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Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.
Wie diese und auch weitere Studien gezeigt haben, ist die Prävalenz der PatientInnen mit einer LVEF zwischen 36-49% und einem begleitenden LSB nicht zu unterschätzen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, zu untersuchen, ob ein LSB einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität und kardiovaskuläre Sterblichkeit bei sowohl HFmrEF- als auch HFrEF-PatientInnen hat und zum anderen, ob es einen Zusammenhang zwischen einem LSB und der Nierenfunktion gibt.
Methoden: Unsere retrospektive Studie untersuchte 2152 PatientInnen mit echokardiographisch bestätigter HI, die sich zwischen 2009 und 2017 in der Universitätsklinik Würzburg vorstellten. Das mittleres Alter betrug 69 Jahre (±13 Jahre) und 72,5% der HFmrEF-Gruppe und 75,7% der HFrEF-Gruppe waren männlich. Jeder Patient erhielt ein durchschnittliches Follow-Up-von 25 Monaten (13-39 Monate). Zunächst wurden beide Gruppen direkt bezüglich des Vorhandenseins eines LSB miteinander verglichen. Die mit in die Studie aufgenommenen PatientInnen wurden anschließend in zwei größere Gruppen eingeteilt. Dabei konnten 1011 PatientInnen der HFmrEF-Gruppe zugeteilt werden, 125 PatientInnen mit und 886 ohne LSB. In der HFrEF-Gruppe befanden sich 1141 PatientInnen, 281 mit und 860 ohne LSB. Die HFrEF-Gruppe wurde zudem erneut hinsichtlich der Nierenfunktion aufgeteilt. Von den 1141 HFrEF-PatientInnen wurden 648 in die Gruppe mit erhaltener Nierenfunktion aufgeteilt und 493 HFrEF-PatientInnen in die Gruppe mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Ergebnisse: In der HFmrEF-Subgruppe zeigten sich keine relevanten Auswirkungen durch das Vorhandensein oder Fehlen eines LSB auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität. Auch in der HFrEF-Gruppe hatte das Vorhandensein eines LSB keine signifikante Relevanz für die Gesamtmortalität (34,5% vs. 31,6%, p=0,165). Das Risiko an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben war allerdings für HFrEF-PatientInnen mit LSB deutlich höher als für PatientInnen ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, KHK sowie Schlaganfall war der Einfluss eines LSB nicht mehr signifikant. Es zeigte sich jedoch, dass HFrEF-PatientInnen mit LSB und normaler Nierenfunktion eine mehr als zweifach erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit haben (8,2% vs. 16,2%, p=0,002). Nach dieser Feststellung wurde gesondert auf weitere Komorbiditäten als mögliche Einflussfaktoren eingegangen. Unabhängig von dem Vorhandensein eines LSB hatten PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine deutlich erhöhte Mortalität verglichen mit PatientInnen ohne Nierendysfunktion. Hingegen beeinflusste ein LSB bei HFrEF-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion das Überleben deutlich. LSB-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion verstarben häufiger an einem kardiovaskulären Ereignis als HFrEF-PatientInnen mit normaler Nierenfunktion ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Um diese Untersuchung weiter zu vertiefen, wurde die HFrEF-Gruppe anhand der EF erneut in drei Subgruppen eingeteilt. Hierbei konnte eindeutig festgestellt werden, dass PatientInnen mit LSB, erhaltener Nierenfunktion und einer BLEF ≤ 30% vor Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, Schlaganfall und KHK signifikant häufiger kardiovaskulär verstarben als PatientInnen ohne LSB. Des Weiteren fiel besonders die Subgruppe mit einer BLEF zwischen 36 und 39% auf. Denn vor Adjustierung der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich ein signifikant erhöhte Mortalitätsrate für PatientInnen mit LSB. Nach Adjustierung der Einflussfaktoren war der prozentuale Anteil immer noch erhöht, lediglich nicht mehr signifikant. Somit gibt diese Studie den Anreiz, weitere prospektive Studien mit einem größeren Stichprobenumfang durchzuführen, um diese Annahme zu bestätigen. Zudem sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob speziell für HFrEF-PatientInnen mit LSB und einer EF zwischen 36 und 39% eine CRT einen positiven therapeutischen Effekt bringen könnte.
Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten.
Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen.
Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen.
Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome.
Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren.
Die systolische Ejektionszeit (SET) und die prä-Ejektionszeit (pET) sind Zeitintervalle, die sich zuverlässig mittels transthorakaler Echokardiographie erheben lassen und wichtige Aspekte in der kardialen Leistungsdiagnostik abbilden. Gleichwohl gibt es bislang für diese systolischen Zeitintervalle keine Normwerte. Die vorliegende Arbeit analysierte echokardiographische Daten von 4965 ProbandInnen der STAAB-Studie, einer umfänglich phänotypisierten populationsbasierten Kohortenstudie mit dem Ziel der Erstellung von Normwerten für die systolischen Zeitintervalle sowie der Identifizierung und Quantifizierung ihrer Determinanten mittels multivariable Regressionsanalysen.
