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Economic, academic or artistic cooperation among actors of different countries or disciplines offers numerous new perspectives, but it also confronts the ones profiting from it with several challenges. First, identity has to be firmly established, which requires intercultural skills, such as role-distance, empathy and tolerance for ambiguities. Secondly, a third space is required in which meaning can be newly negotiated to make the partnership succeed. This paper proposes that even within one and the same language-group, one can speak of intercultural communication. A particular collaboration between Portuguese-speaking comic artists will be introduced, raising questions of the conditions necessary to make such a cooperation work. Answers will be provided according to the decisions the artists made in their publications.
Das Gen CLEC16A ist mit der Autoimmunerkrankung Typ-1-Diabetes assoziiert. NOD-Mäuse mit einem Clec16a-KD sind vor der Entwicklung von Diabetes geschützt, der entscheidende Wirkungsort für Clec16a sind dabei TECs. Im Rahmen zentraler Toleranz präsentieren TECs CD4+ Thymozyten Selbstantigene auf MHC II-Komplexen. Autophagie ist ein Zellprozess, der in TECs MHC II-Komplexen Selbstantigene zuführt und so für die Entwicklung zentraler Toleranz essentiell ist. Das Ortholog von CLEC16A, ema, fördert die Bildung von Autophagosomen. So wurde vermutet, dass CLEC16A ein Suszeptibilitätsgen für Typ-1-Diabetes ist, weil es Autophagie in TECs und somit deren MHC II-Beladung verändert. Die vorliegende Arbeit schaltete CLEC16A in einer humanen Zelllinie durch RNAi aus und untersuchte die autophagische Aktivität dieser Zellen. Außerdem untersuchte sie die Autophagie von TECs aus NOD-Clec16a-KD-Mäusen. Die Beurteilung erfolgte morphologisch durch Immunzytochemie bzw. -histochemie und funktionell durch Immunoblots. Es wurde gezeigt, dass der KD von CLEC16A in vitro und in vivo Autophagie funktionell beeinträchtigt. Damit liefert die vorliegende Arbeit zusammen mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe Kissler einen möglichen Erklärungsansatz, warum CLEC16A ein mit Typ-1-Diabetes assoziiertes Gen ist. CLEC16A fördert Autophagie in TECs, was die Selbstantigen-Beladung von MHC II-Komplexen verändert. Selbstreaktive CD4+ Thymozyten führen so zum Verlust zentraler Toleranz und der Entwicklung von Typ-1-Diabetes. Weitere Untersuchungen sind jedoch notwendig, um diese Hypothese zu bekräftigen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Lewis-Basizität von Carbonylkomplexen der Gruppe 8 durchgeführt. Hierzu wurde eine Reihe von Komplexen mit GaCl3 als Lewis-Säure zu den entsprechenden Lewis-Addukten umgesetzt. Durch Analyse der experimentell ermittelten spektroskopischen und strukturellen Parameter sowie auf der Basis von Transferexperimenten wurde die relative Lewis-Basizität dieser Verbindungen zueinander bestimmt.
Durch Umsetzung von Eisenpenta-, -tetra- und -tricarbonylkomplexen mit den sterisch anspruchslosen Liganden PMe3, IMe und CNtBu mit der Lewis-Säure GaCl3 wurde eine Serie von GaCl3-Addukten dargestellt und diese durch NMR- und IR-Spektroskopie sowie Röntgenstruktur- und Elementaranalyse vollständig charakterisiert.
Während die Eisentetracarbonyladdukte 36-38 die gleiche cis-Geometrie aufweisen ist die Adduktbildung bei den Eisentricarbonylen 43-45 mit Konformationsänderungen in den Addukten 46, 48 und 49 verbunden. Hierbei zeigen die GaCl3-Addukte 46, 48 und 49 drei unterschiedliche Geometrien. Vergleicht man die Fe-Ga-Bindungslängen beziehungsweise die Winkelsummen der ClGa-Cl-Winkel, so zeichnet sich ein Trend für die Lewis-Basizität in Abhängigkeit von der Natur der σ-Donorliganden ab. Demnach weisen die IMe-substituierten Eisencarbonyle im Vergleich zu den PMe3- beziehungsweise tBuNC-substituierten Analoga die höchste Lewis-Basizität auf. Zudem konnte belegt werden, dass die Lewis-Basizität auch durch die Anzahl an σ-Donorliganden im Komplex erhöht wird.
Die schrittweise Erhöhung des sterischen Anspruchs der Liganden in den Eisencarbonylen erschwert die Adduktbildung und äußert sich auch in der trans-ständigen Anordnung der Lewis-Säure. Die Gegenwart von zwei sterisch anspruchsvollen Liganden verhindert indes die Adduktbildung mit GaCl3 und es kommt zu einer Disproportionierung der Lewis-Säure in eine kationische [GaCl2]+-Einheit, welche an das Eisenzentrum koordiniert und eine anionische [GaCl4]--Einheit, die als Gegenion fungiert.
Neben dem elektronischen und sterischen Einfluss der Liganden auf die Lewis-Basizität und die Adduktbildung in Eisencarbonylen wurde auch der Einfluss des Zentralatoms untersucht. Hierzu wurden analoge Ruthenium- und Osmiumcarbonyle dargestellt und mit der Lewis-Säure GaCl3 umgesetzt. Hierbei wurde die Ligandensphäre im Vergleich zu den Eisencarbonylen nicht verändert.
