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- immune reaction (1)
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- insect-plant-interaction (1)
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- mediane Sternotomie (1)
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- mesoscopic transport (1)
- mesoskopisch (1)
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- microstructure (1)
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- middle ear prostheses (1)
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- mikrobielle Ökologie (1)
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- multicore particles (1)
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- multiple sclerosis (1)
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- murine gene (1)
- murines B16 Melanommodel (1)
- murines Gen (1)
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- mutation rate (1)
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- myosin light chain (1)
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- naive t-cells (1)
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- nichtkommutative Raumzeit (1)
- nichtlineare Optimierung (1)
- nicotine addiction (1)
- nicotine dependence (1)
- niederdimensionale Elektronensysteme (1)
- nitric oxide synthase (1)
- nodal (1)
- non-GCB-Subtyp (1)
- non-GCB-like (1)
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- non-basalioma (1)
- non-covalent interactions (1)
- non-hodgkin lymphoma (1)
- non-host resistance (1)
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- nonlinear optimization (1)
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- nuclear medicine (1)
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- olfactometer (1)
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- oxidative mitogenesis (1)
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- postprandiale Hyperglykämie (1)
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- proteom (1)
- proteome (1)
- protonation (1)
- proximal myotonic myopathy (1)
- pseudotetraploidisierung (1)
- pseudotetraploidization (1)
- psychiatric comorbidity (1)
- psychiatrische Komorbidität (1)
- psychosocial aspects (1)
- psychosoziale Aspekte (1)
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- pulse measurement (1)
- pyroclastic rocks (1)
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- quantenmechanische Simulationen (1)
- quantitative RT-PCR (1)
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- quantum mechanics simulations (1)
- quantum spin Hall effect (1)
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- radiography (1)
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- recurrent nerve paralysis (1)
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- regulatorische T Zelle (1)
- regulatorische T-Zellen (1)
- regulatory T cell (1)
- regulatory T cells (1)
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- religiöses Bild (1)
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- renin-angiotensine-aldosterone-system (1)
- representing matrix (1)
- resin-bonded fixed partial dentures (1)
- resource allocation (1)
- respiratory distress index (1)
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- retroviral vector (1)
- retroviral vectors (1)
- retrovirale Integrationsmuster (1)
- retrovirale Vektoren (1)
- retroviraler Vektor (1)
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- roboterassistierte Hüftprothetik (1)
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- scale (1)
- scaling (1)
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- sciatic nerve injury (1)
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- signaling (1)
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- stage transition (1)
- standard model (1)
- standardization (1)
- stapedectomy (1)
- stathmin (1)
- statins (1)
- stationäre Therapie (1)
- stem arena (1)
- stem cell (1)
- stem cell transplantation (1)
- stem cell yield (1)
- stereoselectivity (1)
- stereotactic body radiation therapy (1)
- stereotaktische Bestrahlung (1)
- stratification (1)
- stroke unit (1)
- structural complexity (1)
- structural elucidation (1)
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- substrate affinity (1)
- superagonist (1)
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- supramolekulare Chemie (1)
- surface modifications (1)
- surgical flaps (1)
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- systemisch erworbene Resistenz (1)
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- taxation (1)
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- theoretical characterisation (1)
- theoretical investigations (1)
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- thermoelastische Eigenschaften (1)
- thermolysis (1)
- thermopower (1)
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- thyroid gland surgery (1)
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- timololmaleate (1)
- tissue engineering (1)
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- toll-like receptors (1)
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- transcription (1)
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- transdifferentiation (1)
- transfection (1)
- transient spectroscopy (1)
- transiente Absorption (1)
- transiente Absorptionsspektroskopie (1)
- transkriptioneller Transaktivator (1)
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- transplantation immunology (1)
- transrektaler Ultraschall (1)
- trauma (1)
- trauma care (1)
- traumatische Erstluxation (1)
- triads (1)
- triplet (1)
- tuberulin reaction (1)
- tumor suppressor gene (1)
- tumor-associated antigen (1)
- tumorassoziiertes Antigen (1)
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- tumorspecific (1)
- tumorspezifisch (1)
- tumourdatabase (1)
- tympanoplasty (1)
- typ XVII Collagen (1)
- type XVII collagen (1)
- tyramine (1)
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- virulence factor (1)
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- werner syndrom (1)
- werner syndrome (1)
- word formation (1)
- wt1 (1)
- xenogene Inselzelltransplantation (1)
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- zerebelläre Körnerzellen (1)
- zinc chlorins. (1)
- zoledronat (1)
- zoledronate (1)
- zukünftige Kommunikationsnetze (1)
- zytogenetik (1)
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- Ästhetik (1)
- Ästhetische Wahrnehmung (1)
- Ösophagus (1)
- Östrogen Rezeptor alpha (1)
- Östrogen- Rezeptor (1)
- Östrogene (1)
- Übergangsmetall (1)
- Überstruktur (1)
- äußere Membranvesikel (1)
- Ṛgveda (1)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (46)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (20)
- Medizinische Klinik (bis 2004) (16)
- Pathologisches Institut (14)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (Institut für Röntgendiagnostik) (13)
- Lehrstuhl für Orthopädie (13)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (13)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (11)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (11)
- Institut für Organische Chemie (10)
Schriftenreihe
Rehabilitation hat zum Ziel, die aus Gesundheitsschäden resultierenden Symptome und Funktionseinschränkungen sowie eine begleitende ineffektive Krankheitsbewältigung mit nachfolgend eingeschränkter Lebensqualität langfristig zu beseitigen oder zumindest zu verbessern. Eine Reihe von Studien zeigt, dass durch Patientenschulung mit Schwerpunkt Krankheitsinformation und klaren Verhaltenshinweisen hierfür ein wichtiger Beitrag geleistet werden kann, beispielsweise bei Diabetes mellitus. Da entsprechende Daten für Patienten mit Tumorerkrankungen selten sind und bei Magenkarzinompatienten fehlen, wurde in vorliegender Studie die Frage untersucht, ob verschiedene Formen von Patientenschulung (interaktiv vs. konventionell) unterschiedliche Kurz- und Langzeiteffekte auf Krankheitswissen, Krankheitsbewältigung–Coping und krankheitsbezogene Lebensqualität haben können. 121 Patienten mit kurativ operiertem Magenkarzinom in Anschlussheilbehandlung (AHB) wurden in diese prospektive, kontrollierte Studie aufgenommen und je nach Anreisewoche zwei Gruppen zugeteilt: Gruppe A (N=61, interaktiver Unterricht, 3x60min) und Gruppe B (N=60, Kurzunterricht, 1x60min). Zusätzliche Routineprogramme waren für beide Gruppen gleich. Die Datenerhebung erfolgte zu Beginn und am Ende des Klinikaufenthalts (T1, T2) sowie 6 und 12 Monate danach (T3, T4) mittels Fragebögen zu Krankheitswissen (KW), Krankheitsbewältigung auf der Dimension aktives, problemorientiertes Coping (Freiburger Fragebogen zur Krankheits-verarbeitung, FKV–AC) sowie gastrointestinaler Lebensqualität (GLQ). Unmittelbar nach der AHB (T2) war beim KW die Anzahl der richtigen Antworten in Gruppe A signifikant höher als in Gruppe B, im GLQ-Index (GLQI) zeigte die Gruppe A signifikant höhere Werte, ebenso beim FKV–AC. In beiden Gruppen gab es Verbesserungen des Wissens und der Lebensqualität. Bei den Nacherhebungen (T3, T4) zeigte sich der signifikante Gruppenunterschied im Krankheitswissen weiterhin, während sich beide Studiengruppen im GLQI nicht mehr unterschieden. Im Vergleich zum Kurzunterricht führt eine interaktive Patientenschulung kurz- und langfristig zu signifikant höherem Krankheitswissen sowie kurzzeitig zu verstärktem Copingverhalten und einer besseren gastrointestinalen Lebensqualität. Weitere Studien müssen klären, wie Patientenschulungen diese Parameter gezielter und nachhaltiger beeinflussen können.
