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Fragestellung: Ischämische und anästhetikainduzierte Präkonditionierung bewirken am Myokard eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegen Ischämie und Reperfusion. Für diese Arbeit wurde untersucht, ob sich der Effekt ischämischer Präkonditionierung durch verlängerte oder repetitive Applikation der Ischämie verstärken lässt. Desweiteren wurde untersucht, ob sich die Präkonditionierung mit Desfluran durch Verabreichung einer höheren Konzentration oder verlängerte bzw. repetitive Applikation verstärken lässt. Methodik: In einem akuten in vivo Herzinfarktmodell des weißen Neuseelandkaninchens wurden folgenden Experimente durchgeführt. Alle Versuchstiere durchliefen eine Koronararterienokklusion von 30 min mit anschließender Reperfusion von 180 min. Zur kontinuierlichen ischämischen Präkondtionierung erhielten die Interventionsgruppen zuvor 2 min, 3 min, 5 min bzw. 15 min Ischämie. Zur repetitiven ischämischen Präkonditionierung erhielten sie zwei bzw. drei einminütige oder drei fünfminütige Zyklen Ischämie getrennt von ebenso langen Reperfusionsphasen. Zur anästhetikainduzierten Präkonditionierung erhielten die Versuchstieren vor Ischämie und Reperfusion Desfluran. Entweder kontinuierlich über 30 min oder 90 min oder repetitiv über drei zehnminütige Zyklen getrennt von ebenso langen Abflutungsphasen jeweils in Konzentrationen von 0,5, 1,0 und 1,5 MAC. Im Anschluss an die Experimente wurden die Infarktgrößen gemessen und als prozentualer Anteil des ischämischen Risikoareals dargestellt. Ergebnisse: In der Kontrollgruppe betrug die Infarktgröße 61%. 5 min Ischämie konnten eine Präkonditonierung bewirken (23%). Weder die Behandlung mit 15 min (27%) Ischämie noch mit drei fünfminütigen Zyklen (12%) waren signifikant effektiver als die einfache fünfminütige. Kontinuierliche Ischämien von 2 min (49%) bzw. 3 min (47%) senkten die Infarktgröße nicht. Zwei bzw. drei einminütigen Zyklen wirkten dagegen präkonditionierend (jew. 34%). 1,0 MAC Desfluran über 30min verabreicht senkte die Infarktgröße (35%). Weder eine höhere Konzentration von 1,5 MAC (40%) noch deren Verabreichnung über 90 min (32%) waren signifikant effektiver als 1,0 MAC. 0,5 MAC wirkte weder über 30 min (52%) noch über 90 min (56%) verabreicht präkonditionierend. Eine repetitive Verabreichung über drei zehnminütige Zyklen bewirkte dagegen Präkonditionierung (36%). Zusammnefassung: Die kardioprotektiven Effekte von kontinuierlicher ischämischer bzw. anästhetikainduzierter Präkonditionierung lassen sich oberhalb ihrer jeweiligen Reizschwelle nicht mehr verstärken. Dagegen lassen sich an sich unterschwellige Reize (Ischämie < 5 min bzw. 0,5 MAC Desfluran) durch repetitive Applikation über die Reizschwelle heben und wirken dann präkonditionierend.
Bislang herrscht Unklarheit darüber, in welchem Zeitfenster eine Reperfusion nach Myokardinfarkt noch einen Benefit bringt. Besonders die späte Reperfusion ist noch wenig untersucht und die Mechanismen, die einen möglichen positiven Effekt ausmachen noch lange nicht verstanden. In dieser Studie haben wir die Effekte einer sehr späten Reperfusion drei Tage (3 Tage) nach Myokardinfarkt mit der Reperfusion nach zwei Stunden (2 Stunden), permanentem Infarkt (Permanent) und sham-Operation (Sham) an 73 Ratten verglichen. Die Tiere wurden auf morphologische und hämodynamische Veränderungen untersucht, sowie auf Unterschiede in der Proteinexpression eine Woche nach Infarkt. Ergebnisse: Die morphologische Untersuchung zeigte innerhalb der Gruppen ähnliche Infarktgrößen (52-59 %) und das typische Remodeling. Die Reperfusion erbrachte eine signifikante Erhöhung des Lunge/KG, LV-Gesamtfläche und MI-Ausdehnungsindex gegenüber Sham. Weiterhin führt eine Reperfusion zu einer signifikant niedrigeren LV-Gesamtfläche gegenüber Permanent, allerdings auch zu einem signifikant größerem MI-Ausdehnungsindex nach drei Tagen Reperfusion gegenüber 2 Stunden und Permanent. Die Reperfusion zeigte auch bei der Hämodynamik deutliche Veränderungen. Es kommt zu einer signifikanten Erniedrigung des LVSP und des Herzindex, sowie zu einer Erhöhung des Arbeitsvolumenindex, des Arbeitsvolumen/LV Gewicht und des Wandstress. Die Analyse der Proteinexpression des Restmyokards für Fibronectin (FN), Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) zeigte eine unterschiedliche Expression nach Myokardinfarkt und Reperfusion. Eine Woche nach dem Infarkt kam es zu einer signifikanten Reduktion von TIMP-1, nicht aber von TIMP-2 in allen Infarktgruppen. Fibronectin und MMP-2 wurden nach einem Infarkt stark hochreguliert. Die Reperfusion nach zwei Stunden verursachte einen Anstieg der Expression von MMP-2 nach dem Infarkt. Die Immunlokalisation in gefrorenen Schnitten des linken Ventrikels zeigte nach Permanentinfarkt sowie nach drei Tagen Reperfusion einen Anstieg von MMP-2, das in Verbindung mit der Plasmamembran stand, während eine 2 Stunden Reperfusion davor schützt. Weiterhin konnte eine Kolokalisation von MMP-2 mit Fibronectin, Collagen -1 und -3 gezeigt werden. In der Regressionsanalyse fanden sich signifikante positive Korrelationen von MMP-2 mit dem Ausdehnunsindex. Fibronectin korrelierte überdies über dies mit dem Arbeitsvolumen und dem LVEDP. Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Reperfusion drei Tage nach Myokardinfarkt zu einer deutlichen Verbesserung des morphologischen Remodelings führen kann. Dennoch lassen sich in der Frühphase auch negative Auswirkungen erkennen, die jedoch keinen Einfluss auf die Mortalität haben. Nach einem langen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen sind diese nicht mehr zu erkennen und somit ergibt sich langfristig ein positiver Nettoeffekt. Möglicherweise geschieht dies durch die Regulation von MMP-2.
