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Schriftenreihe
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob der nichtkompetitive NMDA-Rezeptorantagonist Memantine die Wahrnehmung noxischer und nichtnoxischer Temperaturreize beim Menschen signifikant beeinflusst. Dazu wurden bei 40 Probanden, doppelblind und placebokontrolliert die Wahrnehmungsschwellen für Warm-, Kalt- und Hitzeschmerzreize bestimmt. Anschließend wurde ein noxischer Hitzereiz appliziert; die Schmerzintensität wurde aufgezeichnet. Danach wurden Veränderungen der Wahrnehmungsschwellen innerhalb und außerhalb des Reizareals registriert. Die Ausdehnung von Allodynie, sekundärer Hyperalgesie und Flarereaktion wurde vermessen. Bei der Memantinegruppe zeigte sich vor der Applikation noxischer Hitze eine signifikante Reduktion der Sensibilität für Kaltreize. Durch die Verabreichung des Hitzeschmerzreizes von 47°C wurden die Probanden beider Gruppen weniger sensibel gegenüber Warm- und Kaltreizen innerhalb der Hitzereizapplikationsstelle. Die Ausdehnung der Flarefläche und die Perfusion innerhalb des gereizten Areals waren bei Probanden durch die Memantinevorbehandlung deutlich reduziert. Aus diesen Ergebnissen lassen sich folgende Vermutungen ableiten: 1. Durch alleinige Blockade des NMDA-Rezeptors besteht bei chronischen Schmerzzuständen wenig Aussicht auf Schmerzlinderung. 2. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors ist für die Wahrnehmung von Kaltreizen von Bedeutung. 3. Ein Axonreflex löst die Flarereaktion nach Verabreichung eines noxischen Hitzereizes aus. Intensität und Ausdehnung der Flarereaktion werden durch NMDA-Rezeptoren moduliert.
Multiple Sklerose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des ZNS, deren Therapie-möglichkeiten noch immer begrenzt sind. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro der selektive PDE-IV-Inhibitor Mesopram untersucht, welcher bereits in einer Phase II Studie bei Patienten mit klinisch gesicherter MS zum Einsatz kommt. Anhand von HBMEC’s, die als ein Model der menschlichen BHS gelten, konnten TJ’s (ZO-1, Claudin-3, Occludin), Adhäsionsmoleküle (ICAM, VCAM, MCAM), Zytokine und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese Faktoren sind bei der Zerstörung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere Permeabilitätserhöhung verhindert werden könnte. Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNFα in MS-Läsionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNFα als inflammatorischer Stimulus verwendet. Unter TNFα-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren vermehrt exprimiert. Keine Veränderung unter TNFα zeigten Occludin, ZO-1, VCAM und MMP-2. Die HBMEC’s wurden über 24 und 48 h mit TNFα und Mesopram stimuliert. Es konnte in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie) keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-induzierter cAMP-Erhöhung nachgewiesen werden.
Viele im klinischen Alltag verwendete volatile Anästhetika verursachen während der Narkose eine Vasodilatation. In dieser Hinsicht wäre es interessant, zu Untersuchen, ob volatile Anästhetika die Prostacyclinbildung in Endothelzellen beeinflussen können. Für diese Untersuchungen wurden primäre humane Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC) isoliert und in Zellkulturen kultiviert. Diese Zellen zeigen nach Zugabe von Histamin eine Dosis- und Zeitabhängige Prostacyclinbildung. Entscheidend für diese Prostacyclinbildung ist die Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Speichern. Die dosisabhängige Untersuchung von Halothan auf die Prostacyclinbildung zeigte eine signifikante Stimulation der Prostacyclinbildung von 33,8% bei einer klinisch relevanten Konzentration von 1 Vol.%. Diese stimulierende Wirkung von Halothan auf die Prostacyclinbildung könnte einen Beitrag zu der in vivo beobachteten vasodilatierenden Wirkung des Anästhetikums leisten. Eine ähnliche stimulierende Wirkung wurde auch für Isofluran beobachtet, obwohl der stimulierende Effekt auf die Prostacyclinbildung keine statistische Relevanz erreichte. Höhere supraklinische Konzentrationen der beiden Anästhetika hemmen allerdings signifikant die Prostacyclinbildung. Die Aktivierung der Proteinkinase C in den HUVEC Zellen hat keinen signifikanten Einfluss auf die Histamin-induzierte Prostacyclinbildung. Dieses Ergebnis macht eine stimulierende Wirkung der volatilen Anästhetika auf die Prostacyclinbildung mittels Proteinkinase C-Aktivierung unwahrscheinlich. Die Stimulation der NO-Signalweges mittels Natrium-Nitroprussid in den HUVEC Zellen verursachte eine signifikante Hemmung der Histamin-induzierten Prostacyclinbildung. Andererseits führte die Hemmung des NO-Signalwegs mit L-NAME nicht zu einer signifikanten Zunahme der Prostacyclinbildung. Eine mögliche Hemmung des NO-Signalwegs durch volatile Anästhetika kann daher in HUVEC Zellen nicht durch vermehrte Prostacyclinbildung kompensiert werden.