Vergleich verschiedener Kontrastmittelkonzentrationen für die Computertomographie des Abdomens
(2007)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen von drei unter-schiedlichen Jodkonzentrationen eines Kontrastmittels sowohl bei gleicher In-jektionsgeschwindigkeit als auch bei gleicher Jodmenge/Zeiteinheit auf den Dichteanstieg in Leber, Pankreas, Milz und Aorta bei der Mehrzeilendetektor-Spiral-CT zu untersuchen. In die prospektive Studie wurden 120 Patienten im Alter von 706 Jahren mit einer bekannten oder vermuteten Leberraumforderung aufgenommen, die sich einer triphasischen Mehrzeilendetektor-Spiral-CT-Untersuchung des Abdomens unterzogen. Als Kontrastmittel wurde das nicht-ionische Iopromid verwendet. Die Patienten wurden in sechs gleich große Gruppen eingeteilt. Die Gruppen waren wie folgt charakterisiert: Gruppe I: 150 ml (KM-Volumen), 240 mg/ml (Jodkonzentration) bei 4 ml/s (Injektionsgeschwindigkeit); Gruppe II: 120 ml, 300 mg/ml bei 4 ml/s; Gruppe III: 100 ml, 370 mg/ml bei 4 ml/s; Gruppe IV: 150 ml, 240 mg/ml bei 5 ml/s; Gruppe V: 120 ml, 300 mg/ml, 60 ml bei 6 ml/s, 60 ml bei 3 ml/s; Gruppe VI: 100 ml, 370 mg/ml bei 3,3 ml/s. Die Gesamtjodmenge war stets konstant und betrug 36 g. Der Dichteanstieg wurde in der Leber (kra-nial, Mitte, kaudal, linker Leberlappen), im Pankreas, in der Milz und in der Aorta (kranial und kaudal) in der nativen, arteriellen, portal-venösen und Paren-chymphase mit Hilfe einer ROI gemessen. Für den statistischen Vergleich der Gruppen wurden der Kruskal-Wallis-Test (Vergleich von mehr als zwei Grup-pen) und der Mann-Whitney-Test (Vergleich von zwei Gruppen) verwendet. Beim Vergleich der Gruppen, die das Kontrastmittel mit gleicher Injektionsge-schwindigkeit erhielten (Gruppe I-III), zeigte sich ein signifikant höheres En-hancement (p=0,02) des Pankreas in der arteriellen Phase bei Gabe des Kon-trastmittels mit einer Konzentration von 370 mg/ml (7420 HE) im Vergleich zur Gabe von Kontrastmitteln mit Konzentrationen von 240 mg/ml (5815 HE) und 300 mg/ml (6212 HE). Sowohl beim Vergleich der Gruppen, die das Kon-trastmittel mit gleicher Jodmenge/Zeiteinheit erhielten (Gruppe II, IV und VI) als auch beim Vergleich aller Gruppen zeigten sich keine signifikanten Grup-penunterschiede hinsichtlich des Dichteanstiegs in den untersuchten Organen. Mit Hilfe der vorliegenden Arbeit konnte auf der einen Seite gezeigt werden, dass bei konstanter Jodgesamtmenge und konstanter Injektionsgeschwindig-keit das Kontrastmittel mit der höheren Jodkonzentration das Enhancement des Pankreas in der arteriellen Phase signifikant verbessert. Auf der anderen Seite konnte gezeigt werden, dass bei konstanter Jodgesamtmenge und konstanter Jodmenge/Zeiteinheit keine signifikanten Unterschiede zwischen den Jodkon-zentrationen hinsichtlich des Enhancements von Oberbauchorganen bestehen.
In der vorliegenden Studie wurden zwei neuartige BMP-2 Varianten mit verstärkter Bindung an die extrazelluläre Matrix auf ihre Osteoinduktivität hin untersucht und mit dem Wildtyp verglichen. Hierzu wurden die Morphogene an scheibenförmige Träger (Kollagen Typ I) gebunden in die Muskulatur der vorderen Bauchwand von Ratten implantiert. Über einen Beobachtungszeitraum von 35 Tagen wurden in Intervallen von sieben Tagen die Implantate explantiert und sowohl radiologisch als auch histologisch auf die erzielte Knochenneubildung hin untersucht. Die Morphogene wurden in zwei Konzentrationen (10 µg, 5 µg) implantiert. Bei 5 µg pro Implantat weist die Variante T4 mit vier repitiven Heparin-Bindungsstellen am N-Terminus eine signifikant gesteigerte Osteoinduktivität gegenüber dem Wildtyp und der Variante T3 auf. Diese gesteigerte Knocheninduktion zeigt sich in einer schnelleren Knochenbildung, die bereits an Tag 14 ihr Maximum erreicht und nach einer Plateauphase von circa sieben Tagen einen osteoklastären Knochenabbau mündet. Die Variante T3 zeigt im Röntgenverlauf in der Dosierung von 5 µg keinen signifikanten Unterschied zum Wildtyp BMP-2. In hoher Dosierung erweisen sich die Varianten T3 und T4 als die induktiveren Morphogene. Die Variante T3 zeigt einen zu T4 nahezu identischen Verlauf. Der Wildtyp besitzt eine gegenüber den beiden Varianten deutlich reduzierte Osteinduktivität. Der beobachtete Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Bei allen Proteinen wird die maximal erzielbare Knochenfläche bereits an Tag 14 erreicht. In der darauf folgenden Zeit kommt es durch den osteoklastären Umbau zu einer deutlichen Flächenreduktion (um ca. 30%). In den Untersuchungen konnte bewiesen werden, dass die gentechnische Modifikation des Morphogenes BMP-2 zu einer Steigerung der Osteoinduktivität führen kann. Gentechnologisch hergestellte Modifikationen von Wachstumsfaktoren bieten daher interessante Möglichkeiten der gezielten Beeinflussung der Pharmakokinetik der Faktoren. Sie versprechen ein hohes therapeutisches Potenzial in der rekonstruktiven Knochenchirurgie.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Wirkungen einer 10-wöchigen Therapie mit dem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor Rosuvasta-tin auf die endotheliale Funktion, die Stickstoffmonoxid (NO)-Bioverfügbarkeit und die Phosphorylierung des „vasodilator-stimulated phosphoprotein“ (VASP) in Thrombozy-ten im Rattenmodell der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) nach Koronarligatur un-tersucht. Die Phenylephrin-induzierte Vasokonstriktion war in Gefäßringen von Versuchstieren mit CHF im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffizienz deutlich verstärkt, was sich auf eine Reduktion der tonischen NO-Freisetzung in Aortenringen von CHF-Ratten zurück-führen ließ. Die Behandlung mit Rosuvastatin erhöhte die NO-Freisetzung und normali-sierte die gesteigerte Kontraktionsantwort bei CHF-Tieren. Die durch Acetylcholin in-duzierte endothelabhängige Vasorelaxation war bei CHF signifikant beeinträchtigt und wurde durch die Behandlung mit Rosuvastatin ebenfalls deutlich verbessert. Da sich keine Unterschiede in der endothelunabhängigen Relaxation nach Gabe eines NO-Donors zwischen den Untersuchungsgruppen zeigten, ist die Reduktion der Acetylcho-lin-Antwort demnach eindeutig endothelial bedingt und lässt sich nicht auf eine vermin-derte NO-Sensitivität der Muskelzellen zurückführen. Diese endotheliale Dysfunktion scheinen Statine zumindest teilweise normalisieren zu können. Die Bildung von Super-oxidanionen in Aorten von CHF-Tieren war im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffi-zienz signifikant gesteigert. Durch chronische Therapie mit Rosuvastatin konnte dies signifikant reduziert werden. Passend hierzu war die intraluminale NO-Bioverfügbarkeit, gemessen als basale VASP-Phosphorylierung an Ser239 in Thrombo-zyten, bei CHF-Tieren erniedrigt und wurde durch die Rosuvastatin-Behandlung nor-malisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es durch chronische Therapie mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Steigerung der NO-Bioverfügbarkeit und damit zu einer Verbesserung der Endothelfunktion bei Ratten mit Herzinsuffizienz kommt.
In this work, the laser control of molecules was investigated theoretically. In doing so, emphasis was layed on entering vectorial properties and in particular the orientation in the laboratory frame. Therefore, the rotational degree of freedom had to be included in the quantum mechanical description. The coupled vibrational and rotational dynamics was examined, which is usually not done in coherent control theory. Local control theory was applied, where the field is determined from the dynamics of a system, which reacts with an instantaneous response to the perturbation and, in turn, determines the field again. Thus, the field is entangled with the quantum mechanical motion and the presented examples document, that this leads to an intuitive interpretation of the fields in terms of the underlying molecular dynamics. The limiting case of a classical treatment was shown to give similar results and hence, eases to understand the complicated structure of the control fields. In a different approach, the phase- and amplitude shaping of laser fields was systematically studied in the context of controlling population transfer in molecules.
Zur Abklärung malignitätsverdächtiger Befunde in der Brust benötigt man eine effektive minimal-invasive Methode. Diese retrospektive Studie evaluiert die Wertigkeit der Vakuumstanzbiopsie mit manueller Führung. Es zeigt sich, dass hier eine unkomplizierte und ausreichende Gewinnung von Gewebe und somit eine zuverlässige Einschätzung von mammographischen Auffälligkeiten möglich ist.
