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Bis heute beschäftigt die Aufarbeitung des Algerienkrieges (1954-1962) die französische Gesellschaft. Im Rahmen der Neuesten Geschichte und französischen Kulturwissenschaft thematisiert die Autorin die Erinnerungsproblematik dieses Krieges – und insbesondere die der Folter von Seiten der französischen Kolonialmacht. Die Arbeit umfasst eine historische, politische und kulturelle Analyse der französischen Gesellschaft und ihrer Einstellungen gegenüber den Folterverbrechen, die von der französischen Armee an Widerstandskämpfern und der algerischen Zivilbevölkerung verübt worden sind. Wie positionieren sich Medien und Bevölkerung, algerische wie französische Zeitzeugen, Politik, Armee und Wissenschaft heute zu den illegalen Gewaltakten? Hierbei werden auch das Konzept der Oral History sowie der geschichtswissenschaftliche Anspruch einer "historischen Objektivität" diskutiert. Daraus ergibt sich für die Autorin die Antwort auf die weiterreichende Forschungsfrage nach der wissenschaftlichen Positionierung dieses historischen Ereignisses: Gerade in Fragen der Gewalt und der Aussöhnung zwischen antagonistischen (Erinnerungs-)Gruppen bilden die Disziplinen Geschichts- und Kulturwissenschaft eine wichtige Schnittstelle.
Charakterisierung der pulmonalen Pharmakokinetik von Salmeterol und Insulin-like Growth Factor-1
(2015)
Für inhalativ applizierte Arzneimittel spielt das Ausmaß der pulmonalen Absorption eine entscheidende Rolle. Für Substanzen, die lokal in der Lunge wirken sollen, sind für eine gute Wirksamkeit hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen, und für eine geringe Nebenwirkungsrate niedrige systemische Plasmaspiegel wichtig. Sollen allerdings Substanzen das Lungenepithel überwinden und im systemischen Kreislauf wirken, ist eine hohe systemische Verfügbarkeit für eine gute Wirkung gewünscht. Das Ziel dieser Studie war es mit in vitro und ex vivo Methoden das Absorptions- und Permeationsverhalten von pulmonal applizierten Substanzen zu studieren.
Der Transportmechanismus über das Lungenepithel des langwirksamen ß2-Agonisten Salmeterol wurde mithilfe des humanen ex vivo Lungenperfusionsmodells untersucht. Die Anwendung von L-Carnitin als Hemmstoff von organischen Kationen/Carnitin Transportern (OCT/N) bewirkte eine Verringerung der pulmonalen Absorption von Salmeterol von ca. 90 %, was auf eine Beteiligung von Transportern, möglicherweise des OCTN2 oder OTCN1, für den Transport von Salmeterol über das Lungenepithel hindeutete. Es wurde somit zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass Salmeterol wahrscheinlich als Substrat der Transportproteine fungiert und der Übertritt über das Lungenepithel von organischen Kationen/Carnitin Transportern abhängig ist. Bisher wurde eine Interaktion von Salmeterol mit den OCT/N nur in in vitro Versuchen studiert und Salmeterol wurde nur als Hemmstoff und nicht als Substrat untersucht. Die Beteiligung eines Transporters für die pulmonale Absorption von Salmeterol steht außerdem im Einklang mit Untersuchungen über weitere ß2-Agonisten wie das kurzwirksame Salbutamol und das langwirksame GW597901. Somit scheinen sowohl lipophile als auch hydrophile ß2-Agonisten Substrate für die OCT/N zu sein.
Die Fähigkeit von IGF-1, nach pulmonaler Applikation in den systemischen Kreislauf zu gelangen, wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des Lungenperfusionsmodells untersucht. Das IGF-1 wurde gebunden an Trehalose oder an Fibroin als Pulver verabreicht. Die Trehalose sollte eine schnelle Abgabe des IGF 1 bewirken, und das Fibroin sollte zum einen ein Trägermaterial mit schützenden Eigenschaften für das IGF 1 darstellen, und zum anderen sollte eine mögliche verzögerte Freisetzung von IGF-1 aus Fibroin in einem ex vivo Modell untersucht werden, die in vorausgegangenen in vitro Versuchen über 3 h lang vorhanden war. Das Peptid wurde nach der Applikation sowohl der Trehalosepartikel als auch der Fibroinpartikel pulmonal absorbiert und folgte einer linearen Verteilungskinetik. Dieses lineare Absorptionsverhalten des IGF-1 war vergleichbar mit der Kinetik von inhalativem Insulin, die in in vivo Studien beobachtet wurde. Somit konnte gezeigt werden, dass das IGF-1 nach pulmonaler Applikation systemisch verfügbar sein könnte und eine vergleichbare pulmonale Pharmakokinetik wie das strukturell ähnliche Insulin besitzt. Außerdem unterschied sich das Absorptionsverhalten von IGF-1, gebunden an Trehalose, nicht signifikant von dem von IGF-1/Fibroin, was im Gegensatz zu in vitro Untersuchungen stand, in denen das IGF-1 verzögert aus Fibroin freigesetzt wurde. Somit wirkte sich die kontrollierte Abgabe in vitro nicht auf die Verteilungskinetik ex vivo aus. Daraus ergibt sich, dass sowohl Trehalose als auch Fibroin als Trägermaterial für IGF-1 zur pulmonalen Applikation geeignet wären, und dass IGF-1, gebunden an Fibroin eine Formulierung wäre, die zum einen das IGF 1 schützen kann und die zum anderen eine gleiche pulmonale Kinetik wie IGF 1, gebunden an schnell auflösende Trägersubstanzen, besitzt. Außerdem wurde dadurch die Wichtigkeit betont, die Pharmakokinetik von pulmonal verabreichten Substanzen am intakten Organ mit erhaltener Komplexität und Funktionalität zu untersuchen, und dass das Lungenperfusionsmodell hierfür eine geeignete Methode darstellt. Darüber hinaus wurde belegt, dass mithilfe des Lungenperfusionsmodells erfolgreich pharmakokinetische Daten für nieder- und höhermolekulare Substanzen gesammelt werden können, die als Aerosol oder als Pulver appliziert werden.