Cardiovascular disease is the major cause of mortality morbidity in both men and women in industrialized countries. The incidence of cardiovascular diseases in pre-menopausal women is lower compared to age-matched men but the risk of heart diseases increases dramatically after the onset of menopause.Therefore, it has been postulated that female sex hormones play an important role in cardiovascular health in pre-menopausal women. In contrast to clinical data, which failed to show positive estrogen effects on cardiovascular system of post- menopausal women, extensive experimental studies indicated cardioprotective effects of estrogens in laboratory animals. The majority of experimental estrogen substitution studies were performed with young individuals, thus the effects of ageing remain neglected and are poorly understood. The present project is the first attempt to study the cardiac effects of each estrogen receptor isoform (estrogen receptor alpha (ERa) and estrogen receptor beta (ERb)) in adult (“menopausal”) and senescent (“post- menopausal”) hypertensive rats. The female senescent spontaneously hypertensive rats (SHR) served as a model system for age- associated hypertension in females whereas young individuals were used for control experiments. Young and senescent SHR rats were treated with 17b- estradiol as well as new estrogen receptor isoform selective ligands 16a-LE2 (ERa agonist) and 8b-VE2 (ERb agonist). The results showed different functions of both estrogen receptor isoforms in cardiovascular system: ERa attenuated cardiac hypertrophy but not hypertension whereas ERb could significantly reduce both, blood pressure and cardiac hypertrophy. Surprisingly, both agonists and 17b- estradiol were effective in young animals but not in senescent SHR rats. These findings match with the clinical data and could be related to altered estrogen metabolism in senescent rats, since estrogen plasma levels did not increase to measurable extent in senescent animals receiving estrogen. Estrogen is metabolized by several 17b- hydroxysteroid dehydrogenase isoforms. In the current study, 17b- hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17b- HSD10) was identified as a novel protein- protein interaction partner of estrogen receptor alpha ligand binding domain (ERaLBD) in human heart. Cellular localization experiments of ERa in the cardiac myocytes showed nuclear and cytosolic localization pattern which overlapped partially with that of cardiac mitochondria. 17b-HSD10 is localized only in mitochondria. Direct interaction of both proteins was confirmed by pull- down experiments where 17b-HSD10 could be co-precipitated with ERa. Interestingly, protein interaction could be detected only under estrogen- free conditions whereas the presence of estrogen in the system blocked this interaction. Enzymatic assay which was developed in our laboratory, helped to define functional relevance of this interaction. The data obtained from enzymatic assays and protein- protein interaction studies strongly suggest that estrogen receptor could play an important role in the control of intracellular (or mitochondrial) estogen metabolism. The second potential ERa interaction partner in the heart- bladder cancer associated protein 10 (BLCAP10) - was initially identified in non- invasive bladder cancer cell lines. BLCAP10 protein expression in the heart as well as its localization pattern in cardiac myocytes is shown in the last part of the theses. Due to perinuclear localization similarity with ERb, we conclude that BLCAP10 could interact with ERb rather than with ERa. Poor BLCAP10 protein overexpression and toxicity in both, bacteria and eukaryotic cells, suggested that BLCAP10 could be involved in cell- cycle and/ or protein expression control. In summary, the results showed that isoform selective activation of estrogen receptors exert divergent effects in the cardiovascular system both by upregulation of aMHC expression or by lowering blood pressure. Hormones were effective in young animals but had only minor effects in senescent rats. The new ERa protein- protein interaction partners identified during the project provide new information about estrogen receptor function in the heart and its possible role in the regulation of estrogen homeostasis.
Der intrazelluläre Hormonrezeptor PPARgamma spielt eine Rolle in vielen Differenzierungsprozessen. Zudem konnte in multiplen malignen Tumoren verschiedenen Ursprungsgewebe gezeigt werden, dass sowohl Proliferation als auch Apoptose beeinflusst werden können und so eine neuartige antiproliferative Therapieoption bestehen könnte. Im Barrettadenokarzinom des distalen Ösophagus, einer malignen Neoplasie auf dem Boden von Magensäure- und Dünndarmsekretreflux, sind diese Zusammenhänge bisher nicht ausreichend untersucht. Ziel dieser Studie sollte eine Untersuchung von Proliferation und Apoptose des Barrettadenokarzinoms unter dem Einfluss von einer PPARgamma-Aktivierung durch den synthetischen Agonisten Pioglitazon sein. Dazu wurden in vitro Zelllinien von Barrettadenokarzinomen und von Plattenepithelkarzinomen sowie humane Barrettgewebeproben auf Expression von PPARgamma untersucht. Zudem wurde nach Stimulation mit Pioglitazon die Wirkung auf Proliferation und Apoptose gemessen. Nach Generierung von soliden Tumoren in immundepletierten balb/c nu/nu Mäusen wurden diese mit Pioglitazon-haltigem Actos® stimuliert und das Tumorwachstum mit einer Kontrollgruppe verglichen. Zudem wurden nach Explantation der Tumore histologisch Apoptose- und Proliferationsverhalten bestimmt. Wir konnten zeigen, dass PPARgamma in humaner Barrettmukosa und in der humanen Barrettadenokarzinomzelllinie OE33 überexprimiert ist. PPARgamma-Aktivierung inhibiert das Wachstum von OE33-Barrett-Adenokarzinomzellen in vitro durch eine Induktion von Apoptose, während das Wachstum von transplantierten Tumoren, die von OE33-Zellen abgeleitet wurden, in vivo durch systemische PPARgamma-Aktivierung auf dem Boden einer gesteigerten Proliferation und einer Hemmung der Apoptose verstärkt wurde. Diese Ergebnisse charakterisieren PPARgamma als einen potentiellen molekularen Mediator, der in die Entwicklung eines Barrettepithels mit Metaplasie aus normalem Plattenepithel in dem gastro-ösophagealen Übergang involviert ist.
Im Mittelpunkt der Arbeit stand die Optimierung und Etablierung einer random amplified polymorphic DNA-PCR-Anwendung zum zweifelsfreien Nachweis der spurenverursachenden Spezies aus Blut- und Gewebespuren. Hierzu wurden verschiedene Verfahren zur Isolierung und Aufreinigung von DNA aus Spurenmaterial getestet. Die Kombination aus Chelex-100-Extraktion und DNA-Aufreinigung mittels Diatomeen erwies sich als besonders geeignet. Neben dem Hervorbringen einer ausreichend großen Menge an DNA-Material besticht diese Methodik durch einen sehr geringen Zeit- und Kostenaufwand, weshalb ein überaus ökonomisches Arbeiten gewährleistet werden kann. Der Ablauf der eingesetzten RAPD-PCR wurde nach verschiedenen Vorlagen aus der Literatur modifiziert und optimiert, so dass schlussendlich nahezu jede Amplifikation erfolgreich verlief. Im Laufe der Arbeit kamen verschiedene Primer zum Einsatz, wovon Primer I bei allen Spuren menschlicher bzw. tierischer Herkunft ein eindeutiges Ergebnis zu Tage brachte. Primer II konnte erfolgreich zur Differenzierung von verschiedenen Pflanzengeweben eingesetzt werden. Die Darstellung der Amplifizierungsprodukte erfolgte primär mittels einer horizontalen PAGE, woran sich eine hochauflösende Kapillarelektrophorese anschloss. In Einzelfällen kamen sowohl Agarosegelelektrophorese als auch Urea-PAGE zum Einsatz. Die aus der hochauflösenden Kapillarelektrophorese resultierenden Ergebnisse wurden in Datenmaterial umgewandelt und mittels der Software GeneScan ausgewertet. Es wurden Spuren von insgesamt 25 verschiedenen Tierarten, des Menschen sowie Pflanzengewebe untersucht. 22 der 25 untersuchten Tierarten konnte mittels der hochauflösenden Kapillarelektrophorese ein artspezifisches Fragmentmuster zugeordnet werden, ebenso dem Menschen und den unterschiedlichen Pflanzengeweben. Alle Tierarten konnten im Rahmen einer, mit unmarkiertem Primer I durchgeführten PAGE mit Hilfe einer Vergleichsprobe zweifelsfrei identifiziert bzw. differenziert werden. Im Rahmen eines aktuellen Falles von Pferdeschändung konnte die spurenverursachende Spezies mittels der angewendeten Methodik eindeutig als Pony identifiziert werden, womit die Anwendbarkeit des Verfahrens als erwiesen gilt.
