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Nanodiamant bietet in der Medizin und in der Biologie zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten aufgrund der guten Biokompatibilität und geringen Toxizität. Durch die umfangreichen Funktionalisierungsmöglichkeiten der Oberfläche der nanometergroßen Partikel können viele unterschiedliche Wirkstoffe, Rezeptormoleküle oder Peptidsequenzen angebunden werden ,die zusammen mit Nanodiamant ein anderes, durchaus besseres Wirkprofil aufweisen als der Wirkstoff allein. Ziel dieser Arbeit war die Synthese eines pH-labilen Linkersystems, dass hydroxylhaltige Wirkstoffe kovalent bindet und zusammen mit Nanodiamant in die Zelle, in der ein saurer pH-Wert herrscht, eingeschleust werden. Über die Änderung des pH-Wertes in der Zelle soll der Wirkstoff freigesetzt werden und seine Wirkung entfalten können.
Weiterhin wurde ein pH-labiles Linkersystem auf der Basis eines Hydrazons hergestellt. Über das synthetisierte Hydrazinderivat können Wirkstoffe, die über eine Aldehyd- oder Ketonfunktion verfügen angebunden werden und pH-labil in der Zelle freigesetzt werden. Zusätzlich trägt der Nanodiamant ein kovalent angebundenes Targeting-Molekül, welches eine verbesserte Adressierung der Wirkorte gewähr¬leisten soll. Die Freisetzung wurde mittels UV-Vis-Spektroskopie detektiert und ausgewertet.
Neben der spezifischen Funktionalisierung von Nanodiamant besitzt auch die Interaktion der Nanodiamantpartikel mit biologischen Medien eine besondere Bedeutung für zukünftige biomedizinische Anwendungen. Wenn die Partikeloberfläche durch Proteinadsorption gegenüber dem Wirkort abgeschirmt wird, so kann der angebundene Wirkstoff gegebenenfalls nicht freigesetzt werden und somit nicht seine Wirkung entfalten und bleibt letztlich ungenutzt. So war es von besonderem Interesse die Wechselwirkungen von Nanodiamant in Humanserum und auch weiteren physiologischen Medien zu untersuchen. Dabei wurden sowohl freie Nanodiamantpartikel als auch solche, die auf klinisch bereits eingesetzten Gerüstmaterialien im Bereich der Therapie großer Knochendefekte adsorbiert waren, untersucht. Auch wurden die Wechselwirkungen von Nanodiamant mit der physiologischen Umgebung untersucht, die zur Agglomeration der Nanopartikel führen können. Es wurde ein unter¬schiedliches Agglomerationsverhalten der Nanodiamanten in wässriger Umgebung verglichen mit Nanodiamanten in physiologischen Medien sowie deren Stabilität im Serum beobachtet.
Durch die in dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen konnten wichtige Erkenntnisse zur Wechselwirkung verschieden präparierter und funktionalisierter Nanodiamanten mit physiologisch relevanten Umgebungen sowie zu stimuli-responsiven Wirkstofffreisetzung aus Nanodiamant-Konjugaten gewonnen werden. Zudem wurde mit der Untersuchung der angelagerten Proteine um Nanodiamant ein erster Schritt in Richtung eines umfassenden Verständnisses der Wechselwirkung dieses Materials mit biologischen Umgebungen unternommen. Auch wenn diese Wechselwirkungen sehr komplex sind, so sind erste Aussagen bezüglich der Art der angelagerten Proteine möglich. Erste Versuche der Stabilisierung von Nanodiamant in physiologischen Medien wurden ebenfalls erfolgreich durchgeführt und zeigen eine effiziente und einfache Möglichkeit, Nanodiamant in biologischen Medien vor der Agglomeration zu bewahren. Die im Rahmen dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse bezüglich mehrfacher Funktionalisierungsmöglichkeiten von Nanodiamant sowie dessen Stabilisierung in physiologischen Medien zeigen die breite Anwendungsmöglichkeit und das enorme Potential von Nanodiamant im Bereich medizinischer und biologischer Anwendungen auf.