Die Histidin-Kinase BvgS des BvgAS-Zwei-Komponentensystems gehört zu den unorthodoxen Histidin-Kinasen, die im Gegensatz zu den klassischen Sensorkinasen durch eine komplexere Domänen-Struktur gekennzeichnet ist. Schon seit längerem ist bekannt, dass BvgS durch niedrige Temperaturen oder die Anwesenheit von chemischen Substanzen, wie Sulfationen oder Nikotinsäure inaktiviert wird. Zudem konnte in vitro gezeigt werden, dass die Autophosphorylierungs-Aktivität der BvgS Histidin-Kinase nach Inkubation mit oxidiertem Ubichinon inhibiert wird (Bock & Gross, 2002). Bislang ist weitgehend unklar, welche Bedeutung die zusätzlichen Domänen, wie die periplasmatische-, PAS- bzw. HPt-Domäne für die Signalwahrnehmung besitzen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde deshalb nach Erstellung einer B. bronchiseptica spezifischen Genbank mit Hilfe des GAL4-Yeast Two-Hybrid (YTH) Systems nach Interaktionspartnern der einzelnen BvgS-Domänen gesucht. Nach dem Ausschluss von falsch-positiven Klonen und dem Durchlauf entsprechender Kontrollen konnten im YTH-System für die periplasmatische und die PAS-Domäne von BvgS insgesamt vier Interaktionspartner identifiziert werden. Für die HPt-Domäne konnte mit Hilfe des YTH-Systems kein möglicher Interaktionspartner gefunden werden. Als ein putativer Interaktionspartner der BvgS-PAS-Domäne wurde das BB0602-Protein identifiziert, das ein ATP-Bindeprotein darstellt, welches als Bestandteil eines ABC-Transport-System für den Transport von verzweigten Aminosäuren verantwortlich gemacht wird. Diese Interaktion konnte mittels eines GST-Pulldownassays bestätigt werden. Der biochemische Nachweis der übrigen identifizierten Protein-Interaktionen konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht erbracht werden. Die Ergebnisse des YTH-Screenings deuten darauf hin, dass die Aktivität der BvgS Histidin-Kinase und damit die Virulenzgenexpression durch die An- bzw. Abwesenheit von verzweigten Aminosäuren beeinflusst werden könnte. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Relevanz der Interaktion zwischen der PAS-Domäne und dem ATP-Bindeprotein BB0602 nicht näher charakterisiert werden, so dass in Zukunft unter anderem die Konstruktion einer B. bronschiseptica bb0602-Deletionsmutante geplant ist, um somit mögliche Auswirkungen auf die Expression von bvg-abhängigen Genen zu beobachten. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit lag in der Struktur-Funktionsanalyse des Response Regulators BvgA aus B. holmesii (BvgABH). Kürzlich konnte gezeigt werden, dass trotz der umfangreichen Sequenzkonservierung der BvgA-Proteine aus B. holmesii und B. pertussis, eine B. pertussis bvgA-Mutante nicht durch den bvgA-Lokus aus B. holmesii komplementiert werden konnte (Gerlach et al., 2004). Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein hybrider Response Regulator BvgAfus konstruiert, der aus der Receiver- und Linker-Domäne des BvgABH-Proteins und der Output-Domäne von BvgABP zusammengesetzt ist. Voraussetzung hierfür war die Kenntnis der einzelnen Domänengrenzen und die Sequenz des Linker-Bereiches des Response Regulators BvgA aus B. pertussis (BvgABP), welche durch limitierte Proteolyse und massenspektrometrische Methoden identifiziert wurden (Bantscheff et al., 2000). Im Falle des hybriden Proteins konnte im Gegensatz zu BvgABH eine Bindung an BvgABP-abhängige Promotorsequenzen beobachtet werden. Zudem war BvgAfus in der Lage, die Expression BvgABP-abhängiger Gene in vivo zu induzieren. Allerdings war es in seiner Phosphorylierungseffizienz im Vergleich zum wildtypischen Response Regulator-Protein aus B. holmesii eingeschränkt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die wenigen Abweichungen zwischen den Aminosäuresequenzen der Output-Domänen dafür verantwortlich sind, dass das BvgABH-Protein die Funktion von BvgABP in vivo und in vitro nicht übernehmen kann. So unterscheiden sich die Output-Domänen der Response Regulatoren aus B. pertussis und B. holmesii in zehn Aminosäureaustauschen, wobei davon vier Aminosäuren innerhalb des Helix-Turn-Helix-Motives verändert sind. Um zu untersuchen, ob die unterschiedlichen DNA-Binde- und transkriptionsaktivierenden Eigenschaften von BvgABH im Besonderen auf diese Aminosäureunterschiede zurückzuführen sind, wurden mittels ortspezifischer Mutagenese die Aminosäuresequenz innerhalb des Helix-Turn-Helix-Motives an die Sequenz aus B. pertussis angeglichen. Das resultierende Protein BvgABH* zeigte eine dem wildtypischen BvgABH-Protein ähnliche Phosphorylierungseffizienz, war aber nicht in der Lage, BvgABP-abhängige Zielsequenzen spezifisch zu erkennen bzw. die Funktion des BvgABP-Proteins in vivo zu ersetzen. Dieses Ergebnis lässt vermuten, dass die wenigen Aminosäureunterschiede der Output-Domäne außerhalb der DNA-Binderegion zwar nicht im Zusammenhang mit der Phosphorylierungseffizienz stehen, jedoch die DNA-Bindeeigenschaften beeinflussen.
Der human pathogene Erreger Streptococcus pneumoniae besiedelt symptomlos den Nasenrachenraum des Menschen, löst aber auch Infektionen wie Otitis Media und invasive Erkrankungen wie Pneumonie und Meningitis aus. Einen essentiellen Schritt für den Infektionsprozess stellt die Anheftung von S. pneumoniae an die Epithel- und Endothelzellen des Wirtes dar. Im Infektionsverlauf ist auch das nachfolgende Eindringen der pathogenen Mikroorganismen in das humane Gewebe von wichtiger Bedeutung. An dieser Interaktion zwischen Erreger und Wirtszellen sind sowohl bakterielle Virulenzfaktoren als auch Komponenten des Wirtes beteiligt. Der pneumococcal adherence and virulence factor A (PavA) von S. pneumoniae ist ein Fibronektin-bindendes Oberflächenprotein und ist essentiell für die Virulenz in einem Sepsis- und einem Pneumonie-Mausinfektionsmodell (Holmes et al., 2001; Lau et al., 2001). In der vorliegenden Arbeit konnte PavA zusätzlich in einem experimentellen Maus-Meningitis-Modell als Virulenzfaktor identifiziert werden. In in vitro Infektionsstudien zeigten pavA-defiziente Pneumokokkenmutanten eine signifikant verringerte Adhärenz an und Invasion in alveoläre Epithelzellen A549 von Typ II Pneumozyten, in Larynxkarzinomzellen HEp-2, in humane Hirnendothelzellen HBMEC und in humane Nabelschnurendothelzellen HUVEC. Diese Zelllinien repräsentieren modellhaft typische Gewebezellen, mit denen S. pneumoniae während des Infektionsprozesses in Kontakt treten kann. Die signifikante Reduktion der Adhärenz der pavA-Mutante ist auf die Mutagenese des pavA-Gens zurückzuführen, da die Komplementierung mit einem aktiven pavA-Gen die Adhärenz an die humanen Zellen wiederherstellte. In Inhibitionsstudien blockierte anti-PavA-Antiserum die bakterielle Bindung an immobilisiertes Fibronektin, die über den C-terminalen Bereich des PavA-Proteins vermittelt wird. Im Gegensatz dazu wurde die Adhärenz von S. pneumoniae an die humanen Wirtszellen in Inhibitionsstudien mit anti-PavA-Antiserum oder rekombinantem PavA-Protein nicht blockiert. Zusammenfassend ist PavA ein wichtiger Virulenzfaktor für die Infektion und das Überleben der Erreger in vivo und spielt gleichzeitig auch eine Rolle während der Adhärenz von Pneumokokken an die humanen Wirtszellen in vitro. Allerdings beeinflusst PavA den Anheftungsprozess nicht direkt als Adhäsin, sondern scheint die Funktion anderer, wichtiger, bisher unbekannter Virulenzfaktoren von S. pneumoniae zu regulieren. Im zweiten Abschnitt der Arbeit wurde die Interaktion von S. pneumoniae mit dem Glykoprotein Fibronektin und deren Bedeutung für die Kolonisierung und den Infektionsmechanismus in vitro untersucht. S. pneumoniae bindet direkt an immobilisiertes Fibronektin (van der Flier et al., 1995). In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Pneumokokken Fibronektin sowohl wirtsunabhängig aus dem Plasma rekrutieren als auch reines lösliches Fibronektin binden können. Dabei binden Pneumokokken sowohl die multimere, zelluläre Form des Fibronektins als auch das lösliche, dimere Plasma-Fibronektin. Die Zugabe von Fibronektin verstärkt die Adhärenz von S. pneumoniae an die humanen Nasopharynxepithelzellen Detroit 562, die Larynxzellen HEp-2, die Bronchialepithelzellen A549 und die Hirnendothelzellen HBMEC. Die Fibronektin-vermittelte Anheftung von Pneumokokken an die Nasopharynxzellen Detroit 562 und die Hirnendothelzellen HBMEC erfolgt wahrscheinlich über die Heparin-Bindungsdomäne, da die bakterielle Adhärenz durch die Zugabe von Heparin inhibiert wird. Weitere Inhibitionsstudien zeigten, dass weder die Präinkubation der Erreger mit anti-PavA-Antiserum noch die Zugabe von rekombinantem PavA-Protein die Fibronektin-vermittelte Adhärenz an die Wirtszellen blockierte. Die Interaktion von S. pneumoniae über das Brückenmolekül Fibronektin mit den humanen Wirtszellen findet damit nicht über das Fibronektin-bindende Oberflächenprotein PavA statt. Fibronektin vermittelt nicht nur die Adhärenz von S. pneumoniae an die Wirtszellen, sondern auch deren Internalisierung. In Inhibitionsstudien mit spezifischen Inhibitoren des Aktin-Zytoskeletts und der Mikrotubuli konnte gezeigt werden, dass die Dynamik des Zytoskeletts eine essentielle Rolle für die Fibronektin-vermittelte Internalisierung der Pneumokokken in die Wirtszellen spielt. Außerdem wurde durch die Zugabe von pharmakologischen Inhibitoren der Tyrosin Kinasen, der Familie der Src-Kinasen und der Phosphatidylinositol (PI-3)-Kinase die Fibronektin-vermittelte bakterielle Invasion in humane Zellen signifikant blockiert. Die Invasion von S. pneumoniae in Mausfibroblasten, die defizient für die fokale Adhäsionskinase (FAK) waren, war im Vergleich zu der bakteriellen Invasion in die Wildtyp-Fibroblasten reduziert. Diese Ergebnisse zeigen die Beteiligung der Src-Kinasen, der PI-3-Kinase und der FAK an der Signaltransduktion, die für die Fibronektin-vermittelte Invasion von S. pneumoniae in eukaryotische Zellen notwendig ist.