The aim of the present study was to design different dosage forms as carrier systems to deliver sorafenib to the lung of BXB-23 transgenic mice using different routes of administration. Three dosage forms were used one of them was an oil-in-water emulsion and the oral route was chosen for this experiment. The other delivery system was a liposome preparation for intratracheal instillation. In this case the oral route was considered as a control experiment. The last dosage form was PLGA microspheres. Before sorafenib administration it was important to develop a HPLC method to assess sorafenib absorption after its administration and to determine its concentrations in mouse serum. The HPLC method allowed sorafenib quantification in small volumes (30 µl) of mouse serum and tissues. The developed HPLC method was validated resulting in satisfactory selectivity, good linearity, good accuracy and precision over the concentration range examined. Sorafenib was successfully incorporated in a fat emulsion (o/w) using a traditional method resulting in a white homogenous emulsion and no particle aggregation was observed. Sorafenib exhibited antitumor activity on the lung adenoma in BXB-23 transgenic mice when administered orally (2 mg sorafenib per mouse) in the emulsion preparation. The determined effect was an approximately 29 % reduction in the tumor area of the adenoma foci and a proliferation reduction. In order to improve the pharmacological effects of sorafenib on the lung adenoma in BXB-23 mice, the targeting of sorafenib directly to the site of action (the lung) was an attractive concept. For this purpose the intratracheal route was used. Since sorafenib administration by instillation required incorporation of sorafenib in a dosage form suitable for its lipophilic nature, a liposome suspension was the second dosage form used. A lyophilization method was employed for sorafenib liposome preparation utilizing dilauroylphosphatidylcholine (DLPC) which is safe and tolerable for the lung. Incorporation of sorafenib in the liposomes did not influence the particle size and its distribution. The sorafenib liposomes showed high encapsulation efficiency, good stability at 4 °C for one month and satisfactory in vitro release properties and inhibited Raf-1 mediated activation of ERK in cell culture assay. In a pharmacokinetic experiment sorafenib loaded liposomes were instilled directly into the lung. The results revealed that a significant level of sorafenib was achieved in the lung tissues after 2 hours and then reduced after 48 h and remained nearly constant for one week. On the other hand, only traces of sorafenib were found in the mice serum up to 48 h. Subsequently, the pharmacological activity of sorafenib (1 mg per mouse) was studied when delivered in a liposomal suspension intratracheally to treat the lung adenoma of BXB-23 mice. The data of this experiment demonstrated that sorafenib intratracheal instillation resulted in a reduction of tumor area of adenoma foci (67 %) and an elevation of the percent of apoptotic cells. In contrast, prolongation of the treatment period did not further enhance sorafenib activity on the lung adenoma. This previous finding suggested a development of multidrug resistance (MDR) by the adenoma foci cells against sorafenib instillation, which was examined by immunohistochemistry staining. The percent of MDR positive cells was higher after two and three weeks sorafenib liposome instillation treatment than that after one week treatment. The last dosage form used for sorafenib was microspheres, which were prepared by emulsion-diffusion-evaporation method using biodegradable PLGA 50:50 resulting in a white lyophilized powder. The system was characterized physicochemically and revealed a good microspheres yield, high encapsulation efficiency, a homogenous particle size distribution and slow in vitro release of sorafenib. The other strategy studied in the present research project was gene delivery to target the lung bearing tumor of BXB-23 mice using a non-viral vector (polyethylenimine). Polyethylenimine (PEI) was used to investigate its efficiency in transfecting lung bearing tumor of BXB-23 mice model and its ability to transfect the adenoma foci cells. LacZ, which encodes Beta-galactosidase was used in the present study as a reporter gene and was complexed with PEI before delivered intravenously. A high LacZ expression in the alveolar region with some expression in the adenoma foci was observed. On contrary, a low LacZ expression in the alveoli and in the adenoma foci was achieved after instillation of the same polyplex intratracheally.
Die Anpassung des Aktinzytoskeletts an extrazelluläre Gewebsstrukturen ist Voraussetzung für die Interaktion mit der extrazellulären Matrix und für die Zellbewegung, einschließlich der Invasion und Metastasierung von Tumorzellen. Wir untersuchten bei invasiven B16/F1 GFP-Aktin Mausmelanomzellen, ob und wie sich Zellform, Art und Effizienz der Bewegung an physikalisch unterschiedlich beschaffene kollagenöse Umgebungen anpassen: 1) mit Kollagen-Monomeren beschichtete 2D Objektträger, 2) 2D Oberfläche einer fibrillären Kollagenmatrix und 3) Zellen, die in einer 3D Kollagenmatrix eingebettet waren. Zur Darstellung des Aktinzytoskeletts wurden Zellen eingesetzt, die GFP-Aktin Fusionsprotein exprimierten, und mittels Zeitraffer-Videomikroskopie und Konfokalmikroskopie untersucht. Im direkten Vergleich waren Struktur und Dynamik des Aktinzytoskelett wie auch Zellform und Art der Migration unterschiedlich in den verschiedenen Umgebungen. Auf 2D planer Oberfläche erfolgte eine rasche Adhäsion und Abflachung der Zellen (Spreading) mit nachfolgender Migration mit Bildung fokaler Adhäsionszonen, in die kabelartige Aktinstrukturen (Stress fibers) einstrahlten. Dagegen entwickelte sich in 3D Kollagenmatrices eine spindelförmige, fibroblastenähnliche Zellform (mesenchymal) mit zylindrischen fingerförmigen vorderen Pseudopodien, die Zug der Zelle nach vorne bewirken und hochdynamisches polymeres Aktin, nicht jedoch Stress Fibers enthielten. Eine ähnliche Zellform und Struktur des Zytoskeletts entwickelte sich in Zellen auf 2D fibrillärem Kollagen. Die Kontaktfindung und Migrationseffizienz auf oder in fibrillären Matrices war im Vergleich zu 2D kollagenbeschichteter Oberfläche erschwert, die Migrationseffizienz verringert. In Kontrollversuchen wurden Migration und polarisierte Bildung von Aktindynamik durch Inhibitoren des Aktinzytoskeletts (Cytochalasin D, Latrunculin B, Jasplakinolide) stark gehemmt. Diese Befunde zeigen , dass die Struktur und Dynamik des Aktinzytoskeletts sowie die Art der Migration in Tumorzellen stärker als bisher angenommen durch die umgebende Kollagenstruktur bestimmt wird. Während 3D Kollagenmatrices in vivo ähnliche bipolare Zytoskelettstruktur fördern, müssen Abflachung der Zellen mit Bildung von Stress Fibers als spezifische Charakteristika von 2D Modellen angesehen werden.