Aufgrund der starken Abhängigkeit der SET von der Herzfrequenz wurde die herzfrequenzkorrigierte SETc eingeführt, die in Anlehnung an die QTc-Zeit nach Fridericia berechnet wurde ("SET" /∛("RR-Intervall" )). Die Normwerte wurden anhand der gesunden Untergruppe (definiert durch Abwesenheit von kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen; N=966) aus STAAB generiert. Dem starken Einfluss von Geschlecht und Alter wurde dabei Rechnung getragen, indem für SET, SETc und pET alters- und geschlechtsspezifische Referenzwerte berechnet wurden. SETc war stark korreliert mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion sowie enddiastolischem Volumen und Schlagvolumen. Zudem zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang von SETc mit spezifischen Markern der Nachlast (Ea und Ees).
Aus der großen Liste der klinischen Marker, die in STAAB erhoben wurden, ergab sich eine größere Anzahl von Einflussfaktoren. Bedeutsame Determinanten der systolischen Zeitintervalle waren insbesondere das metabolische Syndrom (sowie dessen Komponenten), das Rauchverhalten und die Einnahme von β Blockern.
Die Ergebnisse zeigen, dass die systolischen Zeitintervalle, insbesondere SETc, reliable Informationen über das kardiale Kontraktionsverhalten liefern können. Derzeit werden neue Substanzklassen untersucht, die unter anderem über die Modifizierung von SET wirken sollen. Hier zu nennen sind insbesondere Myosin-Aktivatoren bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion wie zum Beispiel Omecamtiv Mecarbil oder Myosin-Inhibitoren bei Hypertropher Obstruktiver Kardiomyopathie. Die hierzu laufenden Studien betrachten auch die Effekte dieser Medikamente auf die systolischen Zeitintervalle als bedeutsame Surrogate der klinischen Effekte und letztlich der Prognose. Die nun vorliegenden Normwerte dieser Zeitintervalle erlauben es, die pathologisch veränderten Werte bei diesen spezifischen Krankheitsbildern und klinischen Studien besser einzuordnen und zu verstehen.
Anämie (A), Niereninsuffizienz (NI) und Eisenmangel (EM) sind häufige Komorbiditäten bei akuter Herzinsuffizienz (AHF) in Folge derer sich die Langzeitprognose verschlechtert. Ihr Einfluss auf Verlauf und Dauer der Index-Hospitalisierung waren bisher nicht systematisch untersucht. Ziele der vorliegenden Arbeit waren deshalb, die Häufigkeiten von A, NI und EM bei Aufnahme und Entlassung zu beschreiben, ihren Einfluss auf den Krankheitsverlauf, die Dauer des stationären Aufenthaltes und die 1-Jahresprognose zu untersuchen sowie die Zusammenhänge der Veränderungen des Eisenstatus mit Veränderungen der Herzinsuffizienzschwere und der Inflammation zu überprüfen.
Von 399 Patienten wiesen bei Aufnahme 57% A, 74% NI und 65% EM auf. 93% hatten mindestens 1 Komorbidität und etwa 1/3 alle 3. Das Vorliegen der Komorbiditäten erhöhte die Rate der intrahospitalen Zustandsverschlechterungen und verlängerte die Dauer des stationären Aufenthalts individuell und additiv. Hb, eGFR und TSAT, nicht jedoch Ferritin waren mit dem 1-Jahres-Outcome (Tod oder Hospitalisierung) assoziiert. Während der Index-Hospitalisierung veränderten sich die Prävalenzraten von A und NI nicht, die Häufigkeit von EM nahm jedoch ab. Eine Veränderung des Ferritins korrelierte mit hsCRP und Leukozytenzahl, nicht jedoch mit Veränderungen des NT-proBNPs.
Unsere Daten zeigten, dass A, NI und EM bei Aufnahme häufig sind. Nur der EM nahm gemäß üblicher Definition ab. A, NI und EM wirkten sich individuell und additiv negativ auf den Krankheitsverlauf, die Dauer der Hospitalisierung und die 1-Jahresprognose aus. Nicht-kardiale Komorbiditäten spielen damit für Krankheitsverlauf und Prognose der Herzinsuffizienz eine zentrale Rolle und müssen adäquat diagnostiziert und bei der Prognoseabschätzung berücksichtigt werden. Zudem ist die Definition des EM auf Basis von Ferritin bei AHF wegen des Zusammenhangs zwischen dem Akut-Phase Protein Ferritin und systemischer Inflammation kritisch zu hinterfragen.
Herzinsuffizienz ist eines der häufigsten Krankheitsbilder, das trotz großer therapeutischer Fortschritte noch immer mit einer eingeschränkten Lebensqualität und schlechten Prognose einhergeht. Eine akute Dekompensation ist in Deutschland der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt, wobei sich die Prognose mit jeder Hospitalisierung zusätzlich verschlechtert.
Pathophysiologisch besteht ein enger Zusammenhang zwischen kardialer und renaler Funktion. Bei einer chronischen Herzinsuffizienz liegt häufig zusätzlich eine CKD vor und im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation kommt es häufig auch zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion.
Das AHF-Register verfolgte als prospektive Kohortenstudie einen umfassenden Forschungsansatz: Ätiologie, klinische Merkmale und medizinische Bedürfnisse sowie Kosten und Prognose sollten bei Patient:innen während und nach Krankenhausaufenthalt aufgrund akuter Herzinsuffizienz untersucht werden.