Um die M-Ga-Bindungsabstände untereinander vergleichen zu können, wurde aufgrund der unterschiedlichen Kovalenzradien der Zentralmetalle der relative Abstand (drel) herangezogen, wodurch die relativen Lewis-Basizitäten abgeschätzt werden konnten. Hierbei konnte der gleiche Trend wie bei den Eisencarbonyladdukten beobachtet werden, dass mit steigender Anzahl an σ-Donorliganden die Lewis-Basizität erhöht wird. Weiterhin liegt aufgrund der kleineren drel-Werte die Vermutung nahe, dass sowohl Ruthenium-, als auch Osmiumcarbonyle Lewis-basischer sind als die entsprechenden Eisencarbonyle.
Diese Befunde wurden weiterhin durch Transferexperimente untermauert. Hierzu wurden verschiedene GaCl3-Addukte mit Carbonylkomplexen in CD2Cl2 umgesetzt und eine eventuelle Übertragung der Lewis-Säure GaCl3 NMR-spektroskopisch verfolgt. Hierdurch konnte gezeigt werden, dass die Lewis-Säure GaCl3 jeweils erfolgreich auf die Komplexe mit der höheren Anzahl an σ-Donorliganden übertragen wird, was deren höhere Lewis-Basizität belegt. Zudem konnte bestätigt werden, dass Ruthenium- und Osmiumcarbonyle Lewis-basischer als die analogen Eisencarbonyle sind, zwischen Ruthenium und Osmium bei gleicher Ligandensphäre jedoch kaum Unterschiede in der Lewis-Basizität vorgefunden werden. Zusätzlich wurden auch ausgewählte Gruppe 8-Carbonyladdukte mit dem literaturbekannten Platinkomplex [(Cy3P)2Pt] (7) umgesetzt. Hierbei wurde in allen Fällen ein Transfer von GaCl3 auf die Platinverbindung beobachtet, welche demnach die stärkste Lewis-Base in dieser Studie darstellt.
Neben einkernigen GaCl3-Addukten wurden auch dinukleare Gruppe 8-Carbonyle dargestellt. Hierzu wurde anstelle von GaCl3 die Lewis-Säure Ag+ eingesetzt, was zur Bildung der zweikernigen Addukte 83-86 führte. Hierdurch konnte gezeigt werden, dass neben den Hauptgruppenmetallen wie Gallium auch Gruppe 8-Addukte mit Übergangsmetallen zugänglich sind.
Des Weiteren konnten die zweikernigen Komplexe 87-89 mit chelatisierenden beziehungsweise verbrückenden Liganden dargestellt und deren Reaktivität gegenüber GaCl3 untersucht werden. Der Unterschied zwischen diesen beiden Ligandenarten besteht darin, dass der M-M-Abstand bei Verwendung von chelatisierender Liganden eher gering ist, weshalb hier immer noch M-M-Wechselwirkungen möglich sind, während diese bei Verwendung eines Brückenliganden verhindert werden.
Ausgewählte Gruppe 8-Carbonyle wurden auch in Bezug auf ihre katalytische Aktivität in der Hydrosilylierung von Benzaldehyd (90) mit Phenylsilan (91) untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass NHC-substituierte Carbonylkomplexe einen höheren Umsatz ermöglichen als Phosphan- oder Isocyanid-substituierte Verbindungen. Zudem wurde deutlich, dass die analogen Ruthenium- und Osmiumcarbonyle eine wesentlich geringere Aktivität bei der Hydrosilylierung aufweisen als die Eisenanaloga, trotz einer höheren Lewis-Basizität.
Abschließend konnten Halogenidabstraktionsreaktionen exemplarisch an den GaCl3-Addukten 46, 66 und 76 durch Umsetzung mit GaCl3 demonstriert werden, wodurch die kationischen dimeren Komplexe 104-106 erhalten wurden. In diesen Komplexen sind formal zwei [(Me3P)2(OC)3M-GaCl2]+-Einheiten durch Ga-Cl-Wechselwirkungen miteinander verbrückt. Im Gegensatz dazu führte die Umsetzung von 46, 66 und 76 mit Na[BArCl4] (101) zu keiner Chloridabstraktion. Stattdessen konnte eine Verbrückung zweier GaCl3-Adduktfragmente durch zwei Natriumkationen beobachtet werden.
God as King is one of the metaphors that have been handed down in the biblical literature for centuries. In the Hellenistic period talk about God as king again undergoes a change that is the conse-quence of the Hellenistic kingdom as it evolved in its specific form after the death of Alexander. The conceptual implications of the Hellenistic kingdom for talk about God is shown by reference to the epithets: the king as ἐπιφανής (»Epiphanes«), as σωτήρ (»Savior«), as εὐεργέτης (»benefactor«) and as κτίστης (»Founder«). How those epithets have affected talk of God as king is demonstrated by reference to the original Greek writings of the LXX and connected with the question of God as παντοκράτωρ (»pantocrator«).