Transgene Tiermodelle ermöglichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrität des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener Stämme von Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mit der von Wildtyp-Mäusen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellulären System zur Aufrechterhaltung der Energiehomöostase zugeschrieben, beim Menschen gehen verschiedene kardiale Erkrankungen mit Veränderungen des Kreatinkinase-Systems einher. Neben der Bestimmung verschiedener kardialer Parameter von Mäusen mit Knockout der kardialen Isoenzyme der Kreatinkinase wurde geprüft, inwieweit sich ein durch permanente Koronarligatur induzierter chronischer Myokardinfarkt auf die Morphologie und Funktion des Herzens bei Kreatinkinase-Knockout auswirkt. Als Methode kam hierzu die Cine-Fast Low Angle Shot (FLASH)-Magnetresonanzbildgebung zur Anwendung, die eine nicht invasive, präzise Erfassung verschiedener kardialer Parameter in vivo ermöglicht. Myokardmasse, links- und rechtsventrikuläre Volumina, Ejektionsfraktion, Herzzeitvolumina, Wanddicken sowie die Infarktgröße bei den infarzierten Kreatinkinase-Knockout-Mäusen konnten erstmalig in vivo bestimmt und mit Wildtyp-Mäusen verglichen werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Alter von durchschnittlich 41 Wochen ein Knockout des mitochondrialen Isoenzyms der Kreatinkinase eine deutliche linksventrikuläre Hypertrophie sowie leichtgradige biventrikuläre Dilatation verursacht. Bei Knockout der M-Untereinheit der zytosolischen Isoenzyme und dadurch bedingtem Fehlen von CK-MM und CK-MB resultiert lediglich eine geringgradige konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie. Der rechte Ventrikel zeigte bei allen Knockout-Mäusen lediglich geringe Veränderungen im Vergleich mit den Wildtypen. Die Herzfunktion war bei allen Tieren unter Normalbedingungen voll erhalten, Zeichen einer Herzinsuffizienz fanden sich nicht. Vier Wochen nach Infarzierung zeigten sich bei Knockout- und Wildtyp-Mäusen keine signifikanten Unterschiede in Herzmorphologie und Funktion. Die Mortalität nach Infarkt war in beiden Gruppen identisch. Die aus einem Fehlen der mitochondrialen Kreatinkinase resultierenden Defizite des Herzens können somit durch Ausbildung einer Hypertrophie kompensiert werden. Im Vergleich mit der mitochondrialen Form kommt den zytosolischen Isoenzymen der Kreatinkinase eine geringere Bedeutung bei der Aufrechterhaltung des Metabolismus und damit auch der Funktion des Herzens zu. Ein kombinierter Knockout sowohl der M-Untereinheit der zytosolischen CK als auch der mitochondrialen CK führt bezüglich der Morphologie und Funktion des Herzens zu keiner stärkeren Pathologie als bei selektiv mitochondrialem Knockout.
Background: Target values for cardiovascular risk factors in patients with coronary heart disease (CHD) are stated in guidelines for the prevention of cardiovascular disease. We studied secular trends in risk factors over a 12-year period among CHD patients in the region of Munster, Germany.
Methods: The cross-sectional EUROASPIRE I, II and III surveys were performed in multiple centers across Europe. For all three, the Munster region was the participating German region. In the three periods 1995/96, 1999/2000, and 2006/07, the surveys included (respectively) 392, 402 and 457 <= 70-year-old patients with CHD in Munster who had sustained a coronary event at least 6 months earlier.
