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Sonstige beteiligte Institutionen
- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
- Institut für Neurowissenschaften der Universität Mailand (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Würzburg (1)
- Maastricht University, Department of Psychiatry and Neuropsychology (1)
- Translationale soziale Neurowissenschaften (1)
ResearcherID
- N-8985-2015 (1)
Die vorliegende retrospektive Untersuchung arbeitete mit Daten von 153 Patienten der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg. Dabei wurde zum einen geprüft, ob multimorbide Patienten und niereninsuffiziente Patienten höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen der Antidepressiva Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin und Mirtazapin aufwiesen. Zum anderen erfolgte die Untersuchung, ob hohe Serumkonzentrationen der vier
genannten Antidepressiva zu einem besseren Therapieergebnis führten.
Für die Berechnungen wurden die letzten vor Entlassung erhobenen Laborparameter verwendet. Es erfolgte die Berechnung der dosiskorrigierten Serumkonzentration. 76 Patienten (49,7 %) wurden als multimorbide eingestuft.
Es zeigten sich für die dosiskorrigierte Serumkonzentration des
aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Venlafaxin statistisch signifikant höhere
Konzentrationen bei der multimorbiden Subgruppe.
Ferner zeigte sich bei 140 Patienten eine Niereninsuffizienz (91,5 %). Für die dosiskorrigierte Konzentration von O-Desmethyl Venlafaxin, die dosiskorrigierte Summenserumkonzentration aus Venlafaxin und O-Desmethyl- Venlafaxin sowie die dosiskorrigierte Serumkonzentration von Sertralin ließen sich statistisch signifikant höhere Konzentrationen bei einer zunehmenden Einschränkung der Nierenfunktion nachweisen.
Es zeigte sich kein Einfluss der Höhe der dosiskorrigierten Serumkonzentration der
Antidepressiva auf das Therapieergebnis in der vorliegenden Arbeit.
Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Multimorbidität als
auch Niereninsuffizienz einen Einfluss auf die Verstoffwechselung und
auch die dosiskorrigierte Serumkonzentration der Antidepressiva Venlafaxin und
Sertralin haben. Daher ergibt sich die Schlussfolgerung, dass bei
älteren Patienten, welche von Multimorbidität oder Niereninsuffizienz betroffen sind,
eine Dosisanpassung und regelmäßige Kontrollen der Serumkonzentration im Sinne
eines Therapeutischen Drug Monitoring erfolgen sollten.
Elektrophysiologische Cue-Reaktivität und Aufmerksamkeitsverzerrung bei alkoholabhängigen Patienten
(2005)
In vorhergehenden Untersuchungen wurden in den ereigniskorrelierten Potentialen alkoholabhängiger Patienten höhere Amplituden auf suchtspezifische gegenüber neutralen Reizen beschrieben, die sich bei Kontrollpersonen nicht in diesem Maße nachweisen ließen. Diese Amplitudeneffekte waren besonders im Bereich um 300 ms nach Auftreten des Stimulus zu finden. Hierbei könnte es sich um eine spezifische Cue-Reaktivität handeln. Die Amplitudenerhöhung könnte jedoch auch dadurch erklärt werden, dass die Patienten ihre Aufmerksamkeit verstärkt alkoholbezogenen Stimuli zuwenden. Um diese Effekte aufzuklären, wurden in der vorliegenden Arbeit in einem dot-probe Paradigma bei alkoholabhängigen Patienten und gesunden Kontrollpersonen die Reaktionszeiten auf alkoholbezogene und emotionale Bilder und Wörter gemessen. Mit Hilfe einer simultanen EEG-Aufnahme wurden die ereigniskorrelierten Potentiale auf die Stimuli abgeleitet. Ziel dieser Untersuchung war es, die beschriebene Amplitudenerhöhung zu replizieren, und zu prüfen, ob die Patienten ihre Aufmerksamkeit auf die alkoholbezogenen Stimuli lenken. Es wurden je 17 männliche Patienten und Kontrollen untersucht. Die Patienten befanden sich im Rahmen einer qualifizierten Entzugsbehandlung auf der Suchtstation der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie und waren zum Zeitpunkt der Untersuchung bereits körperlich entgiftet. Als Stimulusmaterial wurden Bilder und Wörter mit alkoholspezifischem und emotional positivem, negativem und neutralem Inhalt verwendet. Die Stimuli wurden einzeln auf wechselnden Seiten eines Bildschirms präsentiert. Nach dem Ausblenden des jeweiligen Stimulus erschien auf einer der beiden Bildschirmhälften ein imperativer Stimulus in Form eines Plus-Zeichens, der mit einem Tastendruck beantwortet werden musste. Konnte der imperative Reiz, der auf derselben Bildschirmhälfte erschien, wie zuvor das Bild oder das Wort, schneller beantwortet werden, als ein Reiz in entgegengesetzter Lokalisation, spricht dies dafür, dass zuvor die Aufmerksamkeit stark von dem Bild angezogen wurde. Wurde ein imperativer Reiz auf der entgegengesetzten Bildschirmhälfte schneller mit einem Tastendruck bearbeitet, war die Aufmerksamkeit zuvor entweder nicht so stark von dem Stimulus angezogen, oder von ihm abgewendet worden. Die erwartete Amplitudenerhöhung auf alkoholspezifische Stimuli in den EKPs der Patienten im Bereich von 300 ms nach Stimuluspräsentation konnte nicht bestätigt werden. Im Gegenteil zeigten die Kontrollpersonen verglichen mit den Patienten bei dem Peak P1 (an der Elektrode Pz 160-340 ms) stärker positive Amplituden auf alkoholbezogene gegenüber neutralen Bildern. Effekte in den Latenzen der Amplituden bestanden bei dem negativen Peak zwischen 204 und 320 ms. Die Patienten reagierten auf alkoholbezogene Wörter mit kürzeren Latenzen als auf neutrale Stimuli. Die Kontrollpersonen wiesen längere Latenzen auf. In den Reaktionszeiten auf die imperativen Stimuli war keine signifikante Interaktion zwischen Gruppe, Stimulus und Kongruenz vorhanden, so dass die vermutete Aufmerksamkeitslenkung der Patienten auf alkholbezogene Stimuli nicht bestätigt werden konnte. Dies könnte aber auch in methodischen Ursachen begründet sein, wie in einem zu großen visuellen Winkel. Die Ergebnisse der ereigniskorrelierten Potentiale könnten damit erklärt werden, dass die Patienten sich im Gegensatz zu den Kontrollen von den alkoholbezogenen Stimuli abwendeten. Auch könnte es sein, dass die Patienten sich zu Beginn keinem der Stimuli im Besonderen zuwendeten. Möglicherweise weisen nicht alle abhängigen Patienten eine Cue-Reaktivität auf. Die künstliche Untersuchungssituation könnte Reaktionen verdeckt haben, die in natürlicher Umgebung vorhanden sind.
Anxiety and depressive disorders result from a complex interplay of genetic and environmental factors and are common mutual comorbidities. On the level of cellular signaling, regulator of G protein signaling 2 (Rgs2) has been implicated in human and rodent anxiety as well as rodent depression. Rgs2 negatively regulates G protein-coupled receptor (GPCR) signaling by acting as a GTPase accelerating protein towards the Gα subunit.
The present study investigates, whether mice with a homozygous Rgs2 deletion (Rgs2-/-) show behavioral alterations as well as an increased susceptibility to stressful life events related to human anxiety and depressive disorders and tries to elucidate molecular underlying’s of these changes.