In der mehr als einhundertjährigen Debatte über die Gründe und die Verantwortung für den Ausbruch des Ersten Weltkrieges blieb ein wesentlicher Faktor bislang unberücksichtigt: die französische Detailkenntnis des Schlieffenplans. Der Beitrag entwickelt die These, dass dieses Wissen um das seit 1913 alternativlose militärische Vorgehen des Deutschen Reiches sowie die sich hieraus ergebenden Handlungszwänge für Berlin zum Kompassbuch der Außen- und Militärpolitik Frankreichs vor dem Kriegsbeginn wurde. Als Ministerpräsident und als Staatspräsident verfolgte Poincaré eine Kriegsvorbereitungs- und Erpressungspolitik gegenüber Berlin. Sie sollte nicht nur die Sicherheit Frankreichs vor Deutschland verbürgen. Ihr Ziel und ihre Perspektive waren vielmehr die einer Revanche für 1870/71, um, analog zu Bismarcks Vorgehen in der „Hohenzollernkrise“, die Berliner Reichsleitung in eine Situation zu manövrieren, in der sich diese zur Flucht nach vorne in die Kriegsauslösung entschloss. Deshalb wurde die Entente Cordiale mit England zu einem de facto-Militärbündnis ausgebaut; deshalb agierte Poincaré als Geburtshelfer der Unterhandlungen für eine Marinekonvention zwischen London und Petersburg; und deshalb gab er der Pariser Balkanpolitik eine neue Ausrichtung, indem er die seit 1893/94 bestehende Beistandsautomatik gegenüber Rußland grundlegend modifizierte. Jetzt wurden die russischen Expansionsziele auf dem Balkan als handlungsleitendes Motiv der Pariser Politik adoptiert; jetzt wurde Petersburg angespornt, gegen Wien offensiv aufzutreten; jetzt bekamen die russischen Entscheidungsträger, anders als noch in der „bosnischen Annexionskrise“, die Versicherung uneingeschränkten französischen Beistands auf dem Balkan; und jetzt wurde mit Petersburg ein mit Anleihen unterfüttertes Kompensationsgeschäft abgeschlossen, das sich sowohl diplomatisch wie vor allem militärisch gegen Deutschland richtete und die Prämissen des Schlieffenplans zunehmend aushebelte. All diese Vorkehrungen dienten dazu, die Unzulänglichkeiten der eigenen militärstrategischen Aufstellung gemäß „Plan XVII“ auszubalancieren, die offene belgische Flanke abzudichten, die eminenten Bedenken der eigenen Generalität zu zerstreuen und Frankreich in einem Krieg an der Seite Russlands und Englands eine Siegchance zu verschaffen. Vor allem aber erfüllten sie den Zweck, Deutschland herauszufordern und unter enormen Handlungsdruck zu setzen. Die von Poincaré angeheizten Einkreisungsphobien in der deutschen Führungsspitze ebneten somit Berlin den Weg in die hochriskante und nicht beherrschbare Konfrontations- und Risikopolitik der „Julikrise“. Poincarés Kalkül erfüllt den Tatbestand einer indirekten Kriegsentfesselung.
Jährlich fordern Erkrankungen wie Malaria, Leishmaniose oder die Afrikanische Schlafkrankheit mehrere Millionen Todesopfer. Der Ursprung dieser Krankheiten liegt im tropischen Lebensraum der Vektoren, deren Ausbreitung durch hohe Bevölkerungsdichte, mangelnde hygienische Verhältnisse und Armut zusätzlich begünstigt werden. Die Resistenzbildung der Erreger auf bisherige Wirkstoffe und die hohen Kosten der Behandlungen stellen eine weitere Herausforderung dar. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die gefundene Aktivität der Tacrin-Derivate gegen Protozoen zu verbessern und die Wirkmechanismen zu untersuchen.
Zuerst wurde eine Substanzbibliothek aus monomeren und dimeren Tacrin-Derivaten aufgebaut. Die Synthese der Monomeren erfolgte durch die Kondensation von 2-Amino-benzonitrilen und Cyclohexanonen nach Niementowski.
Zur Dimerisierung wurden die entsprechenden 9-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroacridine mit Diaminoalkanen umgesetzt, da die Reaktion der synthetisierten Monomeren mit Dihalogenalkanen zu Nebenreaktionen führte. Um eine aussagekräftige Substanzbibliothek aufzubauen, wurden sowohl Substituenten im aromatischen Bereich (R1) und im gesättigten Bereich (R2) eingeführt, aber auch die Länge der Zwischenkette variiert (n). Alle Zielverbindungen wurden im Sonderforschungsbereich 630 („Erkennung, Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen gegen Infektions-krankheiten“) auf ihre antiprotozoale Aktivität gegenüber Plasmodium falciparum, Leishmania major und Trypanosoma brucei brucei, und auf zytotoxische Eigenschaften gegen die murine Makrophagen-Zelllinie J774.1 getestet.
Auffallend war, dass die dimeren Verbindungen um jeweils etwa eine Zehnerpotenz wirksamer sind als die Monomeren. Bemerkenswert ist, dass aus den Ergebnissen der monomeren Verbindungen noch Struktur-Wirkungsbeziehungen abgeleitet werden konnten, während der Substitution bei dimeren Verbindungen eine untergeordnete Rolle zukam und die Aktivität hauptsächlich durch die Kettenlänge verändert werden konnte. Aus der folgenden Übersicht wird deutlich, dass Tacrin-Derivate generell schlechter wirksam sind als die dimeren Verbindungen mit Hexylkette, und diese wiederum geringere Aktivitäten als die Verbindungen mit Nonylkette zeigen. Im Folgenden werden die Einzelprojekte vorgestellt:
1.) Plasmodium falciparum
Aus den Ergebnissen der In-vitro-Experimente der Monomeren lässt sich ableiten, dass Substituenten mit einem +M-Effekt im aromatischen Bereich und ein mittelkettiger Alkylsubstituent in Position 2 am effektivsten sind. Für dimere Verbindungen mit einer Hexylkette wurde eine verbesserte In-vitro-Aktivität gegenüber den Monomeren gefunden, die im nanomolaren Bereich liegt und mit der Wirksamkeit von Chloroquin vergleichbar ist. Mit den aktivsten Substanzen wurden anschließend die Wirkmechanismen von bekannten, strukturell verwandten Substanzen überprüft. Dabei konnte die Inhibition der β-Hämatin-Bildung (Chloroquin) sowie die Inhibition der plasmodialen Disulfid-Reduktasen (Mepacrin) ausgeschlossen werden. Erste Screening-Untersuchungen an Falcipain-2 ließen diese Cystein-Protease als mögliches Target vermuten. Die Bestimmung der IC50-Werte, die im Einklang mit den Ergebnissen aus den In-vitro-Experimenten standen, bestätigte diese Vermutung. Die Verbindung H8 zeigte mit einem IC50-Wert von 5.2 µM eine sehr gute Hemmwirkung an Falcipain-2. Auch im Vollzellassay zeigte sich diese Verbindung mit einem IC50-Wert von 20 nM (Selektivitätsindex 1250) als potenter Wirkstoff gegen Plasmodien. Mit dieser Verbindung konnte eine Leitstruktur für weitere Optimierung gefunden werden.