Results: The prevalence of smoking remained unchanged, with 16.8% in EUROASPIRE I and II and 18.4% in EUROASPIRE III (p=0.898). On the other hand, high blood pressure and high cholesterol both became less common across the three EUROASPIRE studies (60.7% to 69.4% to 55.3%, and 94.3% to 83.4% to 48.1%, respectively; p<0.001 for both). Obesity became more common (23.0% to 30.6% to 43.1%, p<0.001), as did treatment with antihypertensive and lipid-lowering drugs (80.4% to 88.6% to 94.3%, and 35.0% to 67.4% to 87.0%, respectively; p<0.001 for both).
Conclusion: The observed trends in cardiovascular risk factors under-score the vital need for better preventive strategies in patients with CHD.
Ischemic insults to the heart and brain, i.e., myocardial and cerebral infarction, respectively, are amongst the leading causes of death worldwide. While there are therapeutic options to allow reperfusion of ischemic myocardial and brain tissue by reopening obstructed vessels, mitigating primary tissue damage, post-infarction inflammation and tissue remodeling can lead to secondary tissue damage. Similarly, ischemia in retinal tissue is the driving force in the progression of neovascular eye diseases such as diabetic retinopathy (DR) and age-related macular degeneration (AMD), which eventually lead to functional blindness, if left untreated. Intriguingly, the easily observable retinal blood vessels can be used as a window to the heart and brain to allow judgement of microvascular damages in diseases such as diabetes or hypertension. The complex neuronal and endocrine interactions between heart, retina and brain have also been appreciated in myocardial infarction, ischemic stroke, and retinal diseases. To describe the intimate relationship between the individual tissues, we use the terms heart-brain and brain-retina axis in this review and focus on the role of transforming growth factor β (TGFβ) and neurotrophins in regulation of these axes under physiologic and pathologic conditions. Moreover, we particularly discuss their roles in inflammation and repair following ischemic/neovascular insults. As there is evidence that TGFβ signaling has the potential to regulate expression of neurotrophins, it is tempting to speculate, and is discussed here, that cross-talk between TGFβ and neurotrophin signaling protects cells from harmful and/or damaging events in the heart, retina, and brain.
Acute ischemic cardiac injury predisposes one to cognitive impairment, dementia, and depression. Pathophysiologically, recent positron emission tomography data suggest astroglial activation after experimental myocardial infarction (MI). We analyzed peripheral surrogate markers of glial (and neuronal) damage serially within 12 months after the first ST-elevation MI (STEMI). Serum levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP) and neurofilament light chain (NfL) were quantified using ultra-sensitive molecular immunoassays. Sufficient biomaterial was available from 45 STEMI patients (aged 28 to 78 years, median 56 years, 11% female). The median (quartiles) of GFAP was 63.8 (47.0, 89.9) pg/mL and of NfL 10.6 (7.2, 14.8) pg/mL at study entry 0–4 days after STEMI. GFAP after STEMI increased in the first 3 months, with a median change of +7.8 (0.4, 19.4) pg/mL (p = 0.007). It remained elevated without further relevant increases after 6 months (+11.7 (0.6, 23.5) pg/mL; p = 0.015), and 12 months (+10.3 (1.5, 22.7) pg/mL; p = 0.010) compared to the baseline. Larger relative infarction size was associated with a higher increase in GFAP (ρ = 0.41; p = 0.009). In contrast, NfL remained unaltered in the course of one year. Our findings support the idea of central nervous system involvement after MI, with GFAP as a potential peripheral biomarker of chronic glial damage as one pathophysiologic pathway.
Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg.
Cardiac healing after myocardial infarction (MI) represents the cardinal prerequisite for proper replacement of the irreversibly injured myocardium. In contrast to innate immunity, the functional role of adaptive immunity in postinfarction healing has not been systematically addressed. The present study focused on the influence of CD4+ T lymphocytes on wound healing and cardiac remodeling after experimental myocardial infarction in mice. Both conventional and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells (Treg cells) became activated in heart draining lymph nodes after MI and accumulated in the infarcted myocardium. T cell activation was strictly antigen-dependant as T cell receptor-transgenic OT-II mice in which CD4+ T cells exhibit a highly limited T cell
receptor repertoire did not expand in heart-draining lymph nodes post-MI. Both OT-II and major histocompatibility complex class II-deficient mice lacking a CD4+ T cell compartment showed a fatal clinical postinfarction outcome characterized by disturbed scar tissue construction that resulted in impaired survival due to a prevalence of left-ventricular ruptures. To assess the contribution of anti-inflammatory Treg cells on wound healing after MI, the Treg cell compartment was depleted using DEREG mice that specifically express the human diphtheria toxin receptor in Foxp3-positive cells, resulting in Treg cell ablation after diphtheria toxin administration. In a parallel line of experiments, a second model of anti-CD25 antibody-mediated Treg cell immuno-depletion was used. Treg cell ablation prior to MI resulted in adverse postinfarction left-ventricular dilatation associated with cardiac deterioration. Mechanistically, Treg cell depletion resulted in an increased recruitment of pro-inflammatory neutrophils and Ly-6Chigh monocytes into the healing myocardium. Furthermore, Treg cell-ablated mice exhibited an adverse activation of conventional non-regulatory CD4+ and CD8+ T cells that
showed a reinforced infiltration into the infarct zone. Increased synthesis of TNFα and IFNγ by conventional CD4+ and CD8+ T cells in hearts of Treg cell-depleted mice provoked an M1-like macrophage polarization characterized by heightened expression of healing-compromising induced NO synthase, in line with a reduced synthesis of healing-promoting transglutaminase factor XIII (FXIII), osteopontin (OPN) and transforming growth factor beta 1 (TGFβ1).