Die Bedeutung der genomischen Instabilität in humanen melanocytischen Läsionen ist Gegenstand vieler dermatologischer Studien und bis heute ungeklärt. Ist die Mikrosatelliteninstabilität bloße Begleiterscheinung der unkontrolliert proliferierenden Tumorzellen oder wird ihr ein pathogenetischer Mechanismus zuteil? In Fischen der Gattung Xiphophorus können durch klassische Kreuzungsexperimente melanocytische Läsionen verschiedener Malignitätsgrade induziert werden. Diese Läsionen sind auf Grund ihres genetisch kontrollierten Hintergrundes eindeutig definiert und reproduzierbar - und damit im Vorteil gegenüber der unsicheren Klassifikation humaner Hautläsionen. In der vorliegenden Arbeit wurde hauptsächlich der Frage nachgegangen, ob MIN+ ein obligates molekulares Ereignis für die Progression von Melanomen bis zum terminalen Stadium darstellt. Dieser Fragestellung wurde unter Verwendung PCR-basierter Mikrosatellitenanalysen sowie Multilocus DNA-Fingerprint Analysen nachgegangen. 23 Tumoren unterschiedlicher Malignität wurden im Vergleich zum tumorfreien Normalgewebe desselben Fisches an 12 Genloci unbekannter chromosomaler Lokalisation auf Mikrosatelliteninstabilität untersucht. Es wurde insgesamt eine Zahl von 263 informativen Loci erzielt, von denen sich nur 20 ( = 7.6%) als instabil erwiesen. Mittels der Multilocus-Fingerprint Analysen wurden 8 Melanome und deren korrespondiere Normalgewebe mit drei Sonden hybridisiert. Nur einer von 12 analysierbaren MLFPs zeigte eine genetische Aberration in Form einer Deletion einer einzelnen Bande im Tumorgewebe. Mit diesem Ergebnis wurde das in der Mikrosatellitenanalyse erhaltene Resultat einer nicht signifikanten Mikrosatelliteninstabilität im Xiphophorus-Melanom-Modell System bestätigt. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die Abwesenheit eines MIN+-Phänotypen in den Melanomen von Xiphophorus darauf hinweist, daß der Erwerb von MIN weder ein notwendiges Kriterium für die Initiation eines Tumors noch für seine Progression darstellt. Ein anderer Pfad der Tumorinitiation ist die direkte Schädigung oder der Verlust von Tumorsuppressorgenen, von in Mismatch Repair involvierten Genen oder durch die Transformation von Proto-Onkogenen zu Onkogenen. In dieser Arbeit wurde die Expression von drei Genen, die in der Regulation des Zellzyklus Schlüsselrollen spielen (rb, p53, cdkn2a), sowie einer Komponente des MMR-Systems (MSH2) auf RNA-Ebene untersucht. Ihre Expressionsstärke wurde in folgenden Geweben miteinander verglichen: Maligne Melanome, benigne Läsionen, tumorfreie Kontrollgewebe und die Xiphophorus-Melanomzellinie (PSM). MSH2 und p53 wurden in allen untersuchten Geweben auf gleichem Niveau exprimiert. Die vergleichende Expressionsanalyse des vermeintlichen "melanoma susceptibility gene" cdkn2a im Melanom-Modell und der PSM-Zellinie bestätigte die bereits vorbeschriebene Überexpression des Zellzyklusinhibitors in malignen Melanomen von Xiphophorus-Hybriden. Die Untersuchung des Expressionsmusters von Rb in den oben genannten Geweben ergab eine verminderte Transkription dieses Gens in malignen Melanomen. Eine mögliche Interpretation dieses Ergebnisses wäre, einen Defekt in Rb oder pRB zu Grunde zu legen und die Hochregulation von cdkn2a entsprechend einer negativen Rückkopplungsschleife als physiologische Konsequenz anzusehen.
Die Recurrensparese ist eine der häufigsten Komplikationen in der Schilddrüsenchirurgie. In den letzten Jahren hat sich das intraoperative Neuromonitoring als Methode zur Identifikation und Funktionsprüfung des Nervus recurrens etabliert. Dennoch sind keine prospektiven-randomisierten Studien zum Vergleich von elektrophysiologischer Identifikation des N. recurrens zur alleinigen optischen Identifikation bekannt. Das bedeutet, dass es keinen Beweis für eine Verringerung der Recurrensparese aufgrund des Einsatzes des Neuromonitorings in der Schilddrüsenchirurgie gibt. Beim Neuromonitoring wird der Nerv mit einer Stimulationssonde elektrisch stimuliert und die evozierten Muskelaktionspotentiale des Musculus vocalis akustisch und graphisch dargestellt. Die Ableitung der Potentiale kann entweder über eine in den Musculus vocalis platzierte Nadelelektrode oder über auf dem Beatmungstubus applizierte Oberflächenelektroden erfolgen. Die Interpretation des Neuromonitoringsignals obliegt dem Chirurgen. Geringgradige Veränderungen des Neuromonitoringsignals, die möglicherweise bereits eine Nervenschädigung anzeigen, werden intraoperativ oftmals nicht erkannt oder fehlgedeutet. Die richtige Interpretation dieser könnte dem Operateur jedoch helfen, eine mögliche Recurrensparese zu vermeiden. Bisher gibt es keine Untersuchungen zur Differenzierung verschiedener Signaländerungen beim Neuromonitoring des N. recurrens. Da diese beim Menschen aus ethischen Gründen nicht durchführbar sind, entwickelten wir ein Großtiermodell. Am Beispiel des Göttinger Miniaturschweins (Minipig) sollte der Einfluss einer Druckschädigung auf die Funktion des N. recurrens beurteilt werden. Hauptaugenmerk lag hierbei auf einer frühzeitigen Erkennbarkeit im Neuromonitoringsignal und den Spätfolgen. In einer ersten Operation wurden die N. recurrentes von 15 Minipigs nach Nachweis eines intakten Neuromonitoringsignals einer 2-minütigen Druckschädigung durch eine Operationsklemme ausgesetzt. Anschließend folgte eine 3-minütige Erholungsphase. Dieser Ablauf wurde solange fortgesetzt, bis ein vollständiger Signalverlust im Neuromonitoring nachweisbar war. Nach Ablauf von 6 Monaten wurde in einer 2. Operation nach Wiedereröffnen des Situs ein einmaliges Neuromonitoring durchgeführt. Für unsere Untersuchungen verwendeten wir den Avalanche®XT Thyroid der Firma Dr. Langer Medical. Die im Neuromonitoring gemessenen Parameter waren Amplitude und Latenzzeit, die Stimulation des Nerven erfolgte jeweils über den N. vagus und den N. recurrens. In der 1. Operation beobachteten wir mit Zunahme der Wiederholungen der Druckschädigung eine stetige Abnahme der Amplitude bis zum vollständigen Signalverlust, sowohl bei Stimulation über den N. recurrens, als auch über den N. vagus. Die Latenzzeit blieb stets konstant. In der 2. Operation konnte bei fast allen Minipigs ein positives Neuromonitoringsignal abgeleitet werden, wobei die Amplitudenhöhe bei Stimulation über den N. recurrens nicht signifikant, bei Stimulation über den N. vagus jedoch signifikant kleiner als vor Beginn der Druckschädigung war. Die Latenzzeiten waren sowohl bei Stimulation über den N. recurrens als auch über den N. vagus hoch signifikant länger als vor der initialen Druckschädigung. Hier demonstrieren wir, dass eine akute Druckschädigung des N. recurrens für den Operateur im Neuromonitoringsignal in einer Abnahme der Amplitude bis hin zum Signalverlust erkennbar ist, während die Latenzzeit einen akuten Druckschaden nicht anzeigt. Eine verlängerte Latenzzeit, die zu Beginn einer Schilddrüsenoperation über den N. vagus gemessen wird, könnte Hinweis auf das Vorliegen einer vorausgegangenen Nervenschädigung sein, wie sie z. B. beim Ersteingriff verursacht worden sein kann. Ein vollständiger Signalverlust zu Ende einer Operation muß aber kein Indiz für eine permanente Recurrensparese sein. Dies zeigt sich in der hohen, 93-prozentigen Signalantwort des Nerven nach Ablauf von sechs Monaten. Zu einer restitutio ad integrum kam es dennoch nicht, was die Höhenminderung der Amplitude im Vergleich zu der des ungeschädigten Nerven erkennen lässt. Mit dem intraoperativen kontinuierlichen Neuromonitoring könnte ein akuter Druckschaden, der sich im EMG ausschließlich in einer Amplitudenminderung darstellt, frühzeitig erkennbar und behebbar sein. Wie sich andere Formen der Nervenschädigung im Neuromonitoring darstellen müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Eine eindeutige Unterscheidung zwischen extraintestinal pathogenen (ExPEC) und kommensalen E. coli-Stämmen zu treffen, fällt häufig schwer, da Virulenz-assoziierte Faktoren von ExPEC auch in kommensalen Stämmen gefunden werden können. Als naher Verwandter des uropathogenen Isolates E. coli CFT073 weist der apathogene, kommensale