Refine
Is part of the Bibliography
- yes (360) (remove)
Year of publication
- 2010 (360) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (312)
- Complete part of issue (21)
- Journal article (13)
- Book (3)
- Conference Proceeding (3)
- Report (3)
- Jahresbericht (2)
- Master Thesis (2)
- Review (1)
Language
- German (360) (remove)
Keywords
- Wuerzburg (19)
- Wurzburg (19)
- Würzburg (19)
- Universität (18)
- University (17)
- Fremdsprachenlernen (12)
- Fremdsprachenunterricht (12)
- Lernautonomie (8)
- NMR-Tomographie (8)
- Apoptosis (6)
Institute
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (24)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (19)
- Universität Würzburg (19)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (18)
- Physikalisches Institut (16)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (15)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (14)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (13)
- Zentrum für Sprachen (12)
- Kinderklinik und Poliklinik (11)
Knochenmarksstammzellen werden als mögliche Zellquelle zur Verbesserung kardialer Funktion nach Myokardinfarkt angesehen. Um die Rolle und das Potential verschiedener Knochenmarkszellpopulationen auf das linksventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt weiter zu untersuchen, wurde auf das Maus-Infarkt-Modell zurückgegriffen. Nach experimentellem Myokardinfarkt durch Ligation der vorderen absteigenden Koronararterie erfolgte entweder die intramyokardiale Injektion von unfraktionierten Knochenmarkszellen oder einer mit Vorläufer- (Lin-) bzw. reifen (Lin+) Zellen angereicherten Knochenmarkszellsubpopulation. Obgleich mit keiner Zellpopulation entscheidend Einfluss auf Überlebensrate und Infarktgröße genommen werden konnte, zeigte sich eine signifikante Verbesserung des linksventrikulären Remodelings nach Injektion von unfraktionierten Knochenmarkszellen, welche hingegen durch Behandlung mit Lin- oder Lin+ Zellen ausblieb. Gemessen wurde dies einerseits auf molekularer Ebene, wo der linksventrikuläre Hypertrophiemarker, bestehend aus betaMHC/alphaMHC-Ratio signifikant gesenkt werden konnte, andererseits auf echokardiographischer Ebene, wo sich eine signifikante Verminderung linksventrikulärer Dilatation nachweisen ließ. Da sich die untersuchten Zellpopulationen hinsichtlich in vitro gemessener Zytokinexpressionslevel teilweise erheblich unterschieden, müssen die beobachteten Resultate im Zusammenhang mit stattgefundener parakrine Zytokinsekretion gesehen werden.
Nachuntersuchung extrem kleiner Frühgeborener mit der Bayley Mental Scale im Alter von drei Jahren
(2010)
Nach der Bundesgeschäftsstelle für Qualitätssicherung (BQS) hatten in Deutschland 2007/2008 0,7% aller Kinder ein Geburtsgewicht unter 1000 g. Die Kinder unserer Studie kamen in den Jahren 2001 und 2002 in der Frauen-klinik der Universität Würzburg zur Welt und wogen bei der Geburt (GG) unter 1000 g und werden somit als extrem kleine Frühgeborene bezeichnet (ELBW). Diese 24 Kinder wurden bis zu einem Alter von korrigierten 42 Monaten mit den Bayley Scales of Infant Development II untersucht, um global ihre kognitive Ent-wicklung einschätzen zu können. Zeitgleich befasste sich eine Studie (HAGELAUER 2009) mit Kindern der gleichen Jahrgänge, die ein GG von 1000 bis 1500 g aufwiesen (VLBW). Weiterhin wurde ein Kollektiv von termingeborenen, gesunden Kindern ein-bezogen, sodass ein Vergleich der Leistung aller 3 Gruppen vorgenommen werden konnte. Die insgesamt 24 ELBW erzielten einen Mental Developmental Index (MDI) von 88,3, was bei einem Normbereich von 85 bis 115 einem gerade noch durch-schnittlichen Ergebnis entspricht. In 2 Fällen konnte die Untersuchung nicht be-endet werden, und einmal war das Kind von vornherein nicht dazu in der Lage. Bei diesen 3 Frühgeborenen und bei 8 weiteren dieser Gruppe, die eine Leistung unterhalb der Norm erbrachten, wurden zusätzlich, anhand der Krankengeschichte, mögliche Gründe für das Abschneiden ermittelt. Dabei stellte sich heraus, dass die Summe mehrerer, in der Literatur häufig be-schriebener, Risikofaktoren und Diagnosen mit dem Ergebnis in Zusammen-hang standen. Es stellten sich signifikante Unterschiede in der Leistung der Kinder mit und ohne intrazerebraler Blutung heraus. Ebenso schnitten Kinder, deren Mütter eine höheren Schulabschluss hatten, signifikant besser ab. Lediglich tendenziell bessere Ergebnisse erzielten Mädchen, eutrophe Kinder, Frühgeborene mit für ihr Alter normalem Kopfumfang, Kinder mit normalem pH-Wert der Nabelschnurarterie und Frühgeborene, deren Väter einen höheren Schulabschluss hatten. Die 28 VLBW der parallelen Studie erreichten 102,5 Punkte, also einen Wert, der