To this end, Rgs2-/- mice were characterized in an aversive-associative learning paradigm to evaluate learned fear as a model for the etiology of human anxiety disorders. Spatial learning and reward motivated spatial learning were evaluated to control for learning in non-aversive paradigms. Rgs2 deletion enhanced learning in all three paradigms, rendering increased learning upon deletion of Rgs2 not specific for aversive learning. These data support reports indicating increased long-term potentiation in Rgs2-/- mice and may predict treatment response to conditioning based behavior therapy in patients with polymorphisms associated with reduced RGS2 expression. Previous reports of increased innate anxiety were corroborated in three tests based on the approach-avoidance conflict. Interestingly, Rgs2-/- mice showed novelty-induced hypo-locomotion suggesting neophobia, which may translate to the clinical picture of agoraphobia in humans and reduced RGS2 expression in humans was associated with a higher incidence of panic disorder with agoraphobia. Depression-like behavior was more distinctive in female Rgs2-/- mice. Stress resilience, tested in an acute and a chronic stress paradigm, was also more distinctive in female Rgs2-/- mice, suggesting Rgs2 to contribute to sex specific effects of anxiety disorders and depression.
Rgs2 deletion was associated with GPCR expression changes of the adrenergic, serotonergic, dopaminergic and neuropeptide Y systems in the brain and heart as well as reduced monoaminergic neurotransmitter levels. Furthermore, the expression of two stress-related microRNAs was increased upon Rgs2 deletion. The aversive-associative learning paradigm induced a dynamic Rgs2 expression change. The observed molecular changes may contribute to the anxious and depressed phenotype as well as promote altered stress reactivity, while reflecting an alter basal stress level and a disrupted sympathetic tone. Dynamic Rgs2 expression may mediate changes in GPCR signaling duration during memory formation.
Taken together, Rgs2 deletion promotes increased anxiety-like and depression-like behavior, altered stress reactivity as well as increased cognitive function.
In den vergangenen Jahren wurde vermehrt das Gen, welches für Catechol-O-Methyltransferase codiert, als starker Kandidat für ein erhöhtes Schizophrenierisiko diskutiert. Grund dafür ist die zentrale Rolle der Catechol-O-Methyltransferase beim Katecholaminabbau im menschlichen präfrontalen Cortex. Aufgrund der zunehmend akzeptierten Tatsache, daß die singuläre Betrachtung einzelner Marker bei der komplexen genetischen Textur von Kandidatengenen nur wenig zur Erhellung komplexer Erkrankungen beizutragen vermag (Licinio, 2003), untersuchten wir neben dem Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) vier weitere, die COMT-Gen-Region umspannende SNPs (rs2097603, rs740603, rs4818, rs165599) an einer Stichprobe von 459 Schizophrenen und 150 Kontrollpersonen. Zwar ergab sich für den Marker rs740603 auf Intron 1 eine signifikante Allel- (p = 0.0060) und Genotypassoziation (p = 0.019), der funktionelle Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) zeigte aber keinen signifikanten Zusammenhang mit der Erkrankung. Zudem fand sich in unserer Haplotypanalyse keine Markerkombination, die in überdurchschnittlichem Zusammenhang mit schizophrenen Psychosen stand. Für die Untergruppe der zykloiden Psychosen ließ sich bei einem p-Wert von 0.031 eine 4-Marker-Kombination ermitteln, die die SNPs rs740603, rs4818, rs4680 und rs165599 einschliesst und die Region von Intron 1 bis 3´-UTR umspannt. Zusätzlich ergab sich in der Subgruppe der zykloiden Psychosen ein geschlechtsspezifischer Effekt im Sinne eines signifikanten 3-Marker-Haplotypen (rs4818-rs4680-rs165599) (p = .0044) in der Gruppe der Frauen (n = 27) mit rs165599 als stärkstem Einzelmarker. Aufgrund des komplexen genetischen Zusammenhangs zwischen den untersuchten Markern und der Erkrankung sollte auch in der zukünftigen Forschung eine differenzierte Betrachtung der verschiedenen schizophrenen Zustandsbilder angestrebt werden, wie dies die Klassifikation nach Leonhard ermöglicht. Neben gewebsspezifischen Transkriptionsfaktoren könnten auch epigenetische Faktoren, wie die Cytosinmethylierung von CpG-Stellen in promotorregulierenden Regionen, einen Erklärungsansatz für die Entstehung schizophrener Störungsbilder darstellen.
Depressive Erkrankungen verursachen sowohl das persönliche Leid der erkrankten Individuen als auch volkswirtschaftlichen Schaden durch krankheitsbedingten Arbeitsausfall und Belastung der Gesundheitsversorgungssysteme. Therapeutische Konzepte wie die Anwendung pharmakotherapeutischer Intervention sind in unterschiedlichem Maß von Erfolg gekrönt.
Zahlreiche somatische Faktoren wurden mit der Ätiologie depressiver Störungen in Verbindung gebracht. Die primär verfolgten pharmakologischen Ansätze basieren nach wie vor auf Erkenntnissen aus der Mitte des vergangenen Jahrhunderts. In erster Linie setzt die Pharmakotherapie Substanzen ein, die die Wiederaufnahme monoaminerger Neurotransmitter (Serotonin, Noradrenalin, zum Teil auch Dopamin) aus dem synaptischen Spalt inhibieren und nach einer allerdings meist mehrwöchigen, regelmäßigen Einnahme des Präparates zu einem Rückgang der depressiven Symptomatik führen. Andererseits kann jedoch bei zahlreichen Erkrankten auch nach fortgesetzter Therapie mit verschiedenen Behandlungsansätzen keine Remission verzeichnet werden und es stellt sich die Frage nach der Ursache dieser Diskrepanz.
Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand der als Antidepressivum eingesetzte selektive Serotonin- / Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitor Venlafaxin. Durch Blockade des präsynaptischen Serotonin- und Noradrenalin-Transporters führt Venlafaxin initial zu einer intensivierten Neurotransmission. Die Zielstrukturen von Venlafaxin sind der präsynaptische Serotonin- und der Noradrenalin-Transporter, wobei aufgrund unterschiedlicher Affinität eine geringe Dosis beziehungsweise Konzentration als rein serotonerg betrachtet wird und bei einer hohen Dosis beziehungsweise Konzentration sowohl die Wiederaufnahme von Serotonin als auch Noradrenalin inhibiert wird.
Es wurden in dieser Arbeit zwei Ziele verfolgt. Im ersten Teil wurde mittels Gen-expressionsuntersuchungen nach potentiellen Effektoren von Venlafaxin gesucht, um prinzipielle Mechanismen der antidepressiven Wirkung zu identifizieren und auf ihrer Basis die Entwicklung spezifischerer Intervention zu ermöglichen.
Der zweite Teil beinhaltet eine pharmakogenetische Untersuchung am Menschen. Ziel war zu evaluieren, inwieweit die Expressionsaktivität von SLC6A2 und SLC6A4 und damit die präsynaptische Transportkapazität in Kombination mit der Serumkonzentration aktiver Substanz als Prädiktor des therapeutischen Effektes dienen kann. Die Kenntnis dieser Zusammenhänge würde bei Vorliegen eines bestimmten Genotyps eine gezieltere Titration der individuell benötigten Konzentration ermöglichen und könnte die Effektivität der Therapie steigern.