Auch in den in der vorliegenden Arbeit durchgeführten in vitro Permeationsversuchen, die mit der Bronchialepithelzelllinie Calu-3 durchgeführt wurden, zeigte IGF-1 vergleichbare lineare Permeationseigenschaften wie das Insulin, mit einem apparenten Permeationskoeffizienten von 1,49 * 10-8 cm/sec für IGF-1 und 2,11 * 10-8 cm/sec für Insulin. Das IGF 1 schien durch die Calu-3 Zellen sowohl parazellulär als auch transzytotisch zu permeieren, wie es für Makromoleküle generell vermutet wird. Durch die Verwendung von Hemmstoffen der Transzytose bzw. bestimmter endozytotischer Mechanismen in den Permeationsstudien konnte gezeigt werden, dass, wie bereits genannt, der Transport durch die Zellen eine wichtige Rolle für den Übertritt von IGF-1 über Calu-3 Zellmonolayer spielte. Die Studien ergaben außerdem, dass die zelluläre Aufnahme des IGF-1 unabhängig von Clathrin und abhängig von Dynamin war.
Der Einsatz einer humanen bronchioalveolären Lavage in den Permeationsversuchen bewirkte zum einen eine Erhöhung des Transportes von IGF 1 durch die Calu-3 Zellen, und zum anderen war die zelluläre Aufnahme in diesem Fall unabhängig von Dynamin und unterschied sich somit von den vorherigen Untersuchungen, in denen keine Lavage eingesetzt wurde. Das bedeutet, dass Faktoren in einer bronchioalveolaren Lavage enthalten waren, die sowohl das Ausmaß der Permeation als auch den Mechanismus der zellulären Aufnahme von IGF-1 in Calu-3 Zellen beeinflussten.
Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit erfolgreich weitere Hinweise für die Beteiligung von Transportern an der pulmonalen Absorption von ß2-Agonisten mithilfe des ex vivo Lungenperfusionsmodells gefunden werden, was somit eine wertvolle Ergänzung zu bisher vorhanden in vitro Studien darstellt. Daneben wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das IGF-1 nach Applikation in die Lunge pulmonal absorbiert werden könnte. Das belegt den Nutzen der Lunge als Eintrittsort in den systemischen Kreislauf, was vor allem für peptidische Arzneistoffe von Bedeutung ist.
Aufgrund der gestiegenen Komplexität der Umwelt ist es für den Gesetzgeber unerlässlich, Experten in die Entscheidungsfindungsphase einzubeziehen, um funktionsfähige Regelwerke zu erstellen. Diese Spezialisten sind in der Theorie in Informationslieferanten und Interessensvertreter zu differenzieren. Die Vorgehensweisen "echter" Lobbyisten haben sich im Laufe der Zeit auf eine äußerst diskrete Ebene verschoben, sodass ein Sichtbarmachen nicht legitimierter Handlungen sich als ein äußerst schwieriges Unterfangen darstellt. Die politikwissenschaftlichen Ansätze zum empirischen Nachweis von Lobbyismusaktivitäten im Gesetzgebungsprozess werden daher einerseits auf die Anwendbarkeit im Steuerrecht überprüft und die bestmögliche Methodenkombination auf das europäische Vorhaben einer Gemeinsamen Konsolidierten Körperschaftsteuer-Bemessungsgrundlage (GKKB) angewandt. Es ist hierdurch möglich, eine begrenzte Anzahl von Individuen, Verbänden und Unternehmen aus der Gesamtheit der durch offizielle Dokumente der Europäischen Kommission sichtbaren Akteure herauszufiltern, denen eine erhöhte Beteiligung am Entstehungsprozess des Richtlinienentwurfs nachgesagt wird.
Zusammenfassung
Hintergrund
Das akute Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS = Acute respiratory distress Syndrome) hat bei einer Inzidenz von 60 Fällen auf 100.000 Einwohner eine Letalität von 27-45%. Außer der Behandlung der zum ARDS führenden Grunderkrankung und der lungenprotektiven Beatmung gibt es bisher keine bahnbrechenden Neuerungen in der Therapie.