2.) Leishmania major
Für die monomeren Verbindungen zeichnet sich ab, dass Substituenten mit einem positiven mesomeren Effekt im aromatischen Bereich eine Aktivitätssteigerung in vitro herbeiführen, die nochmals durch Vergrößerung der Substituenten in Position 2 erhöht werden kann. Die beste Aktivität wurde bei Verbindung A16 mit einem IC50-Wert von 5.7 µM gefunden, die meisten monomeren Verbindungen liegen jedoch im zweistelligen mikromolaren Bereich. Bei Betrachtung der IC50-Werte der dimeren Verbindungen fällt auf, dass die Aktivität auch hier weniger durch die Substituenten als durch die Kettenlänge gesteuert wird. Die Verbindungen mit einer Hexylkette liegen teilweise im einstelligen, teilweise im zweistelligen mikromolaren Bereich. Die entsprechenden dimeren Verbindungen mit einer Zwischenkette von neun Methyleneinheiten liegen alle im Bereich von 2 - 10 µM, wobei sich aus den Substitutionsmustern kein eindeutiger Trend abzeichnet. Obwohl dies auf unspezifische Wirkmechanismen hindeutet, wurde aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit zu dimeren Acridinderivaten die Hemmwirkung gegen die Leishmania infantum Trypanothion-Reduktase untersucht und zeigte eine Hemmung dieser Reduktase. Durch weitere kinetische Untersuchungen der potentesten Verbindung C8 konnte diese als parabolisch-kompetitiver Inhibitor klassifiziert werden.
3.) Trypanosoma brucei brucei und Trypanosoma cruzi
Für die Hemmung des Wachstums der Trypanosomen wurden in der Reihe der monomeren Verbindungen ein Propylsubstituent in Position 2 und ein Chlorsubstituent in Position 7 als geeignetes Substitutionsmuster identifiziert. Die IC50-Werte der dimeren Verbindungen liegen im submikromoalren Bereich. Aber auch hier ist der Trend zu erkennen, dass die Substanzen mit der längeren Zwischenkette von neun Methyleneinheiten geringfügig aktiver sind als diejenigen mit einem Spacer von sechs Methyleneinheiten. Die potentesten Verbindungen sind allerdings die unsubstituierte Verbindung C8 und C9 mit IC50-Werten von 130 nM bzw. 120 nM. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass auch hier die Substitution des Grundgerüsts weniger auf die Aktivität auswirkt als die Verlängerung des Linkers. Des Weiteren wurden die Hemmeigenschaften der dimeren Tacrinverbindungen an der trypanosomalen Cystein-Protease Rhodesain untersucht und die Aktivität durch niedrige mikromolare IC50-Werte bestätigt. Weitere Untersuchungsergebnisse bezüglich des Hemmmechanismus liegen zu diesem Zeitpunkt nicht vor. Des Weiteren konnte Verbindung C8 als äußert potenter, kompetitiver Inhibitor der Tryanothion-Reduktase identifiziert werden. Bemerkenswert dabei ist, dass das humane Analogon zur Trypanothion-Reduktase, die Glutathion-Reduktase, nicht gehemmt wird.
KALLIMACHOS baut an der Universitätsbibliothek Würzburg ein Digital-Humanitites-Zentrum mit den Arbeitsschwerpunkten OCR, digitale Edition, Textmining und quantitative Analyse auf. Das Zentrum bietet eine technische und soziale Infrastruktur, die Geisteswissenschaftler bei der Beantwortung von Forschungsfragen unterstützt und innovative Werkzeuge, Methoden, prototypische Arbeitsabläufe und Dienste entwickelt. In sechs Beispielprojekten aus Papyrologie, Geschichte, Philologie, Philosophie und Pädagogik werden die Neuentwicklungen erprobt, die Fruchtbarkeit der neuen Verfahren vermittelt und Bausteine für ein künftiges Forschungsdatenmanagement geschaffen. Das BMBF unterstützt den Aufbau des Zentrums bis Ende 2017 im Rahmen der Förderlinie „eHumanities“.
Das Raf kinase inhibitor protein (RKIP) ist ein Kinaseregulator, der im Herzen eine Präferenz für die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2) zeigt. Die Regulation erfolgt durch direkte Interaktion beider Proteine, wird durch eine PKC-Phosphorylierung an Serin 153 des RKIP induziert und inhibiert die GRK2-vermittelte Phosphorylierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Die GRK2 desensitiviert GPCR und eine Hemmung der GRK2-Aktivität wirkt sich so positiv auf die Ansprechbarkeit von GPCR aus. Die \textbeta-adrenergen Rezeptoren (\textbeta AR) sind im Herzen maßgeblich an der Regulation der kardialen Kontraktilität beteiligt. Erste Zusammenhänge zwischen der RKIP-Expression und der kontraktilen Antwort von Kardiomyozyten wurden bereits in einer früheren Arbeit untersucht und bestätigt. Sie begründen die Fragestellung nach Effekten einer verstärkten RKIP-Expression auf \textbeta-adrenerge Rezeptorsignale, Herzfunktion und die Entwicklung der Herzinsuffizienz.
