kopplung zwischen den Markern rs9616915 und rs739365 (D’=0,88).
Zusammenfassend liefern die nominell positiven Assoziationsbefunde der vorliegenden Arbeit weitere Bestätigung dafür, dass der PSD-Komplex in der Ätiologie von Schizophrenie eine wichtige Rolle zu spielen scheint und bilden die Grundlage für weitere intensive Forschungen, insbesondere am Suszeptibilitätslokus SHANK3 bei schizophrenen Psychosen.
Mit Hilfe von Assoziationsstudien wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit versucht, die Rolle verschiedener Kandidatengene (vesikulärer Monoamintransporter VMAT2, Dopamintransporter DAT, Brain Derived Neurotrophic Factor BDNF) bei Persönlichkeitsmerkmalen und psychiatrischen Erkrankungen näher zu beleuchten. C. Robert Cloninger postuliert in seiner biosozialen Persönlichkeitstheorie eine genetische Grundlage von Temperamentfaktoren, die im dopaminergen, serotoninergen und noradrenergen Transmittersystem zu finden sei. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob Gene in Schlüsselpositionen monoaminerger Transmittersysteme - das Gen des vesikulären Monoamintransporters und des Dopamintransporters - die Ausprägung von Persönlichkeitsfaktoren beeinflussen. Außerdem wurde nach einer Assoziation von Genvarianten des vesikulären Monoamintransporters mit suizidalem Verhalten und der Panikstörung geforscht. Weiterhin flossen Ergebnisse zum Dopaminrezeptor D4 und zum Brain Derived Neurotrophic Factor ein. In dieser Arbeit konnte ein Zusammenwirken von Genvarianten des vesikulären Monoamintransporters und des Dopaminrezeptors D4 auf die Ausprägung der Persönlichkeitsdimension TPQ-Novelty Seeking (F2,244 = 3,851, p = 0,023) gezeigt werden. Auch ergab sich, dass die Gene des Dopamintransporters und des Brain Derived Neurotrophic Factors die Dimensionen TPQ-Harm Avoidance (F1,266 = 6,868, p = 0,009) und NEO-PI-R-Neurotizismus (F1,266 = 6,027, p = 0,015) modulieren. Letztgenannte Ergebnisse weisen deutlich darauf hin, dass mehrere Gene bei der Ausprägung von Persönlichkeitsdimensionen interagieren, die mit ängstlichem und depressivem Verhalten in Verbindung stehen. Da Persönlichkeitszüge die Entstehung von suizidalem Verhalten und die Entwicklung von Angsterkrankungen beeinflussen und weil diese Verhaltensabnormitäten entscheidend durch monoaminerge Prozesse modifiziert werden, wurde auch nach einer Assoziation von Varianten des vesikulären Monoamintransporters mit dem Suizid und der Panikstörung gesucht. In beiden Fällen fielen die Ergebnisse negativ aus. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass der vesikuläre Monoamintransporter ursächlich nicht in Zusammenhang mit suizidalem Verhalten und der Panikstörung steht. Möglicherweise spielt jedoch nur der hier untersuchte allelische Marker keine Rolle. Andere polymorphe Regionen dieses Gens könnten dagegen die Entwicklung solcher Verhaltensabnormitäten begünstigen. Auch können Einschränkungen, die durch das Studiendesign bedingt waren, für die hier beschriebenen Resultate verantwortlich sein. Die Bereitschaft zu suizidalem Verhalten wird - nach zahlreichen Studienergebnissen - ganz entscheidend von Prozessen im serotoninergen System geprägt. Bei der Ausbildung der Panikstörung wirken verschiedene monoaminerge Neurotransmitter, wie Noradrenalin, Dopamin und Serotonin zusammen. So scheint der vesikuläre Monoamintransporter, der zu all diesen Überträgerstoffen eine Affinität besitzt, nach wie vor in diesem Zusammenhang ein interessantes Kandidatengen. Zukünftig sind Untersuchungen in Form von familienbasierten Studien oder Zwillings-Adoptionsstudien nötig, um weiterführende Erkenntnisse zur genetischen Grundlage von suizidalem Verhalten und der Panikstörung zu gewinnen. TPQ: Tridimensional Personality Questionnaire; Cloninger, 1987 NEO-PI-R: NEO-Persönlichkeitsinventar, revidiert; Costa, McCrae, 1992