Ziel der Arbeit
Mehr als 90% aller beatmeten Patienten eines privaten Klinikkonzerns sollten lungenprotektiv beatmet werden und die Ergebnisse über drei Monate protokolliert werden.
Material und Methoden
Die ärztlichen und pflegerischen Mitarbeiter aller beteiligten Intensivstationen wurden in der Anwendung der lungenprotektiven Beatmung geschult. Im Anschluss wurden über einen Zeitraum von drei Monaten die biometrischen Daten, sowie die Beatmungsparameter aller beatmeten Patienten erfasst.
Ergebnisse
Es wurden 851 Patienten mit 4346 Beatmungsstunden auf 24 Intensivstationen in die Studie eingeschlossen. Abweichungen von den vorgegebenen Beatmungsparametern gab es an 38,4% der Beatmungstage, führend als Ursache für eine Abweichung waren Spontanatmung, Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen oder erhöhtem intrakraniellem Druck. Die tägliche Selbsteinschätzung über die korrekte Einhaltung der Beatmungsparameter und die objektive Beurteilung der Einstellungen deckten sich nicht. Von den Patienten im Weaning gab es nur bei 0,2% der Patienten keinen Grund für eine weitere Beatmung.
Schlussfolgerung
Das Ziel mehr als 90% aller Patienten lungenprotektiv zu beatmen wurde nicht erreicht. Das Ziel ist erreichbar, wenn nur die invasiv beatmeten Patienten eingeschlossen werden. Als Fazit bleiben zwei wesentliche Aussagen:
Die wichtigste Therapie des ARDS ist die Therapie der zur respiratorischen Insuffizienz führenden Grunderkrankung.
Der wichtigste Faktor für die Anwendung der lungenprotektiven Beatmung ist die Schulung und die Kontrolle der Anwender.
Einführung. In der vorliegenden Studie untersuchten wir durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) präfrontale Hirnoxygenierung während Ableistung von Sprachaufgaben. FNIRS weist über Bestimmung von Konzentrationsunterschieden von sauerstoffbeladenes (OxyHb) und sauerstofffreies Hämoglobin (DeoxyHb) regionale Blutflussänderungen nach und lässt somit validen Rückschluss auf Hirnaktivität zu. Bereits in früheren Studien konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit Alkoholkrankheit verminderte präfrontale Hirnaktivität zeigen. Teil 2 der Studie untersucht den im Untersuchungsgebiet liegenden Schläfenmuskel (musculus temporalis) auf Einflüsse auf die Methode fNIRS.
Methoden. Wir verglichen 15 entgiftete Patienten mit Alkoholkrankheit (Patientengruppe, PG) mit passenden 15 gesunden Kontrollprobanden (Kontrollgruppe, KG)bezüglich deren Hirn- und Muskelaktivität während Ableistung Wortflüssigkeitsaufgabe (VFT; engl. Verbal Fluency Task). Bestimmte, insbesondere präfrontale Hirnareale wurden durch phonologische und semantische Testsaufgaben (TA´s), ebenso durch eine Kontrollaufgabe (KA), (Wochentag aufzählen) aktiviert. Durch EMG wurde während Durchführung der Aufgabe die Aktivität des musculus temporalis gemessen. Wir verwendeten zur Datenanalyse sowohl von fNIRS wie auch EMG eine 2x2x2x6 Varianzanalyse (ANOVA) mit Zwischensubjektfaktor „Gruppe“ und Innersubjektfaktoren „Bedingung“, „Seite“ und „Zeit“, gerechnet wurde dies für jeweils Oxy- und DeoxyHb sowie den phonologischen sowie semantischen Teil.
Ergebnisse. Beide Gruppen lieferten eine vergleichbare Menge an Worten, Hirnaktivierung zeigte sich bei beiden Gruppen signifikant höher in den Testaufgaben (phonologisch > semantisch). Die PG zeigte verminderte Hirnaktivierung präfrontal im phonologischen, vergleichbare Hirnaktivität im semantischen Teil. Beide Gruppen zeigten vergleichbare Muskelaktivität, jeweils signifikant höher in den jeweiligen Testaufgaben. Es zeigten sich keine systematischen Assoziationen (Korrelation nach Pearson) zwischen fNIRS und EMG.
Schlussfolgerungen. Insgesamt konnten vorherige Studien mit Nachweis niedrigerer präfrontaler Hirnoxygenierung bei entgifteten Patienten mit Alkoholkrankheit gegenüber gesunden Kontrollen bestätigt werden. Die Mehraktivierung beider Gruppen während phonologischer Aufgabe gründet in dem höheren intelektuellen Anspruch der Aufgabe, dies erklärt auch den Gruppenunterschied in speziell dieser Aufgabe. Durch eine vergleichbare Muskelaktivität der beiden Gruppen sowie fehlende Assoziationen zwischen fNIRS und EMG sehen wir keinen Einfluss von Muskelaktivität auf die Hirnaktivitätsmessung durch fNIRS. Auch eine valide Untersuchung von psychiatrisch kranken Probandengruppen wie Patienten mit Alkoholkrankheit ist hierdurch gut möglich. Die Studie befürwortet den künftigen Einsatz und weitere methodische Untersuchungen zur Messung mit fNIRS, einem validen, artefaktunempfindlichen, handlichen und relativ günstigen Messinstrument.
