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In der vorliegenden Arbeit wurde der antiproliferative Effekt des Antibiotikums Tigecyclin an den fünf humanen kolorektalen Karzinomzelllinien HCT116, Colo678, Colo741, LS174T, RKO untersucht. Der antiproliferative Effekt von Tigecyclin wurde als halbmaximale inhibitorische Konzentration oder IC50 bestimmt. Dabei war der antiproliferative Effekt von Tigecyclin für die untersuchten kolorektalen Karzinomzellen bei einer Inkuba¬tionszeit von drei Tagen mit IC50-Werten von 5,6 bis 29,6 µmol/L stärker als der für Fibroblasten (nicht-transformierte Kontrollzellen) mit einem IC50-Wert von 64,5 µmol/L. Zum Nachweis eines antiproliferativen Effektes von Tigecyclin auch bei verlängerten Inkubationszeiten wurde das Medium nach drei Tagen gewechselt und die Zellen mit und ohne Tigecyclin bis Tag 7 weiterkultiviert. Ohne Tigecyclin nahm der antiproliferative Effekt leicht ab und damit der Anteil vitaler Zellen zu. Wurden kolorektale Karzinomzellen kontinuierlich mit Tigecyclin kultiviert, blieb der antiproliferative Effekt über den Zeitraum von sieben Tagen erhalten. Ein synergistischer Effekt zwischen Tigecyclin und 5-Fluoruracil bzw. Oxaliplatin war nicht nachzuweisen. Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen mit dem Farb¬stoff JC-1 zeigen, dass Tigecyclin zu einem Zusammenbruch des elektro¬chemischen Potentialgradienten der mitochondrialen Atmungskette führte. Bei höheren Konzen¬trationen an Tigecyclin (75 µmol/L) nahm bei HCT116 die Anzahl an Zellen mit defekter Atmungskette in den Mitochondrien stärker zu als bei Fibroblas¬ten. Einen Zusammenhang zwischen Depolarisierung und molekularen Mecha¬nismen des Zelltods herzustellen, gelang bei zwei von fünf Tumorzelllinien (HCT116, RKO) durch Nachweis des Autophagiemarkers LC3-II.
Die hypertherme Chemoperfusion der Bauchhöhle (HIPEC) in Kombination mit einer vorangestellten, ausgedehnten, zytoreduktiven chirurgischen Therapie stellt eine vielversprechende Methode der Krebsbehandlung für Patienten dar, die an einer Peritonealkarzinose auf dem Boden gastroenterologischer oder gynäkologischer Primärtumore erkrankt sind. Da bislang wenige Standards bezüglich der angewendeten klinischen Bedingungen im Rahmen der HIPEC existieren und um jene zu optimieren, wurden ex vivo und in vitro Untersuchungen mit Tumorzellen durchgeführt. Ziel dieser Experimente war die Identifizierung von zellulären Schutzmechanismen in Reaktion auf Hyperthermie als externen Stressor sowie deren Auswirkung auf prognostisch relevante tumorphysiologische Vorgänge wie Zellproliferation und Apoptose. Um die zellulären Vorgänge während einer HIPEC-Therapie vollends zu verstehen, müssen die beiden einflussnehmenden Größen Hyperthermie und Zytostase getrennt voneinander untersucht werden, um die therapeutischen Konsequenzen zu verbessern und gezielte Pharmaka einsetzen zu können.
In Voruntersuchungen konnten an repräsentativen Tumorgeweben im Vergleich vor und nach HIPEC deutliche Veränderungen der Expression von onkologisch relevanten Heat Shock Proteinen HSP27, HSP70 und HSP90 dargestellt werden. Diese Veränderungen zeigten sich in dieser Form erstmalig entitätsübergreifend sowohl auf mRNA-Ebene in der real time quantitativen Polymerase-Kettenreaktion als auch in der Proteinexpression in Western Blot Analysen.
Auf Basis dieser Beobachtungen wurden in einem neu etablierten Hyperthermie in vitro Modell humane HT-29 Kolonkarzinomzellen unter HIPEC-ähnlichen Bedingungen für 60 min verschiedenen Temperaturen ausgesetzt. Nach Regenerationszeiten von 30 min bzw. 12 h wurden anschließend Protein- und Genexpressionsanalysen mit Hilfe von Western Blot, Immunhistochemie und RT-qPCR durchgeführt. Veränderungen im Tumorwachstum wurden 30 min sowie 12 h nach der Hyperthermieeinwirkung mittels MTS- und AnnexinV-Apoptose-Tests detektiert. Ziel des in vitro Modells war die isolierte Betrachtung des Einflusses von Hyperthermie auf die zellulären Reparaturmechanismen vermittelt durch HSP sowie deren Auswirkung auf Zellproliferation und Apoptose.