Über ca. 6 Jahre wurden insgesamt 1000 Patient:innen eingeschlossen, die im Vergleich zu anderen AHF- Studienkollektiven älter waren, mehr Komorbiditäten aufwiesen und häufiger in die Gruppe der HFpEF fielen. Über drei Viertel der Patient:innen hatten eine vorbekannte chronische Herzinsuffizienz, nur bei ca. 22% erfolgte die Erstdiagnose einer akuten Herzinsuffizienz.
Ein WRF während der Indexhospitalisierung trat im untersuchten Kollektiv bei über einem Drittel der Patient:innen auf und damit häufiger als in vergleichbaren Studien (Inzidenz hier ca. 25%).
Dabei zeigten sich nur geringfügige Unterschiede zwischen der Definition eines WRF über einen absoluten Kreatinin-Anstieg (WRF-Crea) oder eine relative eGFR-Abnahme (WRF-GFR).
Als wichtige Risikofaktoren für ein WRF zeigten sich ein höheres Lebensalter, Komorbiditäten wie eine KHK oder CKD sowie die Höhe der Nierenfunktionswerte bei Aufnahme. Sowohl bei WRF-Crea als auch bei WRF-GFR kam es zu einer relevanten Verlängerung der Index-Hospitalisierungsdauer um jeweils drei Tage. Nur für WRF-Crea jedoch ließ sich ein 33% höheres 6-Monats-Rehospitalisierungsrisiko nachweisen, das aber in einer multivariablen Analyse nicht bestätigt werden konnte. Dagegen zeigten sich in multivariablen Modellen vor allem die Nierenfunktionsparameter selbst bei Aufnahme und Entlassung als starke Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität und ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko.
Wichtig erscheint im Hinblick auf die Prognose die Unterscheidung von Echtem WRF und Pseudo-WRF. Das Mortalitätsrisiko war bei Echtem WRF bis zu 4,4-fach, das Rehospitalisierungsrisiko bis zu 2,5-fach erhöht.
Ziel sollte sein, diese beiden pathophysiologisch und prognostisch unterschiedlichen Entitäten anhand von klinischen oder laborchemischen Markern sicher differenzieren zu können. Ein Konzept für die Betreuung von Patient:innen mit Echtem WRF, z. B. im Rahmen einer „Decongestion Stewardship“ (in Analogie zum Antibiotic Stewardship) mit engmaschigen Therapiekontrollen und -anpassungen könnte erarbeitet werden, um die Prognose dieser besonders gefährdeten Gruppe zu verbessern.
Der Sechs-Minuten-Gehtest (6-MGT) stellt eine einfache Methode zur Abschätzung der funktionellen Kapazität bei Patienten mit Herz- und Lungenerkrankungen dar. Um das Ausmaß der Belastungseinschränkung von Patienten angemessen beurteilen zu können, benötigt man populationsspezifische Referenzwerte der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6-MGSTR), welche bisher nur unzureichend vorliegen. Zudem müssen bei der Interpretation der 6-MGSTR von der jeweiligen Erkrankung unabhängige Einflussfaktoren berücksichtigt werden.
Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Ermittlung klinischer, laborchemischer und echokardiographischer Einflussfaktoren auf die 6-MGSTR in der Normalbevölkerung, das Erstellen von in Deutschland anwendbaren Referenzperzentilen der 6-MGSTR an Gesunden und die Untersuchung des Zusammenhangs des selbstberichteten Gesundheitszustands bzw. der selbstberichteten körperlichen Leistungsfähigkeit erhoben anhand des SF-12 (Short Form 12) Fragebogens mit der objektiven körperlichen Leistungsfähigkeit gemessen anhand der 6-MGSTR in der Normalbevölkerung.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigen deutliche Zusammenhänge der 6-MGSTR mit objektiven und subjektiven Merkmalen des Gesundheitszustands. Außerdem wurden alters- und größenspezifische Referenzperzentile der 6-MGSTR ermittelt. Es handelt sich hierbei um die ersten in Deutschland anwendbaren Referenzperzentile der 6-MGSTR an gesunden Erwachsenen.
Bei den primär herzgesunden Tieren wurde durch Frequenz-Überstimulation mit Hilfe eines implantierten biventrikulären Herzschrittmachers eine chronische Herzinsuffizienz induziert. Im Rahmen der Verlaufsbeobachtungen wurde in-vivo die Druckanstiegsgeschwindigkeit dP/dtmax, der enddiastolische sowie endsystolische Druck durch einen implantierten Drucksensor gemessen. Anhand der gemessen dP/dtmax-, EDP- und ESP-Werte konnte der Bowditcheffekt dargestellt werden. Mit Ausprägung einer chronischen Herzinsuffizienz fiel dieser im Verlauf deutlich geringer aus, blieb aber stets nachweisbar.
Diese retrospektive Auswertung von PatientInnendaten der kardiologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Würzburg konnte zeigen, dass die Bestimmung der diastolischen Dysfunktion prognostisch relevante Informationen enthält. Das Studienkollektiv wurde anhand der gemessenen Ejektionsfraktion in die zwei Untersuchungsgruppen HFrEF und HFmrEF eingeteilt. Diese zwei Untersuchungsgruppen wurden anhand ihrer klinisch und echokardiographisch bestimmten Charakteristika verglichen. Anschließend wurden drei diastolische Parameter (E/e’, LAVi und TRVmax) auf ihre prognostische Relevanz untersucht. Die abschließende Untersuchung gruppierte die PatientInnen anhand der Schwere ihrer diastolischen Dysfunktion (mild / moderat / schwer) und untersuchte ebenfalls das Langzeitüberleben.