In diesem Band werden die Bedingungen erfolgreicher Förderung von Mädchen im Breiten- und Leistungsfußball dargestellt. Den Schwerpunkt bilden motorische und psychsoziale Unterschiede bei Mädchen und Jungen ab der frühen Kindheit. Es handelt sich um einen Forschungsüberblick, in dem alle wissenschaftlichen Erkenntnisse zu körperlichen, sportlichen und psychosozialen Unterschiede zusammengefasst sind, die für den Breiten- und Leistungsfußball relevant sind.
Dabei kann deutlich gemacht werden, dass der Mädchenfußball über teilweise völlig verschiedene Voraussetzungen verfügt als der Jungenfußball, die sich nicht nur auf motorische Fähigkeiten beziehen, sondern auch auf die bislang kaum beachtete Persönlichkeitsentwicklung von Mädchen und Jungen.
Mit diesem Abschlussbericht liegen die Ergebnisse der Begleitevaluation zur dritten Programmphase des „Mannheimer Unterstützungssystems Schule“ vor. Bei dieser Evaluation wird der Schwerpunkt auf ausgewählte MAUS-Schulen gelegt, die über ein spezifisches Profil in der Umsetzung des Konzepts verfügen. Dieses Profil wurde aus umfangreichen qualitativen Interviews der zweiten Programmphase von MAUS gewonnen.
Der Fokus auf ausgewählte Schulen erlaubt einen vertiefenden Blick in Gelingensbedingungen und Herausforderungen bei der Durchführung eines solchen Förderangebots. Befragt wurden ausgewählte Lehrkräfte, FörderlehrerInnen, Eltern und SchülerInnen mittels qualitativer Interviews. Zusätzlich wurde eine Stichprobe der Förderlehrkräfte anhand eines standardisierten Online-Fragebogens befragt.
Insgesamt ist festzuhalten, dass sich spezifische Gelingensbedingungen und Ansatzpunkte für eine Optimierung und Transferierbarkeit des Unterstützungssystems herauskristallisieren.
Die Produktion von Abwehr-, Signal- und Botenstoffen sichert vielen Pflanzen und Mikroorganismen das Überleben in einer sich ständig wandelnden Umwelt mit zahlreichen Konkurrenten und Feinden. Diese Sekundärmetabolite können oft medikamentös gegen Pathogene eingesetzt werden, die den Menschen befallen und Krankheiten verursachen. Die Herausforderung besteht dabei in der selektiven und sensitiven Detektion, der schonenden Isolierung und der richtigen und kompletten Strukturaufklärung dieser Moleküle, sowie der eventuellen synthetischen Modifikation, um eine bessere Verträglichkeit oder Wirkung für den menschlichen Körper zu erreichen. Leistungsfähige chromatographische Instrumente zur Trennung wie HPLC und CZE, emfindliche Detektoren wie UV- und Massenspektrometer, sowie aussagekräftige Messverfahren zur Charakterisierung struktureller Merkmale wie NMR- und CD-Spektroskopie und quantenchemische Rechnungen sind dabei von essentieller Bedeutung.
Mit diesen – und weiteren – Methoden gelang in der vorliegenden Arbeit die Detektion, Isolierung und Strukturaufklärung neuer Naphthylisochinolin-Alkaloide aus zwei tropischen Ancistrocladus-Lianen, die Charakterisierung von bekannten und neuen Polyketiden aus einem Pilz der Gattung Streptomyces, sowie die Analyse von Glucosinolaten im Phloemsaft der Modellpflanze Arabidopsis thaliana.
Der Kehlkopf ist ein stimmerzeugendes knorpelhaltiges Organ und spielt eine wichtige Rolle in der Atemfunktion und beim aspirationsfreien Schluckakt. Funktionsstörungen des Kehlkopfs wie Stimmbandlähmungen werden durch Schädigungen des Kehlkopfnervs nach operativen Eingriffen und Halsverletzungen hervorgerufen. Des Weiteren führen durch Traumen, Teil- und komplette Resektionen verursachte Substanzdefekte des Kehlkopfs zu Funktionsverlusten. Die hierfür notwendigen und komplexen Rekonstruktionen werden durch das schlechte Regenerationspotential von Knorpelgewebe eingeschränkt und können nur bedingt durch synthetische Ersatzmaterialen oder körpereigenes Ersatzgewebe bewerkstelligt werden. Ist es möglich, mit Hilfe des Tissue Engineerings aus körpereigenen Stammzellen und biokompatiblen Trägermaterialien implantierbares Knorpelersatzgewebe herzustellen, welches zur dauerhaften Wiederherstellung der Kehlkopffunktionen eingesetzt werden kann? Die zusätzliche Markierung von Stammzellen mit superparamagnetischen Eisenoxidnanopartikeln (VSOP) als Zellmarker bietet die Möglichkeit der Detektion und der Verfolgung der Zellen mittels nicht-invasiver Nachweismethoden nach deren Implantation. Ist die Verwendung dieser Nanopartikel ohne negative Folgen für die Stammzellen möglich und sind diese für den Einsatz in der Laryngologie geeignet?