Stamm E. coli Nissle 1917 (O6:K5:H1) die Expression einer Vielzahl solcher „ExPEC-Virulenzfaktoren“ auf. Dazu gehören verschiedene Fimbrien, Siderophore und Proteine, die an der Biofilmbildung beteiligt sind. Der Vergleich des Stammes mit ExPEC-Isolaten lässt daher Rückschlüsse auf die Funktion dieser Faktoren im jeweiligen ökologischen Kontext zu. E. coli Nissle 1917 bildet den sog. rdar-Morphotyp aus, eine multizelluläre Struktur, die auf der Koexpression von Zellulose und Curli-Fimbrien beruht. Dieser findet sich bei vielen E. coli und Salmonella-Spezies, tritt aber in der Regel nur bei Temperaturen unterhalb 30 °C auf. E. coli Nissle 1917 hingegen weist diesen Phänotyp auch bei 37 °C auf, was vermutlich die Kolonisierungsfähigkeit gegenüber anderen kommensalen E. coli erhöht. Hier konnte demonstriert werden, dass die Expression des rdar-Morphotyps bei E. coli Nissle 1917 unabhängig von den bisher beschriebenen Regulatoren CsgD und YaiC ist. Mittels Mutagenese mit dem Transposon miniTn5 wurde nach rdar-negativen Klonen gesucht mit dem Ziel, einen möglichen übergeordneten Regulator dieses Phänotyps zu identifizieren. Bei dieser Untersuchung wurden einige Gene ermittelt, die bislang nicht dafür bekannt waren, die Expression von Zellulose oder Curli-Fimbrien zu beeinflussen. Während die Funktion vieler der ermittelten ORFs unbekannt war, hatte vor allem die Inaktivierung von Genen, die an der Biosynthese von Oberflächenstrukturen (Fimbrien, Kapsel, Colansäure, LPS) einen veränderten Phänotyp zur Folge. Allerdings konnte in den wenigsten Fällen ein Zusammenhang zu Curli- oder Zellulosesynthese hergestellt werden. Es zeigte sich, dass die Regulation des rdar-Morphotyps offenbar komplexer und von mehr Faktoren zumindest indirekt abhängig ist, als bislang beschrieben. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde eine 55 kb große genomische Insel untersucht, die im asnW-tRNA-Lokus inseriert ist und die Proteine für die Synthese eines hybriden nichtribosomalen Peptid-Polyketids kodiert. Die Insel konnte mittels PCR in extraintestinal pathogenen sowie kommensalen Isolaten der phylogenetischen Gruppe B2 nachgewiesen werden, darunter die Stämme E. coli Nissle 1917, IHE3034, CFT073 und J96. Eine Kokultivierung von HeLa-Zellen mit diesen Bakterien hatte eine Blockierung des Zellzyklus und Megalozytose (zytopathischer Effekt) zur Folge. Die Deletion der asnW-Insel führte zur Aufhebung des zytopathischen Phänotyps, der durch Einbringen des Genclusters auf einem BAC-Vektor wieder hergestellt werden konnte. Der zytopathische Effekt konnte nur nach direktem Kontakt der Bakterien mit HeLa-Zellen beobachtet werden und war weder durch Bakterienlysate, abgetötete Bakterien oder Kulturüberstände zu erzielen. Das PKS/NRPS-Gencluster umfasst 18 ORFs (clbA bis clbR), von denen 17 an der Synthese der aktiven Komponente beteiligt sind. Die Anzahl der Genprodukte und die Abfolge der putativen Domänen unterscheidet sich dabei von allen bislang beschriebenen PKS/NRPSSystemen. Untersuchungen zur Transkription ergaben drei monocistronisch und vier teilweise sehr große (bis 23 kb) polycistronisch transkribierte Einheiten aus bis zu sechs ORFs. Zudem konnte eine konstitutive Transkription aller ORFs festgestellt werden, wenngleich in unterschiedlicher Stärke. Nach Kontakt mit HeLa-Zellen wurde keine erhöhte Transkription oder Promotoraktivität einzelner ORFs festgestellt. Daher scheint die Kontaktabhängigkeit des zytopathischen Effekts nicht auf einer durch HeLa-Zellen hervorgerufenen Induktion der PKS/NRPS-Expression zu beruhen. Die Kontaktabhängigkeit konnte durch die Induktion bzw. Überexpression einer PKS/NRPS (clbB), den putativen Schlüsselenzymen Thioesterase (clbQ) und Phosphopantetheinyl-Transferase (clbA) oder dem möglichen Regulator clbR nicht überwunden werden. Mittels Luziferase-Reportergenfusionen konnte ein Einfluss unterschiedlicher Medien und Kulturbedingungen auf die Promotoraktivität einzelner Gene festgestellt werden. Dies wurde auf den Einfluss des BarA/UvrY- Zweikomponentensystems zurückgeführt, welches über CsrA/CsrBC den Kohlenstoff-Metabolismus von E. coli post-transkriptional reguliert. Die natürliche uvrY-Deletionsmutante UPEC 536 wies trotz des Besitzes des kompletten PKS/NRPS-Genclusters keinen zytopathischen Effekt auf. Dieser konnte jedoch durch Komplementation mit uvrY wieder hergestellt werden. Dies ist der erste Hinweis für einen außerhalb der asnW-Insel liegenden Regulationsmechanismus der PK/NRP-Synthese. Die Funktion des Peptid-Polyketids in vivo bleibt weiterhin unklar und könnte sowohl Fitness als auch Virulenz von E. coli beeinflussen.
Die dauerhafte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-ĸB führt zu einem inflammatorischen Reiz, der für die Entstehung und Progression von Tumoren von großer Bedeutung ist. In diesem Zusammenhang wurde das Expressionsmuster von Toll-like Rezeptoren stadienabhängig für das Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie das kolorektale Karzinom analysiert. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit weisen auf eine besondere Rolle bei der Tumorprogression durch Toll-like Rezeptoren hin. Diese Arbeit zeigt, dass TLRs nicht nur wie bislang beschrieben, die humorale Immunantwort stimulieren, sondern durch Expression auf oder in Tumorzellen Einfluss auf das weitere Tumorwachstum nehmen können. Die Daten lassen damit schlussfolgern, dass je nach Tumorgewebe Toll-like Rezeptoren unterschiedlich stark exprimiert werden und eine bisher wenig berücksichtigte Kausalität hinsichtlich der Tumorprogression vermuten lassen. Eine virale Pathogenese durch das Genom per se in Interaktion mit den TLRs sei besonders bei Progression des Pankreaskarzinoms durch TLR7 und TLR8 vermutet. Eine ähnliche Kausalität bei Progression sei vor allem durch Interaktion viraler Genome mit TLR7, TLR8 und TLR9 beim kolorektalen Karzinom vermutet. Die Aktivierung von TLR7, TLR8 und TLR9 scheint beim Nierenzellkarzinom ebenfalls eine Rolle zu spielen. Auch ein bakterieller Faktor bei Tumorprogression kann vermutet werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Kombination einer bakteriellen und viralen Pathogenese beim Pankreaskarzinom hin und liefern somit eine mögliche mitbegründende Kausalität für die schlechte Prognose und rasche Progression dieses bösartigsten Tumors. Der chronische Entzündungsreiz stellt einen außerordentlich wichtigen Prozess bei Tumorprogression dar. Diese mit der Zielsetzung der Arbeit verbundenen Erkenntnisse weisen neue Wege für die Tumortherapie auf, einen chronischen Entzündungsprozess durch Blockierung von Toll-like Rezeptoren zu unterbinden. Somit könnten Wachstum, Neoangiogenese und Metastasierung möglicherweise verlangsamt oder sogar verhindert werden. Die Therapie maligner Erkrankungen mit herkömmlichen zytostatischen Methoden zielt vorwiegend auf die stoffwechselabhängigen Vorgänge der Zellproliferation ab. Es befindet sich aber nur ein relativ kleiner Anteil aller Tumorzellen in einer Proliferationsphase. Die Entdeckung und Differenzierung zellständiger, tumorassoziierter Antigene und die Herstellung spezifischer Antikörper stellt in diesem Zusammenhang ein neuartiges, zellphasenunabhängiges Wirkprinzip dar. Das lässt auf eine effektivere und nebenwirkungsärmere Tumortherapie hoffen. Bei verschiedenen Tumorerkrankungen erweist sich die Immuntherapie mit Antikörpern zunehmend als eine erfolgsversprechende Therapieform. Sie hat sich mittlerweile neben den herkömmlichen Behandlungsansätzen, der Operation, Chemotherapie und Bestrahlung, als vierte Säule fest etabliert. Insbesondere beim kolorektalen Karzinom sowie bei Lymphomen entwickelte sich die immunologische Tumortherapie in den letzten Jahren von der experimentellen Phase zu einer Standardtherapie. Da die Expression von Toll-like Rezeptoren auf Tumoren, wie in der vorliegenden Arbeit gesehen, stark hochreguliert ist und eine vergleichsweise geringe Expression auf Normalgewebe ersichtlich war, eignen sich Toll-like Rezeptoren daher als potentielle Ziele für eine immunologische Tumortherapie mit monoklonalen Antikörpern.