Die HFmrEF-Gruppe zeigte ähnliche klinische Charakteristika wie die HFrEF-Gruppe. Eine ischämische Genese der Herzinsuffizienz wurde in der HFmrEF-Gruppe im Vergleich zur HFrEF-Gruppe häufiger beobachtet.
Die Überlebenszeitanalysen konnten bei PatientInnen in der HFmrEF-Gruppe zeigen, dass ein dilatierter linker Vorhof (LAVi) oder eine große Regurgitation über der Trikuspidalklappe (TRVmax) mit einer schlechten Prognose einhergehen. Bei HFrEF-PatientInnen hingegen konnte dies nicht nachgewiesen werden. Hier zeigte sich, dass insbesondere der Parameter E/e’septal prognostisch relevante Informationen enthält.
Die Auswertung der Untersuchungsgruppen nach Einteilung anhand der Schwere der diastolischen Dysfunktion konnte die gefunden Effekte bestätigen. Eine moderate bis schwere diastolische Dysfunktion war mit einer signifikant schlechteren Prognose behaftet, und zwar sowohl in der HFrEF- wie auch in der HFmrEF-Gruppe.
Die gefunden Ergebnisse zeigen, dass die diastolische Dysfunktion auch bei PatientInnen mit einer systolischen Herzinsuffizienz wichtige prognostische Informationen enthalten. In der klinischen Routine sollte die echokardiographische Bestimmung der diastolischen Herzfunktion standardmäßig durchgeführt werden.
Die Ergebnisse könnten nicht nur in der Diagnostik zur Kategorisierung der PatientInnen und Bestimmung der Prognose, sondern auch hinsichtlich der Therapie von großem zukünftigem Nutzen sein. Hierzu sollten perspektivisch vor allem therapeutische Aspekte in prospektiven, idealerweise randomisierten Studien untersucht werden, welche sich auf die Erkenntnisse dieser Arbeit beziehen.
Der Krankheitsverlauf der Herzinsuffizienz ist variabel. Typischerweise treten dabei wiederholte Episoden akuter kardialer Dekompensationen auf. Prospektive Untersuchungen zu longitudinalen Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) nach akuter kardialer Dekompensation, sowie assoziierter echokardiographischer, laborchemischer und klinischer Parameter fehlten bisher.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Häufigkeit einer Verbesserung bzw.
Normalisierung der LVEF innerhalb von sechs Monaten nach einer Hospitalisierung aufgrund
akuter kardialer Dekompensation mit systolischer Herzinsuffizienz (LVEF vor Entlassung aus
dem Krankenhaus ≤40%), sowie begleitende Veränderungen in Biomarkerspiegeln und
echokardiographischen Parametern, zu beschreiben, deren prognostische Relevanz zu
untersuchen und mögliche Prädiktoren zu ermitteln.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass in den folgenden 6 Monaten nach akuter kardialer Dekompensation variable LVEF-Verläufe zu erwarten sind. Mehr als 50% der Patienten erleben ein reverses Remodelling und wechseln dadurch die LVEF-basierte Herzinsuffizienz-Kategorie. LVEF-Verbesserungen sind mit komplexen kardialen, extrakardialen und klinischen Veränderungen - im Sinne eines systemischen reversen Remodellings – assoziiert und gehen mit einer verbesserten Langzeitprognose einher. Verschiedene Prädiktoren erlauben, nach akuter kardialer Dekompensation den Verlauf bereits bei Krankenhausentlassung abzuschätzen und damit personalisierte Behandlungsstrategien für den einzelnen Patienten zu etablieren.
Nach Stimulierung mit einem IP3-Rezeptor Agonisten wird die mitochondriale Ca2+-Aufnahme stimuliert. Wenn diese mitochondriale Ca2+-Aufnahme durch Dantrolen oder Ru360 blockiert wird, dann steigt nachfolgend das zytosolische [Ca2+] an. Nach Blockierung des mRyR durch Dantrolen steigt zusätzlich durch die Beeinflussung der passiven Komponente des nukleären Ca2+-Transienten das nukleäre [Ca2+] an. Dieses erhöhte nukleäre [Ca2+] hat letztlich eine Hypertrophie zur Folge. Somit können Mitochondrien, die in ihrer Funktion gestört sind, zur Entwicklung der Hypertrophie beitragen.
Hintergrund:
Anlass der hier vorliegenden Dissertation ist die Neudefinition der ESC-Leitlinie zur Therapie der Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2016. Neben den bereits klassifizierten Gruppen HFpEF (LVEF > 50 %) und HFrEF (LVEF < 40 %) wurde eine weitere HI-Gruppe bei mäßiggradig reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion im Bereich von 40 bis 49 % definiert (HFmrEF).
Fragestellung:
Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich deshalb zum einen mit der Frage, inwiefern es sich bei den neudefinierten HFmrEF- im Vergleich zur bereits etablierten HFrEF-Gruppe, um eine klinisch sowie echokardiografisch eigenständige Patientengruppe handelt und zum anderen, ob Patienten der HFrEF- und HFmrEF-Gruppe prognostische Determinanten auf das Zweijahresüberleben aufweisen.