recht genau dem Durchschnitt entspricht. Auch in dieser Gruppe konnte in 2 Fällen kein MDI ermittelt werden. Die Kontrollgruppe mit 32 gesunden Termingeborenen war mit 111,6 Punkten beinahe überdurchschnittlich, ohne dass ein Kind < 85 Punkte erhielt. Der Grund für die Zusammenstellung einer Kontrollgruppe war die Normierung der BSID II auf amerikanische Kinder. Mit den gesunden Kindern konnten wir einschätzen, wie heimische, reife Gleichaltrige den Test meistern. Statistisch errechnete sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Leistung der ELBW im Vergleich zur Kontrollgruppe. Gleiches gilt für die VLBW. Allerdings bestand keine signifikante Abweichung in den Ergebnissen der extrem und sehr kleinen Frühgeborenen. Weiter wurde der Umgang mit Frühgeborenen an der Grenze zur Lebensfähig-keit und die spätere Lebensqualität der Überlebenden beleuchtet. Hier sind sich fast alle Autoren einig, dass auf der Basis von Leitlinien individuelle Ent-scheidungen aller Beteiligten getroffen werden müssen, und dass sich die oft eingeschränkte Lebensqualität mit Hilfe von Fördermaßnahmen verbessern lässt. Der hohe Stellenwert der BSID II in der Entwicklungsdiagnostik in Deutschland ist einerseits durch die guten Eigenschaften des Tests bedingt, andererseits aber auch durch den Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses, der die Untersuchung aller Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g bis zu einem Alter von 2 Jahren fordert. Allerdings sind zur Beurteilung der Langzeitentwicklung und Lebensqualität auch Follow-up Studien im späteren Kindesalter, bei Jugendlichen und bei Er-wachsenen nötig, die international immer noch rar sind. Konzepte hierfür sind, neben der Verbesserung der Behandlungsqualität Frühgeborener, Gegenstand der aktuellen Forschung.
Die Knochenhomöostase erfolgt durch das Zusammenspiel mehrerer Zelltypen. Während die Osteoblasten für den Knochenaufbau verantwortlich sind, resorbieren die Osteoklasten Knochengewebe. Beide Vorgänge werden durch die Osteozyten streng reguliert. Eine Störung im strikt regulierten Gleichgewicht zwischen Knochenabbau und Knochenaufbau kann daher zu Knochenkrankheiten wie Osteoporose führen. Auf molekularer Ebene erfolgt die Kommunikation zwischen den einzelnen Zelltypen über zwei wichtige Signalwege, den der „Bone Morphogenetic Protein“-Superfamilie (BMPs) und den der Wnt-Proteine. Die Signalübertragung wird hierbei durch sekretierte Faktoren induziert, die an Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Deren Aktivierung führt zu einem intrazellulären Signal, welches letztlich die Expression von Zielgenen reguliert. Beide Signalwege werden auf mehreren Ebenen, extrazellulär, membranständig und intrazellulär reguliert. Das 2003 identifizierte Sclerostin ist ein Vertreter der extrazellulären Regulatorproteine und wurde aufgrund seiner Zugehörigkeit zur DAN-Familie zunächst fälschlicherweise als direkter Inhibitor des BMP-Signalwegs eingestuft. Mittlerweile wird allerdings davon ausgegangen, dass Sclerostin den Wnt-Signalweg negativ reguliert, indem es die Wnt Ko-Rezeptoren LRP5 und LRP6 bindet, die beide zu der Familie der „Low-density lipoprotein receptors“ gehören. Über den molekularen Inhibitionsmechanismus von Sclerostin war jedoch zum Startpunkt dieser Dissertationsarbeit wenig bekannt. Daher wurde Sclerostin im Rahmen dieser Arbeit biophysikalisch und biochemisch charakterisiert. Die Aufklärung mittels NMR-Spektroskopie ergab für Sclerostin eine Struktur, die sich in drei Regionen gliedert: den Cystinknoten, sowie einen „Loop“-Bereich und die Fingerregion. Vom zentralen Cystinknoten gehen drei Peptid-Schleifen in zwei entgegengesetzte Richtungen aus. Schleife eins und drei bilden eine definierte ß-Faltblattstruktur und ähneln zwei Fingern einer Hand. Die zweite Schleife, welche vom Cystinknoten isoliert in die entgegengesetzte Richtung verläuft („Loop“), ist wie die beiden langen N- und C-Termini flexibel und unstrukturiert. Die in Zusammenarbeit mit der Firma AbD-Serotec entstandenen Fab-Fragmente ermöglichten die Bestimmung des Bindeepitops der Sclerostin/LRP5-Interaktion im Bereich der unstrukturierten dritten Schleife von Sclerostin. Die Struktur von Sclerostin und die Identifikation des Bindeepitops auf Sclerostinseite geben nun erste Einblicke in den molekularen Mechanismus der Sclerostin/LRP5-Interaktion. Diese Kenntnis kann für die Entwicklung von Kleinmolekülinhibitoren mittels rationalem Drugdesign genutzt werden, welche, wie auch der in Kooperation entwickelte die Sclerostinaktivität neutralisierende Antikörper AbD09097, hochinteressante Ansätze für neuartige anabole Therapien von Krankheiten mit Knochenschwund darstellen.