Das serotonerge System bildet schon seit Jahrzehnten einen Schwerpunkt in der psychiatrischen Grundlagenforschung. Seinen weit verzweigten Leitungsbahnen wird eine global-modulatorische Eigenschaft für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen unterschiedlichen Hirnregionen und unterschiedlichen Neurotransmitter-systemen zugeschrieben (Hüther und Rüther, 2000). Darüber hinaus ist die serotonerge Neurotransmission ein Hauptmodulator emotionalen Verhaltens, das Angst und Ängstlichkeit ebenso umfasst wie Aggression und Impulsivität (Lesch et al., 2003). In der vorliegenden Arbeit wurden im Sinne eines Kandidatengenansatzes zwei Assoziationsstudien durchgeführt. Im ersten Teil wurde versucht, eine mögliche Assoziation zwischen der Erkrankung an affektiven Störungen und drei vorbeschriebenen SNPs des FEV-Gens aufzudecken. FEV ist das humane Homolog des in mehreren Tierversuchen untersuchten Pet-1-Gens, dem vor allem eine zentrale Bedeutung in der embryonalen Entwicklung des serotonergen Systems zugeschrieben wird. Zusätzlich wurde ein 286 bp langer Abschnitt des Exon 3 sequenziert, um die Häufigkeit der sieben in diesem Abschnitt beschriebenen SNPs bei unipolar depressiven Patienten abzuschätzen und ggf. neue Varianten zu detektieren. Der zweite Teil untersuchte das Auftreten zweier bereits von anderen Autoren beschriebener SNPs des TPH2-Gen bei an der adulten Form des ADHS leidenden Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die im zentralen serotonergen System dominierende Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) ist das erste, geschwindigkeitsbegrenzende Enzym der Serotonin-Biosynthese. Die Genotypisierung der einzelnen SNPs erfolgte mit unterschiedlichen Methoden. So kam sowohl die PCR, der Restriktionsenzymverdau, die Minisequenzierung (SNaPshot®) als auch die MALDI-ToF Massenspektrometrie und die Sequenzierung zum Einsatz, die Auftrennung einzelner Schnittprodukte erfolgte durch die Gelelektrophorese.
Die erste Stichprobe umfasste 270 Patienten (davon 179 weiblich) mittleren Alters mit einer Diagnose aus dem affektiven Formenkreis (180 mit bipolar-affektiver Störung gemäß den DSM-IV Kriterien, weitere 90 Patienten mit einer rezidivierenden unipolaren depressiven Störung) sowie 362 (davon 174 weibliche) Kontrollpersonen. Die Stichproben der zweiten Studie umfassten 284 am adulten ADHS (Diagnose nach DSM IV) leidende Patienten (140 davon weiblich) und 120 Kontrollpersonen (61 davon weiblich).
Statistisch wurden die Daten sowohl auf Einzelmarker- als auch auf Haplotypniveau ausgewertet. In beiden Studien konnte keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen des FEV- bzw. TPH2-Gens mit der jeweiligen Erkrankung (affektive Störung / adultes ADHS), weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotypniveau, nachgewiesen werden. Die Sequenzierung des 286 bp langen Abschnitts von Exon 3 des FEV-Gens zeigt eine ausgeprägte Konservierung der Sequenz dieses Gens, wie sie auch von anderen Autoren beschrieben wurde.
Die hier untersuchten Kandidatengene FEV und TPH2 sind auch weiterhin interessante Ansatzpunkte für die psychiatrische Grundlagenforschung. Die Aufklärung der genauen Wirkungsweise von FEV und seine Rolle in der Entwicklung des menschlichen serotonergen Systems erscheint jedoch vordergründig, um zunächst Funktion, Interaktionen und mögliche pathogenetische Mechanismen aufzudecken und dann gezielter die Einflüsse bestimmter Polymorphismen zu untersuchen.