Abiotic environmental stress, as evoked by short-term exposure of greenhousegrown plants to ambient ultraviolet radiation (UV), induces chemical and morphological adaptations of plants. Responses depend on the strength of stress and differ between species and tissues of variable age. In two Brassicaceae, Sinapis alba and Nasturtium officinale, stress responses towards short-term exposure to ambient radiation including or excluding UV reveal a high phenotypic plasticity, with strong differences their chemical composition compared to plants that remained in the greenhouse. The most pronounced defensive response against UV, the accumulation of flavonoid pigments, was strongest in young UV-exposed leaves, with an increase of the more effectice flavonol quercetin on the expense of less effectice kaempferol. Glucosinolates and myrosinase enzymes showed highly species-specific responses to UV-stress. Feeding behaviour and larval performance of the oligophagous Brassicaceae specialist, Phaedon cochleariae (Chrysomelidae; Coleoptera) were poorly affected by these differently UV-exposed host plants. Effects of plant stress on larval development were restricted to a minor variation in body mass due to variable food conversion of certain larval instars, which were compensated until pupation. Moreover, larval developmental times were unaffected by UV-exposure, but varied between species and leaves of different age. For P. cochleariae, this lack of variation in larval and pupal development towards UV-altered phytochemistry may suggest a strong genetic fixation of life history traits. In combination, the high plasticity towards variable food quality may correspond to the beetles’s specialisation on a narrow range of chemically highly variable host plants. Apart from being involved in plant defence against generalist herbivores, glucosinolates may also act as recognition cues and feeding stimulants for specialist insects. In earlier studies, glucosinolates were assumed to stimulate feeding by P. cochleariae, and they were suggested to be present on outermost leaf surfaces. However, since these findings were based on crude extraction methods, the presence of feeding stimulants in epicuticular waxes of Brassicaceae was re-investigated. In our study, glucosinolates were not detectable in mechanically removed waxes in Brassica napus and N. officinale, whereas substrate concentrations in solvent leaf extracts corresponded to densities and closure of leaf surface stomata. Therefore, glucosinolates that originate from the mesophyll may have been washed out through open stomata. Neither leaf waxes, nor leaf waxes combined with sinigrin or pure sinigrin evoked feeding. Moreover, in choice tests, these leaf beetles clearly preferred to feed on de-waxed surfaces. Finally, the presence of feeding stimulants in epicuticular waxes is highly unlikely considering the physico-chemical properties of the plant cuticle. The lack of stimulants on the outermost surface corresponds to the plant’s perspective, which should avoid easily accessible feeding stimulants. Nevertheless, the role of glucosinolates for feeding stimulation of P. cochleariae remained unclear. Therefore, S. alba leaf extracts of different polarities were tested in bioassays in order to identify which chemical leaf compounds act as stimulants. In bioassay-guided fractionations of methanol extracts by semi-preparative HPLC, two distinct fractions with stimulating activity were detected, whereas other fractions were not effective. Flavonoids were identified as main component in one stimulating fractions, the second fraction mainly contained glucosinolates, including sinalbin. The combination of both fractions was significantly more stimulating than each individual fraction, indicating additive effects of at least one compound of each fraction. However, since the combined fractions were less effective compared to the original extracts, other compounds may additionally be involved in the complex composition of leaf compounds acting as feeding stimulants for P. cochleariae. Finally, fractionated extracts of UV altered plants were used to test whether the strength of feeding responses depend on different ratios of glucosinolates and flavonoids. However, since the feeding behavior of this leaf beetle was not affected, such quantitative variations were concluded to be less important. The initiation of feeding behaviour may solely depend on the presence of stimulating compounds.
In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Pycnogenol® aufgrund seiner antiinflammatorischen, antioxidativen, antihypertensiven und blutglucosesenkenden Eigenschaften Vorteile für Patienten mit Prädiabetes oder Typ 2 Diabetes als Ergänzung zur konventionellen antidiabetischen Medikation haben kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die bisher wenig erforschten molekularen Prozesse zu untersuchen und die für die beobachteten Effekte verantwortlichen Bestandteile bzw. Metabolite von Pycnogenol zu identifizieren. Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Diabetes und diabetischen Komplikationen. Die bekannten Bestandteile und Metabolite des Kiefernrindenextraktes Protocatechusäure, Gallussäure, Kaffeesäure und M1 zeigten in in vitro Assays ein stärkeres antioxidatives Potential als Ascorbinsäure. Die perorale Einnahme des Extraktes über 5 Tage bewirkte bei 2 von 5 Probanden eine Verbesserung der antioxidativen Aktivität des Serums. Somit kann Pycnogenol dazu beitragen, das bei Diabetes-Patienten verminderte antioxidative Abwehrsystem zu stärken. Entzündungsprozesse treten als Folge von Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlipidämie auf. Daher wurde der Einfluss des Rindenextraktes auf die Sekretion von TNF- und die Aktivität der COX-Enzyme getestet, die bei Diabetes erhöht sind. Nach peroraler Einnahme von Pycnogenol war eine statistisch nicht signifikante Zunahme der TNF- Sekretion in Zellkulturüberständen humaner Monocyten nach Inkubation mit Serumproben festzustellen. Die antiinflamma-torischen Effekte sind somit nicht durch die Reduktion der TNF- Sekretion zu erklären. Des Weiteren wurde ein moderater inhibitorischer Effekt auf die Aktivität von COX-1 und COX-2 ex vivo verzeichnet. Die unselektive Hemmung der Enzyme ist mit klassischen NSAIDs vergleichbar. Da bereits 30 min nach Einnahme des Extraktes ein Hemmeffekt auf die enzymatische Aktivität ex vivo zu erkennen war, konnte auf eine schnelle Bioverfügbarkeit von biologisch aktiven Verbindungen aus Pycnogenol geschlossen werden. Die COX-Hemmung liefert somit eine partielle Erklärung für die in vivo beobachtete antiinflammatorische Aktivität und Hemmung der Thrombocytenaggregation durch den Extrakt. Chronische Hyperglykämie gilt als Leitbefund bei Diabetes mellitus. Es sind diverse Ansatzpunkte denkbar, um der Ursache Insulinresistenz entgegenzuwirken. Der Kiefernrindenextrakt erwies sich in vitro als 200-fach effektiver bei der Hemmung der -Glucosidase als Acarbose. Dabei wurden die tetrameren und höher oligomeren Procyanidine als aktive Substanzen identifiziert und die Reduktion der Enzymaktivität diesen zugeschrieben. Hierdurch kann eine Verlangsamung der Glucoseresorption und somit eine Vermeidung von postprandialen Glucosespitzen erzielt werden, wodurch die klinisch beobachtete antidiabetische Wirkung von Pycnogenol erklärt werden könnte. Des Weiteren wurde ein auf PPAR- spezifischer ELISA entwickelt, da bisher PPAR- nur indirekt durch Aktivitätsmessung von Reportergenen bestimmt wurde. Die Inkubation von humanen Monocyten mit M1 bzw. Rosiglitazon in deren jeweiligen Plasmakonzentrationen bewirkte eine geringfügige Zunahme der Konzentration des ligandenaktivierten und DNA-bindungsfähig gemachten PPAR- im Vergleich zu unbehandelten Zellen. Eine durch den Metaboliten M1 bewirkte Aktivierung von PPAR-, die unter anderem zur Verbesserung der Sensitivität der Insulinrezeptoren führt, konnte hier nicht eindeutig nachgewiesen werden. Eine reduzierte Expression von GLUT-4 auf der Zelloberfläche ist an der Entstehung von Insulinresistenz beteiligt. Durchflusszytometrische Messungen zeigten, dass bei 24-stündiger Vorinkubation von Adipocyten Rosiglitazon wie auch M1 eine Zunahme der GLUT-4 Dichte im Vergleich zur Kontrolle bewirkten. M1 könnte somit durch Steigerung der Exocytose von GLUT-4 die Glucoseverwertung erhöhen und so die Blutglucosespiegel senken. Adipositas gilt als Risikofaktor für Diabetes mellitus und wird durch viele Antidiabetika begünstigt. Pycnogenol, (+)-Catechin, Ferulasäure, Protocatechusäure, (±)-Taxifolin, Fraktion I und M1 bewirkten in vitro eine Reduktion der intrazellulären Lipidakkumulation aufgrund der Hemmung der Adipogenese. Ob die im humanen Organismus erreichten Konzentrationen nach oraler Einnahme des Extraktes ausreichen, um die Adipocyten-Differenzierung signifikant zu hemmen, bleibt zu klären. Die Ergebnisse der vorliegenden ex vivo und in vitro Untersuchungen liefern einen Ansatz zur Erklärung der beobachteten klinischen Effekte auf molekularer Ebene.