In dieser Studie wurden alle Daten des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers an der Universität Würzburg retrospektiv ausgewertet, um insbesondere die Frage nach Prognosefaktoren für diese seltene, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftete Erkrankung zu beantworten. Dieses klinische Register ist aktuell weltweit die größte detaillierte Datensammlung, so dass in der vorliegenden Arbeit insgesamt 28 demographische, klinische und histo-pathologische Einzelparamter bei 491 Patienten analysiert werden konnten. Es wurden alle Prognosefaktoren sowohl in der Gesamtkohorte als auch in der Gruppe der komplett operierten Patienten analysiert. Hierbei ließen sich ein Teil der Prognosefaktoren aus früheren, kleineren Studien verifizieren und zusätzliche neue Faktoren beschreiben. Zusammenfassend liefert diese Arbeit erstmals relativ valide Daten zu Prognosefaktoren beim NNR-Ca, die damit eine Risikoabschätzung für den einzelnen Patienten ermöglichen.
Kaum ein Bereich der menschlichen Tätigkeit hat sich jemals so stürmisch entwickelt, wie die Mikro- und Nanoelektronik in den letzten Jahrzehnten. Der rasche Fortschritt dieser Gebiete war möglich, weil die Vorteile in der Anwendung der Mikroelektronik den gewaltigen Entwicklungs- und Forschungsaufwand rechtfertigten. Eine besondere Rolle spielt dabei die Herstellung von Halbleiterbauelementen durch Kristallzüchtungsmethoden. In dieser Arbeit wurden Prozesse untersucht, die sich auf der Kristalloberfläche abspielen und somit das Wachstum von hochgeordneten Kristallstrukturen bestimmen. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Methoden zur Untersuchung dieser Prozesse entwickelt, deren Präzision sich von Jahr zu Jahr unablässig steigerte. In der Reihe der theoretischen Ansätze stehen quantenchemische Methoden im Vordergrund. Eine von diesen Methoden, die Dichtefunktionaltheorie, ist aufgrund ihrer Anschaulichkeit und des relativ niedrigen Rechenaufwands das Hauptwerkzeug der vorliegenden Arbeit. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die Wanderungsmöglichkeiten eines Adsorbatatoms (Cd oder Te) auf der (001) Oberfläche von CdTe (Substrat) auf DFT-Niveau im Rahmen der GGA-Näherung untersucht. Dies erforderte es, die Gesamtenergie des Systems Adsorbat-Kristall an verschiedenen Adsorptionsstellen zu berechnen. Dabei wurde nur ein Teil des Kristalls - das Adsorbat selbst und die nächste Umgebung der Adsorptionsstelle (Quantencluster) - auf DFT-Niveau berechnet. Der Einfluss des übrigen Kristalls auf den Cluster wurde mit einem Gitter aus Punktladungen angenähert, wobei die Te- und Cd-Atome die Ladungen −2 bzw. +2 trugen. Bei dem Einsatz dieses Modells ergab sich allerdings das Problem, dass es eigentlich nur auf Ionenkristalle anwendbar ist, die in guter Näherung volle Ionizität besitzen. CdTe stellt aber laut vielen experimentellen und theoretischen Untersuchungen eine Abstufung zwischen ionischen und kovalenten Kristallen dar, was eine gründliche Analyse der Abhängigkeit unserer Ergebnisse von der Clustergröße und der Entfernung der Adsorptionsstelle von den Clusterrändern erforderte. Als Ergebnis wurde ein Modell entworfen, das dazu in der Lage ist, die Struktur der (2X1) Te-terminierten CdTe Oberfläche mit ausreichender Genauigkeit wiederzugeben. Durch geeignete Wahl des Quantenclusters (ausreichende Größe in den Richtungen parallel zur Oberfläche und Platzierung der weniger polarisierbaren Cd-Kationen an den Außenflächen) gelang es, den Einfluss der Clusteroberfläche auf die untersuchten Eigenschaften auf ein akzeptables Maß zu verringern. Die durchgeführten Berechnungen der Cd-Potentialenergiefläche zeigen zwei Potentialtöpfe, mit den Tiefen 2.1 eV und 1.7 eV. Die Existenz dieser beiden Minima ist eng mit der Dimerisierung von Te-Atomen an der adsorbatfreien Te-Oberfläche verbunden. Das erste, der Struktur =Te-Cdad-Te= entsprechende Minimum entsteht durch den Bruch einer Te-Te Dimerbindung beim Cd-Angriff an diese Stelle. Der zweite Potentialtopf kommt dadurch zustande, dass das Cd-Adsorbatatom mit zwei entlang der [110]-Richtung