Der isolierte Einfluss der Hyperthermie auf die humanen HT-29 Kolonkarzinomzellen verursachte eine kurzfristige Hochregulierung der Gen- und Proteinexpression von HSP27 und HSP72, auch HSP90 zeigte sich kurzfristig erhöht, wenngleich in geringerem Ausmaße. Bereits nach 12 h war eine Schwächung der Hochregulierung bei allen drei HSP zu beobachten, lediglich HSP27 zeigte nach wie vor eine deutliche Expressionssteigerung mit Erhöhung der einwirkenden Temperaturen.
Der für die Tumortherapie essenzielle Apoptose-induzierende und antiproliferative Effekt auf die Tumorzellen war nach kurzer und längerfristiger Zellregeneration in einem Temperaturfenster von 39-41 °C zu beobachten.
Assoziiert man die Ergebnisse der unterschiedlichen HSP-Expressionen mit den Proliferations- und Apoptoseraten der Tumorzellen, so liegt die Schlussfolgerung nahe, dass bei hohen Temperaturen (43 °C) die Initiierung der intrazellulären Zellschutzmechanismen, repräsentiert durch die HSP, für eine erhebliche Abschwächung der gewünschten Tumorzellapoptose und Proliferationsminimierung verantwortlich sein könnten.
Die eigenständigen Effekte einer Hyperthermie in der Malignomtherapie wie die Zytotoxizität, Veränderungen im Tumormikromilieu und die steigende Sensibilität der Tumorzellen auf chemotherapeutische Agenzien sollten folglich hinsichtlich der zielorientierten therapeutischen Betrachtung streng von den Mechanismen des induzierten Zellschutzes separiert werden. Die vorliegenden Ergebnisse zeigten ausgeprägte Heat Shock Protein-Antworten in der Tumorzelle, die gewünschte antiproliferative und apoptotische Effekte beeinträchtigen und Tumorzellschutzmechanismen induzieren könnten. Ferner legen die Ergebnisse nahe, dass die Effekte der HIPEC-Therapie unter Umständen in Bezug auf die Höhe der Temperatur der induzierten Hyperthermie bei den Patienten mit Peritonealkarzinose aufgrund der relevanten HSP-Überexpression gegebenenfalls einer Reevaluierung bedürfen.
Der nächste Schritt der Untersuchungen führt zwangsläufig zum Einbezug verschiedener Chemotherapeutika in die in vitro Experimente, um die Rolle der Chemotherapie und Zytostase in Kombination mit der Hyperthermie zu klären.
Die im Rahmen dieser Arbeit beschriebenen Ergebnisse stellen erstmalig eine klinisch potentiell hochrelevante Ergänzung zur Optimierung der vorhandenen HIPEC-Protokolle vor. Sowohl die Temperaturanpassung des applizierten Chemotherapeutikums als auch der additive Einsatz von HSP-Inhibitoren könnte einen vielversprechenden Ansatz zur langfristigen Verbesserung des tumorbedingten Überlebens für Peritonealkarzinose-Patienten bedeuten und sollte Gegenstand weiterführender Untersuchungen in Zellkultur, Mausmodell und klinischen Studien darstellen.
Eine Nabelhernie stellt im Kindesalter eine angeborene Faszienlücke im Bereich der ventralen Bauchwand dar. Material und Methoden: Über einen Zeitraum von über zehn Jahren wurden in der kinderchirurgischen Abteilung der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie der Universität Würzburg 518 Patienten mit Nabelhernien operiert, wobei 499 Patienten nach Ausschlusskriterien in der Studie evaluiert wurden. Ergebnisse: Durch die Direktnaht und Sicherung mittels einer zweiten Fasziennaht nach semizirkulärer, subumbilicaler Inzision nach Spitzy konnte eine niedrige Rezidivquote von 1% (n=5 von n=499) erzielt werden. Die jungen Patienten waren im Durchschnitt 33,8 Monate alt und zu 44,1% weiblich und zu 55,9% männlich. Im Vergleich hierzu lag die Rezidivquote in der Erwachsenenchirurgie nach Direktnaht bei 12,9% (n=4 von n=31 Direktnähten bei n=62 Nabelhernien). Das Durchschnittsalter der erwachsenen Patienten betrug 54,5 Jahre; 32,3% waren weiblich, 67,7% männlich. Schlussfolgerung: Aufgrund der Studienergebnisse stellt die Nabelhernienversorgung im Kindesalter durch Direktnaht und Zugang nach Spitzy das Mittel der Wahl und den Goldstandard dar, sobald dringliche Operationsindikationen wie eine Größenprogredienz, Schmerzsymptomatik oder Inkarzerationszeichen vorliegen.