Die endogene Präsentation von intrazellulären Antigenen auf Major-Histokompatibilitätskomplex Klasse-II (MHC-II) -Molekülen ist von entscheidender Bedeutung für eine Reihe von immunologischen Prozessen. Die mechanistischen Grundlagen dieses Präsentationsweges sind aber noch weitgehend unverstanden. Ziel dieser Arbeit war es, einen Beitrag zum molekularen Verständnis der Abläufe zu leisten, die an der endogenen Präsentation nukleärer Antigene auf MHC-II-Molekülen beteiligt sind. Dazu sollte am Beispiel des nukleär lokalisierten Modellantigens Neomycin-Phosphotransferase II (NucNeoR) sowie des viralen Kernantigens Epstein-Barr-virus nuclear antigen 3C (EBNA3C) und entsprechender antigenspezifischer MHC-II-restringierter CD4+ T-Zellen die verantwortlichen Präsentationswege in professionell und nicht-professionell antigenpräsentierenden Zellen untersucht werden. In beiden Zellsystemen wurde NucNeoR über einen endogenen Präsentationsweg und nicht über die Freisetzung und Wiederaufnahme als exogenes Protein auf MHC-II-Molekülen präsentiert. Durch die Verwendung chemischer Inhibitoren konnte eine Beteiligung der Autophagie an der endogenen Antigenpräsentation nachgewiesen werden. Da Autophagie ausschließlich im Zytoplasma stattfindet, wurde nach möglichen Eintrittspforten für nukleäre Proteine in diesen Abbauweg gesucht. Für die Autophagie-abhängige Präsentation von NucNeoR war weder ein CRM1-vermittelter aktiver Export des Antigens aus dem Kern ins Zytoplasma, noch eine Auflösung der Kernmembran im Rahmen der Zellteilung und der dadurch bedingten Durchmischung nukleärer und zytoplasmatischer Bestandteile notwendig. Mit Hilfe eines konditionalen Antigenexpressionsystems und der Auftrennung antigenexprimierender Zellen nach Zellzyklusphasen konnte eine verstärkte Antigenpräsentation in der G1/0-Phase nachgewiesen werden, die mit fortschreitendem Zellzyklus immer mehr abnahm. Die Antigenpräsentation korrelierte dabei mit der ebenfalls im Laufe des Zellzyklus abnehmenden Transkriptions- bzw. Translationsrate des Antigens, aber nicht mit der absoluten Menge an Antigen in den Zellen. Bei abgeschalteter Antigentranskription dagegen korrelierte die Antigenpräsentation mit der MHC-II-Oberflächenexpression, die von der G1/0- bis hin zur G2/M-Phase kontinuierlich zunahm. Eine ähnliche Korrelation von Antigentranskription/ Antigentranslation und Autophagie-abhängiger Antigenpräsentation wurde auch für EBNA3C und die zytoplasmatisch lokalisierte NeoR-Variante beobachtet. Diese Ergebnisse identifizieren die Autophagie-abhängige Präsentation neusynthetisierter Proteine als den verantwortlichen molekularen Mechanismus für die endogene Präsentation der untersuchten nukleären Antigene auf MHC-II-Molekülen. Durch die Kopplung von Translation und autophagischem Abbau erlangen Proteine unabhängig von ihrer subzellulären Lokalisation Zugang zu diesem Präsentationsweg und erweitern so das Spektrum der intrazellulären Antigene, die einer CD4+ T-Zellüberwachung unterliegen.
Das Gram-positive, Koagulase-negative Bakterium Staphylococcus epidermidis war viele Jahrzehnte als harmloser Kommensale der menschlichen Haut und der Schleimhäute bekannt. Jedoch hat sich S. epidermidis in den letzten zwanzig Jahren zu einem Haupterreger von Nosokomialinfektionen entwickelt. Dabei unterscheidet sich S. epidermidis im Vergleich zu anderen Erregern durch ein sehr begrenztes Spektrum an Pathogenitätsfaktoren, aber auch durch seine Fähigkeit, Biofilme auf künstlichen Oberflächen wie Kathetern und Implantaten formen zu können. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit zwei Hauptaspekten, die in der Pathogenität von S. epidermidis eine wichtige Rolle spielen: (i) dem Quorum-sensing System Agr (accessory gene regulator) und (ii) dem zeitlichen Prozess des Aufbaus, sowie der Regulation der Biofilmbildung von S. epidermidis. Das Quorum-sensing System Agr ist Teil eines komplexen regulatorischen Netzwerks. In der vorliegenden Arbeit wird durch Proteom- und Transkriptomanalysen gezeigt, dass das Agr-System in S._epidermidis den Hauptregulator für die Sekretion von extrazellulären Proteinen darstellt und darüber hinaus einen großen Einfluss auf die Regulation des Zentralmetabolismus und der Biosynthese von Aminosäuren hat. Mittels Mikroarray-Analyse konnte eine wichtige Verknüpfung des Agr-Systems mit dem pleiotrophen Repressor CodY identifiziert werden, der viele stationäre-Phase Gene im S._epidermidis Wildtyp reprimiert, jedoch nicht in der getesteten agr Mutante. Dieses führt zu einem stark veränderten Phänotyp der S. epidermidis agr Mutante, in Hinblick auf Wachstumskapazität, der Biofilmbildung, der Invasivität und dem Langzeitüberleben. Interessanterweise ergaben wissenschaftliche Studien, dass ca. 17 % der klinischen Isolate natürlich vorkommende agr Mutanten sind. Dieses könnte ein Hinweis darauf sein, dass S. epidermidis agr Mutanten aufgrund ihres stark veränderten Phänotyps und ihrer veränderten biochemischen Bedürfnisse und Kapazität in der Lage sind, andere ökologische Nischen im menschlichen Wirt zu besiedeln. Der zweite Teil dieser Arbeit hat die Biofilmbildung von S. epidermidis zum Thema. Durch die Etablierung eines standardisierten Modells der Biofilmbildung, war es möglich, über die Einführung einer Biofilm-Adhäsion-Ratio die Biofilmbildung als zeitlichen dynamischen Prozess darzustellen und verschiedenste Bedingungen und Stämme miteinander zu vergleichen. Dabei zeigte sich, dass die Biofilmbildung in S._epidermidis ein klar zeitlich strukturierter Prozess ist, der von Umweltfaktoren und der Nährstoffsituation abhängig ist, und dass verschiedene Stämme sehr unterschiedlich auf Veränderungen in ihrer Umwelt reagieren. Die zeitliche Analyse der Biofilmbildung mittels konfokaler Lasermikroskopie ergab, dass viele der Bakterien im Biofilm sterben. Dieses macht den Biofilm wesentlich anfälliger für Strömungsscherkräfte, die dann ganze Bakterienverbände ablösen und zu neuen Infektionsherden schwemmen könnten. Somit ermöglicht der Tod einer einzelnen Zelle unter Umständen ein besseres klonales Überleben. Die Mikroarray-Analysen der Genexpression im Biofilm zeigten, dass dieser einen physiologisch klar definierten Prozess durchläuft, der zu einer sehr stark verminderten metabolischen Aktivität und einer erhöhten Antibiotika-Resistenz führt. Darüber hinaus zeigen Bakterien im Biofilm einen weniger aggressiven Charakter, wie die Expression von Proteasen oder anderer Pathogenitätsfaktoren, welches S. epidermidis dabei hilft, dem Immunsystem des Wirts zu entgehen. Diese neuen Ergebnisse zur Regulation der Genexpression im Biofilm und zur Rolle des Quorum-sensing Systems Agr in S. epidermidis tragen wesentlich zum Verständnis der Pathogenität und der Physiologie dieses wichtigen nosokomialen Erregers bei. Sie bilden eine wichtige theroretische Grundlage für weiterführende Studien, mit dem Ziel in Zukunft neue Therapie- und Präventionsansätze gegen S. epidermidis-Infektionen zu entwickeln.