Methode:
Insgesamt wurden 804 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion kleiner 50 % im Rahmen der Studie ausgewertet. Alle Patienten wurden am echokardiografischen Labor des Universitätsklinikums Würzburg untersucht und weiterbetreut. Der Erhebungszeitraum der klinisch-retrospektiv designten Beobachtungsstudie war von Juni 2009 bis Dezember 2014. Die Gesamtpatientengruppe wurde dabei in zwei Teilkollektive, die HFmrEF- (n = 389) und HFrEF-Gruppe (n = 415), untergliedert. Im Rahmen der Studie wurden klinische Patientendaten ausgewertet. Dazu wurde die Medizinhistorie (z. B. Begleiterkrankungen und Medikation), die Laborwerte und die echokardiografischen Parameter der Betroffenen ausgewertet. Die Studienpatienten wurden im zweiten Schritt über einen Follow-Up-Zeitraum von 24 Monaten (23,0 Monate ± 3,1 Monate) durch klinische Untersuchungen am UKW oder Telefoninterviews weiterbetreut. Der Studienendpunkt war das Versterben (all-cause death) oder die Herztransplantation eines Patienten. Die Zielsetzung der Arbeit, die Eigenständigkeit, sowie die Detektion einiger Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Vergleichsgruppen herauszuarbeiten, konnte durch eine Reihe von Ergebniswerten für die hier vorliegenden Studienkollektive gezeigt werden.
Ergebnisse:
Das durchschnittliche Alter des Gesamtkollektives lag bei 67 ± 12 Lebensjahren, wobei 74,8 % der Patienten männlichen Geschlechts waren. Der Anteil an Dyslipidämie, Anämie und KHK war bei den Erkrankten des HFmrEF-Kollektivs signifikant häufiger. Betroffene der HFrEF-Gruppe zeigten hingegen einen signifikant höheren Anteil an Lungenerkrankungen und ICD bzw. Schrittmacher-Implantationsraten auf. Unter Berücksichtigung der Medikamenteneinnahme präsentierten sich im Vergleich signifikant höhere Einnahmeraten bei der HFrEF-Gruppe bei den Wirkstoffklassen der ACE-Hemmer, der Beta-Blocker, der Aldosteronrezeptorantagonisten, der Diuretika und der Digitalisglykoside. Die Einnahme von Statinen und Antikoagulantien war hingegen bei der neudefinierten Gruppe der HFmrEF-Patienten signifikant häufiger. Im Rahmen der Untersuchung des Blutes konnten zudem für die HFmrEF-Gruppe signifikant niedrigere NT-proBNP-Serumspiegel errechnet werden (940 vs. 1.760 pg / ml, p < 0,001). Unter Betrachtung der echokardiografischen Parameter zeigte sich außerdem für die HFrEF- im Vergleich zur HFmrEF-Patientengruppe eine signifikant höhere Prävalenz der kardialen Dilatation, der diastolischen Dysfunktion (moderate und schwere Ausprägung: 57,4 % vs. 40,6 %, p > 0,001), des Mitralklappenrückflusses (moderate und schwere Ausprägung: 17,4 % vs. 9 %, p = 0,006) und des Trikuspidalklappenrückflusses (moderate und schwere Ausprägung: 9,4 % vs. 6,4 %, p = 0,006). Im Laufe der Follow-Up-Periode (23,0 Monate ± 3,1 Monate) sind 72 Patienten verstorben. Davon wurde bei vier Patienten eine Herztransplantation durchgeführt. Zwei weitere Patienten mussten aufgrund der vordefinierten Studienkriterien ausgeschlossen werden. Die Mortalität war bei den Patienten der HFrEF signifikant höher im Vergleich zu Erkrankten der HFmrEF-Gruppe (11,4 % vs. 6,4 %, p =0,014). In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse konnte die linksventrikuläre Ejektionsfraktion als Determinante der Gesamtkohorte ermittelt werden (Hazard ratio (HR) = 0,607, p = 0,049). Die NYHA-Klasse (HR: 1,990 und 2.041), die Anämie (HR: 1,638 und 1,883), die chronische Niereninsuffizienz (HR: 1,906 und 1,905), die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 2,577 und 2,255) und die moderate bis schwere Ausprägung des Trikuspidalklappenrückflusses (HR: 2,079 und 2,404) stellten nach Adjustierung von Alter, Geschlecht und BMI unabhängige Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Gesamtkohorte, als auch der HFrEF-Gruppe dar. Einzig und allein für die neudefinierte HFmrEF-Patientengruppe ließen sich die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 3,873, 95 %, CI: 1,752 – 8,652, p = 0,001) als unabhängige Determinante auf das Zweijahresüberleben ermitteln.
Zusammenfassung:
Die hier vorliegende Studie beschäftigt sich mit den klinischen und echokardiografischen Unterschieden der neudefinierten HFmrEF- zur HFrEF-Patientengruppe auf. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), NYHA-Klasse, Anämie, Niereninsuffizienz, NT-proBNP, moderate bis schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz stellten Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Gesamtkohorte als auch der HFrEF-Patienten. Bei der neudefinierten HFmrEF-Gruppe zeigten sich einzig und allein die erhöhten NTproBNP-Serumspiegel als unabhängige Determinante auf das Zweijahresüberleben der Erkrankten.