Thiazolidindione, die zunehmend als gut wirkende Insulinsensitizer in der Diabetestherapie im Einsatz sind, besitzen als indikationslimitierende Nebenwirkung eine starke Flüssigkeitsretention mit Kontraindikation bei Herzinsuffizienz. Andererseits wird ihnen in der derzeitigen experimentellen Studienlage auf Zellebene ein positiver Effekt auf kardiale und vaskulär bedingte Erkrankungen zugesprochen. In der vorliegenden Arbeit wird die Hypothese untersucht, inwieweit Pioglitazon einen positiven oder negativen Einfluss auf das Remodeling nach Myokardinfarkt hat und ob sich Folgen für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ergeben. Dazu wird eine Untersuchung an Mäusen nach Myokardinfarktoperation unter Pioglitazonbehandlung, (ab dem siebten Tag nach OP) und einer entsprechenden Sham- Kontrollgruppe durchgeführt. Die Verabreichung von Pioglitazon versus Placebo erfolgt täglich körpergewichtsbezogen per Schlundsonde. Im Verlauf der Studie werden die Tiere am siebten, 21. und 42. Tag in apikaler Ebene und in Höhe des Papillarmuskels echokardiographiert und die Daten als M- und B-Mode aufgezeichnet und ausgewertet. Weiterhin wird das Gewicht der Tiere am Operationstag und nachfolgend wöchentlich erfasst. Nach Studienende werden die entfernten Herzen der Tiere gewogen sowie der Glucose- und GOT-Wert des Blutes erfasst. Weiterhin erfolgt die Messung der Aortenrelaxation, die Infarktgrößenbestimmung und Kollagenmessung sowie die Bestimmung von TNFα, NF-κB, IL-1β und Endothelin-1. Wie erwartet, kann infarktbedingt eine Dilatation des Ventrikels und eine Zunahme des Kollagengehaltes echokardiographisch und polarisationsmikroskopisch dokumentiert werden. Vergleichend lassen sich weder bezüglich des Gewichtes der Herzen und der Tiere, der Myokardinfarktgröße, des Kollagengehalts im gesunden und infarzierten Myokardgewebe, des Remodeling, der proinflammatorischen Enzyme und Endothelin-1, noch in der Gefäßreaktion signifikante Unterschiede feststellen. Während der Serumglukosewert bei den verwendeten nicht an Diabetes mellitus erkrankten Tieren keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen zeigt, lässt sich in der pioglitazon©behandelten Gruppe eine deutliche Senkung der Triglyceridspiegel feststellen. Auf Basis der vorliegenden Messungen zeigt die Pioglitazonbehandlung keinen positiven oder negativen Effekt auf das Remodeling von infarzierten Mäusen.
Im Rahmen dieser Arbeit werden Untersuchungen an zweidimensionalen elektronischen Strukturen von (111)-orientierten Edelmetalloberflächen und deren Beeinflussung durch verschiedene Adsorbate präsentiert. Das Hauptaugenmerk liegt hierbei auf den an Oberflächen lokalisierten Shockley-Zuständen von Cu, Ag und Au, deren Banddispersion (Bindungsenergie, Bandmasse und Spin-Bahn-Aufspaltung) sich als sensible Sonde für Oberflächenmodifikationen durch Adsorptionprozesse herausstellt. Winkelaufgelöste Photoelektronenspektroskopie erlaubt hierbei den experimentellen Zugang zu bereits feinen Veränderungen der elektronischen Bandstruktur dieser zweidimensionalen Systeme. Verschiedene Mechanismen, die sich an Oberflächen und Adsorbat/Substrat-Grenzflächen abspielen wirken sich in unterschiedlicher Weise auf den Shockley-Zustand aus und werden anhand von geeigneten Modelladsorbatsystemen untersucht. Die experimentellen Ergebnisse werden mit geeigneten Modellen, wie dem Phasenakkumulationsmodell und dem Modell fast freier Elektronen, und teilweise mit ab initio-Rechnungen gemäß der Dichtefunktionaltheorie verglichen, was eine Einbettung der Resultate in einen gemeinsamen Kontext erlaubt. So wird der Einfluss der Adsorption von Submonolagen von Na auf den Au-Oberflächenzustand im Hinblick auf die signifikante Austrittsarbeitsänderung der Oberfläche untersucht. Eine systematische Studie der Physisorption von Edelgasen zeigt die Auswirkung der repulsiven Wechselwirkung von Adsorbat und Substrat auf die Elektronen im Oberflächenzustandsband. Eine schrittweise Bedeckung der Oberfläche von Cu und Au(111) mit Ag-Monolagen bedingt eine graduelle Veränderung des Oberflächenpotenzials und verursacht einen zunehmende Ag-Charakter des Shockley-Zustands. Für N ≥ 7 ML dicke, lagenweise wachsende Ag-Schichten auf Au(111) werden im Experiment neue zweidimensionale elektronische Strukturen beobachtet, die den Quantentrogzuständen des Ag-Films zugeordnet werden. Inwiefern sie innerhalb der Ag-Schicht lokalisiert sind oder sich noch zu einem wesentlichen Anteil im Substrat befinden, zeigt die Untersuchung ihrer energetischen und räumlichen Evolution mit der Ag-Schichtdicke N. Dazu wurden neben der Bindungsenergie auch die Photoemissionsintensität der Quantentrogzustände vermessen, die Aussagen über die Lokalisierung erlauben, welche mit Ergebnissen aus Dichtefunktionalrechnungen verglichen werden. Schließlich wird anhand der Xe-Adsorption auf unterschiedlich dicken Ag-Filmen auf Cu und Au(111) gezeigt, dass der Oberflächenzustand nicht nur als Sonde für Adsorptionsmechanismen dient, sondern selbst das Adsorptionsverhalten maßgeblich mitbestimmt. Ein Erklärungsmodell wird vorgestellt, welches neben der durch die Bandstruktur bestimmte Zustandsdichte auch die Lokalisierung der Ladungsdichte an der Oberfläche berücksichtigt, um ein Maß für die Stärke der repulsiven Wechselwirkung zu beschreiben, die Edelgasadsorbate auf den Oberflächen erfahren.