angeordneten Te2-Dimeren reagiert. Die Potentialenergiefläche des Te-Adsorbats unterscheidet sich zwar wesentlich von der des Cd-Atoms, es gibt aber auch Ähnlichkeiten. Das gilt vor allem für das der Struktur =Te-Tead-Te= entsprechende Minimum, das ungefähr 2.8 eV tief ist. Wie im Fall der Cd-Adsorption entsteht diese Struktur infolge der Wechselwirkung eines adsorbierten Te-Atoms mit einem Te2-Dimer auf der Oberfläche. Die Ergebnisse unserer Berechnungen bestätigen experimentelle Hinweise, gemäß denen Te- und Cd-Atome aus dem Teilchenfluss, dem die (2X1)Te Oberfläche während der MBE ausgesetzt ist, leicht adsorbiert werden. Außerdem wurden die relativ genauen Werte der Potentialbarrieren bekommen, die für ein besseres Verständnis des Wachstumsprozesses zum Beispiel mit Hilfe von Monte-Carlo-Simulationen notwendig sind. Im Vordergrund des zweiten Teils der vorliegenden Arbeit stand die Strukturbestimmung von ZnO-Nanoclustern, die durch spezielle Kristallisationsprozesse erzeugt werden und wegen ihrer eigenartigen optischen und elektronischen Eigenschaften von großem Interesse sind. Zwei grundsätzlich unterschiedliche Atomanordnungen wurden betrachtet, wobei festgestellt werden sollte, welche dieser Strukturen in Abhängigkeit von der Clustergröße und der Umgebung stabiler ist. Angenommen wurde dabei, dass diese Tendenz bei der weiteren Vergrößerung der Atomanzahl von Hundert bis mehreren Tausenden erhalten bleibt. Die Clustermodelle erster Art besaßen die für ZnO-Verbindungen typische Wurtzitstruktur, die anderen, sogenannten Käfigcluster, bestanden aus Zn3O3- und (oder) Zn2O2-Ringen, die so verknüpft sind, dass sie kugel- oder zylinderförmige Strukturen bilden. Charakteristisch für letztere Cluster ist eine Homogenität der Atomumgebung, da alle Zn- und O-Atome dreifach koordiniert sind, während sie in Wurtzitstrukturen im Wesentlichen vierfach koordiniert sind. Durch Knüpfung zusätzlicher Zn-O Bindungen konnte die Anzahl der in Frage kommenden Strukturen nennenswert vergrößert werden. Dabei entstehen vierfach koordinierten Atome und, laut den Berechnungen, deutlich stabilere Cluster. Die Rechnungen wurden sowohl im Vakuum als auch im Rahmen des COSMO Verfahrens (im „Wasser“) durchgeführt. Sie ergaben, dass die Wurtzitstrukturen bei der Zunahme der Atomanzahl stabiler werden als ihre Käfig-Analoge. Dieses Ergebnis ist allerdings eher von theoretischem Interesse, da die experimentell in einer Lösung gezüchteten ZnO-Nanocluster an ihrer Oberfläche mit Molekülen aus der Lösung bedeckt sind. Ein weiterer Schritt war daher, den Einfluss der Umgebung auf die Bildungsenergie durch die Absättigung der Oberfläche mit H+- und OH−-Ionen zu simulieren. Als Bezugspunkt für die Berechnung der Bildungsenergie der verschiedenen Cluster wurde der Molekülkomplex Zn(OH)2(H2O)2 verwendet. Mit anderen Worten wurde angenommen, dass ein freies Zn2+-Ion in der Lösung von zwei OH−-Gruppen und zwei H2O-Molekülen umgeben ist. Die Ergebnisse zeigen, dass die Absättigung einen starken Einfluss auf die Randbereiche der wurtzitartigen Cluster ausübt. Bei fast allen Clustermodellen sind diese stark verformt, während bei den Käfigstrukturen nur deutlich geringere Verzerrungen beobachtet werden. Ebenso stark ist der Einfluss auf die Bildungsenergie: Verglichen mit ihren unabgesättigten Analogen werden alle abgesättigte Strukturen erheblich stabiler, was auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass durch die OH− -Gruppen und H+-Kationen die freien Valenzen an der Clusteroberfläche abgesättigt werden. Ansonsten lassen sich bei den abgesättigten Strukturen dieselben Tendenzen erkennen, wie bei nicht abgesättigten. So werden Wurtzitstrukturen mit zunehmender Clustergröße energetisch günstiger als Käfigstrukturen mit der gleichen Anzahl an Atomen. Da es die im Rahmen dieser Arbeit festgestellten Regelmäßigkeiten ermöglichen, die stabilsten ZnO-Atomanordnungen auf die hier Betrachteten einzuschränken, ergibt sich, dass die stabilste Struktur für Nanocluster wurtzitartig ist. Dies stimmt auch mit allen verfügbaren experimentellen Daten überein.