In Deutschland starben im Jahr 2016 knapp 6 000 Menschen an den Folgen des Multiplen Myeloms. Die Zahl der Todesopfer dieser Krebsart ist in den letzten 16 Jahren um ca. 20% gestiegen. Da das Multiple Myelom mit einem Durchschnittsalter von 73 Jahren bei Erstdiagnose zu den Erkrankungen des höheren Lebensalters zählt, ist der Anstieg der Inzidenz und Todesfälle am ehesten auf eine höhere Lebenserwartung der Menschen durch umfassende medizinische Versorgung zurückzuführen. Auch die Behandlungsmöglichkeiten des Multiplen Myeloms wurden in den letzten zwei Jahrzehnten kontinuierlich verbessert und bieten in Form von medikamentösen Therapien für alle Erkrankten und Knochenmarktransplantationen speziell für Patienten unter 70 Jahren die Chance auf eine Verlängerung der beschwerdefreien Krankheitsphase. Nach wie vor verläuft das Multiple Myelom jedoch tödlich, sodass die Erforschung und Entwicklung neuer potenter Wirkstoffe zur Verbesserung der Prognose oder zur vollständigen Heilung essentiell ist.
Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Biotinylierung von Dioncochinon B, einem natürlich vorkommenden Naphthochinon, erstmals isoliert aus Kallus-Kulturen von T. peltatum, das eine gute Aktivität (IC50 = 11 µM) gegen Zellen des Multiplen Myeloms aufweist. Der Affinitätsmarker Biotin sollte dabei über einen kurzen Linker an die 7- oder 8-Position des Naturstoffs angebracht werden. Nach der Etablierung einer geeigneten Syntheseroute sollten nanoLC-MS/MS-Analysen Aufschluss über mögliche Wirkstoff-Target-Interaktionen liefern.
Des Weiteren wurde in dieser Arbeit die Synthese von 7,8'-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden im Allgemeinen und von Yaoundamin A und dessen M-Atropisomer im Speziellen untersucht.
Die Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide ist neben ihrer strukturellen Vielfalt vor allem wegen ihrer Aktivitäten gegen eine Vielzahl an Erregern von Infektionskrankheiten, wie z. B. der Malaria, der Afrikanischen Schlafkrankheit oder der Leishmaniose interessant. Strukturell sind Naphthylisochinolin-Alkaloide unter anderem durch eine meist rotationsgehinderte Biaryl-Achse gekennzeichnet. Der synthetische Aufbau dieser Verbindungsachse zwischen Naphthalin- und Isochinolin-Baustein war in der Literatur bereits ausführlich behandelt worden. Da die Darstellung eines 7,8'-verknüpften Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloids allerdings noch nie beschrieben worden war, war das Ziel dieser Arbeit die erste Totalsynthese eines Naturstoffs dieses Typs.
Die photolytische Stickstoffabspaltung aus Azoalkanen vom DBH-Typ verläuft stereoselektiv unter bevorzugter Bildung des invertierten Hausans. Bei cyclopentenannelierten DBH-Derivaten kann die Selektivität in Abhängigkeit von den Brückenkopfsubstituenten auch umgekehrt sein. Bei der Photolyse von Azoalkan DBH-d2 zeigt sich, dass das Verhältnis von Inversions- zu von der Viskosität des Lösungsmittels abhängig ist. Die Viskosität wird sowohl durch Verwendung einer Serie von Alkoholen verschiedener Viskosität als auch durch Variation der Temperatur in n-Butanol geändert. Der Wert für die Photolyse in Acetonitril fügt sich in die Reihe der alkoholischen Solventien ein, womit eine Beteiligung von Wasserstoffbrücken ausgeschlossen ist. Der Viskositätseffekt ist mit einem schrittweisen Mechanismus der Stickstoffabspaltung vereinbar, der über ein unsymmetrisches Singulettdiazenyldiradikal verläuft. Die Abweichung der Viskositätprofile des kinv/kret-Verhältnisses für die Viskositätsänderung durch