Für die Genexpressionsuntersuchungen erhielten DBA/2-Mäuse über einen Zeitraum von 30 Tagen Venlafaxin in verschiedenen Dosierungen über das Trinkwasser. Anschließend wurden die Hippokampi der Tiere mittels genomweiter Microarray-Analyse hypothesenfrei auf zwischen den Dosisgruppen differentiell exprimierte Gene hin untersucht. Der Hippokampus wird als zentrales Element der Steuerung, Ausbildung und Veränderung von Verhaltensmustern gesehen. Signifikant differentiell exprimierte Gene, die in vorherigen Studien mit depressiver Erkrankung beziehungsweise einem Effekt psychiatrischer Medikation assoziiert worden waren, wurden mittels qRT-PCR-Analyse validiert. Im Anschluss an die Analyse im Tier wurden als differentiell exprimiert bestätigte Gene per qRT-PCR analog in humanen Leukozyten untersucht. Die Blutproben waren in einem klinisch-naturalistischen Design während der ersten und der fünften Woche einer Venlafaxin-Pharmakotherapie von Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg gewonnen worden, das heißt vor und nach potentiellem Eintreten der antidepressiven Wirkung. Trotz der unterschiedlichen Herkunft der analysierten Gewebe könnten auf diesem Weg Hinweise auf Vorgänge im menschlichen Gehirn gefunden werden, wie in vergleichenden post mortem Untersuchungen zwischen peripherem und zentralem humanem Material erkannt worden war.
Die in der Tierstudie identifizierten Gene kodieren für Transkriptionsfaktoren sowie Proteine die als Teil von second messenger-Kaskaden bekannt sind. Von statistischer Signifikanz erwies sich in der Analyse der humanen Leukozyten die Expressionsreduktion der mRNA der Transkriptionsfaktor-Untereinheit Fos.
Befunde zu einer Funktion von Fos, die eine Interpretation im Bezug auf den antidepressiven Effekt von Venlafaxin ermöglichen, liegen lediglich aus Tierstudien vor. Fos-ko im Hippo-kampus von Mäusen wurde mit reduziertem Angstverhalten und höherer Exzitabilität von hippokampalen Neuronen assoziiert. Auch wurde eine Assoziation mit Vorgängen bei synaptischer Plastizität und damit potentiell bei Lernvorgängen gefunden. Auf der anderen Seite wurde depressions-ähnliches Verhalten bei Ratten mit niedriger hippokampaler Fos-Expression und dessen erfolgreiche pharmakologische "Therapie" mit einer Induktion der Fos-Expression assoziiert. Es scheinen also bereits zwischen nicht-menschlichen Spezies ausgeprägte Unterschiede der Rolle von Fos beziehungsweise Fos zu bestehen.
Aufgrund der unterschiedlichen Spezies und Gewebe in den hier durchgeführten Untersuchungen sowie den uneinheitlichen Befunden bezüglich der Rolle von Fos beziehungsweise Fos in vorangegangenen Studien kann abschließend lediglich konstatiert werden, dass Fos vermutlich an der Entstehung depressionsbegünstigender Physiologie beteiligt ist und auch, dass eine antidepressive Pharmakotherapie mit Venlafaxin ihre Wirkung vermutlich unter Beteiligung von Fos entfaltet.
Die Entwicklung innovativer Antidepressiva die unter Umgehung der monoaminergen Transmissionssysteme durch gezielte Reduktion der Fos-Abundanz das therapeutische Ziel erreichen lassen, könnte auf Basis der vorliegenden Studie angedacht werden, scheint allerdings aufgrund der ubiquitären Mediatorentätigkeit des Proteins und insbesondere aufgrund seiner nicht endgültig definierten Rolle bei der Entstehung von Krebs nicht praktikabel. Zukünftige Untersuchungen sollten daher auf andere im Microarray differentiell exprimiert gefundene Gene fokussieren.
In die Untersuchung der Expressionsaktivität der für die primären Zielstrukturen von Venlafaxin (Serotonin- beziehungsweise Noradrenalin-Transporter) kodierenden Gene (SLC6A4 beziehungsweise SLC6A2) und der Serumkonzentration an aktiver Substanz nach Venlafaxin-Applikation im Hinblick auf deren Prädiktivität des therapeutischen Effektes, wurden in einem klinisch-naturalistischen Design Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg eingeschlossen. Genotypisiert wurden für SLC6A2 der SNP rs28386840 und für SLC6A4 der Polymorphismus 5-HTTLPR. Die Genotypen wurden jeweils in niedrig- und hoch-exprimierend unterteilt und damit auf die phänotypische Transportkapazität der präsynaptischen Membran Bezug genommen. Der therapeutische Erfolg wurde anhand der CGI-I-Skala evaluiert und für die Analysen in "gutes Ansprechen" und "schlechtes Ansprechen" dichotomisiert.
Der SLC6A2-Polymorphismus zeigte sich als nicht mit dem therapeutischen Effekt assoziiert. Der hochexprimierende SLC6A4-Genotyp wurde signifikant mit einem schlechteren Ansprechen assoziiert. Dies war in den nach Serumkonzentration aktiver Substanz stratifizierten Unterkollektiven insbesondere in dem Bereich zwischen 200 und 400 ng / ml zu erkennen, wohingegen unter- und oberhalb dieses Bereiches keine Assoziation zu finden war.
Aus diesen Resultaten kann gefolgert werden, dass sich aus der Genotypisierung von rs28386840 keine therapeutischen Instruktionen ableiten lassen. Bei Kenntnis des 5-HTTLPR-Genotyps könnte für den klinischen Alltag die Empfehlung ergehen, falls Venlafaxin als sSNRI bei Patienten mit hochexprimierendem Genotyp eingesetzt werden soll, eine Serumsummenkonzentration jenseits des durch die AGNP empfohlenen Bereiches (100 - 400 ng / ml) anzustreben.
Da hier jedoch lediglich eine Stichprobe von 56 Patienten untersucht und insbesondere, da zahlreiche potentielle Kofaktoren des therapeutischen Effektes nicht in die Analyse einbezogen werden konnten, ist die Assoziation vor Anwendung in der Therapiesteuerung anhand umfassenderer prospektiver kontrollierter Studien zu validieren.
Unterschiede in Frontaler Kortex Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der Alzheimer Demenz
(2019)
Die verbesserte medizinische Versorgung führt zu einer zunehmenden Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Damit steigt auch die sozioökonomische Relevanz neurodegenerativer Erkrankungen kontinuierlich. Für die Alzheimer Demenz (AD), die dabei die häufigste Ursache darstellt, stehen bisher keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die lange präklinische Phase der Erkrankung birgt jedoch großes Potential für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen. Das Untersuchen von Risikogruppen ist für die Identifikation von Prädiktoren einer späteren AD Manifestation von besonderem Interesse. In diesem Zusammenhang werden insbesondere das Vorliegen genetischer Risikokonstellationen, wie dem Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-Allel, sowie kognitiver Risikofaktoren, wie der „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (MCI), diskutiert. Die Identifikation präklinischer Aktivierungsunterschiede in relevanten Gehirnregionen von Risikogruppen kann als Basis für die Entwicklung neurofunktioneller Früherkennungs-Marker dienen. Der präfrontale Kortex (PFC), welcher mit der Steuerung von Exekutivfunktionen assoziiert wird, hat sich in diesem Zusammenhang in bisherigen Studien als eine relevante Schlüsselregion manifestiert. Aufgrund der aufwendigen und kostenintensiven bildgebenden Untersuchungsmethoden, sind die genauen Prozesse jedoch noch unklar.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Unterschiede in der PFC Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der AD mit einer kostengünstigeren Bildgebungsmethode, der funktionellen Nahinfrarot Spektroskopie (fNIRS), zu untersuchen. Dafür wurde in einem ersten Schritt, der Trailmaking Test (TMT), ein weitverbreiteter neuropsychologischer Test zur Erfassung exekutiver Funktionen, für fNIRS implementiert. Als Grundlage für die Untersuchung frühpathologischer Prozesse, wurden zunächst gesunde Alterungsprozesse betrachtet. Der Vergleich von jungen und älteren Probanden (n = 20 pro Gruppe) wies neben der Eignung der Testimplementierung für fNIRS auf eine spezifische bilaterale PFC Oxygenierung hin, welche bei jungen Probanden rechtshemisphärisch lateralisiert war. Ältere Probanden hingegen zeigten bei vergleichbaren Verhaltensdaten insgesamt mehr signifikante Kanäle sowie eine Abnahme der Lateralisierung. Dies kann als zusätzlicher Bedarf an Ressourcen in gesunden Alterungsprozessen interpretiert werden.