Fettgewebsstammzellen (ASC) wurden aus humanem Liposuktionsmaterial und Kaninchen-Nackenfett isoliert und expandiert. Die Zellen wurden in Hydrogelkombinationen aus Kollagen Typ-I, Agarose, Fibrin und Hyaluronsäure eingebettet und mit den chondrogenen Wachstumsfaktoren TGF-β3, BMP-6 und IGF-I über 14 Tage differenziert. Anschließend wurden diese Zell-Hydrogelkonstrukte bezüglich Morphologie, extrazellulärer Matrixanreicherung und knorpelspezifischer Genexpression histologisch, immunhistochemisch und molekularbiologisch analysiert. In einem weiteren Schritt wurden die Integration der Zell-Hydrogelkonstrukte in natives Knorpelgewebe sowie die Defektdeckung in einem in vitro- und einem in vivo-Knorpeldefektmodell mit vor- und nicht-vordifferenzierten Zell-Hydrogelkonstrukten untersucht. Die Analyse möglicher zyto- und genotoxischer Effekte von VSOP sowie des Einflusses der Markierung von ASC mit VSOP auf die Proliferation, Migration und das Multidifferenzierungspotential erfolgte nach der Markierung der Zellen mit unterschiedlichen VSOP-Konzentrationen. Außerdem wurden VSOP-markierte ASC in Kaninchenstimmlippen injiziert und die Nachweisbarkeit dieser Zellen im Injektionsareal histologisch und mittels Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht.
Nach 14-tägiger chondrogener Differenzierung wurde in den Zell-Hydrogelkonstrukten eine knorpelähnliche Morphologie, die Anreicherung knorpelspezifischer Matrixproteine und die Expression chondrogener Markergene nachgewiesen. Die Kombination der chondrogenen Wachstumsfaktoren zeigte keinen verstärkenden Einfluss auf die Chondrogenese von ASC. Hydrogele aus Kollagen Typ I und Hyaluronsäure wiesen die stärkste extrazelluläre Matrixanreicherung auf. Bei den agarosefreien Hydrogelen war eine ausgeprägte Gelschrumpfung auffällig. In den beiden Knorpeldefektmodellen konnte weder eine Integration der Zell-Hydrogelkonstrukte in den Nativknorpel noch eine vollständige Defektdeckung nachgewiesen werden. Nach der Markierung von ASC mit VSOP zeigte sich bei der höchsten Konzentration von 1,5 mM eine genotoxische Wirkung. Zytotoxische Effekte sowie Einflüsse der Markierung auf die Proliferation, Migration und das Multidifferenzierungspotential von ASC waren nicht nachweisbar. VSOP-markierte ASC konnten nach deren Injektion in Kaninchenstimmlippen im Injektionsareal nur vereinzelt mittels MRT und histologisch nachgewiesen werden.
Es ist möglich, mit Hilfe des Tissue Engineerings aus körpereigenen Stammzellen und biokompatiblen Trägermaterialien implantierbares knorpelähnliches Gewebe herzustellen. Dabei begünstigen agarosefreie Trägermaterialien die chondrogene Differenzierung von ASC. Diese könnte durch die jeweilige Erhöhung der Zelldichte und Wachstumsfaktorkonzentrationen sowie die Verlängerung der Induktionszeit verstärkt werden. Eine mögliche klinische Anwendung dieser knorpelähnlichen Gewebe in der Laryngologie ist jedoch durch deren Schrumpfung wie auch mangelnde Integration und Defektdeckung noch weit entfernt. Aufgrund ihrer genotoxischen Wirkung kann eine Verwendung von VSOP als Zellmarker auch unterhalb von 1,5 mM ohne negative Folgen für den Organismus nicht sicher ausgeschlossen werden. Der inhomogene Gewebekontrast im Kehlkopf, die schlechte Auflösung im MRT und die geringe Größe von VSOP erschweren die Nachweisbarkeit und Verfolgung markierter Zellen mittels MRT. Daher sind andere nicht-invasive Nachweismethoden für die Verwendung von VSOP im Kehlkopf zu evaluieren. Der möglichen Anwendung dieser knorpelähnlichen Gewebe und VSOP in der rekonstruktiven Laryngologie muss eine erfolgreiche Optimierung und ausführliche positive Validierung in klinischen Tests vorausgehen.
Der Einsatz von Multicore-Prozessoren in der industriellen Steuerungstechnik birgt sowohl Chancen als auch Risiken. Die vorliegende Dissertation entwickelt und bewertet aus diesem Grund generische Strategien zur Nutzung dieser Prozessorarchitektur unter Berücksichtigung der spezifischen Rahmenbedingungen und Anforderungen dieser Domäne.
Multicore-Prozessoren bieten die Chance zur Konsolidierung derzeit auf dedizierter Hardware ausgeführter heterogener Steuerungssubsysteme unter einer bisher nicht erreichbaren temporalen Isolation. In diesem Kontext definiert die vorliegende Dissertation die spezifischen Anforderungen, die eine integrierte Ausführung in der Domäne der industriellen Automatisierung erfüllen muss. Eine Vorbedingung für ein derartiges Szenario stellt allerdings der Einsatz einer geeigneten Konsolidierungslösung dar. Mit einem virtualisierten und einem hybriden Konsolidierungsansatz werden deshalb zwei repräsentative Lösungen für die Domäne eingebetteter Systeme vorgestellt, die schließlich hinsichtlich der zuvor definierten Kriterien evaluiert werden.