Im Rahmen dieses Projektes konnten die Effekte des RKIP auf \textbeta-adrenerge Signalwege detaillierter beschrieben werden. Dabei erwies sich die inhibitorische Funktion auf die GRK2 als rezeptorspezifisch ohne Einfluss auf zytosolische Angriffspunkte der GRK2 zu nehmen. Verstärkte \textbeta-adrenerge Signale zeigten sich in neonatalen Kardiomyozyten an Hand der erhöhten cAMP-Level, PKA-Aktivität, sowie Kontraktionsrate und Relaxationsgeschwindigkeit nach \textbeta-adrenerger Stimulation. Im Einklang damit konnte eine erhöhte PKA- und CaMKII-Aktivität und eine positive Inotropie in transgenen Tieren, mit herzspezifischer Überexpression von RKIP, beobachtet werden. Durch Messung des Calcium-\textit{Cyclings} in Kardiomyozyten konnte der Phänotyp auf eine verbesserte Rückführung des Calciums, einer daraus resultierenden erhöhten Calciumbeladung des sarkoplasmatischen Retikulums und einem gesteigerten systolischen Calciumspiegel, zurückgeführt werden. Die Untersuchung der Phosphorylierung von Calciumkanälen, L-Typ-Calciumkanal und Ryanodin-Rezeptor 2, die den einwärtsgerichteten Calciumstrom vermitteln konnte ihre Beteiligung an der positiv inotropen Wirkung ausschließen.
Neben dem kontraktilen Phänotyp konnten zusätzliche protektive Effekte beobachtet werden. In Modellen, die eine chronische \textbeta-adrenerge Stimulation imitieren, bzw. eine Nachlasterhöhung induzieren konnte eine Verringerung der interstitiellen Fibrose und der damit assoziierten Marker, gezeigt werden. Mit Hilfe von \textit{in vivo} EKG-Messungen konnte die Neigung zur Ausbildung von Arrhythmien untersucht werden. Auch im Hinblick auf die Anzahl der Extrasystolen waren RKIP-transgene Tiere geschützt. Infolge der Untersuchung der Phänotypen in Deletionshintergründen der einzelnen \textbeta AR-Subtypen (\textbeta\textsubscript{1}AR, \textbeta\textsubscript{2}AR) konnte die positive Inotropie mit den spezifischen Signalwegen des \textbeta\textsubscript{1}AR assoziiert und die protektiven Effekte gegenüber den Umbauprozessen und der Arrhythmieneigung dem \textbeta\textsubscript{2}-adrenergen Signalen zugeschrieben werden. Zusätzlich bestätigt sich eine besondere Rolle der G\textalpha\textsubscript{i}-Kopplung des \textbeta\textsubscript{2}AR, durch die er einen hemmenden Einfluss auf die \textbeta\textsubscript{1}AR-Singale nehmen kann.
Die Untersuchung einiger Marker, die eine physiologische von einer pathologischen Hypertrophie unterscheiden, konnte das in den RKIP-transgenen Mäusen auftretende Wachstum der Kardiomyozyten als kompensatorische und physiologische Hypertrophie charakterisieren. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse auf eine ausgeglichene Aktivierung der beiden Rezeptoren hin, die sich gegenseitig regulieren und durch die Inhibition der GRK2 in ihrer Anregbarkeit erhalten bleiben. Mittels einer AAV9-vermittelten Gentherapie konnte das therapeutische Potential dieses Prinzips weiter bestätigt werden, da es die prominentesten Veränderungen während der Herzinsuffizienzentwicklung, wie die Verschlechterung der linksventrikulären Funktion, die Dilatation des linken Ventrikels, die Ausbildung von Lungenödemen und interstitieller Fibrose sowie die Expression von Herzinsuffizienz-assoziierten Genen, verhindern konnte. Auch konnten die Auswirkungen der Deletion des RKIP, die sich durch eine beschleunigte und gravierendere Herzinsuffizienzentwicklung auszeichnet, durch Reexpression von RKIP verhindert werden.
Diese Arbeit kann somit zeigen, dass das RKIP eine ausgeglichene Verstärkung von \textbeta-adrenergen Signalwegen verursacht, die positiv inotrop und gleichzeitig protektiv wirkt. Dieses Wirkprinzip könnte ferner eine Strategie zur Erhöhung der Kontraktilität in der Herzinsuffizienz darstellen, die entgegen etablierter Theorien auf der Stimulation beider \textbeta AR basiert.
Fragestellung:
Die Therapie von Knochendefekten kritischer Größe mit kompromittiertem Regenerationspotential, stellt ein schwerwiegendes Problem dar. Die Forschung auf dem Gebiet der Knochenheilung hat sich in jüngster Vergangenheit daher auf die Anwendung mesenchymaler Vorläuferzellen (MSZ) zur Stimulierung des Knochenwachstums konzentriert. In der vorliegenden Studie wurde in humanen MSZ eine Überexpression spezifischer Wachstumsfaktoren induziert mit dem Ziel, deren osteogenes Potential zu steigern.