Ein pflanzensoziologisches Modell der Schattentoleranz von Baumarten in den Bayerischen Alpen
(2007)
The ecological niche, as a summary of the environment in which a tree species can live, is a central concept in vegetation ecology and its application in silviculture. While the fundamental niche focusses on the physiological constraints of survival and growth, the realised niche takes competition in real communities into account. To understand realised niches in a causal fashion requires knowledge of the life cycle of plant species. The concept of regeneration niche is based on the notion that establishment and juvenile growth are particularly sensitive stages. Obviously, silviculturalists must be particularly interested in regeneration niches. The database BERGWALD contains 4,934 phytosociological plots from mountain forests and related vegetation types of the Bavarian Alps. The detailed information on plant species composition (trees, tree regeneration, shrubs, herbs and bryophytes) and cover has so far been used extensively for deriving vegetation units, site types and groups of indicator species. In the present study the database content was analysed with regard to the ecology of tree species in general and their regeneration niche in particular. The availability of light as a crucial resource that changes during forest succession was estimated by calculating average Ellenberg indicator values (mL) based on total field and bryophyte layer composition. The relative frequency of plots across the mL gradient in the total database was juxtaposed to the occurrence of the 16 most common tree species in the tree and in the regeneration layer, respectively. [...] As expected, the realised niches of tree species on the light gradient corresponded broadly to Ellenberg's L-value of tree regeneration. As the regional climax, Abies alba and Fagus sylvatica have coincident optima of tree layer and juvenile occurrences in closed, mature stands. Ulmus glabra and Fraxinus excelsior, as species of lower altitude, exhibit niches most similar to these climax species, followed by Acer pseudoplatanus and Picea abies, two of the most frequent species, that occur from low elevations to the timber line. The intermediate role of these four species is confirmed, as regeneration occurs mostly at light levels higher than those found under adult trees of the same species. Against expectations, Taxus baccata clearly prefers stands with moderate to high light, as do Sorbus aria, Sorbus aucuparia and Alnus incana. While Larix decidua and Pinus cembra occupy very similar overall niches, tree layer and regeneration niches of Larix differ markedly, whereas coincident layer niches in Pinus cembra underpin its status as a climax species at tree line. Pinus sylvestris and Salix eleagnos are typical shade-intolerant pioneers, of which regeneration is practically restricted to non-forest vegetation. Pinus rotundata and Juniperus communis are small trees that are entirely restricted to open stands subject to geomorphological activity. The results demonstrate the potential of phytosociological databases for studying the niches of tree species. To be sure, such analyses are no replacement for physiological and experimental studies. The research community is invited to use this source as a reference framework and an empirical validation for more specialised research.
Diffuse großzellige B-Zell Lymphome stellen weltweit die größte Gruppe maligner B-Zell Non-Hodgkin-Lymphome dar und umfassen eine biologisch, genetisch und klinisch heterogene Gruppe lymphoider Tumoren, die als Hauptmerkmal große transformierte B-Lymphozyten mit vesikulären Kernen und prominenten Nukleoli aufweisen. Nur ungefähr 40% der Patienten zeigen ein Ansprechen auf eine konventionelle Chemotherapie. Um von einer präziseren Prognose profitieren zu können, ist eine reproduzierbare Klassifizierung dieser „inhomogenen Entität“ nicht nur für die Betroffenen wünschenswert. Dadurch könnten Krankheitsverläufe genauer vorhergesagt und die Therapie optimiert werden. Während akute Leukämien häufig mit einer Translokation assoziiert sind, zeigt sich bei B-Zell-Lymphomen ein weitaus komplexeres Bild an zytogenetischen Aberrationen. Diese werden einerseits mit der Etablierung des malignen Phänotyps, andererseits mit der Tumorprogression und der klonalen Evolution eines Tumors in Verbindung gebracht. Obwohl die meisten Neoplasien rekurrente und Tumor-spezifische klonale chromosomale Aberrationen aufweisen, ist es noch nicht gelungen, durch Etablieren genetischer „Marker“ eine zuverlässige Aussage über Verlauf und Ansprechen und damit über die Prognose dieser Erkrankung zu machen. Solche Aussagen sind bis dato nur auf Basis allgemeiner klinischer Parameter wie dem Allgemeinzustand der Patienten und der Höhe der Lactat-Dehydrogenase (LDH) im Serum gesichert möglich, die neben anderen Parametern im „International Prognostic Index“ zusammengefasst sind. Zytogenetische, molekulargenetische und in den letzten Jahren auch Hochdurchsatz-Untersuchungen, wie z.B. die Mikroarray-Technologie, haben bereits zu einem besseren Verständnis dieser molekularen Unterschiede geführt. Die WHO-Klassifikation stellt im Hinblick auf die Definition ‚biologischer’ Tumorgruppen einen deutlichen Fortschritt dar. Diese neueren Untersuchungen zeigen auf der Basis des Genexpressionsprofils von diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen die mögliche Unterteilbarkeit dieser diagnostischen Kategorie anhand zweier unterschiedlicher Phänotypen: GC-DLBCL zeigen eine molekulare Signatur, die vergleichbar mit normalen Keimzentrumszellen ist. Die andere Gruppe (ABC-DLBCL bzw. non-GC-DLBCL) entsteht aus Zellen, die die Keimzentrumsreaktion bereits durchlaufen haben. GC- und ABC-DLBCL-Patienten weisen bei einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie (z. B. CHOP) in retrospektiven klinischen Studien einen deutlichen Unterschied in der 5-Jahres-Überlebensrate auf (etwa 60% für GC-DLBCL und 35% für ABC-DLBCL). Somit scheint die Annahme, dass mindestens zwei Entitäten vorliegen, gerechtfertigt. In der vorliegenden Studie konnten das zytogenetische Aberrationsspektrum mittels eines Algorithmus anhand des Genexpressionsprofiles mit zwei verschiedenen Subgruppen – den GC-DLBCL und den non-GC-DLBCL - korreliert werden. Es entstand die bisher umfangreichste zytogenetische Charakterisierung dieser postulierten Phänotypen. Es konnte gezeigt werden, dass GC-DLBCL, die durch die Translokation t(14;18) charakterisiert sind, häufiger Zugewinne bei Chromosom 7 aufweisen, während non-GC-DLBCL mit dem Vorliegen einer Trisomie 3 und Zugewinnen bei 3p und 3q assoziiert sind. Zwei Modelle könnten eine Erklärung für die Assoziation genomischer Instabilitäten mit den unterschiedlichen Genexpressionsprofilen sein. Einerseits könnte eine gewisse Region für die Kodierung eines Schlüsselregulatorgenes verantwortlich sein, welches die Zellbiologie und damit die Genexpression verändert. Andererseits könnten die Subgruppen der DLBCL auf verschiedenem Wege entstehen und somit unterschiedliche Ereignisse für die verschiedenen Aberrationen verantwortlich sein. Es gilt nun, einerseits diese Mechanismen, die zu einer veränderten Genexpression beitragen, aufzudecken und andererseits ein diagnostisches Vorgehen zu etablieren, bei dem beispielsweise nach dem erfolgten Nachweis von Index-Aberrationen eine bestimmte molekulare Signatur überprüft wird. Es ist anzunehmen, dass molekulare Analysen in absehbarer Zeit vermehrt Einzug in den klinischen Alltag halten und therapeutische Entscheidungen mit beeinflussen werden. In Zukunft wird anhand der Expression von Schlüsselgenen die Zuordnung eines Falles in diagnostische Untergruppen erfolgen. Außerdem könnte durch Peptidblockade dieser Schlüsselgene eine zusätzliche Therapieoption bestehen – eine Vermutung, die weitere Studien erforderlich macht.