Das Auftreten von Umbilikalhernien zeigt eine deutliche Zunahme. Mittlerweile stellen sie nach Inguinalhernien die zweithäufigste Hernienform dar. Durch die stete Zunahme der konventionellen Laparoskopien sowie der Single-Port-Laparoskopien ist in den nächsten Jahren mit einem weiteren Anstieg von Umbilikalhernien zu rechnen. Ein Goldstandard zur Versorgung von Umbilikalhernien existiert aktuell nicht. Vielmehr herrscht das Prinzip des tailored approaches nach dem kleine Hernien mittels Naht und größere Hernien mittels Netz versorgt werden. Durch die Entwicklung der Visible-Technologie, die Netze ohne Strahlenbelastung der Patienten mittels MRT sichtbar macht, besteht die Möglichkeit das Verhalten von Netzen in vivo besser beurteilen zu können. Ziel dieser Studie war es, nach der operativen Versorgung von Umbilikalhernien, eine bildmorphologische Verlaufskontrolle durchzuführen, um so genauere Aussagen über das Verhalten der Netze im Laufe der Zeit treffen zu können. Zudem sollte die Entwicklung der Lebensqualität nach Versorgung kleiner Umbilikalhernien mit Netz untersucht werden.
Hierfür wurden in zwei Hernienzentren Patienten, die an einer Nabelhernien litten mit einem Netz in Underlay-Position versorgt. Dabei wurde eine Probandengruppe mit einem sichtbaren Netz und die andere Gruppe mit einem konventionellen, nicht- sichtbaren Netz versorgt. Es erfolgten nach einem und nach 12 Monaten Befragungen hinsichtlich der Lebensqualität, klinische Nachuntersuchungen sowie MRT-Bildgebungen. Anhand der MRT-Bilder konnten durch drei verschiedene Forscher unabhängig voneinander verschiedene Messungen der Netze erfolgen.
Insgesamt konnten 25 Patienten (14 Visible-Netze, 11 NonVisible-Netze) zu beiden Zeitpunkten nachuntersucht werden. Es zeigten sich in beiden Untersuchungsgruppen signifikante Besserungen der Lebensqualität. Die Bildgebung ermöglicht eine eindeutige Zuordnung in Visible- und NonVisible-Netze. Etwa die Hälfte der Netze zeigte eine kompakte Morphologie. Dabei kam es zu keinen Rezidiven. Man kann die Wirkung des Netzes mehr oder weniger als „Stöpselfunktion“ ansehen. Die Visible-Netze zeigten nach einem Jahr eine Schrumpfung der Netzlänge um durchschnittlich 12,4% und der Netzbreite um durchschnittlich 12,5% der ursprünglichen Länge. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass hierbei die Knitter- und Faltenbildung, die durch das Einbringen in den engen präperitonealen Raum entsteht, vermutlich einen großen Anteil dazu beiträgt und es sich somit nicht um eine tatsächliche Schrumpfung der Netze handelt. Auf eine weitflächige Präparation von 5-6 cm in jede Richtung kann auf Basis der Ergebnisse dieser Studie bei der Versorgung kleiner Hernien verzichtet werden. Allerdings sollte bei der Wahl der Netzgröße ca. 20% Schrumpfung bedacht werden.
In vorliegender Studie wurden die Narbenhernieninzidenz nach Stomarückverlagerung und mögliche Risikofaktoren an insgesamt 147 Patienten untersucht.
Es ergab sich eine Narbenhernieninzidenz von 23,1 % bei dem untersuchten Patientenkollektiv.
Als Risikofaktoren konnten Übergewichtigkeit, die Stomamorphologie, das Operationsverfahren sowie postoperative Komplikationen ermittelt und diskutiert werden.
No abstract available.
Die Arbeit beschäftigt sich mit der operativen Therapie von Analfisteln. Es wurden von 2005 bis 2007 in einer prospektiven Beobachtungsstudie 157 Patienten mit Analfisteln eingeschlossen. Untersucht wurden Heilungsrate, Rezidivrate und Inkontinenzrate in Bezug auf verschiedene Operationsverfahren. Weiterhin erfolgte eine univariate Analyse möglicher Prognosefaktoren für einen rezidivierenden Verlauf. Die Anzahl an Voroperationen und die Op Methode erwiesen sich als statistisch signifikant.