Im Rahmen der Hauptstudie wurden anschließend insgesamt 604 ältere Probanden im Alter von 70 bis 76 Jahren untersucht. Zunächst wurde die genetische Risikogruppe der Ɛ4-Allel-Träger (n = 78) mit den neutralen Ɛ3-Allel-Trägern (n = 216) und den Trägern des als protektiv geltenden Ɛ2-Allels (n = 50) verglichen. Hierbei zeigte sich eine geringere Oxygenierung der Risikogruppe bei geringer Aufgabenschwierigkeit, während sich ein erhöhter Oxygenierungsanstieg im medialen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit zeigte. Dies deutet auf einen erhöhten Bedarf an neuronalen Kontrollmechanismen der Risikogruppe zur Bewältigung der steigenden Aufgabenschwierigkeit hin. Die protektive Gruppe zeigte hingegen eine erhöhte Oxygenierung im ventralen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit, was möglicherweise auf einen präventiven Effekt hindeuten könnte.
Weiterführend wurden MCI-Patienten mit gesunden Probanden (n = 57 pro Gruppe) hinsichtlich des kognitiven Risikofaktors verglichen. Hierbei zeigte sich ein punktuell reduzierter Oxygenierunganstieg der MCI Patienten mit steigender Aufgabenschwierigkeit vor allem im ventralen PFC bei ebenfalls stabiler Verhaltensleistung. Die gefundene Reduktion könnte ein Zeichen für eine aufgebrauchte kognitive Reserve sein, welche Einbußen auf Verhaltensebene voranzugehen scheint.
Diese charakteristischen Unterschiede in den frontalen Oxygenierungsmustern von Risikogruppen (APOE, MCI) könnten als Biomarker zur Früherkennung von AD noch vor dem Auftreten kognitiver Einbußen dienen. Die fNIRS-Untersuchung während der Durchführung des TMT hat sich in diesem Zusammenhang als potentielles Instrument zur Frühdiagnose der präklinischen Phase der AD als geeignet erwiesen. Die Ergebnisse werden unter Einbezug des wissenschaftlichen Kontexts interpretiert und Implikationen für weitere notwendige Studien sowie die klinische Anwendbarkeit diskutiert.
Die Alkoholabhängigkeit ist die häufigste stoffgebundene Suchterkrankung, die immense volkswirtschaftliche Kosten verursacht. Sie führt bei den Betroffenen zu massiven Beeinträchtigungen in allen Lebensbereichen, insbesondere zu gesundheitlichen Problemen. Es existieren bisher mehrere Studien, die sich mit strukturellen Auffälligkeiten des Gehirns bei Alkoholabhängigkeit befassen, jedoch kaum funktionell-bildgebende Untersuchungen. Insbesondere fehlen Studien, welche die Erholung neuronaler Funktionen bei abstinenten alkoholabhängigen Personen untersuchen. In der vorliegenden Arbeit bearbeiteten je 20 entzügige, entgiftete und abstinente Probanden sowie 20 gesunde Kontrollprobanden einen seman-tischen und phonologischen Wortflüssigkeitstest (WFT). Währenddessen wurde ihre präfrontale Oxygenierung mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) aufgezeichnet. Die Gruppen waren nach Geschlecht, Alter, Händigkeit und Bildung vergleichbar. Auf Verhaltensebene fanden sich keine signifikanten Gruppenunterschiede. Die Gruppen der Entzügigen und Entgifteten zeigten insbesondere während des phonologischen WFT eine im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verminderte Aktivierung in frontalen Gehirnbereichen. Die Gruppe der Abstinenten unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe. Darüber hinaus war ein signifikanter linearer Trend mit zunehmender präfrontaler Oxygenierung über die Gruppen hinweg nachweisbar (Kontrast: Entzügige < Entgiftete < Abstinente < Kontrollen). Die Ergebnisse lassen eine Abnahme der pathologischen Durchblutungsmuster bei Probanden mit mindestens dreimonatiger Abstinenz erkennen, was neuronale Regenerationsprozesse vermuten lässt. Ein solcher Befund könnte im Rahmen der Suchttherapie als motivationaler Faktor eingesetzt werden. Allerdings sind aufgrund fehlender Längsschnittstudien und wegen der Komplexität der Alkoholabhängigkeit weitere Untersuchungen notwendig, um genauere Aussagen zu neuronalen Regenerationsprozessen treffen zu können.
Ziel:
Das Ziel der explorativen Studie war es, erwachsene Patientinnen mit restriktiver bzw. bulimischer Anorexie oder Bulimie mit einer starken Inanspruchnahme von stationären Versorgungsleistungen, sogenannte Heavy User (HU), die eine vollstationäre Behandlung in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg erhalten haben, zu beschreiben, soziodemographische sowie erkrankungsbezogene somatische und kognitive Charakteristika darzustellen und die Ergebnisse mit einer Kontrollgruppe aus Patientinnen mit dem gleichen Störungsbild, aber einer geringeren Inanspruchnahme medizinischer Versorgungsangebote, den Nicht-Heavy Usern (NHU), zu vergleichen.
Teilnehmer und Methode:
23 anorektische bzw. bulimische Heavy User-Patientinnen, die sich im Zeitraum der Datenerhebung (1997-2008) zum mindestens dritten Mal in einer stationären Therapie aufgrund ihrer Essstörung befanden, und eine Vergleichsgruppe von 13 Nicht-Heavy User-Patientinnen mit höchstens einem stationären Voraufenthalt wurden in dieser Studie untersucht. Allgemein- und neurologischer Status sowie die Laborparameter zum Aufnahmezeitpunkt und die Auswertungen der kranialen CTs bzw. MRTs sowie der kognitiven Testverfahren zu Beginn der Therapie und vor der Entlassung wurden analysiert und miteinander verglichen.
Ergebnisse und Schlußfolgerung:
Die anorektischen und bulimischen Heavy User weisen viele auffällige somatische Befunde, von der Norm abweichende Laborparameter sowie im Falle der anorektischen Heavy User eine häufig bestehende Hirnatrophie auf. Darüber hinaus zeigen sie eine Reihe von kognitiven Defiziten in verschiedenen Bereichen. Am stärksten davon betroffen sind die restriktiv anorektischen Heavy User. Die Ausprägungen der untersuchten pathologischen Befunde unterscheiden sich jedoch nicht signifikant von denen der Nicht-Heavy User. Spezifische Eigenschaften der Heavy User, die es zulassen, sie von einem Nicht-Heavy User abzugrenzen, wurden nicht gefunden. Weitere Studien sind notwendig, um andere typische Merkmale der Heavy User zu eruieren, damit sie möglichst frühzeitig identifiziert und ihnen für sie geeignetere alternative Behandlungsmöglichkeiten angeboten werden können.