Da die Taktraten von Prozessoren physikalische Grenzen erreicht haben, werden sich in der Steuerungstechnik signifikante Performanzsteigerungen zukünftig nur durch den Einsatz von Multicore-Prozessoren erzielen lassen. Dies hat zur Vorbedingung, dass die Firmware die Parallelität dieser Prozessorarchitektur in geeigneter Weise zu nutzen vermag. Leider entstehen bei der Parallelisierung eines komplexen Systems wie einer Automatisierungs-Firmware im Allgemeinen signifikante Aufwände. Infolgedessen sollten diesbezügliche Entscheidungen nur auf Basis einer objektiven Abwägung potentieller Alternativen getroffen werden. Allerdings macht die Systemkomplexität eine Abschätzung der durch eine spezifische parallele Firmware-Architektur zu erwartenden Performanz zu einer anspruchsvollen Aufgabe. Dies gilt vor allem, da eine Parallelisierung gefordert wird, die für eine Vielzahl von Lastszenarien in Form gesteuerter Maschinen geeignet ist. Aus diesem Grund spezifiziert die vorliegende Dissertation eine anwendungsorientierte Methode zur Unterstützung von Entwurfsentscheidungen, die bei der Migration einer bestehenden Singlecore-Firmware auf eine homogene Multicore-Architektur zu treffen sind. Dies wird erreicht, indem in automatisierter Weise geeignete Firmware-Modelle auf Basis von dynamischem Profiling der Firmware unter mehreren repräsentativen Lastszenarien erstellt werden. Im Anschluss daran werden diese Modelle um das Expertenwissen von Firmware-Entwicklern erweitert, bevor mittels multikriterieller genetischer Algorithmen der Entwurfsraum der Parallelisierungsalternativen exploriert wird. Schließlich kann eine spezifische Lösung der auf diese Weise hergeleiteten Pareto-Front auf Basis ihrer Bewertungsmetriken zur Implementierung durch einen Entwickler ausgewählt werden. Die vorliegende Arbeit schließt mit einer Fallstudie, welche die zuvor beschriebene Methode auf eine numerische Steuerungs-Firmware anwendet und dabei deren Potential für eine umfassende Unterstützung einer Firmware-Parallelisierung aufzeigt.
Inflammasome sind große intrazelluläre Multiproteinkomplexe und stellen einen wichtigen Bestandteil des angeborenen Immunsystems dar. Sie werden durch eine Vielzahl mikrobieller Moleküle, Gefahrensignale und kristalliner Substanzen aktiviert und führen zur Produktion von reifem IL-1β. In dieser Arbeit wurde der Fokus auf zwei Vertreter dieser Inflammasome gelegt, dem AIM2 und NLRP3 Inflammasom. Ersteres wird über intrazytoplasmatische DNA aktiviert und Defekte in seiner Regulation sind beispielsweise pathogenetisch relevant bei der chronischen Entzündung im Rahmen einer Psoriasis (Dombrowski et al. 2011) oder bei der Entstehung von Kolonkarzinomen mit Mikrosatelliteninstabilität (Woerner et al. 2007). Das NLRP3 Inflammasom kann durch unterschiedlichste Substanzen, wie z.B. Cholesterolkristalle, ATP, SDS oder Uratkristalle aktiviert werden. Pathogenetisch von Bedeutung ist eine Fehlregulation u.a. bei der Entstehung von CEDs.
Ziel dieser Arbeit war es, Kolonadenom und –karzinomzelllinen auf die Induzierbarkeit des AIM2 und NLRP3 Inflammasoms zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden die Zelllinien entsprechend der Inflammasom-typischen Signalwege stimuliert, bzw. mit dsDNA transfiziert, und anschließend mittels RT-qPCR, ELISA und Western Blot die AIM2- und/oder IL-1β Genexpression, sowie die IL-1β Proteinsekretion bestimmt.
In den untersuchten Darmzelllinien konnte unter den gewählten Versuchsmodalitäten weder eine funktionelle AIM2, noch eine funktionelle NLRP3 Inflammasomaktivierung nachgewiesen werden. Ein möglicher Grund hierfür könnte das Fehlen von für die Signalkaskade wichtigen Proteinen in den Kolonzelllinien sein. Dieses könnte erklärt werden durch die Überlegung, dass sich die verwendeten Kolonadenom- und karzinomzelllinien im Vergleich zu normalen Kolonzellen in einem zu stark entdifferenzierten Zustand befanden und somit zur Inflammasomaktivierung nicht mehr in der Lage waren. Vielleicht bedarf es auch anderer Zytokinstimulations- bzw. Transfektionszeiten, um eine IL-1β Sekretion in den Kolonzelllinien zu induzieren.