Therapeutic Treg cell activation by a superagonistic anti-CD28 monoclonal antibody stimulated Treg cell accumulation in the infarct zone and led to an increased expression of mediators inducing an M2-like macrophage polarization state, i.e. interleukin-10, interleukin-13 and TGFβ1. M2-like macrophage differentiation in the healing infarct was associated with heightened expression of scar-forming procollagens as well as scar-stabilizing FXIII and OPN, resulting in improved survival due to a reduced incidence of left-ventricular ruptures. Therapeutic Treg cell activation and the induction of a beneficial M2-like macrophage polarization was further achieved by employing a treatment modality of high clinical potential, i.e. by therapeutic administration of IL-2/ anti-IL-2 monoclonal antibody complexes. The findings of the present study suggest that therapeutic Treg cell activation and the resulting improvement of healing may represent a suitable strategy to attenuate adverse infarct expansion, left-ventricular remodeling, or infarct ruptures in patients with MI.
Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction.
Ziel der vorliegenden Arbeit war a)die Untersuchung eines Patientenkollektives vor und drei Monate sowie ein Jahr nach Aortenklappenersatz, d.h. von Patienten, bei denen eine globale Linksherzerkrankung vorliegt. Es sollte herausgefunden werden, ob sich aus dem Energiestatus vor der Operation auf deren Erfolg rückschließen läßt und man somit Empfehlungen für den Zeit-punkt des Klappenersatzes aus einer 31P - MRS ableiten kann. Damit sollte erstmals eine quantitative Beurteilung des Metabolismus bei Herzklappenvitien sowie eine Korrelation der so ermittelten Parameter mit dem klinischen Zustand der Patienten vor und nach der Operation versucht werden. Es wurden 21 Patienten mit Aortenklappenvitien untersucht, für 14 davon lagen auch die Werte der ersten Kontrolle nach einem Vierteljahr und für 5 die Werte nach einem Jahr vor. Aortenklappenvitien führen zu einer globalen Herzerkrankung (hier überwiegend linksventrikuläre Hypertro-phie bei Klappenstenose). Dies vereinfacht die spektroskopische Unter-suchung. Es wurde eine quantitative Untersuchung des Energiestoff-wechsels des Herzens dieser Patienten durchgeführt. Dabei ergaben sich Hinweise darauf, daß die Patienten um so mehr von der Operation profi-tieren, je schlechter ihre präoperativen Werte waren. Es konnte jedoch kein Parameter als Kriterium für den besten Operationszeitpunkt etabliert werden. Hierzu ist die Beurteilung der Nachkontrollen sowie generell ei-nes größeren Patientenkollektives abzuwarten. b) Das zweite Patientenkollektiv bildeten Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten hatten, d.h. mit einer regionalen Herzschädigung. Sie wurden vor und ein halbes Jahr nach Therapie durch PTCA oder Bypass-Operation untersucht. Ziel war die Beurteilung der Untersuchung auf ihre Zuverlässigkeit bezüglich der Unterscheidung von vitalem und avi-talem Herzmuskel im Infarktbereich. Diese ist wichtig für die Entschei-dung, ob die Patienten von einer Operation profitieren können oder nicht. In dieser Studie wurden 50 Patienten untersucht, absolut eine geringe Anzahl, verglichen mit den Größen der bislang publizierten Studien je-doch eine sehr große Studie. Der Vergleich zwischen infarzierten und nichtinfarzierten Arealen mittels MRS sowie die quantitative Beurteilung metabolischer Schäden bei einem Infarkt wurde hier erstmalig durchge-führt. Dabei zeigte sich eine signifikante Unterscheidung der Absolutwerte von Patienten und Probanden. Ein Kriterium für die Unterscheidung zwi-schem avitalem und hibernating oder stunned myocardium konnte hier noch nicht gefunden werden, offensichtlich reicht hierfür das einfache Verhältnis PCr/g-ATP nicht aus. Eventuell kann eine Kombination von Pa-rametern gefunden werden. Im Vergleich der eigenen Ergebnisse mit de-nen des Goldstandards, d.h. den Dobutamin-Streß-MRI Untersuchungen wies die Spektroskopie eine Sensitivität von 47,1% gegenüber dem Gold-standard auf. Dies liegt unter anderem daran, daß bei der MRI-Untersuchung einzelne Segmente beurteilt werden konnten, während die Beurteilung einer regionalen Herzerkrankung aufgrund der geringen Ort-sauflösung der Spektroskopie noch Schwierigkeiten bereitet. Sollte es in Zukunft möglich sein, SLOOP-Spektren aus einzelnen Herzsegmenten zu erhalten, könnte sich dieser Wert verbessern. c) Die gemessenen 31P-Spektren wurden mit 3 verschiedenen Auswer-tungsprogrammen, LUISE, AMARES und SLOOP untersucht. Die so gewonnenen Ergebnisse sollten verglichen und die Verfahren hinsicht-lich Leistungsfähigkeit/Genauigkeit, Durchführbarkeit und Nutzen ver-glichen werden. Im Vergleich der drei Auswertungsverfahren stellte sich Folgendes her-aus: Kriterium LUISE AMARES SLOOP einfache Handha-bung/Erlernbarkeit ++ +++ + regionale Herzbeurtei-lung ++ ++ + Vergleichbarkeit der Ergebnisse + ++ +++ geringer Zeitaufwand ++ +++ + Abbildung 61: Vergleich der 3 Auswertungsverfahren Das während der Laufzeit dieser Arbeit entwickelte SLOOP-Verfahren brachte den Durchbruch zur Absolutquantifizierung. Damit wird eine Vergleichbarkeit der von zu verschiedenen Zeitpunkten, von verschiedenen Patienten und unter-schiedlichenn Arbeitsgruppen gewonnenen Daten ohne Korrekturfaktoren mög-lich. Die Güte der damit ermittelten Werte zeigt sich unter anderem darin, daß nur mit den SLOOP-Werten signifikante Ergebnisse im Vergleich mit den MRI-Daten erzielt werden konnten. Dies liegt an der Tatsache, daß bei den anderen Verfahren eine zu große Streuung der Werte auftritt. Im Vergleich der drei Auswertungsverfahren liefert aber derzeit AMARES am schnellsten und einfachsten verwertbare Daten.