Mit der vorliegenden Arbeit soll die Ausprägung der Delinquenz und deren Vorhersagemöglichkeiten bei ehemaligen Patienten der Kinder- und Jugendpsychiatrie Würzburgs mit der Diagnose einer ADHS untersucht werden. Anhand von schrittweisen Diskriminanzanalysen wurden verschiedene Faktoren auf deren Vorhersagekraft für eine spätere Delinquenz untersucht. Dabei konnte mit sechs Variablen bei 74% der Probanden richtig zwíschen später vorhandener oder nicht vorhandener Delinquenz unterschieden werden. Noch bessere Ergebnisse wurden bei dem Versuch erzielt, Vergehen in bestimmten Deliktuntergurppen vorherzusagen.
This research was aimed to evaluate the time-course of changes in the brain insulin and some elements of the insulin receptor (IR) signalling cascade in the streptozotocin-intracerebroventricullarly (STZ-icv) treated rats representing experimental model of sporadic Alzheimer’s disease (sAD) and to compare them with effects of chronically increased corticosterone on the brain insulin system. This study shows down-regulation in mRNA expression of insulin, insulin receptor (IR), and insulin degrading enzyme (IDE) but no changes were observed in the expression of tau mRNA in hippocampus of STZ-icv treated rats. Comparing these results to the ones found in corticosterone treated rats similarities at the level of insulin, IR and IDE mRNA expression can be assumed. In contrast tau mRNA expression in corticosterone treated rats were increased, data which are in line with sAD. Behavioural deficits were found in both STZ-icv and corticosterone treated rats. In conclusion, these results demonstrate that many of the characteristic features of sporadic Alzheimer’s disease (sAD) can be produced experimentally by impairing the insulin/IR signaling pathway combined with a chronic increase of corticosterone. This supports our hypothesis that sAD represents a neuro-endocrine disorder associated with brain-specific disregulation in insulin and IR signaling, caused in part by increased level of corticosterone. In line with that our study puts a question on the classical amyloid β (Aβ) hypothesis, supporting the view of brain insulin system dysfunction as a trigger for the Aβ pathology in an experimental sAD model.
Hintergrund: Schizophrenie-Spektrumerkrankungen sind häufige, schwerwiegende psychische Erkrankungen, die ein hohes Leid bei Betroffenen und ihren Angehörigen verursachen. Trotz intensiver Bemühungen ist die Ätiopathogenese dieser Erkrankungen bislang nur unzureichend verstanden, die Behandlung bislang nur symptomatisch möglich, wenngleich eine Wechselwirkung zwischen genetischen und umweltbezogenen Faktoren als ursächlich erscheint. Vorherige Arbeiten an frisch gefrorenem Hippokampusgewebe konnten zeigen, dass die adulte Neurogenese in der Subgranularzellschicht des Hippokampus bei an Schizophrenie Erkrankten vermindert ist. Weiterhin gibt es Hinweise für eine Beteiligung des cholinergen Systems und von M1-Acetylcholinrezeptoren bei der Entstehung der psychotischen Symptomatik. Ebenfalls konnte bereits in der Vergangenheit ein Mausmodell generiert werden, das schizophrenieartiges Verhalten zeigt und bei dem der M1-Acetylcholinrezeptor ausgeschaltet ist. Material und Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen als Marker für proliferative Aktivität in lange Zeit gelagertem Formalin-fixiertem und paraffiniertem Hirngewebe etabliert. Anschließend wurde eine postmortale Fall-Kontroll-Studie in lange Zeit gelagertem, in Formalin fixiertem und paraffiniertem Hippokampusgewebe durchgeführt, bei der die Zahl proliferativ aktiver Zellen, die gegen Ki-67 anfärbbar waren, untersucht wurde. Hierbei wurden sowohl gegen Ki-67 anfärbbare Zellen in der Subgranularzellschicht, als auch im Hilus ausgewertet. Es standen Hippokampi von 18 schizophren Erkrankten sowie 37 Hippokampi gesunder Kontrollen, die aus zwei verschiedenen Hirnbanken rekrutiert werden mussten, zur Verfügung. Die statistische Analyse erfolgte mithilfe eines Kruskal-Wallis Tests sowie bei signifikanten Ergebnissen in diesem mit einem Mann-Whitney U Test. Des Weiteren wurde eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen in frisch gefrorenen Gehirnen von männlichen Mäusen durchgeführt; hierbei wurden zwölf wildtypische Mäuse mit zwölf Mäusen mit einer Ausschaltung des M1-Acetylcholinrezeptors vergleichen, wobei letztere schizophrenieartiges Verhalten zeigen. Die Auswertung erfolgte mittels eines zweiseitigen t-Tests. Ergebnisse: Eine Färbung gegen Ki-67 in lange Zeit gelagertem, Formalin-fixiertem und in Paraffin eingebettetem Gewebe konnte etabliert werden. Bei Analyse der humanen Fall-Kontroll-Studie konnte ein Trend zu einer verminderten adulten Neurogenese in der hippokampalen Subgranularzone bei schizophrenen Pateinten gefunden werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Vergleich der Fälle und einer Subgruppe von Kontrollen gefunden werden, die jedoch aus einer anderen Hirnbank als die Fälle stammten. Keine Signifikanz konnte bei Vergleich der Fälle mit den Kontrollen aus der gleichen Hirnbank oder bei Vergleich der Ki-67 positiven Zellen in der Hilusregion gefunden werden. Im Mausmodell konnte im Sinne der Hypothese einer verminderten adulten Neurogenese in den M1-Rezeptor knockout-Tieren eine signifikante Reduktion Ki-67 positiver Zellen im Vergleich zu wildtypischen Tieren gezeigt werden, wenn Zellnester anstatt einzelner Zellen gezählt wurden. Diskussion: Es konnte ein Trend hin zu einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese in der Subgranularzellschicht bei an Schizophrenie Erkrankten aufgezeigt werden. Aufgrund der Heterogenität der Proben sind die Ergebnisse jedoch vorsichtig zu bewerten, da Unterschiede in der Vorbehandlung der Proben unter Umständen auch die Ergebnisse erklären könnten, sodass die Ausgangshypothese einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese nicht sicher widerlegt, aber auch nicht gestützt werden kann; weitere Forschung scheint hier notwendig zu sein. Im Mausmodell konnte eine verminderte hippokampale Neurogenese bei M1-Rezeptor knockout-Mäusen nachgewiesen werden. Dieser Effekt ließ sich nachweisen, wenn große Zellnester betrachtet wurden, was für eine Modulation der Aktivität der neurogenen Niche bei den M1-defizienten Tieren spricht.