Die meisten Unfälle mit Personenschaden in der Bundesrepublik Deutschland sind infolge urbaner Verkehrskonflikte zu verzeichnen. Die Mehrzahl dieser Unfälle findet in Kreuzungssituationen statt (sog. Kreuzen-, Einbiege- und Abbiege-Unfälle). Heutige Assistenzsysteme zur Kollisionsvermeidung oder -abschwächung stoßen in diesen Situationen aufgrund der durch bordeigene Fahrzeugsensorik eingeschränkten Möglichkeiten zur Erfassung der Verkehrsumgebung an ihre Grenzen. Diese Einschränkungen ergeben sich beispielsweise durch Sichtverdeckungen (z.B. durch parkende Fahrzeuge oder Häuserreihen, welche die Sicht in Kreuzungsarme verdecken) oder die begrenzte Erfassungsgüte verletzlicher Verkehrsteilnehmer (Fußgänger, Radfahrer oder Motorradfahrer). Zukünftige kooperative Kommunikationstechnologien, basierend auf Fahrzeug-Fahrzeug- und Fahrzeug-Infrastruktur-Kommunikation, ermöglichen es, dem Fahrer auch in komplexen urbanen Konfliktsituationen frühzeitig Informationen über potentielle Gefahrensituationen zu übermitteln. Gleichwohl liegen Konzepte zur Ausgestaltung einer solchen Fahrerunterstützung, die den Fähigkeiten und Bedürfnissen des Fahrers entsprechen, bislang nur vereinzelt vor.
In dieser Arbeit wird deshalb ein neuartiges Konzept zur frühzeitigen Fahrerunterstützung entwickelt und in einer im Fahrsimulator durchgeführten Studienreihe empirisch evaluiert. Ziel ist es, dem Fahrer im Gegensatz zu dringlichen Kollisionswarnungen, wie sie heutzutage beispielsweise im Kontext von Notbremsassistenten verwendet werden, frühzeitig auf drohende Verkehrskonflikte hinzuweisen. Um die Zuverlässigkeit dieser Unterstützung zu erhöhen, soll der Fahrer (1.) so früh wie nötig aber so spät wie möglich, (2.) so spezifisch wie nötig und (3.) so dringlich wie nötig informiert werden. Diese drei zentralen Gestaltungskriterien (Zeitpunkt, Spezifität und Dringlichkeit) wurden in meiner Arbeit in umfassenden Probandenstudien empirisch untersucht, wobei die zu erwartende Unzuverlässigkeit der maschinellen Situationsanalyse und -prädiktion expliziter Bestandteil des Studiendesigns war. Folgende Gestaltungsempfehlungen können, basierend auf den Studienergebnissen, gegeben werden:
Zeitpunkt: Die Fahrerinformationen sollten eine bis zwei Sekunden vor dem letztmöglichen Warnzeitpunkt (t0+1s/2s) präsentiert werden. Noch frühzeitigere Fahrerinformationen führten zu keiner weiteren Wirksamkeitssteigerung. Fahrerinformationen zum letztmöglichen Warnzeitpunkt (t0) hatten keinen positiven Einfluss auf das Fahrverhalten.
Spezifität: Die Fahrerinformationen sollten eine Anzeige der Richtung, aus welcher der Konflikt droht (sog. richtungsspezifische Anzeige), beinhalten. Unspezifische Anzeigen (bloße Anzeige, dass ein Konflikt droht) führten zwar zu vergleichbaren Verhaltenseffekten wie spezifische Anzeigen. Die Anzeige der Konfliktrichtung steigerte jedoch die wahrgenommene Nützlichkeit der Fahrerunterstützung. Falls mit der Ausgabe fehlerhafter Richtungsanzeigen zu rechnen ist, wird dennoch eine unspezifische Anzeigestrategie empfohlen, da fehlerhafte Richtungsanzeigen eine Einschränkung der subjektiven Nützlichkeit zur Folge hatten. Auch die Anzeige der Art des Konfliktpartners führte zu einer höheren subjektiven Nützlichkeit, jedoch berichteten die Fahrer gleichzeitig von einer erhöhten Ablenkungswirkung dieser Anzeigen.
Dringlichkeit: Es sollte ein rein visuelles Anzeigekonzept verwendet werden. Zwar führten dringlichere, visuell-auditive Anzeigen zu einer schnelleren Bremsreaktion als rein visuelle Anzeigen. In Anbetracht der Frühzeitigkeit der Fahrerinformationen war dies zum einen jedoch nicht entscheidend für deren Wirksamkeit. Zum anderen wirkten sich falsche Alarme gerade bei visuell-auditiven Fahrerinformationen negativ auf Bremsreaktion und Wirksamkeit aus.
Spätestens mit der Erstauflage der deutschen Nachhaltigkeitsstrategie 2002 wurde die Notwendigkeit einer Reduzierung der Flächeninanspruchnahme politisch anerkannt. Die damit verbundene Einführung des „30-ha-Ziels“, definiert als eine Reduktion der täglichen Flächeninanspruchnahme im Bundesgebiet von 120 ha/Tag auf 30 ha/Tag im Jahr 2020, soll den negativen Auswirkungen wie z.B. Zersiedelung oder sozialer Segregation Einhalt gebieten. Trotz intensiver Bemühungen konnte jedoch keine deutliche Reduzierung der Flächeninanspruchnahme erreicht werden. 2007 betrug die tägliche Neuinanspruchnahme von Flächen immer noch 96 ha .