Quantitative 31P-MR-Spektroskopie am menschlichen Herzen und Etablierung von SLOOP am Skelettmuskel
(2003)
Die vorliegende Arbeit setzt sich mit dem Einsatz der 31P-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zur Untersuchung des menschlichen Herz- und Skelettmuskelstoffwechsels auseinander: [1] Mit der Anwendung und Implementierung der akquisitionsgewichteten CSI (AW-CSI) am menschlichen Herzen konnten wir den Einsatz dieser neuen Methode zur 31P-MR-Bildgebung am klinischen MR-Gerät etablieren. [2] Mit dem erstmaligen Einsatz von SLOOP am Skelettmuskel zur nicht-invasiven Quantifizierung des Energiestoffwechsels mit 31P-MRS erarbeiteten wir neue Untersuchungsprotokolle und konnten sie erfolgreich bei Probanden anwenden. [3] Mit der 31P-MRs konnten wir durch Bestimmung des PCr/ATP Verhältnisses Einflüsse und Veränderungen im Energiestoffwechsel sowohl im infarzierten als auch im nicht-infarzierten Myokard bei Patienten mit vitalem und avitalem anterioren Infarkt nachweisen (FAST). [4] Mit der klinischen Anwendung von SLOOP wurden subklinische Stoffwechselveränderungen bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) und bei mit Mitoxantron (MX) therapierten MS-Patienten eruiert. [5] Mit dem erstmalig kombinierten Einsatz von SLOOP bei neuromuskulären Erkrankungen wie myotoner Dystrophie (DM1) und proximaler myotoner Myopathie (PROMM/DM2) wurden Zusammenhänge zwischen Krankheitsdauer, Krankheitsverlauf, Muskelschwäche und dem kardialen und skelettmuskulären Energiestoffwechsel untersucht, um zusätzliche Informationen zum Verständnis der Pathogenese und Entwicklung von DM1 und PROMM/DM2 zu gewinnen.
Die kontrastmittel- gestützte Late Enhancement- MRT ermöglicht die Darstellung myokardialer Veränderungen wie z.B. Ödem, Nekrose oder Fibrose. Ziel dieser Arbeit war es die semiautomatische Late Enhancement- Quantifizierung im Programm VPT 3.0 mit der manuellen Late Enhancement- Quantifizierung im Viewing- Programm zu vergleichen. Es wurden Late Enhancement- MRT- Datensätze von Patienten mit ischämischen (Myokardinfarkt) bzw. nicht- ischämischen Kardiomyopathien (Morbus Fabry, Morbus Hodgkin, Aortenklappenstenose) analysiert. Die Quantifizierung des Late Enhancement- Signals erfolgte manuell im Viewing- Programm und semiautomatisch unter Anwendung von VPT 3.0. Der Vergleich der Ergebnisse aus der manuellen Analyse und der semiautomatischen Analyse der Daten von Patienten nach Myokardinfarkt, mit kardialer Beteiligung bei Morbus Fabry und bei Z.n. anteriorer Mantelfeldbestrahlung bei Morbus Hodgkin, zeigte eine hohe Übereinstimmung sowie eine gute Korrelation der Werte beider Methoden. Eine valide Late Enhancement- Quantifizierung bei Patienten mit Aortenklappenstenose war sowohl in der manuellen, wie auch in der semiautomatischen Methode nicht möglich. Dies ist unter anderem auf das kleinfleckige, diffus flächige Verteilungsmuster im Rahmen der hier auftretenden konzentrischen Hypertrophie zurückzuführen. Des Weiteren konnte eine geringe Intraobservervariabilität aufgezeigt werden. Das semiautomatische Programm VPT3.0 ermöglicht eine genaue, mit der manuellen Methode gut korrelierende, Quantifizierung von Late Enhancement bei ischämischen und nicht- ischämischen Kardiomyopathien. Davon ausgenommen ist die Aortenstenose.