Derzeit gilt das Vulnerabilitäts-Stressmodell im Sinne eines multifaktoriellen Erklärungsmodells als am besten geeignet, um die Ätiopathogenese der Angsterkrankungen abzubilden. Als Brücke zwischen den genetischen Faktoren und den auf ein Individuum einwirkenden Umweltfaktoren werden epigenetische Mechanismen verstanden. Hierzu zählt die Methylierung bestimmter DNA-Bereiche, welche durch die DNA-Methyltransferasen vermittelt wird. Diese Enzyme waren in Verbindung mit Angsterkrankungen bisher kaum im Fokus psychiatrischer Forschung.
Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit ausgewählten Einzelnukleotidpolymorphismen des DNMT3A- und DNMT3B-Gens und untersucht, ob diese SNPs und/oder deren Haplotypen zum einen mit der Panikstörung und zum andern mit dimensionalen psychologischen Charakteristiken, wie angstbezogener Kognition oder Angstsensitivität, assoziiert sind.
Zusammenfassend konnte eine signifikante bzw. nominal signifikante Assoziation der zweier SNPs mit angstbezogenen Charakteristiken wie der angstbezogenen Kognition und der Angstsensitivität gezeigt werden.
Um die gefundenen Assoziationen besser beurteilen zu können, ist in Folgeuntersuchungen eine Replikation in einer weiteren Probandengruppe und in einer angemessen großen Patienten- und Fall-Kontroll-Gruppe mit ausreichender Teststärke erforderlich. Aufgrund der nachgewiesenen Assoziation mit dem PSWQ bietet sich auch die Untersuchung eines anderen Angstphänotypen, der Generalisierten Angststörung, an. Als weiterer Schritt sind Untersuchungen zur Klärung der Funktionalität der signifikant assoziierten SNPs anzustreben. In der Literatur wird zudem eine weitere DNMT, die Dnmt1, mit der Furchtkonditionierung assoziiert und auch die Methylierungsmuster der DNMTs selbst scheinen einen Einfluss auf die Entwicklung von Angststörungen zu haben. Eine Untersuchung des DNMT1-Gens und der Methylierungsmuster der DNMT-Gene sind daher weitere sinnvolle Schritte, um einen möglichen Einfluss von DNMTs auf die Entstehung von Angsterkrankungen und auf angstbezogene psychologische Charakteristiken besser zu verstehen.
In der Pathophysiologie von ADHS ist der Prozess der Neurotransmission bedeutsam für das Verständnis der Erkrankung. Gene wie SV2C, die synaptische Proteine kodieren, spielen eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung und könnten daher für den Pathomechanismus von ADHS interessant sein. SV2C qualifiziert sich als Kandidatengen, da ihm eine regulatorische Aufgabe bei der Ausschüttung von Neurotransmittern zugeschrieben wird. Einen weiteren Hinweis auf die potentielle Beteiligung von SV2C an der Entstehung von ADHS ergab eine Studie des Labors für klinische Psychobiologie der Universität Würzburg. Dabei wurde mittels aCGH im Bereich von SV2C eine Duplikation entdeckt, welche auf eine Dysfunktion von SV2C bedingen könnte. In dieser Dissertation wurde SV2C in einer Stichprobe von 100 ADHS-Familien anhand von drei Tag-SNP des putativen Promotorbereichs analysiert. Mittels molekulargenetischer Methoden (PCR, Restriktionsverdau) wurden die Genotypen des Patientenkollektivs bezüglich dieser SNP bestimmt. Für keinen der drei untersuchten SNP konnte in dieser Arbeit eine signifikante Assoziation zu ADHS beschrieben werden. Weitere Studien hinsichtlich SV2C sind nötig, um die Funktion von SV2C im Kontext von ADHS herauszufinden.
Assoziationsuntersuchungen des Kandidatengens SMARCA2 bei Patienten mit schizophrenen Psychosen
(2019)
SMARCA2 ist ein Gen mit postuliertem Einfluss auf Hirnentwicklung und Neurotransmission. Es kodiert für das Brahmaprotein, welches eine wichtige Untereinheit im Chromatinremodellierungskomplex SWI/SNF darstellt.