In dieser Studie sollte die Bedeutung von genetischer Varianz im Gen des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) insbesondere für Fehlermonitoring- und Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Vorstudien implizieren die Relevanz der dopaminergen Neurotransmission für diese Systeme und geben Hinweise, dass Defizite in entsprechenden kognitiven Prozessen für psychiatrische Erkrankungen prädisponieren. Daher wurden die Verhaltensdaten in zwei verschiedenen kognitiven Leistungstests, als auch parallel dazu erhobene Messergebnisse von zwei unterschiedlichen bildgebenden Verfahren für drei ausgewählte, vermutlich funktionale Polymorphismen im DRD2-Gen bei 210 gesunden Kontrollprobanden und 39 schizophrenen Patienten untersucht. Auf der Basis der vorhandenen Literatur hypothetisierten wir Risikoallele für die jeweiligen Polymorphismen: Das A-Allel von DRD2 TAQ1A scheint mit einer verminderten striatalen Rezeptordichte verknüpft zu sein. Das Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del wird mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, wogegen allerdings das Deletionsallel wiederholt mit niedrigerer striataler Rezeptordichte assoziiert wurde. Bei DRD2 rs1076560 scheint das T-Allel für defizitäre Performance bei Arbeitsgedächtnis-Tests verantwortlich zu sein. Zudem wurde hier eine geringere Expression der kurzen Splicevariante D2S des Rezeptors nachgewiesen und dies mit verminderter präfrontaler Aktivität assoziiert. Gemeinsam ist allen Risikoallelen eine Prädisposition für Suchterkrankungen. Unser Ziel war es, diese Risikokonstellationen in unseren Untersuchungen zu replizieren. Das Fehlermonitoring und seine Korrelate Error-related negativity (ERN) und Error-related positivity (PE) wurden in einer EEG-Studie untersucht, in der sich 170 Probanden einem sog. Eriksen-Flanker-Task unterzogen. Eine Stichprobe von 39 Patienten mit schizophrenen Psychosen und eine gesunde Kontrollgruppe (n=40) unterzogen sich dem N-Back-Task zur Testung des Arbeitsgedächtnisses. Zusätzlich wurden dabei in einer funktionellen NIRS-Untersuchung Messwerte für oxygeniertes und deoxygeniertes Hämoglobin zur Erfassung der cerebralen Aktivität ermittelt. Wir gingen von der Hypothese aus, dass die Träger der Risikoallele Defizite bei den kognitiven Aufgaben zeigen und sich zusätzlich Veränderungen der Gehirnaktivität nachweisen lassen, die auf Basis der Theorie der neurovaskulären Kopplung als reduzierte Aktivierung interpretiert werden können. Leider konnten die meisten der Hypothesen nicht bestätigt werden. Für DRD2 TAQ1A konnte in der NIRS-Messung lediglich für die Deoxygenierung eine geringere cerebrale Aktivität bei Vorliegen des Risikoallels festgestellt werden, dies allerdings nur rechtsseitig und in der Patientengruppe. Für das Fehlermonitoring konnten keine signifikanten Ergebnisse ermittelt werden. Beim Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del (rs1799732) fanden wir eine Verringerung der ERN spezifisch bei fehlerhaften Antworten, sowie zusätzlich stärkere Ausprägungen der Persönlichkeitseigenschaft Neurotizismus bei den Risikoallelträgern. Wir werteten vor allem Erstes als möglicherweise prädisponierend für schizophrene Psychosen bzw. Alkoholabhängigkeit und konnten hier also teilweise unsere Hypothesen bestätigen. Die Auswertung der Daten der NIRS-Messung für den rs1799732 erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Bei DRD2 rs1076560 erreichte die Risikogruppe im N-Back-Test entgegen unserer Erwartung sogar ein besseres Leistungsniveau. Mittels bildgebenden Verfahren zeigten sich keine Gruppenunterschiede. Auch die EEG-Studie erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Die Ergebnisse werden auch unter dem Aspekt der Prädisposition zu Abhängigkeitserkrankungen diskutiert, die für alle drei Polymorphismen zu bestehen scheint. Die von uns gewählte Zuordnung der Risikoallele wurde kritisch bewertet. Für die Inkonsistenz der Befunde wurde eine direkte regulatorische Verknüpfung von TAQ1A mit der striatalen Rezeptordichte diskutiert. Zusätzlich wurde mit dem Hinweis auf eine Assoziation mit ANKK1 und ihrem regulatorischem Einfluss auf den NF-κB-Signalweg ein mögliches zukünftiges Erklärungsmodell aufgezeigt. Auch ein durch rs1076560 vermittelter Zusammenhang einer gesteigerten Expression der kurzen Splicevariante D2S mit höherer striataler Aktivität wurde in Frage gestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedeutung des dopaminergen Systems und insbesondere des Dopaminrezeptors D2 für die kognitive Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und damit auch die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen unzweifelhaft bleibt. Jedoch implizieren einige der Ergebnisse komplexere Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp. Anscheinend sind die untersuchten Polymorphismen im DRD2-Gen nicht ausreichend, um Defizite im Fehlermonitoring und Arbeitsgedächtnis zu erklären. Die kombinierte Untersuchung mit anderen Risikogenvarianten im dopaminergen System scheint daher vielversprechender zu sein als eine isolierte Betrachtung von DRD2.
Die Idee dieser Studie war es, die Modulation der Emotionsverarbeitung mittels transkranieller Gleichstrom-Stimulation nachzuweisen. Dieser Effekt wurde in anderen Studien bereits gezeigt. In diesem Versuch wurde der emotionsabhängige acoustic-Startle-Reflex als Messindikator für modulierte Emotionsverarbeitung eingesetzt. Wir konnten den Effekt der emotionsabhängigen Startle-Reflex Modulierung replizieren und unsere Messmethodik validieren.
Entgegen der Hypothese dieser Studie, konnten – bezogen auf die Gesamtpopulation - keine Effekte der tDCS auf die Verarbeitung emotionalrelevanter Bilder gezeigt werden. Da Emotionsverarbeitung stattgefunden hat, wie durch die emotionsabhängige Modulierung des acoustic-Startle-Reflexes gezeigt wurde, kann der fehlende Effekt nicht auf fehlende emotionale Triggerkraft der Bilder zurückgeführt werden.
Umso interessanter ist die Beobachtung, dass die Versuchspersonen mit erhöhter Angstsensitivität signifikant anders auf die tDCS reagierten, als diejenigen mit niedriger Angstsensitivität. Sie zeigten signifikant verringerte acoustic-Startle-Reflex Amplituden, was gemäß dem sog. Motivational Priming bedeutet, dass sie eine herabgesetzte aversive Grundstimmung, bzw. eine gehobene Befindlichkeit verspürt haben könnten. Der Effekt schien durch die bilaterale, links-kathodale/rechts-anodale Stimulation des DLPFC bedingt zu sein.
Angstsensitivität umschreibt die Ausprägung der Angst vor Veränderungen (körperlich, sozial, kognitiv), welche mit dem realen Erleben der Emotion Angst einhergehen können und wird als Risikofaktor für das Entstehen vieler Angsterkrankungen, speziell der Panikstörungen verstanden. In mehreren Studien wurden mediale Anteile des Präfrontalen Cortex, im Besonderen der dorsomediale Präfrontale Cortex (DMPFC) und der anteriore cinguläre Cortex (ACC) als u.a. für Angstsensitivität kodierende neuronale Korrelate isoliert.
Als in Frage kommende Ursache für den tDCS-Effekt wird die Modulierung des DMPFC und des benachbarten ACC diskutiert. Unterstützung für die vermutlich über das eigentlich anvisierte Areal des DLPFC hinausgehenden tDCS-induzierten Effekte, geben Bildgebungsstudien, in welchen bei bilateraler Stimulierung des DLPFC Aktivitätsveränderungen in weiter medial gelegenen Teilen des PFC nachgewiesen werden konnten.