Die in dieser Arbeit untersuchten Solarzellen auf Basis des Verbindungshalbleiters Cu(In,Ga)(S,Se)2 sind zur Zeit das vielversprechendste Materialsystem im Bereich der Dünnschichtfotovoltaik. Um damit möglichst hohe Wirkungsgrade zu erreichen, ist eine CdS–Pufferschicht notwendig, welche aufgrund ihrer Toxizität und des schlecht integrierbaren, nasschemischen Abscheideprozesses durch alternative Pufferschichten ersetzt werden soll. Im Rahmen dieser Arbeit wurden solche Cd–freien Pufferschichten in Chalkopyrit–Dünnschichtsolarzellen untersucht. Dabei wurde insbesondere deren Grenzfläche zum Absorber charakterisiert, da diese eine wesentliche Rolle beim Ladungsträgertransport spielt. Die hier untersuchten (Zn,Mg)O–Schichten stellen ein vielversprechendes Materialsystem für solche Cd–freien Pufferschichten dar. Durch den Einbau von Magnesium können die elektronischen Eigenschaften der eigentlichen ZnO–Schicht an den Absorber angepasst werden, was zu deutlich höheren Wirkungsgraden führt. Als Hauptgrund geht man dabei von einer besseren Leitungsbandanpassung an der Grenzfläche aus, welche allerdings bisher nur grob anhand der Position des Valenzbandmaximums an der Oberfläche und der optischen Volumenbandlücke abgeschätzt werden konnte. In dieser Arbeit wurde diese Grenzfläche daher mittels Photoelektronenspektroskopie und Inverser Photoelektronenspektroskopie untersucht, wobei durch die Kombination beider Methoden die Valenz– und Leitungsbandpositionen direkt bestimmt werden konnten. Es wurde gezeigt, dass der Bandverlauf an der Grenzfläche tatsächlich durch die Änderung des Mg–Gehalts der (Zn,Mg)O–Schichten optimiert werden kann, was eine wichtige Voraussetzung für einen möglichst verlustarmen Ladungstransport ist. Im Fall von reinem ZnO wurde ein „cliff“ (Stufe nach unten) beobachtet, welches mit steigendem Mg–Gehalt abnimmt schließlich ganz verschwindet. Die weitere Erhöhung des Mg–Gehalts führt zur Bildung eines „spike“ (Stufe nach oben). Dass es sich bei einer solchen Stufe nicht um die abrupte Änderung des Bandverlaufs an einer „idealen“, scharf definierten Grenzfläche handelt, haben die vorliegenden Untersuchungen der chemischen Struktur gezeigt. Infolge der dabei beobachteten Durchmischungseffekte bildet sich eine sehr komplexe Grenzfläche mit endlicher Breite aus. So wurde bei der Deposition der (Zn,Mg)O–Schichten die Bildung von In–O–Verbindungen an der Grenzfläche beobachtet. Im Fall von Zn konnte die Diffusion in den Absorber nachgewiesen werden, wodurch es dort zur Bildung von ZnS kommt. Im weiteren Verlauf dieser Arbeit wurde die Grenzfläche zwischen der (Zn,Mg)O–Pufferschicht und CuInS2–Absorbern untersucht. Durch ihre höhere Bandlücke im Vergleich zu den oben untersuchten Cu(In,Ga)(S,Se)2–Absorbern erhofft man sich eine höhere Leerlaufspannung und dadurch bessere Wirkungsgrade. Bisher liegt dieser Leistungsanstieg allerdings unter den zu erwartenden Werten, wofür eine schlechte Anpassung des Leitungsbandverlaufs an die herkömmliche CdS–Pufferschicht verantwortlich gemacht wird. Gerade für dieses Materialsystem scheint sich daher (Zn,Mg)O als Pufferschicht anzubieten, um die Bandanpassung an der Grenzfläche zu optimieren. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen an dieser Grenzfläche konnten ebenfalls Durchmischungsprozesse beobachtet werden. Zusätzlich wurde gezeigt, dass auch bei diesem Materialsystem der Bandverlauf an der Grenzfläche durch die Variation des Mg–Gehalts angepasst werden kann. Insgesamt konnte so für beide Absorbertypen ein detailliertes Bild der (Zn,Mg)O/Puffer–Grenzfläche gezeichnet werden. Für hinreichend gute Wirkungsgrade von Zellen mit „trocken“ abgeschiedenen Pufferschichten ist in den meisten Fällen eine zusätzliche, nasschemische Vorbehandlung des Absorbers notwendig, deren Einfluss auf die Absorberoberfläche ebenfalls in dieser Arbeit untersucht wurde. Dabei hat sich gezeigt, dass durch eine solche Behandlung das auf der Oberfläche angereicherte Natrium vollständig entfernt wird, was eine deutliche Steigerung desWirkungsgrades zur Folge hat.Weitere Untersuchungen führten zu dem Ergebnis, dass eine solche Reinigung der Absorberoberfläche auch durch den Prozess der Sputterdeposition selbst hervorgerufen werden kann. So kommt es neben der Ablagerung des Schichtmaterials zu deutlichem Materialabtrag von der Absorberoberfläche, wodurch diese von Adsorbaten und von auf der Oberfläche sitzenden Oxidverbindungen gereinigt wird. Untersuchungen an Absorbern, welche in einem Cd2+–haltigen Bad vorbehandelt wurden, haben gezeigt, dass der dabei abgeschiedene CdS/Cd(OH)2–Film ebenfalls fast vollständig während der Sputterdeposition entfernt wird. Abschließend wurden auf In2S3–basierende Pufferschichten charakterisiert, welche aufgrund ihrer bisher erreichten hohen Wirkungsgrade eine weitere Alternative zu CdS–Puffern darstellen. Hier wurde an der Grenzfläche zum Absorber eine starke Diffusion der Cu–Atome in die Pufferschicht hinein beobachtet, wodurch es zur Bildung von CuInS2–Phasen kommt. Messungen an bei verschiedenen Temperaturen abgeschiedenen Schichten haben gezeigt, dass diese Diffusion durch hohe Temperaturen zusätzlich verstärkt wird. Gleichzeitig konnte auch die Diffusion von Ga–Atomen nachgewiesen werden, welche allerdings wesentlich schwächer ausfällt. Analog zu den vorangegangenen Ergebnissen konnte somit auch bei diesem Materialsystem die Ausbildung einer sehr komplexen Grenzflächenstruktur beobachtet werden.
Ein möglicher Ansatz neuer Therapiestrategien für Diabetes mellitus besteht zum einen in der Differenzierung von Stammzellen zu insulinproduzierenden Zellen und zum anderen in der Beschleunigung der Zellproliferation ebensolcher Zellen. In zahlreichen Studien wurden bereits mitogene Signaltransduktionswege in beta-Zellen des endokrinen Pankreas unter dem Einfluss diverser Nährstoffe untersucht. Das Protein p8, ursprünglich im Umfeld einer experimentell induzierten akuten Pankreatitis im Rattenmodell als Stressantwort beschrieben, ist an einem glukoseabhängigen Zellwachstum in der insulinproduzierenden beta-Zelle des endokrinen Pankreas beteiligt. Insofern ist es nur schlüssig, die Rolle des Proteins p8 im Rahmen der proliferationsassoziierten Signaltransduktion zu untersuchen. Zur näheren Charakterisierung von p8 wurden von unserer Arbeitsgruppe Wildtyp-INS-1-Zellen (WT-INS-1), als Modell für die beta-Zelle des endokrinen Pankreas, mit einem durch IPTG induzierbaren, p8-exprimierenden System ausgestattet (p8-INS-1). Dieses System wurde in der vorliegenden Arbeit zunächst auf seine Funktionalität hin überprüft. Unter anderem konnte p8-cDNA in den stabil transfizierten p8-INS-1-Zellen und in den mit obigem Plasmid transient transfizierten WT-INS-1-Zellen dargestellt werden, wobei letztere WT-INS-1-Zellen stärker signalisierten und somit ein höheres „output“ an p8 zu generieren scheinen. In Immunoblotanalysen ergab sich ein ähnliches Bild. Durch p8-Überexpression kommt es zu