Trotz radikaler chirurgischer Resektion kommt es bei Patienten mit kolorektalem Karzinom häufig zum Tumorrezidiv. In unserem Patientenkollektiv (n=51) erlitten innerhalb von 3 Jahren 18% der Patienten ein Rezidiv nach kurativer R0-Resektion. Eine mögliche Erklärung dafür wird in einer Suppression der Anti-Tumor-Immunantwort gesehen, die eine vollständige immunologische Tumorzerstörung verhindert. Regulatorische T(Treg)-Lymphozyten spielen hierbei eine wesentliche Rolle. Der Nachweis dieser Zellen und deren gesteigerte IL-10-Produktion könnte eine mögliche Erklärung für die hohe Rezidivrate bei Patienten mit kolorektalem Karzinom bieten. Ziel unserer Untersuchungen war es daher, die tumorspezifische Immunantwort bei Patienten mit kolorektalem Karzinom stadienabhängig (UICC I-IV) zu untersuchen und im Blut und Tumor vorhandene T-Zellen sowohl morphologisch als auch funktionell zu charakterisieren. Als tumorspezifisches Antigen wurde das Tumorsuppressorgen p53 gewählt, da es in bis zu 60% aller kolorektalen Karzinome überexprimiert wird. Präoperativ gewonnene periphere Blutlymphozyten (PBL) dieser Patienten wurden mit überlappenden synthetischen Peptidfragmenten der gesamten Wildtyp-p53-Proteinsequenz stimuliert und anhand der resultierenden Zytokinproduktion (IL-10, IFN-γ) verglichen (ELISPOT, ELISA). Sowohl Cytospinpräparate der PBL als auch Tumorgewebe wurden immunhistologisch in Einzel- und Doppelfärbung charakterisiert. Mittels ELISA wurde das Serum der Patienten auf das Vorhandensein von p53-Antikörpern untersucht. Spezifische p53-Mutationen und die Expression von Treg spezifischen Genen im Tumorgewebe wurden mittels Real-Time-PCR analysiert. Nur bei 35 % der untersuchten Patientensera (n=40) fanden sich p53-spezifische Antikörper, wobei keine Korrelation zum UICC-Stadium bestand. Es zeigte sich, dass sich die p53-Peptide, die eine IFN-γ Produktion hervorrufen, von denen unterscheiden, die eine IL-10 Expression induzieren. Unabhängig von spezifischen p53-Mutationen spielte dabei das UICC-Stadium für die IL-10-Produktion eine besondere Rolle. So produzierten nach Peptid-Stimulation T-Zellen von Patienten im UICC-Stadium II wesentlich mehr IL-10 als T-Zellen von Patienten fortgeschrittener Stadien. Für die IFN-γ-Produktion fand sich keine Korrelation zum UICC-Stadium. Die immunhistologischen Untersuchungen zeigten, dass Patienten höherer Stadien (UICC III/IV) mehr CD4+CD25+-Lymphozyten im Blut und eine stärkere p53-Akkumulation im Tumor aufweisen als Patienten niedrigerer Stadien. Die Expression Treg-spezifischer Gene (CD4, CD25,CTLA-4, Foxp3, GITR, GATA-3) im Tumor korrelierte ebenso mit dem UICC-Stadium und war im UICC-Stadium II gesteigert. p53 induziert sowohl eine IFN-γ als auch eine IL-10 Expression. Das Überwiegen der IL-10-Produktion deutet darauf hin, dass p53-spezifische Treg–Zellen direkt an der Modulation Anti-Tumor-Immunantwort beteiligt sind. Durch Überexpression von p53 induziert der Tumor selbst eine Th2-Immunantwort, die zu vermehrter Toleranz des Tumors durch die Lymphozyten führt. Dies stellt einen neuen möglichen Tumor-Escape-Mechanismus dar. Sowohl die IL-10 Spiegel im Blut als auch die Expression Treg-spezifischer Gene im Tumorgewebe korrelieren mit dem Stadium der Erkrankung. Dies scheint die schlechte Prognose und hohe Rezidivhäufigkeit von Patienten mit bereits weit fortgeschrittenen Karzinomen zu erklären. Die Ergebnisse der Arbeit eröffnen darüber hinaus neue Therapieoptionen: Eine Verschiebung der Anti-Tumor-Immunantwort hin zur vollständigen immunologischen Tumorzerstörung (Th1) wäre in Form einer spezifischen anti-IL-10-Antikörperapplikation oder einer gezielten Depletion der tumorspezifischen Treg–Zellen denkbar.
Hintergrund: Für viele klinische Fragestellungen ist es wichtig, zwischen einer frischen Primärinfektion und einer lange zurückliegenden oder einer reaktivierten Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) zu unterscheiden. Ziel: Ziel der Studie war die Evaluierung des LTA-Aviditätsreagenz in Kombination mit Enzygnost Anti-CMV/IgG. Material und Methoden: Die CMV-IgG-Antikörperavidität wurde bestimmt von 115 Serumproben von 37 immunkompetenten Erwachsenen mit gesicherter CMV-Primärinfektion und bekanntem Krankheitsbeginn sowie von 120 Seren von gesunden Blutspendern, welche mindestens zwei Jahre vorher bereits als CMV-Antikörper positiv getestet wurden. Zusätzlich wurden aus diesen Proben auch CMV-IgM-Antikörper mittels Enzygnost Anti-CMV/IgM untersucht. Ergebnisse: Die Ergebnisse des Aviditätsindex für die Bestätigung bzw. den Ausschluss einer CMV-Primärinfektion innerhalb der letzten 100 Tage wurden in die Kategorien niedrig avid (< 20 %), intermediär (20 – 35 %) und hoch avid (> 35 %) eingeteilt. Wenn Proben mit intermediären Aviditätswerten aus der Bewertung ausgeschlossen wurden, errechneten sich eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 98,4 %. Alle untersuchten Infektionsstadien zusammengenommen lagen insgesamt 21,3 % der getesteten Proben im Bereich intermediärer Avidität (20 - 35%). Schlussfolgerung: Der Enzygnost Anti-CMV/IgG Test in Kombination mit dem LTA-Aviditätsreagenz eignet sich zur genaueren Eingrenzung des Zeitpunktes einer CMV-Primärinfektion. Für ca. 20% der Proben ermöglicht die Aviditätsbestimmung keine zusätzliche Aussage über den Infektionszeitpunkt.
Das Gram-negative Bakterium Legionella pneumophila ist der Haupterreger der humanen Legionärskrankheit, einer schweren atypischen Pneumonie. Aufgrund mangelnder Diagnostik bleibt L. pneumophila als Krankheitsverursacher jedoch oft unerkannt. Neuesten Schätzungen des Kompetenznetzwerkes für ambulant erworbene Pneumonien (CAPNETZ) zufolge könnten Legionellen in Deutschland für jährlich ca. 21 000 Pneumonien verantwortlich sein, etwa doppelt so viele Fälle wie bisher angenommen. Die Pathologie der humanen Infektion zeichnet sich durch extrazelluläre Effekte aus, für die in den letzten Jahren vielfältige sekretierte Effektormoleküle (SSPs) verantwortlich gemacht wurden. Darüber hinaus tragen spezielle Sekretionsmaschinen wie das Dot/Icm Typ-IV-Sekretionssystem sowie ersten Hinweisen entsprechend Membranvesikel, die von der äußeren Membran der Bakterien abgeschnürt werden (OMVs), zur intrazellulären Pathogenität von L. pneumophila bei. In der vorliegenden Dissertation bildet die umfassende Charakterisierung des Sekretoms von L. pneumophila den Schwerpunkt. Diese ist untergliedert in (i) Untersuchungen zur OMV-Produktion im Lebenszyklus von L. pneumophila, (ii) Proteomcharakterisierung der Sekretomfraktionen SSP und OMV und (iii) funktionale Analyse der Sekretomfraktionen. Für einen Beitrag von OMVs zur L. pneumophila-Pathogenese ist deren Produktion während extra- und intrazellulären Wachstums essentiell. Mit Hilfe verschiedener Mikroskopie-Techniken wird in dieser Dissertation gezeigt, dass die Abschnürung von OMVs sowohl extrazellulär als auch intrazellulär in Legionella-spezifischen Phagosomen stattfindet und von einer intakten Bakterienmembran erfolgt. Des Weiteren werden OMVs nicht nur während der exponentiellen, sondern auch während der stationären Phase produziert. Diese Beobachtung ist bedeutend, weil sich L. pneumophila während der postexponentiellen Phase in die transmissive Form mit voller Virulenz differenziert und sich der Wechsel in die virulente Form folglich auch in der Zusammensetzung der OMVs widerspiegeln könnte. Der zweite Teil beschäftigt sich mit der Proteomanalyse der Sekretomfraktionen. Die Proteinidentifikation ergab 181 nicht-redundante Proteine im L. pneumophila-Sekretom, von denen 107 für die SSP-Fraktion und 33 für die OMV-Fraktion hochspezifisch sind. In beiden Fraktionen sind insgesamt 22 Typ-II-Sekretionssubstrate enthalten, die verschiedene degradierende Enzymaktivitäten aufweisen. Außerdem wurden 38 bisher putative Typ-II-Substrate, 3 Typ-IV-Substrate und 7 Eukaryoten-ähnliche Proteine detektiert. Die Analyse der Verteilung der Proteine zeigt, dass der prozentuale Anteil der „Virulenz-/Pathogenese“-Proteine in der OMV-Fraktion mit 24% gegenüber 11% in der SSP-Fraktion mehr als doppelt so hoch liegt. Acht Faktoren, u. a. das Mip-Protein, einer der Haupt-Virulenzfaktoren von L. pneumophila, sind nur auf OMVs beschränkt. Dies könnte darauf hindeuten, dass OMVs als spezifische Transportmittel für Virulenz-assoziierte Effektoren dienen. In der funktionalen Analyse der SSP- und OMV-Fraktionen wurden anhand verschiedener Techniken Aspekte untersucht, die während des Infektionsprozesses eine Rolle spielen. Dabei zeigt sich, dass SSPs und OMVs proteo- und lipolytische Enzymaktivitäten besitzen, die zur Zerstörung der Alveolaroberfläche, zur Transmigration der Bakterien durch Lungenepithelbarriere und Basallamina und letztendlich zur Ausbreitung von L. pneumophila im Lungengewebe und zur Milz beitragen könnten. Jedoch konnten für OMVs keine naheliegenden zytotoxischen oder zytolytischen Eigenschaften nachgewiesen werden. In Alveolarepithelzellen können sie ein spezifisches Zytokinsekretionsprofil induzieren, was ihre modulierenden Effekte auf Wirtszellen bestätigt. Die gezeigte Bindung von OMVs an Alveolarepithelzellen bildet die Voraussetzung für eine Interaktion mit den Wirtszellen. Ob dabei eine Fusion mit der Zytoplasmamembran und ein möglicher Transfer von Effektoren in die Wirtszelle stattfinden, bleibt zu klären. Abschließend werden diskutierte Funktionen sekretierter OMVs während der L. pneumophila-Infektion in einem Modell zusammengefasst. Diese neuen Ergebnisse zum Proteom des Sekretoms und zur Funktion von L. pneumophila-OMVs tragen zum besseren Verständnis der Interaktion von L. pneumophila mit seiner Umwelt und der Pathogenese bei. Gleichzeitig liefern sie eine wichtige theoretische Grundlage für zukünftige Forschungsarbeiten über Interaktionsprozesse und beteiligter Effektoren, deren tiefgreifendes Verständnis die Vorraussetzung für die Entwicklung neuer Strategien in der Therapie von Legionella-Infektionen bildet.