Background: In order to influence every day clinical practice professional organisations issue management guidelines. Cross-sectional surveys are used to evaluate the implementation of such guidelines. The present survey investigated screening for glucose perturbations in people with coronary artery disease and compared patients with known and newly detected type 2 diabetes with those without diabetes in terms of their life-style and pharmacological risk factor management in relation to contemporary European guidelines.
Methods: A total of 6187 patients (18-80 years) with coronary artery disease and known glycaemic status based on a self reported history of diabetes (previously known diabetes) or the results of an oral glucose tolerance test and HbA1c (no diabetes or newly diagnosed diabetes) were investigated in EUROASPIRE IV including patients in 24 European countries 2012-2013. The patients were interviewed and investigated in order to enable a comparison between their actual risk factor control with that recommended in current European management guidelines and the outcome in previously conducted surveys. Results: A total of 2846 (46 %) patients had no diabetes, 1158 (19 %) newly diagnosed diabetes and 2183 (35 %) previously known diabetes. The combined use of all four cardioprotective drugs in these groups was 53, 55 and 60 %, respectively. A blood pressure target of <140/90 mmHg was achieved in 68, 61, 54 % and a LDL-cholesterol target of <1.8 mmol/L in 16, 18 and 28 %. Patients with newly diagnosed and previously known diabetes reached an HbA1c <7.0 % (53 mmol/mol) in 95 and 53 % and 11 % of those with previously known diabetes had an HbA1c >9.0 % (>75 mmol/mol). Of the patients with diabetes 69 % reported on low physical activity. The proportion of patients participating in cardiac rehabilitation programmes was low (approximate to 40 %) and only 27 % of those with diabetes had attended diabetes schools. Compared with data from previous surveys the use of cardioprotective drugs had increased and more patients were achieving the risk factor treatment targets.
Conclusions: Despite advances in patient management there is further potential to improve both the detection and management of patients with diabetes and coronary artery disease.
Die vorliegende Dissertationsarbeit ist ein integraler Bestandteil einer umfassenderen klinischen Studie, die Daten zur Entwicklung von Modellen zu möglichen Zusammenhängen zwischen Parodontitis und koronarer Herzkrankheit liefern soll. Definiertes Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, zu analysieren, ob und bezüglich welcher Parameter sich die parodontale Gesundheit von Patienten mit akutem Myocardinfarkt signifikant von derjenigen alterskorrelierter Kontrollpersonen mit vergleichbarem sozialem Hintergrund unterscheidet, bei denen die Präsenz einer akuten koronaren Herzerkrankung diagnostisch sicher ausgeschlossen werden konnte. Die Studienpopulation bestand aus einer Testgruppe mit insgesamt 27 Personen mit diagnostisch zweifelsfrei verifiziertem Myocardinfarkt sowie einer Kontrollgruppe mit 36 Patienten, bei denen nach umfassender Diagnostik das Vorliegen eines akuten Herzinfarktes definitiv ausgeschlossen werden konnte. Die Patienten der Kontrollgruppe waren ebenfalls wegen anderer Erkrankungen in stationärer Behandlung. Die Infarktpatienten waren durchschnittlich 56,5 Jahre alt, die Mitglieder der Kontrollgruppe 60,8 Jahre alt. Untersuchte Parameter waren die Bildung bakterieller Zahnbeläge, das Auftreten von Zahnfleischbluten, die Taschensondierungstiefe sowie die Blutung auf Sondierung. Die statistische Analyse enthüllte für die Gruppe der Myocardinfarktpatienten eine signifikant stärker ausgeprägte Neigung zu Zahnfleischbluten, signifikant häufiger auftretende Sondierungsblutungen sowie signifikant ausgeprägtere Taschensondierungstiefen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bezüglich der Bildung bakterieller Zahnbeläge ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden experimentellen Gruppen. Die Daten dieser Studie belegen eine signifikante Korrelation zwischen der Manifestation eines akuten myocardialen Infarktes und dem Auftreten ausgeprägter Entzündungssymptome am Parodont. Die in der Testgruppe ebenfalls signifikant ausgeprägteren Taschensondierungstiefen lassen vermuten, dass die beobachtete parodontale Entzündung nicht nur Ausdruck einer vom Myocardinfarkt induzierten allgemeinen Stimulation der Entzündungsbereitschaft des Körpers darstellt, sondern selbst aktiv mit der Entstehung der myocardialen Läsion verbunden ist.
Es hat sich gezeigt, daß bei der Entstehung von Herzrhythmusstörungen das autonome Nervensystem eine entscheidende Rolle spielt. In dieser Arbeit wurden LZ-EKG-Aufzeichnungen von Patienten nach Myokardinfarkt und Lysetherapie auf Besonderheiten in der Dynamik der QT-Intervallabfolge untersucht. Ziel war es diesbezüglich Auffälligkeiten im Kollektiv der Patienten aufzudecken, die im Beobachtungszeitraum an einem plötzlichen Herztod verstarben. Es zeigte sich, daß eine herzfrequenzunabhängige Dynamik der QT-Intervalle existiert. Desweiteren ergaben sich Hinweise dafür, daß Patienten mit hohem Risiko an einem plötzlichen Herztod zu versterben, typische Auffälligkeiten in der Dynamik der QT-Intervalle aufweisen.