Zielsetzung dieser Studie war es zu untersuchen, ob einzelne SNPs oder Haplotypen im Gen SMARCA2 mit schizophrenen Psychosen assoziiert werden können und weiteren Aufschluss über die Beteiligung epigenetischer Mechanismen zur Krankheitsentstehung liefern. Dieser Hypothese sollte mittels Assoziationsanalysen auf den Grund gegangen werden. Des Weiteren sollte überprüft werden ob die für ein japanisches Patientenkollektiv bereits beschriebenen assoziierten SNPs rs2296212, rs2066111, rs3763627 und rs3793490 sowie die entsprechenden Haplotypen für unser deutsches Patientenkollektiv repliziert werden und anhand zusätzlicher Marker gegebenenfalls näher eingegrenzt werden können. Geno-Phänotyp-Untersuchungen auf Basis der Leonhard Klassifikation spezifizierten außerdem den Einfluss epigenetischer Faktoren auf das klinische Erscheinungsbild.
In unserem Fall-Kontroll-Kollektiv (Fälle: n=1182; Kontrollen: n=480) wurden Zusammenhänge zwischen acht SNPs und schizophrenen Psychosen untersucht.
In Bezugnahme auf das Gesamtkollektiv nach ICD-10 fanden wir lediglich eine signifikante Assoziation des im Promotorbereich am 5´UTR gelegenen Polymorphismus rs10757112 (p=0,04; n=1182) mit Schizophrenie. Keiner der im japanischen Sample assoziierten Marker konnte in unserem deutschen Gesamtkollektiv das Signifikanzniveau erreichen. Der nominell signifikanteste Befund unserer Studie zeigte sich für den Marker rs10757112 in der Gruppe der Verwirrtheitspsychose (p=0,001; n=98). Außerdem präsentierte sich im Kollektiv der Motilitätspsychose der intronisch gelegene SNP rs2066111 als stärkster und einziger Marker signifikant assoziiert (p=0,04; n=99). Bei der Verwirrtheitspsychose konnte ein Risikohaplotyp rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96) identifiziert werden.
In der LD-Analyse ergab sich für die sechs analysierten Marker ein Haploblock mit 92% zwischen den Markern rs10738556 und rs10757112.
Unsere moderaten Ergebnisse konnten zwar keinen großen Beitrag von SMARCA2 zur Krankheitsentstehung von schizophrenen Psychosen belegen, jedoch könnten Varianten innerhalb dieses Gens durchaus eine limitierte Rolle als Risikofaktor für Schizophrenie darstellen.
Assoziationsuntersuchungen zu schizophrenen und affektiven Psychosen im Bereich des EphA4 Gens
(2018)
Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende Erkrankung, deren Gesamtlebenzeitprävalenz ca. 1% beträgt. Da bei schizophrenen Erkrankungen die genetische Komponente eine erhebliche Rolle spielt und es außerdem in bisherigen Studien Hinweise für einen Zusammenhang von EphA4 mit diversen neuronalen Krankheitsformen gibt, ist dieser mögliche Zusammenhang Gegenstand der durchgeführten Untersuchungen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des Eph receptor A4 bei der Ätiopathogenese von schizophrenen und affektiven Psychosen untersucht werden, da besonders zur Rolle der Eph- und Ephrin A-Familie bei schizophrenen Erkrankungen derzeit noch grundlegendes Wissen fehlt. Dabei wurde ein Patientenkollektiv von mehr als 1000 Probanden sowohl nach der ICD-10-Klassifikation als auch der Klassifikation von Leonhard in Unterformen eingeteilt und diese getrennt untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es wurden sowohl SNP-Analysen als auch Haplotypanalysen durchgeführt. Das Kandidatengen EphA4 liegt beim Menschen auf dem Chromosom 2 (Basenpaar 221.418.027 bis 221.574.202), besteht aus insgesamt 156.176 Basenpaaren und dient vor allem der Steuerung der Zellform und -bewegung durch Veränderungen am Aktinoskelett. Insgesamt wurden 9 SNPs auf Assoziation mit schizophrenen Psychosen und zykloiden Psychosen untersucht, um einen möglichen Einfluss von EphA4 bei der Ätiopathogenese oder im Krankheitsverlauf zu diagnostizieren. Zum einen wurden 4 Single SNP-Analysen durchgeführt, um einzelne SNPs auf Assoziation mit dem erkrankten Phänotyp zu untersuchen. Weiterhin wurden Haplotypanalysen für 9 SNPs durchgeführt, um die Vererbung von gemeinsamen Polymorphismen miteinander auf benachbarten Bereichen der DNA zu untersuchen. Hierbei stellte sich als Hauptbefund der durchgeführten Studie ein Haplotyp rs2052940T – rs3087584T als möglicher Risikofaktor für die Entstehung schizophrener Erkrankungsformen heraus, welcher wahrscheinlich über einen Zufallsbefund hinausgeht und nach der Leonhard-Klassifikation vor allem Patienten mit dem Phänotyp affektvolle Paraphrenie betrifft. Für die Single-SNP-Analysen ergaben sich einige nominell positive Befunde, die jedoch einer Korrektur auf multiples Testen nach Bonferroni nicht standhalten konnten, womit folglich nicht klar ist, ob es sich hierbei möglicherweise um Zufallsbefunde handelt.