Anämie (A), Niereninsuffizienz (RI) und Eisenmangel (ID) sind häufige Komorbiditäten der Herzinsuffizienz. Zum ersten Mal wurden in dieser Analyse die Prävalenz sowie der Einfluss auf Mortalität aller drei Komorbiditäten einzeln sowie koinzident in einer Population aus akut dekompensierten Herzinsuffizienzpatienten untersucht. Ebenso fehlten in der Literatur bisher Studien über die Prävalenz und den Einfluss auf die Mortalität von Anämie und Niereninsuffizienz abhängig von den vier AHA/ACC-Stadien bzw. von den verschiedenen Herzinsuffizienztypen HFrEF, HFpEF und dem hinsichtlich Herzinsuffizienz bisher asymptomatischen AHA/ACC-Stadium A/B.
A, RI und ID sind häufig und treten bei Überlebenden nach Hospitalisierung mit akut dekompensierter HFrEF oft zusammen auf. Patienten mit A und RI mit oder ohne ID haben das höchste Risiko für Mortalität. Die Definition und prognostische Rolle des ID nach akuter kardialer Dekompensation erfordert weitere Forschungsbemühungen.
Die Prävalenz von A und insbesondere von RI ist bereits in den aymptomatischen AHA / ACC-Stadien A und B hoch und nimmt mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz zu. Sowohl A als auch RI haben einen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss über das gesamte AHA / ACC-Spektrum.
A und RI waren bei allen Herzinsuffizienztypen häufig. Mehr als 20% der asymptomatischen AHA / ACC-Patienten im Stadium A und B hatten bereits RI. A und RI zeigten einen negativen individuellen und kumulativen prognostischen Einfluss bei allen Herzinsuffizienztypen, einschließlich der asymptomatischen Patienten (bei HFpEF gab es nur einen Trend, höchstwahrscheinlich aufgrund der geringeren Patientenzahl).
Bei Bestehen von A, RI oder ID ist eine sorgfältige Ursachenforschung indiziert im Rahmen eines ganzheitlichen Managements der Herzinsuffizienz mit dem Ziel, die Prognose der Herzinsuffizienz zu verbessern.
In der vorliegenden Dissertation wurde anhand von post- hoc Analysen aus dem Datensatz des Interdisziplinären Netzwerkes Herzinsuffizienz (INH, Unique identifier: ISRCTN 23325295) die prognostische Bedeutung depressiver Symptome bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz bestimmt. Dazu wurden n=852 Patienten untersucht, die zur Baseline alle einen PHQ-9 Fragebogen zur Erhebung ihrer depressiven Symptome ausgefüllt hatten. Es konnte gezeigt werden, dass sich die kürzere Version des PHQ-9, der PHQ-2, ebenso gut zum Screening für Depression eignete und auch ein prognostischer Marker für Tod jeder Ursache und Rehospitalisierung nach 540 Tagen war. Ein Dosis- Wirkungseffekt konnte für zunehmende depressive Symptome nachgewiesen werden. Der PHQ-9 eignete sich als Risikomarker für beide Geschlechter. Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den Baseline Charakteristiken und dem depressiven Symptomprofil von Frauen und Männern. Die weiblichen Teilnehmerinnen hatten zusätzlich eine signifikant schlechtere Lebensqualität anhand des krankheitsspezifischen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires. Dafür hatten nur Männer mit vermehrten depressiven Symptomen auch ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko. Depressive Symptome verschlechterten die Lebensqualität bei beiden Geschlechtern. Die Ergebnisse tragen dazu bei die Aufmerksamkeit für die häufig auftretenden und zu selten diagnostizierten depressiven Symptome bei Herzinsuffizienz zu erhöhen. Der PHQ-2 ist zudem weniger zeitintensiv und kann mündlich erfragt werden. Die Informationen aus den hier gezeigten Geschlechtsunterschieden könnten darüber hinaus in der Zukunft für individuellere Behandlungsziele und Unterstützungsangebote verwendet werden.
In dieser Arbeit wurden die Signalwege an Myokard, Leber und Skelettmuskulatur untersucht, die den Veränderungen des Glucosestoffwechsels im zeitlichen Verlauf bei TAC-induzierter systolischer Herzinsuffizienz zu Grunde liegen können.
Es wurde dafür über eine TAC-Operation am Mausmodell eine Herzinsuffizienz induziert. Erniedrigte Nüchtern-Blutzuckerwerte und ein erhöhter myokardialer Glucoseverbrauch fanden sich als die wesentlichen metabolischen Veränderungen in diesem Mausmodell mit TAC-induzierter Herzinsuffizienz. In Vorarbeiten ergaben die GTTs nach zwei Wochen eine erhöhte Glucoseaufnahme nach TAC, die nicht durch eine verstärkte Insulinsignaltransduktion hervorgerufen wurde, da sich die Insulinkonzentrationen und die Insulinsensitivität zwischen den Gruppen nicht unterschieden. Der Nüchternblutzuckers war bei den TAC-operierten Tieren niedriger als bei den Sham-operierten. In der PET-Bildgebung wurde eine erhöhte Glucoseaufnahme im Herzen bei den TAC-Tieren verglichen mit den Sham-operierten Tieren gezeigt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden nun nach einem bzw. sechs Monaten bei den Versuchsgruppen Western Blot Analysen sowie Glykogenassays durchgeführt. Zudem wurde untersucht, wie sich eine zusätzliche Sucrosefütterung über sechs Monate ab OP auswirkt.