Ziel der vorliegenden Studie war es, die Veränderungen der komplexen dreidimensionalen Infarktanatomie im Verlauf der Infarktheilung zu untersuchen. Material und Methoden: Mit Hilfe kernspintomographischer Late Enhancement (LE) Untersuchungen ist es möglich, den Myokardinfarkt im Verlauf der gesamten Infarktheilung abzubilden und exakt zu vermessen. Insgesamt wurden 74 LE Untersuchungen bei 30 Patienten nach erstmals aufgetretenem Myokardinfarkt durchgeführt. Alle Patienten waren einer Reperfusionstherapie unterzogen worden. Die Untersuchungszeitpunkte waren Tag 5±2 nach Myokardinfarkt (Mittelwert ± Standardabweichung, Zeitpunkt A), Tag 12±3 nach Myokardinfarkt (Zeitpunkt B), und nach 3 Monaten (Zeitpunkt C). 14 Patienten wurden zu allen drei Zeitpunkten untersucht, bei 10 Patienten wurden Messungen zu den Zeitpunkten A und C durchgeführt und bei 6 Patienten Messungen zu den Zeitpunkten B und C. In den LE Untersuchungen wurde der linke Ventrikel jeweils mit Hilfe von doppelt angulierten Kurzachsenschnitten (Schichtdicke 8 mm, ohne Zwischenschichtabstand) vollständig abgebildet. Die Bildauswertung erfolgte geblindet. In jedem Kurzachsenschnitt eines Infarkts wurden folgende Parameter gemessen: Die Infarktquerschnittsfläche (MI, in mm2), die größte zirkumferentielle Ausdehnung des Myokardinfarkts (Z, in mm) und die Infarktdicke (D, in mm). Aus diesen Parametern und der gegebenen Schichtdicke von 8 mm konnten das Infarktvolumen (IV, in mm3), die Infarktausdehnung (IA, in mm2), die mittlere Infarktdicke (MID, in mm) und die mittlere zirkumferentielle Ausdehnung des Infarkts (MIZ, in mm) berechnet werden. Die Infarktausdehnung ist hierbei eine Fläche und beschreibt den Infarkt in seiner longitudinalen und zirkumferentiellen Ausdehnung. Eine Zunahme der Infarktausdehnung ist gleichbedeutend mit einer Dilatation bzw. Expansion des Infarkts. Alle Parameter können unabhängig vom vitalen Restmyokard bestimmt werden. In einer zusätzlichen zweidimensionalen Analyse wurden außerdem die Veränderungen der Infarktanatomie am Ort der maximalen Infarktdicke zum Zeitpunkt der ersten Messung und die Veränderungen der Infarktanatomie am Ort der maximalen zirkumferentiellen Ausdehnung zum Zeitpunkt der ersten Messung untersucht. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte mit dazugehörigen Standardfehlern berichtet. Zur Verlaufsbeurteilung wurden die Parameter der Zeitpunkte B und C als Prozentsatz der vorangegangenen Messungen berechnet. Ergebnis: Innerhalb der ersten drei Monate nach Infarkt wurde eine Verringerung des Infarktvolumens im Mittel auf 69±5% des Ausgangswertes beobachtet. Die Volumenabnahme war hierbei zu einem größeren Anteil auf die Abnahme der Infarktdicke und zu einem kleineren Anteil auf die Abnahme der Infarktausdehnung zurückzuführen. Die mittlere Infarktdicke nahm innerhalb von 3 Monaten im Mittel auf 79±3% und die Infarktausdehnung im Mittel auf 88±4% ab. Diese Veränderungen waren signifikant (p<0,05). Die Infarktausdehnung veränderte sich jedoch innerhalb des untersuchten Kollektivs unterschiedlich. Bei 75% der untersuchten Infarkte wurde die Infarktausdehnung im Verlauf der Untersuchung geringer, bei 25% nahm die Infarktausdehnung jedoch zu. Eine Abnahme der Infarktdicke wurde in 92% der Fälle beobachtet. Sie kam unabhängig von der Dilatation eines Infarkts vor. Die Infarktdicke verringerte sich zwischen dem Zeitpunkt A und C bei 5 von 6 Patienten mit einer Zunahme der Infarktausdehnung, aber auch bei 17 von 18 Patienten ohne Infarktdilatation. In der zweidimensionalen Analyse zeigte sich, dass die Veränderungen der Infarktdicke und der zirkumferentiellen Ausdehnung innerhalb eines Infarkts regional unterschiedlich stark ausgeprägt waren.