Es ist nach Auswertung der vorliegenden Ergebnisse davon auszugehen, dass EphA4 zwar keinen gemeinsamen Risikofaktor für endogene Psychosen darstellt, jedoch einen Beitrag als spezifischer Risikofaktor für spezielle Unterformen schizophrener Psychosen leisten könnte. Dies konnte vor allem für die Unterform der affektvollen Paraphrenie nach Leonhard aufgezeigt werden. Um die Resultate dieser Studie zu verifizieren, wären weitere Untersuchungen wünschenswert, welche auf ein erweitertes Kollektiv mit einer höheren Anzahl von Fällen und Kontrollen zurückgreifen.
Neben Stimmungsschwankungen leiden viele bipolare Patienten unter kognitiven Beeinträchtigungen. Dies ist von hoher Relevanz, da neuropsychologische Defizite zur Aufrechterhaltung der bipolaren Störung beitragen können. Unsere Studie widmete sich zum einen der Untersuchung verzerrter Aufmerksamkeitsprozesse als auch der Erfassung dysfunktionaler Emotionsregulationsstrategien in der bipolaren Störung. Da es uns besonders interessierte, ob diese dysfunktionalen Prozesse im euthymen Intervall bestehen bleiben, rekrutierten wir akut depressive als auch euthyme bipolare Patienten. Weiterhin untersuchten wir, ob der Aspekt der prädominanten Polarität einen Einfluss auf die Informationsverarbeitung und Emotionsregulation haben könnte.
Zur Erfassung selektiver Aufmerksamkeitsprozesse verwendeten wir eine Dot-Probe-Aufgabe. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei den akut depressiven bipolaren Patienten deutliche Defizite im Reaktionsvermögen vorlagen. Bei den euthymen Patienten mit manischer Polarität fand sich überraschenderweise ein Bias weg von positiven Stimuli, was möglicherweise als Schutzmechanismus vor potentiellen Triggern einer Manie interpretiert werden kann.
Um zu testen, ob sich bipolare Patienten in den Emotionsregulationsstrategien von gesunden Kontrollpersonen unterscheiden, wurden zwei verschiedene Fragebögen eingesetzt. In der Auswertung zeigte sich, dass nicht nur akut depressive Patienten, sondern auch remittierte Patienten zu dysfunktionalen Emotionsregulationsstrategien neigten und dass die euthymen Probanden mit depressiver bzw. manischer Polarität in unterschiedlichen Emotionsregulationsstrategien von gesunden Probanden abwichen.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Defizite in der selektiven Aufmerksamkeit und in der Emotionsregulation nicht nur in der akuten Krankheitsphase, sondern auch im „gesunden Intervall“ vorhanden sind. Darüber hinaus liefert die Studie erste Hinweise darauf, dass sich Patienten mit depressiver und manischer Polarität in der Informationsverarbeitung emotionaler Stimuli als auch in Emotionsregulationsstrategien unterscheiden.