Lösungsmittel- und Temperaturvariation lässt einen kleinen aber messbaren Unterschied in der Aktivierungsenergie für den Inversions- und Retentionsprozess ableiten. Das kinv/kret-Verhältnis bei der Photolyse von DBH-d2 wird auch in Abhängigkeit vom Druck in superkritischem Ethan und Kohlendioxid untersucht, wofür zunächst eine spezielle Apparatur aufgebaut werden musste. Die Analyse der beobachteten Druckabhängigkeit im Hinblick auf Stoß- (Selbstdiffusionskoeffi-zient) und Reibungseffekte (Viskosität) lässt schließen, dass eine Behinderung des Inversionsprozesses durch Reibung mit Mediummolekülen die experimentellen Beobachtungen am besten erklärt. Dies entspricht den Beobachtungen in flüssiger Phase und bestätigt den Mechanismus. In einer vergleichenden Untersuchung der Photolyse (bei + 25 °C) von Azaolkan Ib und der thermischen (bei +25 °C) syn-zu-anti-Isomerisierung des entsprechenden Hausans IIb wird festgestellt, dass die kinv/kret-Verhältnisse bei der Photolyse des Azoalkans in einer Serie von Alkoholen und die Geschwindigkeitskonstanten kiso der Isomerisierung in der gleichen Reihe von Lösungsmitteln einer sehr ähnlichen Viskositätsabhängigkeit gehorchen. Daraus wird geschlossen, dass die Bewegung bei der Gerüstinversion in beiden Fällen durch Reibung mit Lösungsmittelmolekülen gehemmt und damit die Stereoselektivität bestimmt wird. Die Photolyse von DBH-d2 in Isooctan/Nujol-Gemischen zeigt die gleiche Viskositätsabhängigkeit des kinv/kret-Verhältnisses wie die in alkoholischen Medien. Aus dem Unterschied der absoluten kinv/kret-Werte der beiden Serien und durch die Verwendung weite-rer aprotischer Lösungsmittel wird eine Beeinflussung der Selektivität durch die "bulk" Polarität des Mediums festgestellt. Fazit: Durch die Untersuchung des Einflusses der Viskosität und Polarität des Lösungsmittels auf die Stereoselektivität bei der Photolyse von bicyclischen Azoalkanen und die thermi-sche Isomerisierung der entsprechenden Hausane wird das Auftreten eines Diazenyldiradi-kals als Schlüsselintermediat bestätigt und dynamische Effekte werden ausgeschlossen. Bei der Photolyse der cyclopentenannelierten Azoalkane Ic,d mit n-Propyl- und Acetoxy-methylsubstituenten an den Brückenkopfpositionen (Schema IV) entstehen unter Singulettbedingungen (direkte Photolyse bei höherer Temperatur) unter Retention hauptsächlich die anti-IIc,d Hausane. Unter Triplettbedingungen (direkte Photolyse bei tiefer Temperatur oder sensibilisierte Photolyse) wird das Inversionsprodukt syn-IIc,d bevorzugt. Die favorisierte Inversion beim Triplettweg wird mit der unsymmetrischen Natur der Brückenkopfsubstituenten nPropyl und Acetoxymethyl bei der Rotation um die Brückenkopfposition des planaren Cyclopentan-1,3-diyltriplettdiradikal erklärt. Die rotationsunsymmetrischen Brückenkopfsubstituenten stehen in ihrer Konformation niedrigster Energie (AM1-Rechnungen) auf der gegenüberliegenden Seite des Diylrings als der annelierte Cyclopentenring. Nach ISC führt der Ringschluss aufgrund sterischer Wechselwirkungen zwischen den Brückenkopfsubstituenten und der gem-dimethylsubstituierten Methylenbrücke bevorzugt zum syn-Hausan. Beim Vergleich des Verhältnisses von Inversion zu Retention bei der Photolyse des ungesät-tigten und gesättigten Azoalkans Ie und If (Schema IV) zeigt sich, dass bei beiden Derivaten unter Singulettbedingungen das syn-Hausan in etwa gleichem Ausmaß entsteht. Unter Triplettbedingungen führt die Photolyse zum Retentionsprodukt anti-IIe,f als Hauptdiastereomer, aber mit einem beträchtlichen Unterschied