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Diese Tumoren wurden früher meist als Leiomyome, Leiomyosarkome oder aggressive Neurinome klassifiziert. Die Entdeckung des c-kit Onkogens CD 117 auf der Oberfläche mesenchymaler Tumoren führte zu einer entscheidenden histologischen Differenzierung dieser Tumorgruppe. 1998 wurden gastrointestinale Stromatumoren – GIST als eigenständige Tumorentität neu definiert. Gastrointestinale Stromatumoren stammen aus den interstitiellen Zellen von Cajal. Diese sogenannten Schrittmacherzellen wurden erstmals 1893 von dem spanischen Neuroanatomen und Nobelpreisträger Santiago Ramon y Cajal (1852-1934) beschrieben. Obwohl die interstitiellen Cajal-Zellen (ICC) non-neuronale Zellen mesenchymalen Ursprungs sind, werden sie dennoch als intestinale Schrittmacherzellen bezeichnet, da sie offensichtlich in der Lage sind, neuronale Stimuli auf glatte Muskelzellen zu übertragen und sogenannte „slow waves“ zu generieren. Die Cajal-Zellen bilden dreidimensionale Netzwerke innerhalb der Tunica muscularis und sind sowohl untereinander als auch mit Muskel- und Nervenzellen durch Gap Junctions verbunden. Die Inzidenz der klinisch signifikanten gastrointestinalen Tumoren beträgt 10-20 pro Million pro Jahr . Diese Zahl zugrundegelegt sind dies in Deutschland etwa 1200 Erkrankungen pro Jahr. Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Eine familiäre Disposition für GIST wurde beschrieben. Gastrointestinale Stromatumoren können zudem in jedem Anteil des Gastrointestinaltraktes auftreten, bevorzugt im Magen sowie im Dündnarm, jedoch auch im Ösophagus, Anorektum sowie extraluminal im Bereich des Peritoneums.
Die Tumorsuppressorproteine p33ING1b und p29ING4 (Inhibitor of Growth, ING) verhindern normalerweise die Entwicklung bestimmter Tumorarten, indem sie einen Transkriptionskomplex mit dem Tumorsuppressorgen p53 bilden. Die ING1b und ING4 Gene sind nach der Demonstration hoher Expressionswerte in verschiedenen Tumoren in den Mittelpunkt der Tumorforschung gerückt. Zudem hat die Immunogenität des p33ING1b Proteins in Patientinnen mit einem Mammakarzinom ihre potentielle Bedeutung für die Diagnose und eine auf dem Prinzip der Vakzinierung basierende Behandlung demonstriert. Häufig wird das Nierenzellkarzinom von einer großen Anzahl mononukleärer Zellen einschließlich T-Lymphozyten, NK-Zellen und Makrophagen infiltriert. Dabei wurde für frühe Tumorstadien in der vorliegenden Arbeit eine erhöhte Serumkonzentration an IL-2 und dessen Rezeptor (IL-2R) gezeigt, die auf eine erhöhte T-Zellproliferation und Aktivierung der Immunantwort im Tumorpatienten hindeutet. Eine verstärkte Expression von Zytokinen wie IFN-γ und TNF-α neben IL-2 im Serum weist, wie nachgewiesen, auf eine verstärkte Aktivierung von Th1 und zytotoxischen Tc1 Zellen im Tumorpatienten hin. Im Tumorgewebe selber akkumulieren T-Zellen in den Anfangsstadien des Nierenzellkarzinoms. Dies lässt eine lokale Tumorimmunantwort vermuten. Im peripheren Blut von Patienten später Stadien weisen die Ergebnisse dieser Arbeit jedoch auf eine stadienabhängige Abschwächung der gegen den Tumor gerichteten Th1-Antwort und eine Stärkung der Th2/Treg-Antwort mit supprimierender Auswirkung auf die Tumor-Immunabwehr hin. In fortgeschrittenen Tumorstadien bedeutet dies eine zunehmend inaktive Tumorimmunantwort. Intratumoral überwogen sowohl IL-10 positive CD4+ und CD8+ als auch IL-2 positive CD8+ T-Zellen, von denen immunsuppressive Effekte auf die Tumorimmunantwort vermutet werden. Möglicherweise entsteht durch eine Verschiebung im Zellverhältnis von zytotoxischen und T-Helferzellen gegenüber supprimierenden und regulatorischen Zellen ein Selektionsvorteil für das weitere Tumorwachstum. So wäre eine zytotoxische Immunantwort gegen den Tumor zunehmend ineffektiv. Immunologische Therapieansätze stellen wegen der Möglichkeit eines selektiven Angriffs auf Tumorzellen ein attraktives Konzept dar. Diese Arbeit zeigt, dass etwa 40% der untersuchten Patienten früher wie auch später Stadien eine signifikante Überexpression des ING1b Gens und über 30% eine signifikante Überexpression des ING4 Gens aufwiesen. Eine zytotoxische CD8+ sowie CD4+ T-Zell-Tumorimmunantwort gegen diese im Tumor selektiv überexprimierten Proteine könnte sich somit als ein attraktives Therapieziel erweisen. In der in begrenztem Umfang, da nicht thematischer Schwerpunkt der Arbeit, durchgeführten HLA-Analyse zeigte sich für die untersuchten HLA-A, -B und -C sowie HLA-DRA und -DRB Antigene im untersuchten