Hintergrund Die Position von Implantaten im seitlichen Oberkiefer muss sich nach den prothetischen Erfordernissen richten. Die anatomischen Verhältnisse in Bezug auf die ortsständige Knochentopographie und Knochenqualität erschweren oft die gewünschte Positionierung unter dem Gesichtpunkt der Primärstabilität. Eine Verbesserung der Implantationsbedingungen ist daher anzustreben. Ziel dieser Untersuchung war es, den Einfluss der Osteotomietechnik nach Summers auf das periimplantäre Knochenangebot zu überprüfen. Methodik 5 Hunden (Amerikanische Foxhound) wurden beidseits die 3 Prämolaren im Oberkiefer extrahiert. Nach der natürlichen Ausheilungsphase wurden pro Kieferseite je 2 Implantate (3i-Osseotite) und 1 Implantat (3i-maschinierte Oberfläche) inseriert. Die Position der Implantates mit maschinierter Oberfläche war bei den Hunden variabel an Position P1, P2 oder P3, war aber rechts – und linksseitig identisch. Auf einer Kieferseite wurden die Implantate mit Hilfe der Osteotomtechnik nach Summers eingebracht. Die Gegenseite wurde ohne diese Technik herkömmlich implantiert. Nach einer sechsmonatigen Einheilungsphase wurden die Tiere zur Resektatgewinnung geopfert. Für die histometrische Auswertung wurden Dünnschliffpräparate von den Implantaten angefertigt. Ergebnisse Alle Implantate waren klinisch und histologisch erfolgreich osseointegriert. Die histometrische Analyse der periimplantären Knochendichte zeigte beim Vergleich der mittels Osteotomtechnik eingebrachten Implantate zur Kontrollgruppe im gepaarten t-Test keinen statistisch signifikanten Unterschied (p> 0,05).
In der vorliegenden Untersuchung wurde der Einfluss des AT1-R -Antagonisten Valsartan auf die Nierenfunktion bei nierentransplantierten Ratten mit der Fragestellung analysiert, ob eine Langzeittherapie mit diesem Wirkstoff einen positiven Effekt auf die Nierenfunktion entfaltet und sich somit sein Einsatz gegen die Entwicklung einer chronischen Transplantatnephropathie empfiehlt. Die über den gesamten Versuchszeitraum gegenüber der allogenen Kontrollgruppe signifikant erhöhten Urinvolumina stellen allein kein Indiz für eine bessere Nierenfunktion unter Therapie mit Valsartan dar. Dieses Ergebnis ist am ehesten durch Veränderungen der glomerulären Hämodynamik post transplantationem zu erklären. Wie nunmehr in mehreren tierexperimentellen Untersuchungen und klinischen Patientenstudien nachgewiesen worden ist, zeigt sich auch in der Synopsis der eigenen Befunde ein signifikant günstigerer Verlauf des Serumkreatinins, des Serum-BUN, der Kreatinin-Clearance sowie der Proteinurie unter Blutdrucksenkung mit dem AT1-R-Antagonisten Valsartan. An einigen Zeitpunkten der Studie waren die Ergebnisse allerdings statistisch nicht signifikant. Eine positive Wirkung auf die Transplantatfunktion und auf das Langzeitüberleben der Versuchstiere ist anzunehmen, ist aber in dieser Studie nicht weiter verfolgt worden. Eine Untersuchung mit einer größeren Anzahl von Versuchstieren und über einem längeren Versuchzeitraum hin scheint sinnvoll, um signifikante Unterschiede zwischen den Kontrollgruppen und der Versuchgruppe unter Valsartan zu belegen. Die im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringere Entwicklung des Körpergewichts hatte bei der o.g. Fragestellung keine Relevanz. Wie in zahlreichen klinischen Studien für die Progredienz des chronischen Nierenversagens seit längerem eindrucksvoll belegt ist, scheint eine pharmakologische Blockade des RAAS auch einen protektiven Effekt auf die Entstehung einer chronischen Transplantatnephropathie zu entfalten. Die eigene Untersuchung liefert hinreichend Belege für diese Vermutung. Auch wenn in einzelnen Studien über negative Auswirkungen einer Blockade des RAAS auf die Transplantatfunktion berichtet worden ist, gibt es genügend Anhaltspunkte für einen günstigeren Verlauf nach Transplantation sowohl in Tierversuchen als auch für den transplantierten Patienten. Das allmähliche Fortschreiten der chronischen Transplantatnephropathie kann damit allerdings nicht ganz aufgehalten werden. Somit bleibt trotz dieser erfolgversprechenden experimentellen Ergebnisse nach Organtransplantation durch diese neuen Therapieansätze (Immunsuppressiva, RAAS-Blockade, Plasmapherese u.a.) die chronische Transplantat-Abstoßung immer noch ein therapeutisch fortbestehendes Problem. Weitere Untersuchungen über die Zusammenhänge immunologischer sowie nicht-immunologischer Ursachen einer chronischen Transplantatnephropathie und eine Optimierung der Immunsuppression sind deshalb auch weiterhin dringend erforderlich.