im syn/anti-Hausan-Verhältnis für Ie (38 : 62) und If (6 : 94). Dieser signifikante Unterschied der anti-Stereoselektivität im Triplettweg wird mechanistisch durch weitreichende sterische Wechselwirkungen zwischen dem annelierten Ring und der gem-dimethylsubstituierten Methylenbrücke während des Ringschlusses nach ISC des planaren Cyclopentan-1,3-diyltriplettdiradikals gedeutet. Im Gegensatz dazu ist die Denitrogenierung des intermediären Diazenyldiradikals Ie,f-1DZ (analog zu Ia-1DZ) im SH2-Prozess (Inversion) des Singulettwegs relativ unempfindlich gegenüber solchen sterischen Effekten zwischen den entfernten Substituenten. Fazit: Bei der Photolyse von fünfringannelierten Azoalkanen wirken sich kleinere strukturelle Variationen (rotationsunsymmetrische Brückenkopfsubstituenten oder die Hydrierung der Doppelbindung im annelierten Ring) vor allem im Triplettweg über sterische Wechselwirkungen im planaren Cyclopentan-1,3-diyltriplettdiradikal auf das Verhältnis der entstehenden syn/anti-Hausane aus. Der SH2-Prozess im Singulettweg ist relativ unempfindlich gegenüber solchen sterischen Effekten.
Die Infektion mit dem Masernvirus (MV) stellt weltweit immer noch ein großes Problem dar. Trotz des vorhandenen Lebendimpfstoffs, der eine Erkrankung sicher zu verhindern vermag, haben nicht nur die Entwicklungsländer, in denen ein flächendeckender Impfschutz schwieriger zu erreichen ist, mit der Erkrankung und ihren Komplikationen zu kämpfen. Hat sich die Erkrankung klinisch manifestiert gibt es keine kausalen Therapiemöglichkeiten und es kann nur noch symptomatisch behandelt werden. Dies ist v.a. auch in Hinblick auf die schweren Komplikationen der Maserninfektion von Bedeutung. Bei Erstkontakt mit dem Masernvirus ist die Suszeptibilität nicht geimpfter Menschen sehr hoch. Das bedeutet, dass es in 95-98 % der Fälle nach einer Infektion mit dem Masernvirus auch zum klinischen Bild der Masern kommt, unabhängig von Alter und Geschlecht. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, potentielle Hemmstoffe der Maserninfektion auf ihre Wirkung zu testen und zu verstehen, wo im Infektions- und Replikationszyklus des MV sie eingreifen. Es wurden eine Reihe Substanzen mit potentiell-inhibitorischen Eigenschaften in Infektions-Hemmtests und im Zytotoxizitätstest untersucht, von denen im Anschluss die drei besten Inhibitoren (JK80, QD6-8 und Droseron) weiter untersucht wurden. JK80 und QD6-8 waren beide mit IC50-Werten um 30 µM und SI-Werten von über 2 nur mäßig spezifisch antiviral wirksam. Während JK80 vermutlich den Eintritt des MV in die Zellen verhindert, hemmt QD6-8 die intrazelluläre Virusreplikation und wäre im Hinblick auf die Entwicklung neuartiger, spezifischer Medikamente gegen die Maserninfektion von grossem Interesse. Eine Zielmolekülanalyse der Substanz und die Testung anderer Derivate könnten Aufschluss darüber geben, wie Substanzen aussehen müssten, die eine spezifische Hemmung der intrazellulären Replikation bewirken können. Der Naturstoff Droseron könnte mit einer spezifischen Hemmung (IC50 ca. 10 µM; SIWert 6 im Fluoreszenzreader, bzw. IC50 ca. 2 µM; SI-Wert 30 in der Titration) eine mögliche Leitsubstanz für einen neuen MV-Inhibitor darstellen. Allerdings waren alle bisher getesteten Droseron-Derivate entweder weniger inhibitorisch wirksam oder deutlich zytotoxischer als Droseron selbst. Die Ergebnisse der Infektionshemmversuche mit Zugabe von Droseron vor, während oder nach der Infektion mit MV sprechen dafür, dass Droseron den Eintritt des Virus in die Zelle stört.