In dieser Studie sollte die Bedeutung von genetischer Varianz im Gen des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) insbesondere für Fehlermonitoring- und Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Vorstudien implizieren die Relevanz der dopaminergen Neurotransmission für diese Systeme und geben Hinweise, dass Defizite in entsprechenden kognitiven Prozessen für psychiatrische Erkrankungen prädisponieren. Daher wurden die Verhaltensdaten in zwei verschiedenen kognitiven Leistungstests, als auch parallel dazu erhobene Messergebnisse von zwei unterschiedlichen bildgebenden Verfahren für drei ausgewählte, vermutlich funktionale Polymorphismen im DRD2-Gen bei 210 gesunden Kontrollprobanden und 39 schizophrenen Patienten untersucht. Auf der Basis der vorhandenen Literatur hypothetisierten wir Risikoallele für die jeweiligen Polymorphismen: Das A-Allel von DRD2 TAQ1A scheint mit einer verminderten striatalen Rezeptordichte verknüpft zu sein. Das Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del wird mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, wogegen allerdings das Deletionsallel wiederholt mit niedrigerer striataler Rezeptordichte assoziiert wurde. Bei DRD2 rs1076560 scheint das T-Allel für defizitäre Performance bei Arbeitsgedächtnis-Tests verantwortlich zu sein. Zudem wurde hier eine geringere Expression der kurzen Splicevariante D2S des Rezeptors nachgewiesen und dies mit verminderter präfrontaler Aktivität assoziiert. Gemeinsam ist allen Risikoallelen eine Prädisposition für Suchterkrankungen. Unser Ziel war es, diese Risikokonstellationen in unseren Untersuchungen zu replizieren. Das Fehlermonitoring und seine Korrelate Error-related negativity (ERN) und Error-related positivity (PE) wurden in einer EEG-Studie untersucht, in der sich 170 Probanden einem sog. Eriksen-Flanker-Task unterzogen. Eine Stichprobe von 39 Patienten mit schizophrenen Psychosen und eine gesunde Kontrollgruppe (n=40) unterzogen sich dem N-Back-Task zur Testung des Arbeitsgedächtnisses. Zusätzlich wurden dabei in einer funktionellen NIRS-Untersuchung Messwerte für oxygeniertes und deoxygeniertes Hämoglobin zur Erfassung der cerebralen Aktivität ermittelt. Wir gingen von der Hypothese aus, dass die Träger der Risikoallele Defizite bei den kognitiven Aufgaben zeigen und sich zusätzlich Veränderungen der Gehirnaktivität nachweisen lassen, die auf Basis der Theorie der neurovaskulären Kopplung als reduzierte Aktivierung interpretiert werden können. Leider konnten die meisten der Hypothesen nicht bestätigt werden. Für DRD2 TAQ1A konnte in der NIRS-Messung lediglich für die Deoxygenierung eine geringere cerebrale Aktivität bei Vorliegen des Risikoallels festgestellt werden, dies allerdings nur rechtsseitig und in der Patientengruppe. Für das Fehlermonitoring konnten keine signifikanten Ergebnisse ermittelt werden. Beim Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del (rs1799732) fanden wir eine Verringerung der ERN spezifisch bei fehlerhaften Antworten, sowie zusätzlich stärkere Ausprägungen der Persönlichkeitseigenschaft Neurotizismus bei den Risikoallelträgern. Wir werteten vor allem Erstes als möglicherweise prädisponierend für schizophrene Psychosen bzw. Alkoholabhängigkeit und konnten hier also teilweise unsere Hypothesen bestätigen. Die Auswertung der Daten der NIRS-Messung für den rs1799732 erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Bei DRD2 rs1076560 erreichte die Risikogruppe im N-Back-Test entgegen unserer Erwartung sogar ein besseres Leistungsniveau. Mittels bildgebenden Verfahren zeigten sich keine Gruppenunterschiede. Auch die EEG-Studie erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Die Ergebnisse werden auch unter dem Aspekt der Prädisposition zu Abhängigkeitserkrankungen diskutiert, die für alle drei Polymorphismen zu bestehen scheint. Die von uns gewählte Zuordnung der Risikoallele wurde kritisch bewertet. Für die Inkonsistenz der Befunde wurde eine direkte regulatorische Verknüpfung von TAQ1A mit der striatalen Rezeptordichte diskutiert. Zusätzlich wurde mit dem Hinweis auf eine Assoziation mit ANKK1 und ihrem regulatorischem Einfluss auf den NF-κB-Signalweg ein mögliches zukünftiges Erklärungsmodell aufgezeigt. Auch ein durch rs1076560 vermittelter Zusammenhang einer gesteigerten Expression der kurzen Splicevariante D2S mit höherer striataler Aktivität wurde in Frage gestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedeutung des dopaminergen Systems und insbesondere des Dopaminrezeptors D2 für die kognitive Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und damit auch die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen unzweifelhaft bleibt. Jedoch implizieren einige der Ergebnisse komplexere Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp. Anscheinend sind die untersuchten Polymorphismen im DRD2-Gen nicht ausreichend, um Defizite im Fehlermonitoring und Arbeitsgedächtnis zu erklären. Die kombinierte Untersuchung mit anderen Risikogenvarianten im dopaminergen System scheint daher vielversprechender zu sein als eine isolierte Betrachtung von DRD2.