Patientenkollektiv eine heterogene Genexpression. Der für verschiedenen Tumoren beschriebene Verlust von HLA Klasse I Molekülen auf der Tumorzelloberfläche stellt offensichtlich keine Allgemeingültigkeit dar. Beim Nierenzellkarzinom ist diese Beobachtung nach der eigenen Datenlage nicht unbedingt mit einem oft diskutierten Escape-Mechanismus gleichzusetzen. Dagegen zeigten sämtliche Patienten früher Stadien und 75% fortgeschrittener Tumoren eine signifikant herabregulierte HLA-G Expression auf. Die Bedeutung des HLA-G Moleküls für das Nierenzellkarzinom bleibt unklar, für andere Tumorentitäten wird es derzeit kontrovers diskutiert. Dessen Überexpression könnte sich als ein Selektionsvorteil für den Tumor herausstellen. Die Tatsache, dass sowohl im Tumor als auch im peripheren Blut p29ING4-positive T-Zellen nachweisbar sind, und dass diese Zellen in fortgeschrittenen Tumorstadien abnehmen, wurde in dieser Arbeit eindrücklich gezeigt. Dabei war der Anteil p29ING4-positiver CD4+ T-Zellen in frühen Tumoren größer als der spezifischer CD8+ T-Zellen. Dabei könnte es sich vermutlich um CD4+ T-Helferzellen und CD8+ zytotoxische T-Zellen handeln. Die Sequenz p29ING4 aa 149-158 bewirkte eine IL-2-Antwort and war für eine verstärkte Expression des IFN-γ in PBLs von Patienten früher Stadien bedeutsam. Sie löste dazu nur eine geringe IL-10-Antwort aus. Dies deutet auf eine stimulierende Rolle dieses p29ING4 Epitops für die Induktion einer zytotoxischen Tc1- aber auch einer Th1-vermittelten T-Zellantwort in den PBLs der Tumorpatienten hin. Schlussfolgernd wäre die therapeutische Effizienz des identifizierten p29ING4 Epitops für eine Immuntherapie klinisch zu überprüfen. Möglicherweise stellt eine auf p29ING4-basierte Immuntherapie in Kombination mit CTLs, die durch eine begleitende Zytokintherapie (z.B. INF-α und IL-2) aktiviert werden, bei Patienten mit p29ING4-überexprimierenden Nierentumoren ein wirksames immunologisches Therapiekonzept für die Zukunft dar.
No abstract available.
Einleitung/Zielsetzung: Chronische Abstoßung ist der Hauptgrund für die späte Transplantatdysfunktion. Derzeit ist wenig bekannt über den möglichen Einfluß der intraepithelialen Lymphozyten (IEL) auf die chronische Abstoßung nach Dünndarmtransplantation (DDTx). Deshalb wird hier die Zusammensetzung der IEL im Dünndarm (DD) und ihre Bedeutung in der Phase der Abstoßung sowie in der Phase der Toleranz nach experimenteller DDTx an der Ratte untersucht. Material und Methodik: Nach orthotoper Dünndarmtransplantation in der allogenen BN-auf-LEW Rattenstammkombination erhielten die Transplantatempfänger täglich das Immunsuppressivum FK 506 in der Dosierung von 2 mg/kg KG/Tag intramuskulär: von Tag 0 bis Tag 5 p.op. im Abstoßungsmodell (AB) und von Tag 0 bis 9 p.op. im Toleranzmodell (TOL). An den postoperataiven Tagen 3, 7, 14, 30, 60, 100 und 250 wurden die IEL (3,5 x10 hoch 6 pro DD)isoliert und durchflußzytometrisch analysiert. Ergebnisse: Im AB-Modell betrug die mittlere Transplantatüberlebenszeit 98+-2,8 Tage, während im TOL-Modell mit der im Vergleich zum AB-Modell um vier Tage verlängerten Immunsuppression Toleranz induziert wurde. Der Versuch wurde an Tag 250 ohne klinische und histologische Zeichen einer Transplanttabstoßung beendet. Der Nachweis von Toleranz wurde durch heterotop transplantierte allogene BN-Herzen an Tag 60 nach DDTx gezeigt. Die dominierende Population im intraepithelialen Kompartiment waren CD8+ ab T-Lymphozyten (64%), gefolgt von 10% CD4+ ab T-Lymphozyten und 8,5% CD8+ gd T-Lymphozyten. Mit fast 5% gehörten auch Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zur Normalpopulation des intraepithelialen Kompartiments. Nach allogener DDTx erfolgte in beiden Modellen ein Austausch der Spenderlymphozyten durch Empfängerlymphozyten aus der Peripherie. An Tag 100 waren die IEL zu 98% empfängerspezifisch, unabhängig davon, ob sich eine Abstoßung entwickelt hat (AB) oder nicht (TOL). Während im AB-Modell die NK-Zell-Infiltration im DD-Epithel an Tag 100 ein Maximum von fast 40% erreichte, betrug ihr Anteil im Tol-Modell wie in der physiologischen Normalpopulation 5%. In der Phase der Abstoßung stieg auch der Anteil aktivierter IEL signifikant von 3% auf 20%. Hiervon entfiel ein Drittel auf die NK-Zellen. Schlußfolgerung: Während die Abstoßung im intraepithelialen Kompartiment des DD-Transplantates ein NK-Zell-dominierter Entzündungsprozeß zu sein scheint, blieben die NK-Zellen im TOL-Modell als normaler Bestandteil der IEL-Subpopulation unauffällig.