Dabei fand sich eine erhöhte Expression des basalen Glucosetransporters GLUT1 am Myokard, passend zur erhöhten basalen Glucoseaufnahme im PET. Die Expression des insulinabhängigen Transporters GLUT4 hingegen war - wie bereits in anderen Arbeiten zu Hypertrophie und Herzinsuffizienz - vermindert.
Der hepatische und muskuläre Glykogengehalts war nach TAC reduziert, wobei die Depletion der hepatischen Speicher bereits nach einem Monat, im Muskel erst nach sechs Monaten signifikant war.
Die Regulation der muskulären Glykogenreserven wurde in unserem Modell möglicherweise über Akt und Hexokinase II vermittelt. Einen Monat nach TAC war am Skelettmuskel eine vorübergehende Reduktion der Akt-Phosphorylierung zu verzeichnen, was über Aktivierung der Glykogensynthase zur Aufrechterhaltung der muskulären Glykogenspeicher beitragen kann. Sechs Monate nach TAC-OP war die Akt-Expression im Skelettmuskel dann jedoch verstärkt, was zwar einen Kompensationsmechanismus zur Vermeidung einer Muskel-Atrophie darstellt, jedoch durch Inaktivierung der Glykogensynthase sinkende Glykogenreserven bedingt. Gleichzeitig war eine Steigerung der Expression von Hexokinase II zu beobachten, die durch Bildung von Glucose-6-Phosphat die intrazellluläre Glucoseverfügbarkeit kompensiert.
Bei zusätzlicher Sucrosefütterung über sechs Monate zeigte sich im Muskel der TAC-operierten Tiere keine kompensatorische Steigerung von Akt- und HKII-Expression mehr, und auch die Entleerung der muskulären Glykogenspeicher war vollständig abgefangen. Ebenso wurde die Entleerung der hepatischen Glykogenvorräte durch Sucrose-Substitution verhindert, was für eine ausreichende Glucoseverfügbarkeit spricht und die Normalisierung der Glucosetoleranz erklärt. Wichtige Regulatoren der Leber-Glykogensynthese, z.B. GLUT2 und HK IV, oder der zellulären Energie-Homöostase, z.B. AMPK, waren hingegen zu keinem Zeitpunkt wesentlich verändert.
Zusammenfassend konnten somit durch eine Sucrosesubstitution die bei TAC-induzierter Herzinsuffizienz reduzierten Glykogenspeicher in Muskel und Leber erhalten, der systemische Glucosestoffwechsel normalisiert und eine Reduktion der Mortalität erzielt werden. Insgesamt lässt sich feststellen, dass sich Strategien, die zu einer Wiederherstellung der systemischen Glucoseverfügbarkeit beitragen, möglicherweise positiv auf eine Herzinsuffizienztherapie auswirken könnten.
Die Herzinsuffizienz gehört, trotz verbesserter Diagnostik und Therapie, zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und ist nach wie vor eine progrediente Erkrankung mit hoher Morbidität.
Kompensationsmechanismen des Herzens dienen zunächst der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Herzleistung, haben jedoch im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sogar ungünstige Effekte. Die Therapie umfasst nicht-medikamentöse und medikamentöse Ansätze, die in der Regel kombiniert zum Einsatz kommen – angepasst an Schweregrad und Akuität der Erkrankung. Die Pharmakotherapie bildet in der Regel die Basis der Herzinsuffizienztherapie. Trotz eindrucksvoller Erfolge der medikamentösen Therapiestrategien im Hinblick auf Symptomverbesserung und Prognose ist in vielen Fällen der Progress der Erkrankung dadurch nicht aufzuhalten. Die nicht-medikamentösen Therapieformen einer Herzinsuffizienz sollen daher immer flankierend zum Einsatz kommen und reichen von körperlicher Bewegung, Risikofaktorenmanagement, multidisziplinärer Betreuung über die Implantation von kardialen Resynchronisierungssystemen oder komplexen herzchirurgischen Maßnahmen bis hin zur Herztransplantation1.
Zur Diagnostik einer Herzinsuffizienz finden sowohl apparative als auch laborchemische Methoden ihre Anwendung. Sogenannte Biomarker, d.h. in der Regel im Blut nachweisbare Faktoren helfen, eine Aussage über die Schwere der Herzinsuffizienz und die Prognose zu treffen.
Beim „Syndrom Herzinsuffizienz“ handelt es sich um eine Systemerkrankung. Das Risiko einer (Re-)Hospitalisierung und die Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz sind deutlich erhöht. In der Pathogenese und Progression der Herzinsuffizienz spielt die Inflammation eine zentrale Rolle. Diverse Möglichkeiten der Detektion einer Inflammation stehen dem Mangel des therapeutischen Eingreifens gegenüber. Aktuelle Studien zur anti-inflammatorischen Therapie konnten bisher keine Verringerung der Hospitalisierungsrate oder Mortalitätsreduktion zeigen.
In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob eine Kombination aus Markern der Herzinsuffizienz (NT-proBNP) mit Inflammationsmarkern eine bessere prognostische Abschätzung erlaubt und welche Biomarker-Kombination sinnvoll ist, um die Patienten mit einem erhöhten Risiko zu charakterisieren, um hier eine engmaschigere Betreuung zu initiieren.