Die Liste der interessanten nachzuweisenden Analyte ist lang. Deswegen besteht ein großer Bedarf zur Entwicklung neuer fluoreszierender und kolorimetrischer Chemosensoren. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Synthese und Charakterisierung neuer optischer bzw. fluoreszierender und kolorimetrischer Chemosensoren mit dem Fokus auf die beiden Substanzklassen der Naphthalinbisimide und Perylenbisimide.
Der erste Arbeitsschwerpunkt befasste sich mit wasserlöslichen Naphthalinbisimiden und ist in drei Unterkapitel aufgeteilt (Kapitel III – 1.1.-1.3., Abbildung 79). Im ersten Unterkapitel (Kapitel III – 1.1.) wurden die Synthesen und optischen Eigenschaften der am Kern Amino-substituierten NBIs 60a-h, mit Dicarbonsäureresten in Imid-Position und 61a-h, mit 2-Dimethylaminoethyl-Gruppen, in polaren Lösungsmitteln beschrieben. Die systematische Anbringung verschiedener Amino-Substituenten mit steigendem elektronenziehendem Charakter der Aminoreste diente der mechanistischen Aufklärung der optischen Eigenschaften. Eine vollständige Untersuchung der optischen Eigenschaften erfolgte in wässriger Pufferlösung bei pH 2.1 sowie in Methanol und Acetonitril. Der Einfluss der Imid-Substituenten auf die optischen Eigenschaften war wie zu erwarten gering. Die verschiedenen Kern-Substituenten verursachten hingegen eine hypsochrome Verschiebung der Absorptions- und Fluoreszenzmaxima mit steigendem elektronenziehendem Charakter der an der Aminogruppe angebrachten Reste. Ein unerwarteter Trend konnte im Fall der Fluoreszenzquantenausbeute beobachtet werden. In den protischen Lösungsmitteln Wasser und Methanol wurde eine lineare Abhängigkeit gegenüber der Hammett-σmeta-Konstante ermittelt. Mit steigendem elektronenziehendem Charakter der Kern-Amino-Substituenten erfuhr die Quantenausbeute einen Anstieg auf bis zu 39% in Wasser für NBI 60h, 61h und 45% in Methanol für 60h. Die Tatsache, dass in Acetonitril keine solche Abhängigkeit gegenüber der Hammett-Konstante beobachtet werden konnte legte eine intermolekulare Wasserstoffbrücken-Bindung im angeregten Zustand als konkurrierenden Prozess zur Fluoreszenz nahe. Dieser Prozess tritt zwischen den Lösungsmittel-Molekülen und der Akzeptorgruppe (Carbonyl-Sauerstoff) der NBIs, welcher einen strahlungslosen Relaxationsprozess bzw. Fluoreszenzlöschung zur Folge hat, auf. Der Einfluss dieses Prozesses lässt sich durch die Stärke des elektronenziehenden Amino-Substituentens steuern. Die NBIs 60a-h zeigten zudem in potentiometrischen Titrationen in Wasser eine pH-Unabhängigkeit der optischen Eigenschaften bezüglich des Imid-Substituentens. Dies macht die NBIs mit Dicarbonsäureresten für die Anwendung in biologischen Systemen im neutralen pH-Milieu oder als chemische Sensoren besonders geeignet.