Methodik:
MSZ wurden nach etablierten Protokollen expandiert. Durch adenovirale Transfektion wurde eine überexpression von grün fluoreszierendem Protein (GFP, Kontrolle), indian hedgehog (IHH), bone morphogenetic protein 2 (BMP-2) und IHH in Kombination mit BMP-2 induziert. Die MSZ wurden für 28 Tage mit osteogenem Differenzierungs- und Kontrollmedium kultiviert. Als weitere Kontrolle dienten native MSZ. Es wurden die Auswirkungen der jeweiligen genetischen Veränderungen auf die metabolische Aktivität (Alamar Blau), die Proliferation (Qubit dsDNA BR), die Aktivität des Enzyms alkalische Phosphatase (ALP)(p-Nitrophenylphosphat), die Mineralisierung (Alizarinrot S, Calcium O-Cresolphthalein) sowie auf die Expression charakteristischer Markergene untersucht (qRT-PCR).
Ergebnis:
In den ersten 72h nach Transfektion konnte eine leichte, im Vergleich zu nativen Zellen nicht signifikante Abnahme der metabolischen Aktivität in allen Gruppen beobachtet werden. Das Proliferationsverhalten transfizierter und nativer MSZ unterschied sich während des Untersuchungszeitraums nicht signifikant. Bei der Analyse der ALP-Aktivität zeigte sich ein typisches Rise-and-Fall Muster. Alle ost Gruppen wiesen sowohl im Assay als auch in der PCR eine signifikant höhere ALP-Aktivität auf. Die Überexpression von BMP-2 und IHH+BMP-2 bewirkte eine signifikant stärkere Mineralisierung an Tag 28. In der PCR zeigte sich für BMP-2 ost und IHH+BMP2 ost ein signifikanter Anstieg der Osteopontin und BMP-2 Expression über die Zeit. Zudem stieg bei allen ost Gruppen die Runx2 Expression bis Tag 21 an.
Schlussfolgerung:
Die virale Transfektion hatte keinen negativen Einfluss auf die metabolische Aktivität der Zellen oder deren Proliferationsverhalten. Die Überexpression von BMP-2 ohne oder in Kombination mit IHH führte zu einer vermehrten Produktion extrazellulärer Matrix und zu einer gesteigerten Genexpression osteogener Marker. Die virale Transfektion stellt daher eine vielversprechende Möglichkeit dar, das osteogene Potential von MSZ zu steigern.
Ernährungsprobleme haben eine hohe Prävalenz auf Palliativstationen und ihre Bedeutung für die Lebensqualität ist nicht zu unterschätzen. Die Behandlung wird im Rahmen der frühen palliativmedizinischen Betreuung wichtiger. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Screeningtools auf ihre Leistungsfähigkeit im Setting der Palliativstation überprüft, sowie der Bedarf und die Auswirkungen ernährungstherapeutischer Interventionen evaluiert. Im Zeitraum Mai 2011 bis Juli 2012 wurden 125 stationäre Patienten in die Studie eingeschlossen (46,9 % der in diesem Zeitraum stationär behandelten Patienten). Ernährungsstatus, Ernährungsprobleme und subjektive Bewertung wurden bei Aufnahme und Entlassung erfragt. Das Mangelernährungsrisiko wurde bei Aufnahme mit drei etablierten Screeningbögen vergleichend erfasst (NRS 2002, AKE und SGA) und abschließend bewertet.
64 % der Patienten gaben bei der stationären Aufnahme Ernährungs- und Verdauungsprobleme an. Ein Risiko für eine Mangelernährung lag bei ca. 74 % der Patienten vor, im Wesentlichen übereinstimmend nach AKE, SGA und NRS 2002 (73 %, 75 %, 74 %). Gemäß Arzteinschätzung nach klinischer Erstuntersuchung zeigten 72 % der Patienten einen Bedarf an ernährungstherapeutischen Interventionen. Nach dem AKE waren 58 % der Patienten manifest mangelernährt, nach DGEM-Kriterien 60 %.
Von 94 Patienten liegen Erst- und Zweitbefragung vor Entlassung vor (75,2 %). Im Vergleich zur Aufnahme zeigte sich eine signifikante Minderung der Appetitlosigkeit und ein Zugewinn an Genuss bei den nach AKE primär mangelernährten und bei den Patienten mit einer oralen Nahrungsaufnahme von weniger als 50 % im Vergleich zur Nahrungsaufnahme vor Erkrankungsbeginn. Im prä-post-Vergleich verbesserte sich die Lebensqualität signifikant.
Schmerz gehört zu den Kardinalsymptomen einer Entzündung. Im Wesentlichen kann die Entstehung von Schmerz am Ort des Entzündungsgeschehens auf das Einwandern (Diapedese) von Leukozyten aus dem peripheren Blut-strom in das Gewebe zurückgeführt werden. Dort findet sowohl die Produktion von Zytokinen und Chemokinen statt, welche weitere Entzündungszellen rekrutieren und die Entzündungsreaktion verstärken, als auch die Freisetzung von Opioidpeptiden, die schmerzlindernd wirken.
In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte eine Opioidfreisetzung aus neutrophilen Granulozyten nach Stimulation mit bakteriellen Antigenen oder Chemokinen \(in\) \(vitro\) nachgewiesen werden. Diese führen \(in\) \(vivo\) eine Antinozizeption herbei. Für neutrophile Granulozyten wurden der Chemokinrezeptor CXCR1/2 sowie der Formylpep-tidrezeptor als Signal-transmittierende Rezeptoren identifiziert. Über den klassischen Mechanismus der Exozytose gelangt das Beta-Endorphin somit in das Gewebe und interagiert mit Opioidrezeptoren auf primär sensorischen Nervenendigungen. \(in\) \(vivo\) äußerte sich die Freisetzung des Opioidpeptids in einer Anhebung mechanischer Schmerzschwellen, die durch den Opioidrezeptorantagonisten Naloxon aufgehoben werden konnten. Die Bindung, vornehmlich an MOP, führt zur Erniedrigung des cAMP-Spiegels, zur Hyperpolarisation der Nervenzelle und zur Verminderung von Schmerzschwellen.