Dendritische Zellen stellen eine Gruppe morphologisch, phänotypisch und funktionell einzigartiger Leukozyten dar, die eine zentrale Rolle bei der Regu-lation des Immunsystems spielen. Als die mit Abstand effektivsten antigen-präsentierenden Zellen besteht ihre Funktion sowohl in der Auslösung als auch in der Verhinderung spezifischer Immunantworten, wobei diese Fähigkeiten von ihrem jeweiligen Reifungsstadium abhängig sind. In der vorliegenden Arbeit wurden Dendritische Zellen aus Milzen von Mäusen verschiedener Linien mit¬tels Dichtegradientenzentrifugation unter Verwendung von OptiPrep (Iodixanol) isoliert und phänotypisch sowie funktionell charakterisiert. Die gewonnenen Zellsuspensionen bestanden durchschnittlich zu 41 Prozent aus residenten konventionellen Dendritischen Zellen. Die isolierten Dendritischen Zellen waren unabhängig von der untersuchten Mauslinie bis zu 26 Prozent CD8α-positiv und bis zu 81 Prozent CD8α-negativ. Dendritische Zellen wiesen unmittelbar nach der Zellgewinnung einen unreifen Phänotyp auf mit starker Expression von MHC-Klasse-II, aber schwacher bis fehlender Expression der kostimulato¬rischen Moleküle CD80, CD86 und CD40. Eine 24- bzw. 48-stündige Kulti¬vierung in vitro führte zur Reifung der Dendritischen Zellen mit Zunahme der Expression von MHC-Klasse-II, CD80, CD86 und CD40 um den Faktor 2 bis 4. Diese Zellen wiesen zudem immunstimulatorische Eigenschaften in der gemischten (allogenen) Leukozytenkultur auf. Dendritische Zellen der Mauslinie NMRInude exprimierten nach der In-vitro-Kultur ebenfalls zahlreiche Ober¬flächenmarker, darunter die Reifungsmarker. Die Stärke der Expression war jedoch um bis zu 50 Prozent schwächer als bei Dendritischen Zellen der anderen Mauslinien. Dieser Befund weist auf potentielle Unterschiede zwischen Dendritischen Zellen der thymuslosen Mauslinie NMRInude und Dendritischen Zellen von Wildtyp-Mäusen hin. Es wurde gezeigt, dass OptiPrep zur Isolierung Dendritischer Zellen aus Mäusemilzen bei geringem Arbeitsaufwand und niedrigen Kosten verwendet werden kann. Die isolierten Dendritischen Zellen weisen die zu erwartenden phänotypischen und funktionellen Eigenschaften auf und scheinen somit für den Einsatz in weiterführenden Experimenten geeignet.
Makrophagen spielen als Zellen der angeborenen Abwehr eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr. Ziel dieser Arbeit war die phänotypische und funktionelle Charakterisierung von Alveolarmakrophagen der Ratte. Hierzu wurden die durch eine bronchoalveoläre Lavage gewonnenen Alveolarmakrophagen immunhistologisch und durchflusszytometrisch untersucht. Zusätzlich wurden sie in vitro mit LPS und IFN-g stimuliert. Die Produktion von Stickstoffmonoxid wurde mit dem Griess Reagenz bestimmt und die Expression von iNOS im Immunoblot nachgewiesen. Zudem wurde die Interaktion mit naiven T-Lymphozyten untersucht. Als Vergleichszellen wurden Peritonealmakrophagen verwendet. Bei den aus bronchoalveolären Lavagen gewonnenen Zellen handelte es sich eindeutig um CD68- und CD11b-positive Alveolarmakrophagen. Vollständig aktivierte Alveolarmakrophagen exprimierten zum Teil andere Oberflächenmoleküle als nicht-aktivierte. So stieg nach Stimulierung der Anteil der Makrophagen, die die kostimulatorischen Moleküle CD80 und CD86 exprimierten, auf ca. 80 Prozent an. Ebenso bildeten sie große Mengen an Stickstoffmonoxid (380 μmol/L NO nach 48 Stunden bei 1 μg/mL LPS) und exprimierten auch das Enzym iNOS. Die aktivierten Alveolarmakrophagen waren nicht in der Lage, naive T-Lymphozyten zu aktivieren. Die Stimulierung der Alveolarmakrophagen in vitro hat gezeigt, dass LPS und IFN-g in den getesteten Konzentrationen in der Lage waren, Makrophagen vollständig zu aktivieren. Die zweistufige Aktivierung von Makrophagen durch ein Priming mit IFN-g und eine darauf folgende vollständige Aktivierung mit LPS, ist bei hohen lokalen Konzentrationen auch nur mit LPS bzw. IFN- g möglich. Dies unterstreicht die besondere Bedeutung der beiden Mediatoren für die Aktivierung von Makrophagen.