Das Ergebnis, welches mit einer relativ kleinen Stichprobe klinisch gesunder Personen gewonnen wurde, lädt dazu ein, die gleiche Untersuchung mit einem größeren Kollektiv von Angstsensitiven durchzuführen. Eine begleitend durchzuführende funktionelle Bildgebung könnte Aufschluss über die bei bilateraler tDCS des DLPFC tatsächlich stimulierten Hirnareale geben.
Serotonin (5-HT) is an important modulator of many physiological, behavioural and developmental processes and it plays an important role in stress coping reactions. Anxiety disorders and depression are stress-related disorders and they are associated with a malfunction of the 5-HT system, in which the 5-HT transporter (5-HTT) plays an important role. 5-Htt knockout (KO) mice represent an artificially hyperserotonergic environment, show an increased anxiety-like behaviour and seem to be a good model to investigate the role of the 5-HT system concerning stress reactions and anxiety disorders. As synaptic proteins (SPs) seem to be involved in stress reactions, the effect of acute immobilization stress on the expression of the three SPs Synaptotagmin (Syt) I, Syt IV and Syntaxin (Stx) 1A was studied in the 5-Htt KO mouse model as well as the expression of the two immediate early genes (IEGs) FBJ osteosarcoma oncogene (c-Fos) and fos-like antigen 2 (Fra-2). Additionally, the expression of the corticotrophin releasing hormone (CRH) and its two receptors CRHR1 and CRHR2 was investigated as part of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) stress system. Based on gender- and genotype-dependent differences in corticosterone levels, expression differences in the brain were investigated by performing a quantitative real time-PCR study using primer pairs specific for these SPs and for the IEGs c-Fos and Fra-2 in five different brain regions in 5-Htt KO and 5-Htt wild-type (WT) mice. Mainly gender-dependent differences could be found and weaker stress effects on the expression of SPs could be demonstrated. Regarding the expression of IEGs, stress-, gender- and genotype-dependent differences were found mainly in the hypothalamus. Also in the hypothalamus, gender effects were found concerning the expression of CRH and its both receptors. Additionally, in a second study, male 5-Htt WT and male 5-Htt deficient mice were subjected to a resident-intruder-paradigm which stresses the animals through a loser experience. The morphological changes of neurons were subsequently analyzed in Golgi-Cox-stained sections of limbic brain areas in stressed and unstressed animals of both genotypes using the computer-based microscopy system Neurolucida (Microbrightfield, Inc.). While no differences concerning dendritic length, branching patterns and spine density were found in the hippocampus and no differences concerning dendritic length and branching patterns could be shown in the cingulate cortex (CG), pyramidal neurons in the infralimbic cortex (IL) of stressed 5-Htt WT mice displayed longer dendrites compared to unstressed 5-Htt WT mice. The results indicate that, although in this model drastic alterations of neuronal morphology are absent, subtle changes can be found in specific brain areas involved in stress- and anxiety-related behaviour which may represent neural substrates underlying behavioural phenomena.
Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss psychosozialer Belastungsfaktoren auf den Verlauf einer Stammzelltransplantation zu untersuchen. Die primäre Fragestellung war, ob sich das Vorliegen einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) auf die Dauer der Immunrekonstitution, gemessen an der Aplasiezeit, auswirkt. Der Untersuchung liegen Daten aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg zugrunde, die im Rahmen einer monozentrischen Querschnittsstudie erhoben wurden. An der Studie nahmen 50 Patienten mit der Diagnose eines Multiplen Myeloms teil, die am Tag ihrer ersten autologen Stammzelltransplantation befragt wurden. Anhand von Fragebögen konnten die Patienten Angaben zu ihrer individuellen psychischen Belastung machen. Für die statistische Auswertung wurden die Angaben aus dem NCCN-Distress-Thermometer und dem PCL-C ausgewertet.
Ziel der vorgelegten Untersuchung war die Klärung der Frage, ob Patienten die dauerhaft auf eine Nierenersatztherapie angewiesen sind und Pschopharmaka einnehmen, im besonderen Maße von regelmäßigen Spiegelmessungen der Psychopharmaka zur Therapieoptimierung profitieren können. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass dies der Fall ist, aufgrund der zahlreichen Komorbiditäten, der hohen Komedikation sowie der gemessenen Blutspiegel. Ferner sollte versucht werden die Frage zu klären, ob der Hämodialyseprozess relevant Psychopharmaka aus dem Blut eliminiert. Hierfür findet sích in unserer Untersuchung kein Hinweis.
Es wurden insgesamt sieben Gallozyanin-gefärbte Schnittserien durch die rechte oder linke Hemisphäre von zwei Kontrollfällen (männlich, 28 Jahre, rechte Hemisphäre, weiblich, 65 Jahre, linke Hemisphäre), einem Fall mit Megalenzephalie (männlich, 48 Jahre, linke Hemisphäre), einem Fall von M. Little (65 Jahre, männlich, linke Hemisphäre), einem Fall von Alzheimerscher Krankheit (85 Jahre, weiblich, linke Hemisphäre) und einem Fall mit Huntingtonscher Krankheit (männlich, 49 Jahre, beide Hemisphären) verwendet. Die zentralen Anteile der Hemisphären mit den kompletten Schnittserien durch Thalami und Corpora striata wurden mit einer digitalen Kamera in Nahaufnahmetechnik aufgenommen, mit einem kommerziellen Bildbearbeitungs-programm (Adobe Photoshop 6.0®) aufbereitet und die derart aufbereiteten Bilder am Computer mit einer Computer gestützten 3D-Rekonstruktionssoftware (Amira®) verar-beitet. Ein wesentlicher Schritt in der Bearbeitung besteht in der Abgrenzung von Thalamus und Striatum von den benachbarten Strukturen. Die hohe Schnittdicke von 440 µm erleichterte dabei die zytoarchitektonische Abgrenzung beider Kerngebiete. Anders als erwartet unterliegen auch Serienschnitte mit einer Dicke von 440 µm Schrumpfungsartefakten, die nicht immer auf den ersten Blick erkennbar sind. Aus diesem Grund beschränken sich die 3D-Rekonstruktionen nicht auf das manuelle Abgrenzen von Strukturen. Vielmehr müssen alle Schnitte sorgfältig den Koordinaten des Raumes angepasst, hintereinander in der z-Achse angeordnet und bei Bedarf gedreht und verschoben werden. Die Rekonstruktionssoftware bietet für diese Prozedur eine halbautomatische Unterstützung. Einzelne stark verformte Schnitte mussten aber dennoch teilweise aufwändig der Serie angepasst werden. Amira® bietet vielseitige Möglichkeiten in der Darstellung der räumlich rekonstruierten Schnitte. Durch Interpolation werden die Rohdaten zum Teil stark verändert und die ursprünglich kantigen und eckigen Formen zunehmend geglättet. Diese Glättung ist der Erfahrung/Willkür des Untersuchers anheim gestellt und folglich werden die Grenzen zwischen einer realistischen 3D-Rekonstruktion