Auswirkungen der Genpolymorphismen ASIC1, BDNF und NPSR1 auf die Antizipationsphase aversiver Reize
(2024)
In dieser Arbeit wurden einerseits die Antizipationsphasen von aversiven gegenüber neutralen Reizen anhand von Messungen der Hautleitfähigkeit und der Startle-Reaktion untersucht. Andererseits wurde die Hautleitfähigkeit auch während der Präsentation aversiver und neutraler Reize mit dem Ziel gemessen, signifikante Unterschiede festzustellen. Insbesondere wurden die Auswirkungen der Allele der Gene ASIC1 und der Interaktion der Genallele BDNF und NPSR1 betrachtet.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss der Risikogene auf die physiologische Angstreaktion und die subjektive Angstwahrnehmung zu untersuchen. Hierzu wurden den genotypisierten Probanden aversive und neutrale Videos präsentiert. Vor jedem Video erfolgte die Ankündigung, ob es sich um ein neutrales oder aversives Video handelt, wodurch bei Letzterem im Allgemeinen antizipatorische Angst – Erwartungsangst – hervorgerufen wird.
Im Vergleich der Antizipationsphase vor Darbietung aversiver Videos mit der Antizipationsphase vor neutralen Videos konnte eine erhöhte Startle-Amplitude gemessen werden. Jedoch konnte weder anhand der Veränderung der Hautleitfähigkeit noch anhand der Startle-Amplitude ein signifikanter Unterschied bei Trägern und Nicht- Trägern der Risikogenallelen in der Antizipationsphase festgestellt werden. Während der Präsentation der Videos konnte für die aversiven Videos im Vergleich zu den neutralen eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. Ebenfalls konnte bei der Darbietung von aversiven Videos bei den Trägern der Genallel-Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und den Trägern des Risikogenallels ASIC1TT eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. So konnte mit den Ergebnissen dieser Arbeit belegt werden, dass Antizipationsangst auslösbar und anhand der Startle-Amplitude messbar ist.
Um Antizipationsangst festzustellen oder diese bei Risikogenallel-Träger zu untersuchen, waren die Ergebnisse bezüglich der Hautleitfähigkeit jedoch weniger aussagekräftig als erwartet.
Allgemein konnte die Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und ASIC1 TT als Risikogenallele bezüglich einer verstärken Reaktion auf aversive Reize bestätigt werden. Weitere Studien sind notwendig, um die genetische Komponente von Angst und damit auch von Angsterkrankungen näher zu beleuchten, damit zukünftige Diagnostik- und Therapieansätze präzise entwickelt werden können.
Ziel dieser Arbeit war eine verhaltensgenetische Untersuchung des NOS1-Gens, welches den NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus beinhaltet. Dieser gilt als Hotspot für mehrere psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, adultes ADHS und Impulsivitätsstörung. Er besitzt eine Funktionalität, durch die seine Genexpression von der Allelvariante (Long, L/Short, S) abhängig ist.
Da der NOS1 ex1f- VNTR Polymorphismus hauptsächlich im Striatum exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit die striatale Funktion mittels Setshifting-Paradigma unter Messung der Hirnoxygenierung durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie untersucht.
In einer Pilotstudie wurde die region of interest erfasst. 62 gesunde Hauptprobanden wurden je nach Genotyp in drei Gruppen stratifiziert (LL/SS/SL). Es zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede im Bereich der Reaktionszeiten und Impulsivitätsneigung. Jedoch wies die SS-Gruppe eine signifikant höhere Hirnaktivierung und Fehlerrate im Vergleich zur LL-Gruppe auf.
Somit konnte durch die vorliegende Arbeit die Funktionalität des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus sowie die bei Short/Short-Allelträgern vorliegende striatale Dysfunktion bestätigt werden.