The immune system plays a vital role in maintaining tissue integrity and organismal homeostasis. The sudden stress caused by myocardial infarction (MI) poses a significant challenge for the immune system: it must quickly substitute dead myocardial with fibrotic tissue while controlling overt inflammatory responses. In this review, we will discuss the central role of myocardial regulatory T-cells (Tregs) in orchestrating tissue repair processes and controlling local inflammation in the context of MI. We herein compile recent advances enabled by the use of transgenic mouse models with defined cardiac antigen specificity, explore whole-heart imaging techniques, outline clinical studies and summarize deep-phenotyping conducted by independent labs using single-cell transcriptomics and T-cell repertoire analysis. Furthermore, we point to multiple mechanisms and cell types targeted by Tregs in the infarcted heart, ranging from pro-fibrotic responses in mesenchymal cells to local immune modulation in myeloid and lymphoid lineages. We also discuss how both cardiac-specific and polyclonal Tregs participate in MI repair. In addition, we consider intriguing novel evidence on how the myocardial milieu takes control of potentially auto-aggressive local immune reactions by shaping myosin-specific T-cell development towards a regulatory phenotype. Finally, we examine the potential use of Treg manipulating drugs in the clinic after MI.
Although heart failure following myocardial infarction (MI) represents a major health burden, underlying microstructural and functional changes remain incompletely understood. Here, we report on a case of unexpected MI after treatment with the catecholamine isoproterenol in an experimental imaging study in mice using different state-of-the-art imaging modalities. The decline in cardiac function was documented by ultrahigh-frequency echocardiography and speckle-tracking analyses. Myocardial microstructure was studied ex vivo at a spatial resolution of 100 × 100 × 100 μm\(^{3}\) using diffusion tensor magnetic resonance imaging (DT-MRI) and histopathologic analyses. Two weeks after ISO treatment, the animal showed an apical aneurysm accompanied by reduced radial strain in corresponding segments and impaired global systolic function. DT-MRI revealed a loss of contractile fiber tracts together with a disarray of remaining fibers as corresponding microstructural correlates. This preclinical case report provides valuable insights into pathophysiology and morphologic–functional relations of heart failure following MI using emerging imaging technologies.
Background: In infarcted heart, improper clearance of dying cells by activated neighboring phagocytes may precipitate the transition to heart failure. We analyzed the coordinated role of 2 major mediators of efferocytosis, the myeloid-epithelial-reproductive protein tyrosine kinase (Mertk) and the milk fat globule epidermal growth factor (Mfge8), in directing cardiac remodeling by skewing the inflammatory response after myocardial infarction.
Methods and Results: We generated double-deficient mice for Mertk and Mfge8 (Mertk\(^{-/-}\)/Mfge8\(^{-/-}\)) and challenged them with acute coronary ligature. Compared with wild-type, Mertk-deficient (Mertk\(^{-/-}\)), or Mfge8-deficient (Mfge8\(^{-/-}\)) animals, Mertk\(^{-/-}\)/Mfge8\(^{-/-}\) mice displayed greater alteration in cardiac function and remodeling. Mertk and Mfge8 were expressed mainly by cardiac Ly6C\(^{High and Low}\) monocytes and macrophages. In parallel, Mertk\(^{-/-}\)/Mfge8\(^{-/-}\) bone marrow chimeras manifested increased accumulation of apoptotic cells, enhanced fibrotic area, and larger infarct size, as well as reduced angiogenesis. We found that the abrogation of efferocytosis affected neither the ability of circulating monocytes to infiltrate cardiac tissue nor the number of resident Ly6C\(^{High}\) and Ly6C\(^{Low}\) monocytes/macrophages populating the infarcted milieu. In contrast, combined Mertk and Mfge8 deficiency in Ly6C\(^{High}\)/Ly6C\(^{Low}\) monocytes/macrophages either obtained from in vitro differentiation of bone marrow cells or isolated from infarcted hearts altered their capacity of efferocytosis and subsequently blunted vascular endothelial growth factor A (VEGFA) release. Using LysMCre\(^+\)/VEGFA\(^{fl/fl}\) mice, we further identified an important role for myeloid-derived VEGFA in improving cardiac function and angiogenesis.
Conclusions: After myocardial infarction, Mertk- and Mfge8-expressing monocyte/macrophages synergistically engage the clearance of injured cardiomyocytes, favoring the secretion of VEGFA to locally repair the dysfunctional heart.
Myocardial infarction (MI) is a leading cause of death worldwide. Timely restoration of coronary blood flow to ischemic myocardium significantly reduces acute infarct mortality and attenuates ventricular remodeling. However, surviving MI patients frequently develop heart failure, which is associated with reduced quality of life, high mortality rate (10% annually), as well as high healthcare expenditures. The main processes involved in the evolution of heart failure post-MI are the great loss of contractile cardiomyocytes during ischemia-reperfusion and the subsequent complex structural and functional alterations, which are rooted in modifications at molecular and cellular levels in both the infarcted and non-infarcted myocardium. However, we still lack efficient treatments to prevent the development and progression of left ventricular remodeling. The improved survival rate of acute MI patients combined with the lack of effective therapy for post-MI remodeling contributes to the high prevalence of heart failure. Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an important tool for diagnosis and assessment of MI. With the advancement of this technology, the frontier of MRI has been extended to probing molecular and cellular events in vivo and non-invasively. In combination with assessment of morphology and function, the visualization of essential molecular and cellular markers in vivo could provide comprehensive, multifaceted views of the healing process in infarcted hearts, which might give new insight for the treatment of acute MI. In this thesis, molecular and cellular cardiac MRI methods were established to visualize and investigate inflammation and calcium flux in the healing process of acute MI in vivo, in a clinically relevant rat model.