und einer Fiktion fließend. Neben 3D-Rekonstruktionen lassen sich mit Amira auch die Volumina von Striatum und Thalamus berechnen. Diese Daten wurden mit den stereologisch bestimmten Kernvolumina und Nervenzellzahlen verglichen. Grundsätzlich liegen die mit Amira erhobenen Volumenwerte zwischen 1,4 und 6,65% unter den stereologisch geschätzten Werten. Diese Diskrepanz ist bei der bekannten biologischen Variabilität des menschlichen ZNS akzeptabel und im Vergleich mit Literaturangaben und -abbildungen dürften Form und Größe der rekonstruierten Thalami und Corpora striata der Wirklichkeit weitgehend entsprechen. Die Nervenzellzahlen schwanken dabei in einem weiten Bereich zwischen rund 71 Millionen im Striatum bei Megalenzephalie und weniger als 7 Millionen bei Chorea Huntington. Im Thalamus liegt die Nervenzellzahl zwischen rund 18 Millionen (Kontrollfall) und etwas mehr als 6 Millionen bei dem untersuchten Fall mit M. Little. Berücksichtigt man die vielfältigen physiologischen Verbindungen zwischen Thalamus und Striatum, so lassen die Schwankungen in den Nervenzellzahlen auf komplexe Interaktionen und Defizite bei den untersuchten Fällen schließen. Im Ergebnis unerwartet ist die weitgehende Konstanz in Form und Aussehen von Thalamus und Striatum im Endstadium von Alzheimerscher Demenz und bei einem Fall von M. Little. Offensichtlich stehen globale Atrophie- bzw. Degenerationsprozesse bei der Alzheimerschen Krankheit im Vordergrund mit der Folge, dass Thalamus und Striatum trotz deutlicher Nervenzellausfälle bei erhöhter Zahl von Gliazellen insgesamt nur wenig kleiner werden. Allerdings tat sich bei dem Fall mit M. Alzheimer an der Ventralseite des Thalamus eine Rinne auf, die bei den anderen untersuchten Fällen nicht gefunden und deren Ursache nicht geklärt werden konnte. Dramatisch erschienen die Größen- und Formveränderung des Striatum beim Chorea-Huntington-Fall. Nervenzell- und Gliazellausfälle im Striatum bei Chorea Huntington dürften die ausgeprägten makroskopischen Veränderungen erklären. Die Kombination von Serienschnitttechnik mit hoher Schnittdicke und einer Computer gestützten 3D-Rekonstruktion bietet bisher nie da gewesene und faszinierende Aspekte vom Bau des menschlichen ZNS. Nach Import in spezielle Computersoftware zur Animation von 3D-Modellen eröffnen die 3D-Rekonstruktionen auch neue Aspekte in der Präsentation der vermuteten Funktionsweise des ZNS. Dabei sollte aber in Anbetracht der komplexen methodischen Faktoren immer eine kritische Distanz zu vielfältigen Darstellungsformen am Bildschirm gewahrt bleiben.
Bereits in vorausgegangenen Studien konnte nachgewiesen werden, dass das Stathmin-Gen eine entscheidende Rolle im Hinblick auf erlernte und angeborene Angstreaktionen spielt. So konnte Frau Dr. Julia Katharina Heupel in ihrer Arbeit aus dem Jahr 2013 eine Assoziation eines (TAA)n-Polymorphismus, welcher sich ca. 2 kb upstream des ersten Exons des Stathmin-Gens und ca. 4 kb upstream des Translationsstarts befindet, mit Cluster-C-Persönlichkeitsstörungen belegen.
Sie vermutete, dass eine Hochregulation der Expression des Stathmin-Gens ein Risikofaktor für die Entstehung von Cluster C Persönlichkeitsstörungen darstellen könnte.
Da sich der beschriebene Polymorphismus in der Promotor-Region des Stathmin-Gens befindet, ist eine allelspezifische Auswirkung auf die Genexpression vorstellbar. Um diese Vermutung zu stützen, wurde in dieser Arbeit die Auswirkung zweier Allele des STR-Polymorphismus im Bereich der Promotorregion des Stathmin-Gens im Hinblick auf die Promotoraktivität untersucht.
Hierzu wurde die zu untersuchende Sequenz zunächst mittels Polymerase-Ketten-Reaktion vervielfältigt und anschließend in einen pGL4.23.Vektor kloniert.
Im Anschluss daran erfolgte die Untersuchung der Promotoraktivität mittels eines Luciferase-Assays in der humanen Neuroblastomzelllinie SH-SY5Y.
Nach statischer Auswertung der Messreihen zeigte sich eine signifikant höhere Luciferase-Aktivität des STR-Polymorphismus (TAA)12 im Vergleich zu dem STR-Polymorphismus (TAA)13.
Hierdurch kann von einer höheren Promotoraktivität bei dem Genotyp (TAA)12 gegenüber dem Genotyp (TAA)13 ausgegangen werden.
Zusammenfassend unterstützen die Ergebnisse dieser Arbeit die These, dass es sich bei dem Stathmin-Gen um ein Suszeptibilitätsgen für die Entstehung von Cluster C Persönlichkeitsstörungen handeln könnte.
Der präfrontale Kortex wird im Allgemeinen mit exekutiven Funktionen in Verbindung gebracht, die unter anderem Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition, Arbeitsgedächtnis oder die Erkennung und Bewertung neuartiger Reize beinhalten. Für die situationsgerechte Anpassung der verschiedenen Kontrollmechanismen ist in dieser Hirnregion, wie sich in zahlreichen Studien gezeigt hat, der Neurotransmitter Dopamin entscheidend. Dieser liegt, u.a. bedingt durch den Val108/158Met-Polymorphismus der Catechol-O-Methyl-Transferase, interindividuell in verschiedenem Ausmaß vor und sollte dadurch Unterschiede in präfrontalen Funktionen zwischen einzelnen Individuen maßgeblich beeinflussen. Ziel dieser Arbeit war es, diesen Einfluss mittels EEG und ereigniskorrelierten Potenzialen genauer zu bestimmen und zusätzlich herauszuarbeiten, welche kognitiven Prozesse genau durch den COMT-Genotyp beeinflusst werden. 60 gesunde Probanden absolvierten hierzu unter EEG-Ableitung eine Aufgabe mit variablem Aufmerksamkeitsbedarf. Es wurde zunächst der Zusammenhang zwischen den ereigniskorrelierten Potenzialen N200 und P300 mit präfrontalen Funktionen wie Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition und Konfliktdetektion bzw. –verarbeitung untersucht. Zusätzlich wurden sowohl das Verhalten als auch die elektrophysiologische Aktivität zwischen den sorgfältig gematchten Genotyp-Gruppen Val/Val, Val/Met und Met/Met (je 11 Probanden) verglichen. Es zeigte sich, dass die N200 v.a. durch eine Veränderung der Aufmerksamkeitsrichtung zwischen globalen und lokalen Stimuluseigenschaften beeinflusst wurde. Die P300 wurde dagegen sowohl von der Aufmerksamkeitsrichtung als auch der Konfliktstärke (lokale im Vergleich zu globalen Stimuluseigenschaften sowie erhöhter Konflikt mit vermehrter Beanspruchung von Aufmerksamkeitsressourcen) beeinflusst. Wir konnten keine Auswirkungen der COMT-Ausprägung auf die Performanz (Korrektheit und Reaktionsgeschwindigkeit) im VAC-Test feststellen. Die hirnelektrische Aktivität (N200 und P300) unterlag dagegen einem deutlichen Einfluss des COMT-Genotyps: Met-Allel-Homozygote zeigten ein effizienteres Arbeiten - es lag eine bessere Aktivierung des Kortex (höhere P300) sowie ein geringerer Bedarf an Inhibition bei gleicher Leistung wie bei Val-Allel-Trägern vor (niedrigere N200- Amplitude). Es zeigte sich zudem bei den Met-Allel-Homozygoten kaum Variabilität der Hirnaktivierung über alle Schwierigkeitsstufen hinweg, was möglicherweise Ausdruck einer geringeren kognitiven Flexibilität im Vergleich zu Val-Allel-Trägern ist.