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Ziel der vorliegenden Arbeit war eine vergleichende Analyse von verschiedenen immunologisch relevanten Parametern im Verlauf einer Masern-Erkrankung bzw. nach einer Masern-Vakzinierung im Hinblick auf ein Verständnis der Ursache für die mit einer Masern-Infektion einhergehende Immunsuppression. Dabei wurden Blutproben von Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten nach Auftreten des Exanthems bzw. nach der Impfung untersucht. Zunächst konnte in einer quantitativen Analyse aufgezeigt werden, dass im Rahmen der auftretenden Leukopenie, der prozentuale Anteil distinkter Zelltypen, wie B-, NK-, α/β- und γ/δ-T-Zellen, sowie Monozyten und dendritische Zellen (DCs), sowohl bei Patienten mit akuter Masern-Erkrankung, als auch nach einer Masern-Impfung weitgehend konstant blieb. Für eine Erfassung des Aktivierungsgrades von α/β- und γ/δ-T-Zellen wurde der jeweilige Anteil CD11a-, CD54-, CD69- und CD25-exprimierender CD3-positiver Zellen bei Masernpatienten und Impflingen bestimmt. Dabei ergab sich generell in allen o.g. Untersuchungen für γ/δ-T-Zellen auf der Basis distinkter Aktivierungsmarker ein höherer Prozentsatz positiver Zellen als für α/β-T-Zellen. Es konnte sowohl für α/β-T-Zellen, als auch für γ/δ-T-Zellen ein erhöhter Prozentsatz CD54 (ICAM-1)-exprimierender Zellen und ein deutlich geringerer Anteil CD69-exprimierender α/β-T-Zellen gezeigt werden. Diese Unterschiede blieben über den gesamten Zeitraum (d21 nach Vakzinierung bzw. post Exanthem) erhalten. Desweiteren konnte bei den γ/δ-T-Zellen von Masernpatienten für die CD11a-exprimierenden Zellen eine prozentuale Zunahme festgestellt werden; nicht jedoch bei Impflingen. Den regulatorischen CD4+/CD25+/CTLA-4+ T-Zellen werden suppressive Aktivitäten im Verlauf einer Immunreaktion zugeschrieben. Ein Vergleich der Proben von Masernpatienten in verschiedenen Infektionsstadien ergab, Anzeichen auf zunehmende Aktivität CD4+/CD25+/CTLA-4+ Treg-Zellen. Beim Vergleich der Akutpatienten und Impflinge bei der Produktion von Typ1 IFN im Rahmen der Immunreaktion zeigten die Ergebnisse, dass im Verlauf der Erkrankung die Mengen an Typ1 IFN allmählich abfielen, während sich nach Vakzinierung das Bild uneinheitlich darstellte. Beim Vergleich der Proliferationsfähigkeit der α/β- und der γ/δ-T-Zellen von Masernpatienten und Impflingen zeigte sich im Verlauf der Akuterkrankung eine deutliche Reduktion, während die Ergebnisse der Impflinge weitgehend unverändert bis progredient waren. Für die Ermittlung der Kapazität zur Produktion von inflammatorischen Zytokinen wurden isolierte Monozyten restimuliert und die Produktion von IL-6 mittels ELISA bestimmt. Es zeigte sich, dass die Monozyten von Impflingen im Vergleich zu Kontrollen mit einer erhöhten IL-6 Produktion reagierten. Dagegen war bei den Monozyten von Masern-Patienten die IL-6 Produktion insgesamt supprimiert. Insgesamt zeigen die Befunde, dass eine Reihe von Parametern im Verlauf der Masernerkrankung und nach einer Vakzinierung bemerkenswert unterschiedliche Reaktionsmuster aufweisen.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Überprüfung der Hypothese, nach der Laien, Zahnärzte und Kieferorthopäden eine unterschiedliche Wahrnehmung für Ästhetik und damit für Veränderungen im dentogingivalen Bereich haben. Zudem soll untersucht werden, ob die drei befragten Gruppen unterschiedliche Endscheidungen bei der Frage nach einer Behandlungsindikation treffen und ob symmetrische und asymmetrische Veränderungen gleichermaßen erkannt werden. Zu diesem Zweck wurden elf, die dentale Ästhetik betreffende, Veränderungen an einer Portraitaufnahme am Computer simuliert und ein Bilderkatalog gedruckt. Folgende ästhetische Diskrepanzen wurden in vier, sich linear steigernden Abstufungen photorealistisch bearbeitet: Verlängerung Zahn 21, Verfärbter Zahn 21, Abrasionen im Oberkiefer, Diastema mediale, Oberkieferzähne dunkler, Oberkieferzähne heller, Okklusionsebene hängend, interdentale schwarze Dreiecke, frontaler Engstand, Mittellinienabweichung und Frontzahn gekippt. Die Bilderkataloge wurden zusammen mit einem Fragebogen je 50 Laien, Zahnärzten und Kieferorthopäden vorgelegt, die Ergebnisse statistisch ausgewertet und mithilfe des Kruskal-Wallis-Tests und des x2-Tests auf signifikante Unterschiede bei den Antworten geprüft. Die Ergebnisse dieser Untersuchung belegen, dass zwischen Laien, Zahnärzten und Kieferorthopäden bei den einzelnen Veränderungen teilweise statistisch signifikante Unterschiede sowohl beim Erkennen und Einschätzen von dentalen ästhetischen Diskrepanzen als auch bei den sich dadurch ergebenden Behandlungsindikationen bestehen. Die Simulation eines dunkel verfärbten Frontzahns ruft die höchste Behandlungsquote von 92% hervor, gefolgt von der Darstellung schwarzer Dreiecke (82%), Verlängerung eines Frontzahns (77%) und Diastema mediale (74%). Die niedrigste Behandlungsquote von 32% wurde für Mittellinienabweichung festgestellt. Kieferorthopäden schätzen ästhetisch negativ wirkende Veränderungen am höchsten ein und sehen verhältnismäßig oft eine Behandlungsindikation. Zahnärzte sind im Vergleich dazu in ihrer Einschätzung einer negativen Veränderung und einer positiven Behandlungsindikation etwas weniger kritisch und sind im Vergleich zu den Kieferorthopäden etwas zurückhaltender. Laien hingegen reagieren bei der Bewertung auf ästhetischen Diskrepanzen und vor allem bei der Frage nach einer positiven Behandlungsindikation deutlich schwächer. Die Ergebnisse sollen verdeutlichen, dass nicht alle negativen Veränderungen schon bei kleinster Ausprägung im Namen der Ästhetik korrigiert werden müssen. Einige negative Veränderungen im dentogingivalen Bereich fallen Laien kaum auf und somit besteht keine Behandlungsnotwendigkeit. Die negativen Auswirkungen von asymmetrischen Veränderungen und das Vorliegen von Dunkelräumen werden sowohl von Fachleuten als auch von Laien gut erkannt und führen zu einer großen Behandlungswilligkeit. Symmetrische Diskrepanzen erfordern eine stärkere Ausprägung, bevor die Entscheidung für eine Behandlung getroffen wird.