Aufgrund dieser interessanten Befunde wurde im zweiten Unterkapitel (Kapitel III – 1.2.) das dihalogenierte NBI 58 hinsichtlich der Sensoreigenschaften gegenüber primären, sekundären und tertiären Amin- bzw. Diamindampf sowie zur Frischekontrolle von Fleisch untersucht. Die Absorptions- und Fluoreszenz-spektroskopische Untersuchung des Dünnschichtfilms von NBI 58 zeigte die erfolgreiche, selektive Detektion von primären Aminen und Diaminen bzw. biogenen Aminen. Zum einen konnte mit bloßen Auge ein Farbumschlag von gelb nach rot und zum anderen Änderungen in den Absorptionsspektren wie die Entstehung einer neuen bathochrom verschobenen Bande im Dünnschichtfilm beobachtet werden. Die Erhöhung der Fluoreszenz wie auch die NMR-spektroskopische Untersuchung konnte hingegen ausschließlich in Lösung detektiert werden. Hiermit konnte die kovalente Wechselwirkung der Amin-Moleküle mit dem NBI 58 nachgewiesen werden. Trotz der erfolgreichen Detektion biogener Amindämpfe erwies sich NBI 58 aufgrund der zu geringen Reaktivität als ungeeigneter chemischer Sensor zur Frischekontrolle von Fleisch.
Das dritte und letzte Unterkapitel (Kapitel III – 1.3.) dieses Abschnittes bestand in der Synthese monochlor-monoamino-substituierter NBIs am Kern (65a,b und 66) und der Wechselwirkungen dieser Farbstoffe mit DNS/RNS. Die NBIs 65a,b und 66 wiesen in der Imidstellung 3-Trimethylammoniumpropyl auf, um die Wasserlöslichkeit zu gewährleisten und die elektrostatische Wechselwirkung mit dem negativ geladenen Phosphatrückgrad der DNS/RNS zu bewirken. Am Kern wurden die Aminosäuren (S)-2,3-Diaminopropionsäure (L-Dap) (65a) und (S)-2,6-Diaminohexansäure (L-Lys) (65b) sowie 2-Trimethylammoniumethylamin (66) eingefügt. Die Untersuchungen mit Hilfe von thermischen Denaturierungsstudien zeigten mit allen NBIs eine deutliche Schmelzpunkterhöhung der DNS/RNS (ΔTm-Werte zwischen 17 und 35 °C), was die Bildung von NBI/Polynukleotid-Komplexen nahelegte. Diese Komplex-Bildung konnte erneut aufgrund enormer Fluoreszenzlöschung in fluorimetrischen Titrationsstudien bestätigt werden. Hier wurden Bindungskonstanten zwischen logK = 5.9 und 7.2 M-1 ermittelt, wobei NBI 65a und poly(dG-dC)2 der stärksten Bindungsaffinität und NBI 65a und poly(dA-dT)2 der schwächste zugeordnet werden konnte. Für NBI 66 wurde die zweithöchste Bindungsaffinität zu Polynukleotid ct-DNS (logK = 7.08 M-1) beobachtet, während dieser Farbstoff sowie 65a,b nur geringe Bindungskonstanten mit dem Polynukleotid polyA-polyU zeigten. Mit Hilfe der CD-spektroskopischen Messungen wurde der Bindungsmodus und die Unterschiede in den Bindungseigenschaften der Farbstoffe mit DNS/RNS ermittelt. Der Großteil aller NBI-Verbindungen interkalierte in einer parallelen Anordnung zwischen die Basenpaare der Polynukleotide. Für NBI 65a und poly(dG-dC)2 ließ sich jedoch eine perpendikulare Anordnung zu den Basenpaaren beobachten. ITC-Titrationsstudien komplettierten letztendlich die Untersuchungen zwischen NBIs und Polynukleotiden. Neben Interkalation als Bindungsmodus konnte zusätzlich aufgrund der relativ hohen Entropiewerte eine Wechselwirkung zwischen den Substituenten am Kern und den Phosphatgruppen in der kleinen Furche festgestellt werden. Zusammengefasst sind die sterischen Hinderungen der Amino-Substituenten und die Furcheneigenschaften von ds-DNS/RNS entscheidend.