Im Mittelpunkt dieser Arbeit stehen Monozyten als führende Zellpopulation der späten Entzündungsphase. Es sollte untersucht werden, welche Rezeptoren eine Opioidfreisetzung aus Monozyten vermitteln sowie welche intrazellulären Signalwege involviert sind.
Humane Monozyten wurden isoliert und \(in\) \(vitro\) mit dem bakteriellen Antigen Lipopolysaccharide (LPS) stimuliert. Dieses steht exemplarisch für mikrobielles Infektgeschehen und Entzündung. In den Zellüberständen wurde mittels ELISA die Beta-Endorphin-Konzentration ermittelt. Weiterhin wurden Opioidgehalt und -freisetzung in der nicht-klassischen CD14+CD16+ Monozytensubpopulation im Vergleich zu klassischen CD14+CD16- Monozyten analysiert. Zur weiteren Aufklärung des Rezeptors, welcher die Opioidfreisetzung vermittelt, wurde der niedermolekulare TLR4-Antagonist TAK-242 genutzt.
Wir fanden eine Zunahme der Beta-Endorphin-Freisetzung nach Stimulation mit LPS im Vergleich zur unstimulierten Kontrolle. Eine Zugabe des TLR4-Inhibitors reduzierte die Beta-Endorphin-Freisetzung signifikant. TLR4 agiert somit als PRR für die Opioidfreisetzung aus Monozyten. CD14+CD16+ Monozyten enthalten einen geringeren Anteil an Beta-Endorphin und setzten dementsprechend weniger frei. Ihre Rolle als pro-inflammatorisch und ihre Beteiligung an der Genese inflammatorischer Krankheitsbilder wird dadurch gestützt.
Die Signalkaskade, über die diese Freisetzung erfolgt, konnte durch den Einsatz von Rezeptorinhibitoren dahingehend entschlüsselt werden, dass eine Beteiligung des IP3-Rezeptors sowie von intrazellulärem Calcium wichtig ist. Ferner wurde evident, dass auch eine basale Freisetzung existiert, die über denselben Weg verläuft.
Durch die Behandlung mit dem TLR4-Antagonisten TAK-242, der die Freisetzung von Beta-Endorphin \(in\) \(vitro\) unterdrückt, wird auch die analgetische Wirkung von LPS \(in\) \(vivo\) aufgehoben. TLR4 Agonisten sind daher potentielle alternative Analgetika, welche die endogene Schmerzkontrolle unterstützen könnten. Jedoch fließen viele Wechselwirkungen wie z.B. proalgetische Wirkungen von TLR4 in das komplexe Gefüge der Immunzellantwort ein. Diese wurden nicht weiter untersucht. Vor einer klinischen Anwendung müssten solche Effekte näher betrachtet werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wird ein Modell entwickelt, welches auf Basis von länderübergreifenden Forderungs- und Verbindlichkeitsstrukturen die internationale Vernetzung der Banken abbildet. Die Analyse offenbart, dass systemische Risiken im Allgemeinen von wenigen Instituten ausgehen. Zudem wird aufgezeigt, dass solche Risiken vornehmlich in Banken aus Volkwirtschaften auftreten, in denen die Finanzindustrie eine exponierte Stellung einnimmt. Auf der anderen Seite sind die Institute aus diesen Ökonomien auch überproportional anfällig gegenüber systemischen Schocks und somit erhöhten Ansteckungsgefahren ausgesetzt. Systemische Risiken gehen nicht nur von Großbanken aus, sondern auch der Ausfall mittelgroßer oder gar kleiner Institute kann erhebliche Konsequenzen für das Gesamtsystem nach sich ziehen. Darüber hinaus ist ersichtlich, dass höhere systemische Risiken von Banken ausgehen, die einen hohen Verflechtungsgrad innerhalb des Bankensystems haben. Die potentiellen Schäden für das Gesamtsystem sind umso höher, je mehr signifikante Geschäftsbeziehungen eine Bank zu anderen Banken aufweist. Systemische Risiken können nicht grundsätzlich innerhalb eines nationalen Bankensystems isoliert werden, denn ein Großteil der Folgeausfälle erfolgt länderübergreifend. Die Analyse bringt zudem zu Tage, dass seit dem Jahr 2006 systemische Risiken im Allgemeinen zurückgingen.
In der vorliegenden Arbeit werden zunächst regulatorische Instrumente zur Reduzierung systemischer Risiken für alle Banken vorgestellt. Es lässt sich konstatieren, dass Eigenkapitalerhöhungen die Widerstands- und Verlustabsorptionsfähigkeit der Banken maßgeblich stärken würden. Auch können durch geeignete Großkreditvorschriften Risiken für das Gesamtsystem reduziert werden. Um das System entscheidend zu stabilisieren, müssten diese Instrumente allerdings erheblich von den aktuellen Bestimmungen abweichen. Die Untersuchungen zeigen, dass eine Eigenkapitalausstattung der Banken von 12% der risikoungewichteten Bilanz (Leverage Ratio) oder Großkreditvorschriften für Exposures zu einzelnen Gegenparteien von höchstens 18% des haftenden Eigenkapitals maßgeblich zu einer adäquaten bzw. notwendigen Finanzmarktstabilität beitragen können.
