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In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Dopamin, Serotonin und GABA auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster genauer untersucht. Mit Hilfe von Mutanten in Wiederaufnahmetransportern für Dopamin und Serotonin konnte gezeigt werden, dass Dopamin und Serotonin entgegengesetzte Wirkungen auf die Schlafmenge der Fliegen haben. Dopamin hat eine schlafhemmende, Serotonin eine schlaffördernde Wirkung. Die Nutzung eines neuronal dopamindefizienten Fliegenstammes erweitert diese Erkenntnisse. Die Nutzung von RNAi zur Hinunterregulierung der Rezeptoren für Dopamin brachte keine weiteren Erkenntnisse, da sie zu keinem messbaren Effekt führen. Jedoch ergab eine parallel dazu durchgeführte Hinunterregulierung des GABABR2 Rezeptors, dass dieser maßgeblich für die Aufrechterhaltung des Schlafes in der zweiten Hälfte der Nacht verantwortlich ist. Es konnte gezeigt werden, dass für diese Aufgabe vor allem ihre Expression in den l-LNv Neuronen relevant ist. Dabei ist für die GABABR2 Rezeptoren kein Effekt, für Dopamin und Serotonin nur in geringen Ausmaß ein Effekt auf die Innere Uhr in Form von gering veränderter Periode zu beobachten.
Durch eine Kombination der Transportermutanten für Dopamin und Serotonin mit dem intakten, als auch mutierten WHITE Transporter zeigte sich eine interessante Interaktion dieser drei Transporter bei der Regulation der Gesamtschlafmenge, wobei die white Mutation zu einer Reduzierung der Gesamtschlafmenge führt. UPLC Messungen der Stämme ergaben, dass der Effekt von white vermutlich auf dessen Einfluss auf den beta-Alanyldopamingehalt der Fliegen basiert. beta-Alanyldopamin wird bei dem Transport von Dopamin über die Gliazellen durch das Enzym EBONY gebildet, dessen Mutation in der Kombination mit intaktem WHITE und mutiertem Dopamintransporter zu einer drastischen Reduktion des Schlafes während der Nacht führt. Im Rahmen der Untersuchung konnte zudem gezeigt werden, dass entgegen des bisherigen Wissens aus Zellkulturstudien in Drosophila melanogaster kein beta-Alanylserotonin gebildet wird. Möglicherweise wird nur Dopamin, nicht jedoch Serotonin über die Gliazellen recycelt. Dies ist ein interessanter Unterschied, der sowohl eine zeitliche, als auch lokale Feinregulation der Gegenspieler Dopamin und Serotonin ermöglicht.
Die Untersuchung der Dimerpartner BROWN und SCARLET zeigte, dass lediglich BROWN zu einer Reduktion des Schlafes führt. Ein Effekt, der auch in einer Fliegenlinie mit spontaner white Mutation beobachtet werden konnte. Die genaue Funktion dieses Heterodimertransporters und seine neuronale Lokalisation wurden im Rahmen dieser Arbeit noch nicht geklärt. Dennoch liegt eine Funktion als Dopamin- oder beta-Alanyldopamintransporter in Gliazellen auf Grund der ermittelten Ergebnisse nahe.
Zusätzlich konnte zum ersten Mal in Drosophila melanogaster eine Funktion der Amintransporter bei der Anpassung der Inneren Uhr an extreme kurze bzw. lange Photoperioden gezeigt werden.
Eine anatomische Lokalisierung des WHITE Transporters im Gehirn von Drosophila melanogaster, die weitere Charakterisierung der Rolle des WHITE/BROWN Dimers und die Zuordnung bestimmter dopaminerger und serotonerger Neurone bei der Modulation der Aktivitätsmaxima stellen spannende Fragen für zukünftige Arbeiten dar.
Millions of people regularly play so-called massively multiplayer online role playing games (MMORPGs). Recently, it has been argued that MMORPG overuse is becoming a significant health problem worldwide. Symptoms such as tolerance, withdrawal, and craving have been described. Based on behavioral, resting state, and task-related neuroimaging data, we test whether frequent players of the MMORPG "World of VVarcraft" (WoW) similar to drug addicts and individuals with an increased risk for addictions show a generally deficient reward system. In frequent players of the MMORPG "World of VVarcraft" (WoW-players) and in a control group of non-gamers we assessed (1) trait sensitivity to reward (SR), (2) BOLD responses during monetary reward processing in the ventral striatum, and (3) ventral-striatal resting-state dynamics. We found a decreased neural activation in the ventral striatum during the anticipation of both small and large monetary rewards. Additionally, we show generally altered neurodynamics in this region independent of any specific task for WoW players (resting state). On the behavioral level, we found differences in trait SR, suggesting that the reward processing deficiencies found in this study are not a consequence of gaming, but predisposed to it. These findings empirically support a direct link between frequent online gaming and the broad field of behavioral and drug addiction research, thus opening new avenues for clinical interventions in addicted gamers and potentially improving the assessment of addiction-risk in the vast population of frequent gamers.
GTP cyclohydrolase 1, encoded by the GCH1 gene, is an essential enzyme for dopamine production in nigrostriatal cells. Loss-of-function mutations in GCH1 result in severe reduction of dopamine synthesis in nigrostriatal cells and are the most common cause of DOPA-responsive dystonia, a rare disease that classically presents in childhood with generalized dystonia and a dramatic long-lasting response to levodopa. We describe clinical, genetic and nigrostriatal dopaminergic imaging ([(123)I]N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl) tropane single photon computed tomography) findings of four unrelated pedigrees with DOPA-responsive dystonia in which pathogenic GCH1 variants were identified in family members with adult-onset parkinsonism. Dopamine transporter imaging was abnormal in all parkinsonian patients, indicating Parkinson's disease-like nigrostriatal dopaminergic denervation. We subsequently explored the possibility that pathogenic GCH1 variants could contribute to the risk of developing Parkinson's disease, even in the absence of a family history for DOPA-responsive dystonia. The frequency of GCH1 variants was evaluated in whole-exome sequencing data of 1318 cases with Parkinson's disease and 5935 control subjects. Combining cases and controls, we identified a total of 11 different heterozygous GCH1 variants, all at low frequency. This list includes four pathogenic variants previously associated with DOPA-responsive dystonia (Q110X, V204I, K224R and M230I) and seven of undetermined clinical relevance (Q110E, T112A, A120S, D134G, I154V, R198Q and G217V). The frequency of GCH1 variants was significantly higher (Fisher's exact test P-value 0.0001) in cases (10/1318 = 0.75%) than in controls (6/5935 = 0.1%; odds ratio 7.5; 95% confidence interval 2.4-25.3). Our results show that rare GCH1 variants are associated with an increased risk for Parkinson's disease. These findings expand the clinical and biological relevance of GTP cycloydrolase 1 deficiency, suggesting that it not only leads to biochemical striatal dopamine depletion and DOPA-responsive dystonia, but also predisposes to nigrostriatal cell loss. Further insight into GCH1-associated pathogenetic mechanisms will shed light on the role of dopamine metabolism in nigral degeneration and Parkinson's disease.