Der zweite Arbeitsschwerpunkt ist ebenfalls in drei Unterkapitel (Kapitel III – 2.1.-2.3.) aufgeteilt und befasste sich mit der Synthese und den Sensoreigenschaften kernfunktionalisierter Perylenbisimide (Abbildung 80). Im ersten Abschnitt (Kapitel III – 2.1) wurde die Synthese und die optischen Eigenschaften in Lösung der am Kern einfach und zweifach Kronenether-funktionalisierten PBIs 77a,b und 71a,b untersucht. In Imidstellung waren alle PBIs mit 2-Trimethylammoniumethyl-Resten funktionalisiert, um eine Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln zu gewährleisten. Die Buchtpositionen wurden jeweils ein- bzw. zweifach mit den Kronenether-Einheiten 2-Hydroxymethyl-15-Krone-5 und 2-Hydroxymethyl-18-Krone-6 substituiert. Die anschließende Untersuchung der optischen Eigenschaften der PBIs zeigten bei einer Konzentration von 10-5 M in Acetonitril den monomeren Zustand und in Wasser die Ausbildung von H-Aggregaten. Die Fluoreszenzquantenausbeuten erfuhren in Acetonitril mit steigender Kronenether-Ringgröße eine Zunahme von 73% auf 81% für die PBIs 71a,b und eine vernachlässigbare geringe Zunahme von 49% auf 51% für die PBIs 77a,b. Die Abnahme der Quantenausbeute vom zweifach funktionalisierten zum einfach funktionalisierten PBI um ca. 30% ließ sich durch die stärker ausgeprägten strahlungslosen Relaxationsprozesse dieses flexibleren Moleküls im angeregten Zustand erklären.
Im zweiten Unterkapitel (Kapitel III – 2.2.) wurden die Selbstassemblierungseigenschaften der synthetisierten PBIs 71a,b und 77a,b in Gegenwart verschiedener Metallionen (Na+, K+, Rb+, Mg2+, Ca2+ und Ba2+) untersucht. Hier konnte eine Abhängigkeit von der Größe des Kronenether-Rezeptors sowie von der Art der Metallionen gezeigt werden. Die Absorptions- und Fluoreszenz-spektroskopischen Studien der zweifach funktionalisierten PBIs 71a und 71b bei einer PBI-Konzentration von c = 10-5 M zeigten ausschließlich für das 15-Krone-5-Derivat 71a und Ba2+ eine erfolgreiche Ausbildung von PBI-Stapeln mit H-artiger exzitonischer Kopplung. Aufgrund dessen erfuhr das Absorptionsmaximum eine stetige Abnahme einhergehend mit einer hypsochromen Verschiebung und die Fluoreszenz eine vollständige Löschung. Zudem konnte eine 1:1-Stöchiometrie der PBI-Stapeln ermittelt werden. Die Anpassung der spektroskopischen Änderungen an die Hill-Gleichung bestätigte letztendlich die Bildung eines [2+2]-Sandwich- bzw. Dimer-Komplexes in einem positiv kooperativen Bindungsprozess, in dem mittels ITC eine enorme Stabilisierung der Ba2+-Komplexierung aufgrund der π-π-Wechselwirkung zwischen zwei PBI-Molekülen, beobachtet wurde. Die Durchführung der Titrationsexperimente bei einer höheren PBI-Konzentration (c = 10-4 M) zusammen mit DOSY-Experimenten versicherten auch in diesem Fall die Formation diskreter Dimerkomplexe. Das einfach funktionalisierte PBI 77a zeigte in der Anwesenheit von Ba2+ ähnliche optische Änderungen. Die nachfolgenden Untersuchungen bzw. Interpretationen bestätigten die Bildung eines [1+2]-Dimerkomplexes mit H-artiger exzitonischer Kopplung, welches aufgrund der flexibleren Komplexstruktur keine Stabilisierung der Ba2+-Komplexierung erfuhr.