einem zunehmenden Signal des Proteins p8 innerhalb der p8-INS-1-Zellen. Jedoch erscheint dieses Signal in WT-INS-1-Zellen noch stärker. Ebenso ließen sich mehrfach Doppelbanden sowohl bei p8-INS-1-Zellen als auch bei WT-INS-1-Zellen bei 14 kDa und 22 kDa darstellen. Das differenzierte Expressionsmuster beider Zelllinien im Rahmen dieser Immunoblotanalysen legt den Schluss nahe, dass eine Erhöhung des p8-Levels, sei es nun durch Induktion per IPTG-Gabe oder durch Wachstumsfaktoren, zu einem veränderten Molekulargewicht des Proteins p8 führt. Das Protein p8 unterliegt somit ständigen Veränderungen im Rahmen der Protein-Protein-Interaktion. Im Vordergrund stehen Phosphorylierungen als Aktivierungsinitiatoren und Ubiquitinierung mit synergistischer Proliferationszunahme unter p8-Überexpression und gleichzeitiger Proteasomhemmung. Gerade in Phasen erhöhten Zellstresses (Hypo- und Hypernutrition) lassen sich durch p8-Überexpression erhöhte Wachstumsraten nachweisen, während im physiologischen Bereich nur bei gleichzeitiger Proteasomhemmung Wachstumssteigerungen durch p8-Überexpression erreicht werden können. Dies unterstreicht einmal mehr die Rolle von p8 als Stressprotein. Nichtsdestotrotz übertreffen die Proliferationsraten der p8-INS-1-Zellen die der WT-INS-1-Zellen unter den verschiedensten Stimulationsbedingungen bei weitem. So konnte gezeigt werden, dass in den p8-INS-1-Zellen eine progrediente, glukoseabhängige Proliferation vorliegt, welche sich durch Gabe von IGF-1 oder foetalem Kälberserum (FBS) zu einem signifikanten synergistischen Wachstum ausweiten lässt. Und auch hier erzeugt p8 als Stressprotein bei p8-INS-1-Zellen im glukosefreiem Medium bei alleiniger Stimulation mit Wachstumsfaktoren signifikante Wachstumsraten im Vergleich zu WT-INS-1-Zellen. Die Umsetzung der Stimulation durch Glukose und Wachstumsfaktoren auf die p8-vermittelte Proliferation vollzieht sich innerhalb der Signaltransduktion. Mit Phosphatidylinositol-3´-Kinase (PI3´K) als Schlüsselprotein innerhalb der mitogenen Signaltransduktion und Proteinkinase C (PKC alpha, beta, gamma) konnten durch Co-Immuno-präzipitationen, GST-Pull-Downs, Immunoblotanalysen aber auch Inhibitionsversuche wichtige Interaktionspartner von p8 identifiziert werden. Weitere Bindungspartner des Proteins p8 resultierten durch Inhibitionsversuche mit Proteinkinasen wie PKCzeta und PKA, aber auch p38 MAPK als Vertreter des MAPK-Signalweges. Dabei zeigt sich ein relativ gleiches Bild mit tendenziell eher mäßigen Proliferationshemmung im niedrigen bis normalen Glukosebereich, welche sich unter p8-Überexpression verstärkt. Verschiedene Regelkreise zur Feinsteuerung der p8-vermittelten Proliferation scheinen hier denkbar. Sollte p8 neben der Zellproliferation auch zu einer Aktivierung der genannten Proteine führen, könnte die Inhibition dieser Proteine ihrerseits die p8-vermittelte Proliferation hemmen. Auf Proteinebene ließ sich die Verbindung zwischen p8 und MAPK p38, PKCzeta, PKA und PKB nicht nachweisen, erscheint aber wegen der Primärstrukturen der Proteine, sowie Erkenntnissen aus der bisherigen Literatur und auch aufgrund der Versuche mit Proteininhibitoren im Rahmen dieser Arbeit wahrscheinlich. Weitergehende Untersuchungen sollten daher noch erfolgen. Die vorgestellten Ergebnisse sind ein Beitrag zum besseren Verständnis der Rolle des Proteins p8 innerhalb der mitogenen Signaltransduktion als eine Voraussetzung für einen kurativen Ansatz des Diabetes mellitus Typ I.