An diesem Punkt knüpft die Arbeit an und versucht mittels eines akteurszentrierten Ansatzes einen Erkenntnisgewinn zur Ursachenforschung der Flächeninanspruchnahme zu liefern. Ziel ist die Untersuchung der Raumrelevanz planerischer und politischer Entscheidungsprozesse vor dem Hintergrund einer nachhaltigen Siedlungsentwicklung und Flächeninanspruchnahme. Dabei erfolgt eine schwerpunktmäßige Betrachtung der Regional- und Bauleitplanung im Rahmen einer Flächennutzung durch Wohnen. Denn diese Akteure stellen nicht nur zentrale „Flächennutzungsentscheider“ dar, sondern sind auch Anknüpfungspunkt zahlreicher Handlungsstrategien/-maßnahmen. Die Arbeit fokussiert dabei die Entscheidungsfindung der Planung und der politischen Gremien bei der Aufstellung von Regional- und Flächennutzungsplänen und den ihr immanenten Entscheidungen, nämlich der Abwägung und dem Beschluss, sowie deren Wechselwirkungen untereinander. Die Fragestellung wird dabei anhand von Fallstudien in Städten, die in der Vergangenheit von Schrumpfungsprozessen betroffen waren, konkret die Städte Dresden und Leipzig, und in Regionen, welche mit einer wachsenden Bevölkerung konfrontiert sind, hier die Regionen München und Rhein-Neckar, eruiert. Hierzu kamen verschiedene Methoden zum Einsatz, in deren Zentrum die Anwendung des Analytical Hierarchy Process (AHP) und qualitativer Experteninterviews stehen.
Im Ergebnis kann ausgesagt werden, dass weniger raumstrukturelle Ausgangssituationen, als vielmehr kommunalspezifische Handlungsorientierungen das Maß einer Reduzierung der Flächeninanspruchnahme bestimmen. Um deren Beweggründe eruieren zu können, ist es sowohl auf regionaler als auch auf kommunaler Ebene wichtig, die Interaktionsbeziehungen zwischen planerischen und politischen Akteuren und den ihnen zugrunde liegenden Handlungsorientierungen zu beleuchten. Denn diese spezielle Inter-aktionsbeziehung spielt eine bedeutende Rolle zum Verständnis planerischer und politischer Entscheidungen vor dem Hintergrund des Flächensparziels, da das Thema Flächenverbrauch als ein fachliches und sehr komplexes Thema wahrgenommen wird, welches sich in seiner Gesamtheit den politischen Akteuren aufgrund deren begrenzter Zeit oftmals nicht erschließt.
Planerischen Entscheidungen können dabei immer flächensparende Bestrebungen konstatiert werden, politischen Entscheidungen eingeschränkt dadurch, ob es der Planung gelingt, das Flächensparziel der Politik nahe zu bringen, es nicht anderen Anliegen entgegensteht und ein dahingehendes Verhalten nicht zu Nachteilen im Konkurrenzkampf mit den anderen Kommunen führt. Jedoch kann auch aus den Ergebnissen abgeleitet werden, dass nach außen gelebtes Flächensparen oftmals nicht auf ein Bewusstseins des Wertes der Fläche per se zurückzuführen ist. Es hängt vielmehr davon ab, wie hoch der Problemdruck auf Basis alter Flächenausweisungen ist und inwieweit es sich als Nebenprodukt aus den planerischen und politischen Entscheidungen ergibt. Oftmals verhindern aber auch u.a. Eigentumsstrukturen und rechtliche Rahmenbedingungen, wie die bis dato noch kaum diskutierten Eingemeindungsverträge, dass eine Reduzierung der Flächeninanspruchnahme vollzogen wird. Resultat hieraus ist, dass es keinen allgemeingültigen Maßnahmen- oder Instrumentarienkatalog geben kann, um eine Flächeninanspruchnahme voranzutreiben. Vielmehr gilt es infolge der Analyse von Akteuren, Akteurskonstellationen und institutionellen Rahmenbedingungen diese entsprechend einzusetzen bzw. zu generieren.
Wir haben 215 Typ 2-Diabetiker mit begleitender chronischer Nierenerkrankung, die noch keine Dialysebehandlung erhalten hatten, über maximal 7 Jahre nachverfolgt. Dabei konnten von allen Studienteilnehmern Follow-up-Daten erhoben werden. Ziel dieser Untersuchung war es, einen Zusammenhang zwischen erhöhten endogenen EPO-Spiegeln im Blut und einer erhöhten Mortalität zu eruieren. Diesen Zusammenhang konnten wir sowohl in der univariaten Analyse als auch nach Korrektur für etablierte Risikofaktoren wie Alter, vorangegangene kardiovaskuläre Ereignisse, erhöhte CRP-Spiegel und niedrige Albumin-Blutwerte zeigen. Somit ist ein erhöhter endogener EPO-Spiegel ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität. Unsere Untersuchungen zeigen sogar, dass eine einzelne Messung des EPO-Spiegels einen höheren prädiktiven Wert bezüglich des Risikos zu versterben besitzt als eine einzelne CRP-Messung.