Neben der Metallionen-Komplexierung war PBI 71b auch in der Lage, in einer 1:2-Stöchiometrie aromatische Aminosäuren und Dipeptide zu erkennen (Kapitel III – 2.3.), da hier sowohl die Ammoniumgruppen der Aminosäuren und Dipeptide mit den Kronenethereinheiten als auch die aromatischen Einheiten mit dem PBI-Kern wechselwirken können. Fluoreszenz-Titrationsexperimente zeigten, dass die Aminosäuren L-Tryptophan und L-Tyrosin, welche elektronenreiche aromatische Gruppen aufweisen, und Dipeptide, die diese Aminosäuren enthalten, die Fluoreszenz des PBIs stark löschen. Die Bindungskonstanten der Wirt-Gast-Komplexierung in Acetonitril konnten aufgrund eines statischen Löschungsprozesses aus den Fluoreszenztitrationsdaten bestimmt werden. Hier wurde beobachtet, dass die Bindungsstärke von der Größe und der elektronischen Natur der aromatischen Einheiten sowie von dem Abstand zwischen der Ammoniumgruppe und der aromatischen Einheit in Aminosäuren und Dipeptiden abhängt. Die stärkste Bindung konnte zwischen Ala-Trp und PBI 71b mit einem Wert von 3.1 x 105 M-1 beobachtet werden. NMR-Studien bestätigten ebenfalls die Wirt-Gast-Komplexierung, ließen jedoch offen, ob es zu der Bildung von zwei Diastereomeren aufgrund der eingeschränkten Umwandlung der Atrop-Enantiomere (P und M) des PBI 71b kommt oder zu der Bildung von vier Diastereomeren infolge des Chiralitätszentrums im Kronenether.
Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit Naphthalinbisimde und Perylenbisimide hinsichtlich ihrer Eignung als optische Chemosensoren untersucht. Die NBI-Derivate agierten aufgrund ihrer interessanten optischen Eigenschaften als chemische Sensoren selektiv für primären Amindampf und für die DNS/RNS-Wechselwirkung. Im Fall der PBI-Verbindungen wurden hervorragende fluorometrische Chemosensoren ermittelt, die Ba2+-Ionen und elektronenreiche aromatische Aminosäuren und Dipeptide in einer deutlichen Fluoreszenzlöschung detektieren können.
Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen Ländern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschwächekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in präklinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe.
Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungewöhnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden paläotropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivität gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leukämie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet.
Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten natürlich vorkommenden Dimere mit einer höchst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergewöhnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Moleküle für eine synthetische Erschließung.
Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren Hälften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität getestet werden.
Zusätzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inhärent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen.
Detaillierte Einblicke in die Struktur von mit Wirkstoffen beladenen Polymermizellen sind rar, aber wichtig um gezielt optimierte Transportsysteme entwickeln zu können. Wir konnten beobachten, dass eine Erhöhung der Curcumin‐Beladung von Triblockcopolymeren auf Basis von Poly(2‐oxazolinen) und Poly(2‐oxazinen) schlechtere Auflösungseigenschaften nach sich zieht. Mitthilfe von Festkörper‐NMR‐Spektroskopie und komplementären Techniken ist es möglich, ein ladungsabhängiges Strukturmodell auf molekularer Ebene zu erstellen, das eine Erklärung für die beobachteten Unterschiede liefert. Dabei belegen die Änderungen der chemischen Verschiebungen und Kreuzsignale in 2D‐NMR‐Experimenten die Beteiligung des hydrophoben Polymerblocks an der Koordination der Curcumin‐Moleküle, während bei höherer Beladung auch eine zunehmende Wechselwirkung mit dem hydrophilen Polymerblock beobachtet wird. Letztere könnte elementar für die Stabilisierung von ultrahochbeladenen Polymermizellen sowie das Design von verbesserten Wirkstofftransportsystemen sein.
Hierin wird die inhärente geometrische Isomerie eines PtII Komplexes als neues Werkzeug zur Kontrolle von supramolekularen Assemblierungsprozessen ausgenutzt. Bestrahlung mit UV‐Licht sowie die sorgfältige Auswahl des verwendeten Lösungsmittels, der Temperatur und Konzentration führen zu einer regelbaren Koordinationsisomerie. Dies ermöglicht ein vollständig reversibles Schalten zwischen zwei definierten aggregierten Spezies (1D Fasern ↔ 2D Lamellen) mit unterschiedlichem photoresponsivem Verhalten. Unsere Erkenntnisse erweitern nicht nur die Reichweite von Koordinationsisomerie, sondern eröffnen auch aufregende Möglichkeiten zur Entwicklung neuartiger stimuliresponsiver Materialien.