Imbalancen im Bereich der autonomen Innervation des Herzens auf Sinusknotenebene zeigen sich anhand des Fehlens der „heart rate variability“ und der „heart rate turbulence“ und werden bereits zur Risikoeinschätzung von KHK-Patienten herangezogen, während Untersuchungen zur autonomen Dysbalance auf Ventrikelebene bisher kaum durchgeführt wurden. Daher war das Ziel dieser Arbeit eine Risikostratifizierung von Patienten nach einem Myokardinfarkt anhand dynamischer Veränderungen der QT-Zeit, zu denen es nach einer ventrikulären Extrasystole kommt. In der Einleitung wird die Wichtigkeit der Beachtung allgemeiner kardiovaskulärer Risikofaktoren erläutert. Es wird auf die Komplexität der QT-Zeit, deren beeinflussende Faktoren sowie auf den Einfluss des autonomen Nervensystems auf die Repolarisation der Herzkammern eingegangen. Im Abschnitt „Material und Methode“ und in „Auswertungen und Berechnungen“ wird das Patientenkollektiv vorgestellt, außerdem werden die Programme beschrieben, die zum Erzeugen der Daten verwendet wurden. Als Ergebnis lässt sich festhalten, dass Schlag-zu-Schlag-Analysen der QT-Zeit nach ventrikulären Extrasystolen signifikante Unterschiede aufzeigen zwischen den Patienten, die einen Follow-up von zwei Jahren nach einem Myokardinfarkt überlebt haben und denen, die während dieses Beobachtungszeitraumes aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen verstarben. Der Aufwand, der hierfür betrieben werden muss, ist jedoch so hoch, dass diese Analysen wohl nicht zur routinemäßigen Anwendung kommen werden.
Einleitung: Eine nicht adäquate Funktion des Immunsystems ist ein großes klinisches Problem, welches Chemotherapien durch schwere bakterielle oder mykotische Infektionen komplikationsreich macht. Während einer Immunantwort spielen Zytokine, die von T-Zellen produziert werden, eine wichtige Rolle für die Effektivität der Antwort. Um zu verstehen, welche Veränderungen während der Therapie im Immunsystem auftreten, untersuchten wir die Subpopulationen und Funktionen (Zytokine , Immunglobuline) der Lymphozyten. Patienten: 23 Kinder (medianes Alter 5y; 2m-14y; 15 weiblich, 8 männlich) mit B-ALL behandelt nach dem ALL-BFM 2000-Protokoll. Blutproben wurden gesammelt bei Diagnosestellung und an den Tagen 8, 15, 33, 64 sowie vor Protokoll M, vor Protokoll 2 und während der Erhaltungstherapie. Methoden: Wir analysierten die Lymphozyten-Subpopulation mittels Durchflußzytometrie. Die Bestimmung intrazelluläre Zytokine (IFNγ, IL2, TNFα, IL4, IL5, and IL10) erfolgte durch FACS-Analysen nach in vitro Stimulation mit PMA, Ionomycin und Brefeldin für 24h. Zusätzlich untersuchten wir verschiedene Zytokine im unstimulierten Serum mittels ELISA und studierten TRECs und Spectratypes sowie die Immunglobulinlevels. Ergebnisse: Die B-Zellen verringerten sich schnell von einem Medianen Wert von 301+120/mm³ vor Chemotherapie auf 85+138/mm³ am Tag 33 und stiegen nicht mehr bis zum Ende der Therapie an. Die T-Zellzahl fiel zu Beginn der Therapie ab, allerdings konnten wir partielle Erholungen, die proportional zur Therapieintensität waren detektieren. Zudem fiel eine Verschiebung zugunsten der CD8+-Zellen auf. NK-Zellen zeigten keine signifikanten Veränderungen. Bei den von CD3+ -Zellen produzierten Zytokinen fiel eine Expressionssteigerung von IFNγ auf. Wir konnten eine Korrelation zwischen γδ-TCR und IFNγ -Produktion(FACS) sowie IFNγ -Werte(ELISA) und hohe Anzahl von Gedächtniszellen finden. Außerdem korrelieren CD45RA+Zellen mit CD4IL2+Zellen. TGFβ im unstimulierten Sera korrelierte signifikant (p<0,01) mit CD19+Zellen. TGFβ wurde auch von Blasten exprimiert. Wir stellten Unterschiede im Zytokinprofil zwischen dem mit Dexamethason bzw Prednison behandelten Patienten fest; insbesondere die IFNγ-Sekretion war sehr viel größer unter Prednisonbehandlung (p<0,01). TREC-Werte waren höher unter Dexamethason, aber das mag mit beeinflusst sein durch das Alter, da jüngere Kinder signifikant höhere TREC-Werte haben. Bei der Analyse des TZR-Repertoire zeigte sich eine höhere Komplexität im Prednisonzweig. Wir konnten Vβ-Genfamilien mit höherer Komplexität (BV22, BV23) und mit niedrigerer Komplexität (BV13b, BV6a) detektieren. Die Komplexität des TZR korrelierte positiv mit der Anzahl der naiven T-Zellen und dem Alter(p<0,01). Bis d15 nahm die Komplexität des Repertoires ab und erholte sich langsam im Therapieverlauf. Zusammenfassung: Wir detektierten eine Verschiebung zu Gunsten der TH1-Zytokine. B-Zellen wurden durch die Therapie ausgelöscht. Dieses Ergebnis mag eine klinische Relevanz haben in der prophylaktischen Gabe von Immunglobulinen, um schwere Infektionen durch das Fehlen der B-Zellen zu vermeiden.