Ziel der Studie war es, das postoperative Blutungsrisiko von Patienten im Rahmen einer elektiven Operation zu untersuchen die aufgrund einer oralen Antikoagulation die überbrückende Therapie (Bridging) mit niedermolekularem Heparin erhielten.
Eine monozentrische, retrospektive Fall-Kontrollstudie (n = 526 Patienten) wurde durchgeführt, um die Inzidenz schwerer und leichter postoperativer Blutungen sowie thromboembolischer Ereignisse, die Verweildauer und die Mortalität im Krankenhaus zu ermitteln. In den Ergebnissen konnte eine erhöhte postoperative Inzidenz von schweren (8% vs. 1%; p <0,001) und leichten (14% vs. 5%; p <0,001) Blutungsereignissen festgestellt werden. Thromboembolische Ereignisse waren in beiden Gruppen selten (1% vs. 2%; p = 0,45). Es kam zu keiner erhöhten Mortalität (1,5% vs. 1,9%). Als unabhängige Risikofaktoren für schwere postoperative Blutungen konnten die volle therapeutische Dosis von LMWH, Niereninsuffizienz und das eingriffsspezifische Blutungsrisiko bestimmt werden. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse dieser Studie sollte die routinemäßige Bridgingtherapie in der allgemeinen und viszeralen Chirurgie sorgfältig abgewogen werden.
Bei ICCC (intrahepatischen cholangiozellulären Karzinomen) handelt es sich um eine seltene Erkrankung der Gallenwege. Die Erkrankung schreitet langsam voran und verläuft lange Zeit asymptomatisch oder verursacht nur unspezifische Symptome, sodass sich die meisten Patienten bei Diagnosestellung bereits in einem fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren Tumorstadium befinden.
Im Rahmen dieser retrospektiven Arbeit wurden Einflussfaktoren auf das Überleben und die Entwicklung eines Tumorrezidivs von Patienten untersucht, die aufgrund eines ICCC kurativ leberreseziert wurden. Hierbei wurden 42 Patienten eingeschlossen, die zwischen 2003 und 2015 am Universitätsklinikum Würzburg operiert wurden.
Die Datenauswertung lieferte die Erkenntnis, dass sowohl das Vorhandensein multifokal lokalisierter ICCC als auch ein erhöhtes Lebensalter (60 Jahre und
älter) zum Zeitpunkt der Operation mit einem geringeren perioperativen und langfristigen Überleben der Patienten assoziiert sind. Außerdem sind diese beiden Faktoren mit der Entstehung eines Tumorrezidivs, was die Überlebenszeit verkürzt, assoziiert.
Hingegen konnte bei Auftreten von postoperativen Komplikationen und dem Vorhandensein einer höhergradigen ASA-Klassifikation (ASA III und ASA IV) eine Assoziation mit einem geringeren perioperativen nicht aber mit einem reduzierten langfristigen Überleben gezeigt werden.
Postoperative Lebens- und Kontinenzqualität nach totaler mesorektaler Exzision bei Rektumkarzinom
(2020)
In der vorliegenden Arbeit wurde retrospektiv die Lebens- und Kontinenzqualität von Patienten, die aufgrund eines Rektumkarzinoms mittels totaler mesorektaler Exzision operiert wurden, erfasst. Ein Zusammenhang zwischen Lebens-und Kontinenzqualität wurde untersucht.
Die Erhebung der Lebensqualität erfolgte mittels GIQLI (Gastrointestinal Quality of Life Index) und der Kontinenzqualität mit Hilfe des Wexner- und Cleveland Clinic Constipation-Score.
Ergänzend dazu wurden Patientendaten erhoben und kombiniert mit den Antworten der Fragebögen ausgewertet.
Postoperativ zeigte sich eine zunächst verminderte Lebensqualität, die sich über die Jahre wieder den Ergebnissen gesunder Probanden annäherte. Patienten mit einem im mittleren Rektumdrittel befindlichen Tumor erzielten bessere Ergebnisse im Lebensqualitätsbogen.
Die Kontinenz war vor allem von der Art der Anastomose abhängig. Die Tumorlokalisation zeigte sich ohne große Einflussnahme auf die Kontinenzleistung. Die Rekonstruktion mittels J-Pouch oder Latero-terminaler Anastomose war der geraden Anastomosierung vorzuziehen. Postoperative Komplikationen traten vermehrt bei einem im unteren Rektumdrittel lokalisierten Tumor auf. Signifikant häufiger wurden Stenosen diagnostiziert.
Eine gute Kontinenzleistung wirkte sich auf alle fünf Bereiche, die der GIQLI abfragt aus und korrelierte somit mit einem höheren Maß an Lebensqualität.