Der Einsatz der Vitamin B 1 Vorstufe Benfotiamin hat sich im Tiermodell durch Verhinderung oder gar Aufhebung typischer diabetischer Folgeschäden wie Ne- phropathie, Retinopathie und Neuropathie ausgezeichnet. Diese Wirkung wird unter anderem der Aktivitätssteigerung des Enzyms Transketolase zugeschrie- ben, welches auch bei Dialysepatienten ohne diabetische Grunderkrankung sup- primiert ist. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Auswirkungen einer ora- len Benfotiaminsubstitution auf den Stoffwechsel von Langzeithämodialysepati- enten zu untersuchen. Die 15 rekrutierten Patienten mit und ohne Diabetes mel- litus erhielten über einen Zeitraum von 2 Monaten eine Dosis von 300 mg/d Benfotiamin, die in den folgenden 2 Monaten bis maximal 450 mg/d gesteigert wurde. Um einen Eindruck über den Verlauf der Entzündungssituation und des oxidativen Stresses zu gewinnen, wurden im Patientenvollblut AGEs und pro- inflammatorische Zytokine gemessen. Außerdem wurden peripheren Lympho- zyten mit Hilfe des alkaline Comet-Assay und des Mikrokerntestes auf DNA- Schädigungen analysiert. In beiden Patientengruppen lässt die Senkung der Mi- krokernraten den Schluss zu, dass Benfotiamin DNA-Schäden und somit eventu- ell das Krebsrisiko reduziert. Dieses vielversprechende Ergebnis korreliert jedoch nicht mit dem Resultat des Comet-Assay. Da hier der relative DNA-Schaden ten- dentiell ansteigt, sollte es Ziel weiterer Studien sein, diesen Sachverhalt an ei- nem größeren Patientenkollektiv mit Kontrollgruppen zu überprüfen. Eventuell ist letzteres Testsystem wegen seiner hohen Sensitivität in diesem Fall nicht op- timal geeignet. Außerdem sollte gezielt auf die beobachtete schnellere und stär- kere Mikrokernsenkung der diabetischen Patienten eingegangen werden, da die- se in der vorliegenden Studie zahlenmäßig unterrepräsentiert waren. Positiv zu bewerten ist der leichte CRP-Abfall sowie der Anstieg des Gesamtproteins und Albumin im Serum, was auf eine Reduktion der Mikroinflammation und oder eine verbesserte Ernährungssituation hinweist. Andererseits spricht der Anstieg des Neopterin- und Interleukin 6-Spiegels gegen die Veränderung des Inflamma- tionsstatus. Entgegen der Erwartung ließ sich in dieser Studie keine Reduktion der zirkulierenden AGEs und AOPPs im Serum erzielen. Um eine Reduktion des oxidativen Stresses besser beurteilen zu können, sollten in Folgestudien direkte und leicht veränderliche Marker wie der Glutathionspiegel verwendet werden. Zusammenfassend reduzierte Benfotiamin bei Hämodialysepatienten mit und ohne Diabetes mellitus DNA-Schäden in peripheren Lymphozyten bei unver- änderter Inflammationssituation und steigerte die Plasmaproteinkonzentration. Dies wurde eventuell durch Reduktion von oxidativem Stress und oder Beein- flussung seiner Ursachen wie Reduktion von Urämietoxinen erreicht.Weitere kli- nische Studien sind notwendig, um dieses vielversprechende Medikament in der täglichen Praxis einsetzen zu können. Besonders vorteilhaft ist seine gute Verträg- lichkeit auch in hoher Dosierung. Darüber hinaus soll das Präparat auch neuro- patische Schmerzen reduzieren, die sich bei Dialysepatienten häufig manifestie- ren, und wirkt somit multikausal.
Es wurde der mögliche Effekt verschiedener Typ I-Allergene auf die Zilienschlagfrequenz der Nasenmuschelschleimhaut bei Allergikern in vitro untersucht. Durch die Präparation der Gewebeproben und die in vitro Durchführung der Untersuchungen wurde der Einfluss möglicher anderer Komponenten des mukoziliaren Systems gegenüber vergleichbaren in vivo Untersuchungen minimiert. Wir erhielten die Gewebeproben durch Entnahme mit einer Biopsiezange aus zuvor operativ gewonnenen Nasenmuscheln. Die Proben wurden unmittelbar postoperativ gewaschen, in Nährmedium M199 aufbewahrt und mit Carbogen äquilibriert, so dass eine konstante Zilienaktivität mit Hilfe eines etablierten Verfahrens über mehrere Stunden gewährleistet war. Die Frequenzmessung erfolgte mittels Durchlichtmikroskopie und photometrischer Methode in Kombination mit einer digitalen Spektrumanalyse über 15 bzw. 30 Minuten, entweder in Allergen-Lösung zweier Konzentrationen oder in allergenfreier Kontroll-Lösung. Wir fanden keinen Unterschied zwischen den basalen Zilienschlagfrequenzen von Allergikern und Nichtallergikern. Ebenso waren weder Anstieg noch Abfall der Zilienschlagfrequenz nach Allergenexposition zu beobachten. Der Frequenzverlauf war konstant und auf dem gleichen Niveau wie bei Zilien von Nichtallergikern bzw. Zilien von Allergikern in Kontroll-Lösung. Daran änderte auch die Verdoppelung des Beobachtungszeitraums in Kombination mit einer Erhöhung der Allergenkonzentration auf das Fünffache einer in vivo voll wirksamen Standard-Intrakutan-Konzentration des für den betreffenden Allergiker relevanten Typ-I-Allergens nichts. Aus den Ergebnissen folgern wir, dass Allergene die Zilientätigkeit nicht direkt beeinflussen. Die von anderen Autoren festgestellte Hemmung oder Stimulation der Zilienaktivität bei tierexperimentellen in vivo-Untersuchungen muss auf eine indirekte Wirkung, ausgehend von anderen Bestandteilen des mukoziliaren Systems wie Mediatorenfreisetzung oder Veränderungen der Schleimschicht, zurückzuführen sein.
Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit dem Effekt von Acarbose auf die durch Ischämie und Reperfusion verursachten myokardialen Schäden nach Saccharosebelastung bei gesunden Mäusen in vivo. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit lässt sich ableiten, dass eine wiederholte postprandiale Hyperglykämie bei nicht - diabetischen Tieren ausreicht, um die durch Ischämie und Reperfusion verursachten Myokardschäden signifikant zu erhöhen. Dies kann durch eine Behandlung mit dem a - Glucosidase - Hemmer Acarbose verhindert werden.