Diese Arbeit befasst sich ferner mit möglichen regulatorischen Ansätzen zur Reduzierung systemischer Risiken speziell für systemrelevante Banken. Eine mögliche regulatorische Alternative könnte eine Kombination sowohl höherer Eigenkapitalvorschriften als auch verschärfter Großkreditvorschriften darstellen. Durch eine Leverage Ratio von mindestens 9% für nicht-systemrelevante Institute und eine höhere Quote von 11% für systemrelevante Banken, kombiniert mit einem maximalen Exposure zwischen zwei Vertragsparteien von 23% sowie zu systemrelevanten Banken von maximal 18%, ließe sich das systemische Risiko im Bankensystem entscheidend senken.
Die Rolle thromboinflammatorischer Vorgänge in der Pathogenese des ischämischen Schlaganfalls ist in den letzten Jahren immer mehr in den wissenschaftlichen Fokus gerückt. Plasmakallikrein (PK) spaltet von hochmolekularem Kininogen (KNG) Bradykinin (BK) ab und ist dadurch Ausgangspunkt des proinflammatorischen Kallikrein-Kinin-Systems (KKS). Zum anderen kann es den Gerinnungsfaktor XII (FXII) aktivieren, den Ausgangspunkt der intrinsischen Gerinnungskaskade. Es initiiert also sowohl inflammatorische als auch thrombotische Vorgänge. Daher wurde in dieser Arbeit der Effekt einer Blockade PKs in einem Mausmodell der fokalen zerebralen Ischämie untersucht – und zwar sowohl durch genetische Depletion als auch durch pharmakologische Blockade. Beide Ansätze brachten einen nachhaltigen protektiven Effekt in Bezug auf Infarktgrößen und funktionelles Outcome, ohne die Blutungsgefahr zu erhöhen.
Das Nachwuchsförderzentrum für Juniorinnen in Unterfranken fördert talentierte Nachwuchspielerinnen zwischen neun und 15 Jahren. Es ist bayernweit das einzige Nachwuchsförderzentrum nur für Spielerinnen, das über eine wissenschaftliche Begleitung im sportwissenschaftlichen und pädagogisch-psychologischen Bereich verfügt. Es wurde im Frühjahr 2014 von vier Partnervereinen in der Region gemeinsam mit der Empirischen Bildungsforschung und dem Sportzentrum der Universität Würzburg sowie dem 1. FC Nürnberg Mädchen- und Frauenfußball gegründet.
Das Ziel ist es, talentierte Spielerinnen nach einem innovativen sportwissenschaftlichen Ansatz zu fördern und auf diese Weise die Chance des Übergangs in den Leistungssport für jede Spielerin zu erhöhen.
Hierzu werden die Spielerinnen jedes Jahr im Frühsommer für acht Wochen während des wöchentlichen Trainings gesichtet und mittels allgemeiner motorischer Tests einerseits sowie fußballspezifischer Tests andererseits auf ihre Eignung für eine Aufnahme in das NFZ hin geprüft.
Im sportartspezifischen Bereich wurden die Spielerinnen des Leistungskaders 2015/16 neben einem neu entwickelten Test, der die Fähigkeiten der Spielerinnen im Spielverlauf abbildet, auch mit Teilaufgaben der Testbatterie des Deutschen Fußball-Bundes konfrontiert (Höner & Roth, 2011, 2015).
Dieser Test des DFB dient seit geraumer Zeit dazu, den Leistungsstand der an DFB-Stützpunkten geförderten Spielerinnen und Spieler zu überprüfen und durch den Vergleich mit Normwerttabellen individuelle SpielerInnen-Profile zu erstellen.
Dieser Band berichtet die Ergebnisse der Leistungstests im NFZ für Juniorinnen nach den Kriterien des DFB und stellt die im NFZ entwickelte Leistungsdiagnostik NFZ-TestSpiel vor. Drei zentrale Befunde kristallisieren sich dabei heraus. Erstens nimmt die erste Generation der NFZ-Spielerinnen einen heterogenen Leistungsstand gemessen an den DFB-Kriterien ein. Dieser Befund relativiert sich aber zweitens, weil die Testbatterie des DFB durchaus Zweifel an deren Mess-Zuverlässigkeit aufkommen lässt und zudem Normwerte für Jahrgänge unterhalb der U11-Juniorinnen nicht existieren. Drittens erweist sich der im NFZ gewählte Ansatz vielversprechend, um die Spielfähigkeiten im Mädchenfußball über reale Spielsituationen, also als Prozessdiagnostik zu erfassen. Die vorgestellte NFZ-Leistungsdiagnostik erweist sich als in hohem Maße reliabel und ergibt erste Hinweise auf eine valide Messung individueller fußballspezifischer Kompetenzen.
Optimale Förderung des Mädchenfußballs aus Vereinssicht : Vertiefende Ergebnisse der BFV-Studie 2015
(2016)
Dieser Band berichtet die Ergebnisse einer Befragung bei 1.309 Fußballvereinen aus Bayern, die ab Herbst 2015 in Kooperation des Lehrstuhls Empirische Bildungsforschung der Universität Würzburg mit dem Bayerischen Fußball-Verband durchgeführt wurde.
Vertiefend zu den Gesamtergebnissen der Studie werden in dieser Publikation die Einschätzungen der Vereine zur Talentförderung im Mädchenfußball in den Blick genommen. Die drei Hauptfragen sind:
• Welchen Stellenwert haben Ziele der Mädchenförderung und deren Umsetzung in den Vereinen?
• Welche Hemmnisse werden beim Zugang von Mädchen zum Vereinsfußball wahrgenommen?
• Welche Vorstellungen von Talentförderung im Mädchenfußball haben die Vereine?
Alle drei Fragestellungen wurden nochmals danach aufgegliedert, welche Erfahrungen die Vereine im Mädchenfußball haben und Leistungssportvereine sowie Breitensportvereine im Mädchenfußball mit Vereinen ohne Mädchenfußball verglichen.