Es handelt sich um eine retrospektive klinische Studie, bei der wir den Einfluss der relativ häufig auftretenden Pro 12 Ala Mutation in PPARgamma auf das Körpergewichtund den Gewichtsverlauf nach gastric banding Operationen untersucht haben. Weiter untersuchten wir Parameter des Glukosestoffwechsels (Glukose, Insulin, C-Peptid). PPARs sind transkriptionelle Regulatoren der Genexpression in Glukose- und Lipidstoffwechsel und nehmen eine zentrale Rolle in der Regulation der Adipogenese und der Insulinsensitivität ein. Sie stellen ein Kandidatengen für Adipositas dar. Ziel war es, festzustellen, ob dieser Polymorphismus als molekularer Marker zur Vorhersage des Gewichtsverlaufes nach Magenbandoperation dienen kann. Das Patientengut besteht aus 62 Patienten, davon sind 30,65 % heterozygote Mutationsträger. Es ließ sich eine deutliche Assoziation dieses Pro12Ala Polymorphismus mit Adipositas feststellen und weiterhin, daß v.a. weibliche Mutationsträger signifikant schlechter an Gewicht abnehmen. Da ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Insulinspiegel mit Fettspeicherung und somit mit Adipositas besteht, verglichen wir in den beiden untersuchten Gruppen die Insulinwerte. Bei den homozygot negativen Personen stellten wir eine Hyperinsulinämie fest, welche auf eine Insulinresistenz hindeuten könnte. Im Gegensatz dazu haben die Pro12Ala Mutationsträger Normwerte für Insulin, welches für eine verbesserte Insulinsensitivität spricht. Durch die signifikanten Ergebnisse ist es warscheinlich, daß dieser Polymorphismus als molekularer Marker neben internistischer, psychologischer und chirurgischer Voruntersuchung möglicherweise als Entscheidungshilfe dienen könnte.
Die Anzahl von Patienten mit einer dauerhaften oralen Antikoagulation sowie einer elektiven Operation steigt kontinuierlich. Meist erfolgt die perioperative Umstellung auf ein niedermolekulares Heparin, das sogenannte Bridging. Bisher gibt es keine evidenzbasierte Leitlinie. In der aktuellen Literatur zeigt sich, dass das perioperative Bridging das Risiko einer postoperativen Blutung erhöht. Ziel der Studie war es, das Blutungsrisiko beim Bridging und die Leitlinienadhärenz bei viszeralchirurgischen Eingriffen zu untersuchen. Es handelt sich um eine retrospektive, monozentrische Studie. Die Patientenselektion erfolgte mit dem Krankenhausinformationssystem für den Zeitraum 01. Januar 2011 bis 31. Dezember 2014. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer dauerhaften oralen Antikoagulation, verfügbaren Patientenakte und einem elektiven operativen Eingriff. Ausschlusskriterien waren Notfalleingriffe, bariatrische Eingriffe und Gefäßoperationen. Erfasst wurden Komorbiditäten, die perioperative Dosierung und Pausierung des Bridging sowie postoperative Komplikationen. Insgesamt konnten 263 Fälle ausgewertet werden, wobei in 58 Fällen postoperative Blutungen auftraten (22,1%; 30 subkutane Hämatome, 17 lokale Blutungen, 5 Hämaskos, 3 peranale Blutungen, 3 Sonstige), in 68 Fällen erfolgten Transfusionen (26%) und in 40 Fällen Revisionsoperationen (15%). Das Risiko für Blutungen war erhöht beim Bridging in einer therapeutischen Dosierung (2x1mg/kgEnoxaparin;N=51/189,27%) im Vergleich zur halb- therapeutischen (1x1mg/kg; N=3/26, 12%) und prophylaktischen Dosierung (1x40mg; N=4/49, 8%; P=0,007). Thromboembolische Ereignisse traten bei 2 Patienten auf (0,8%; Apoplex, Lungenembolie). Eine falsche Risikobewertung führte bei 28 Patienten (11%) zu einem nicht indizierten therapeutischen Bridging, wobei hier 7 Blutungen auftraten. Darüber hinaus war die perioperative Pausierung des Bridging bei der Mehrzahl der Fälle zu kurz. Die präoperative Pausierung korrelierte mit dem Risiko für Bluttransfusionen (P=0,028). Die Leitlinie wurde bei 96% der Patienten nicht befolgt.
Patienten mit einem Bridging in einer therapeutischen Dosierung unterliegen einem hohen Risiko für postoperative schwere Blutungskomplikationen. In der Praxis wird die Indikation zum Bridging oftmals nicht ausreichend differenziert und die perioperative Pausierung nicht eingehalten. Die Indikation zum perioperativen Bridging muss mit Hilfe einer individuellen präoperativen Risikostratifizierung für das perioperative Blutungs- und Thromboembolierisiko gestellt werden.