Die Arbeitshypothese lautet daher, dass die Marker Prädiktoren für Tod und Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienzpatienten sind und in Kombination die prognostische Aussagekraft verbessern. Außerdem wird angenommen, dass die Marker mit wichtigen Begleiterkrankungen des Herzinsuffizienzsyndroms assoziiert sind.
Herzinsuffizienz, Depression und Angststörungen treten gehäuft gemeinsam auf und beeinflussen teilweise gegenseitig ihre Prognose. Die Zusammenhänge zwischen diesen Erkrankungen sind bislang nicht aufgeklärt.
In der vorliegenden Arbeit führte ischämische Herzinsuffizienz im Mausmodell zu Depressions-ähnlichem Verhalten innerhalb von 8 Wochen nach Infarktinduktion. Weiter zeigte sich eine Minderung der Gedächtnisleistung. Angst-assoziiertes Verhalten ließ sich nicht nachweisen. Immunhistochemisch konnten keine Veränderungen in spezifischen Hirnarealen nachgewiesen werden. Molekulare Methoden legen Veränderungen des Serotoninstoffwechsels als mögliche Erklärung nahe.
Nach operativer Ligatur eines Herzkrankgefäßes wurden C57/Bl6N Mäuse über einen Zeitraum von 8 Wochen beobachtet. In dieser Zeit wurden neben Herzultraschalluntersuchungen eine Reihe von Verhaltenstest durchgeführt, um depressive und ängstliche Verhaltensstrukturen sowie die kognitive Leistungsfähigkeit beurteilen zu können. Nach Ablauf des Beobachtungszeitraumes wurden das Herz und das Gehirn entnommen und weiteren histologischen und molekularen Untersuchungen zugeführt.
Die histologische Aufarbeitung des Herzens nach Ende des Versuchszeitraumes bestätigte die Beobachtungen anderen Autoren, dass eine Infarktgröße von mehr als 30% mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit zur Entstehung einer Herzinsuffizienz führt.
Im der histologischen Aufarbeitung des Gehirns zeigen sich keine strukturellen Veränderungen bei herzkranken Mäusen, die die beobachteten Änderungen im Verhalten begründen könnten. Insbesondere kann eine hypoxische Hirnschädigung durch eine etwaige Minderperfusion empfindlicher Hirnareale ausgeschlossen werden.
Mäuse, die nach Induktion eines Myokardinfarktes eine Herzinsuffizienz entwickeln, zeigen nach 8 Wochen Depressions-assoziiertes, adynamisches Verhalten sowie eine Verminderung der kognitiven Leistungsfähigkeit, nicht aber Anzeichen von Angststörungen. Diesen Verhaltensänderungen kann kein strukturelles Korrelat im Gehirn zugewiesen werden. Dies ist ein Indiz dafür, dass sich Veränderung auf molekularer Ebene vollziehen, welche sich dem Mikroskop entziehen. Die im Myokard beobachtete Regulation des Serotoninstoffwechsels ist ein möglicher Erklärungsansatz hierfür.
Das Syndrom Herzinsuffizienz ist in Deutschland einer der häufigsten Beratungsanlässe in einer allgemeinmedizinischen Praxis und der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausaufnahme. Die Inzidenz ist weiter steigend. Die häufigste Todesursache dieser Patienten ist der plötzliche Herztod, meist auf Grund maligner Herzrhythmusstörungen. Es gibt verschiedene Kriterien, anhand derer das Risiko des Einzelnen, potenziell tödliche Herzrhythmusstörungen zu erleiden, individuell abgewägt werden kann. Eine zuverlässige Vorhersage ist nach wie vor schwierig. Neben der Symptomatik des Patienten und der Vorgeschichte spielen hier vor allem Ejektionsfraktion und EKG-Veränderungen eine Rolle. Zahlreiche Publikationen haben den Parametern STV-RR und STV-QT einen unabhängigen Stellenwert in der Risikostratifizierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zugesprochen. Diese beiden Werte können aus der Analyse 30 aufeinanderfolgender Herzaktionen berechnet werden und spiegeln die zeitliche Dispersion des RR-Intervalls bzw. der QT-Zeit wider.
Ziel dieser Arbeit war es, diese beiden Marker an einem bislang nicht etablierten Herzinsuffizienzmodell zu evaluieren. Dies ist zum einen interessant, da STV-RR und STV-QT im Rahmen des Monitorings intensivpflichtiger Patienten eine kardiale Dekompensation möglicherweise frühzeitig anzuzeigen vermögen, zum anderen lässt dieses Modell unter Umständen auch Rückschlüsse auf die Ätiologie dieser EKG-Veränderungen zu.
Zu diesem Zweck wurde bei primär herzgesunden Schafen ein hypertensives Lungenödem induziert und die EKG-Parameter wurden mit dem Ausmaß der kardialen Dekompensation korreliert. Eine Gruppe gematchter Vergleichstiere wurde unter denselben Versuchsbedingungen mit Ausnahme der Ödeminduktion untersucht. Insgesamt wurden die Daten von 15 Schafen evaluiert, von denen 10 der Experiment- und 5 der Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Es wurden sowohl intraindividuelle (Baseline- versus Endwerte) als auch interindividuelle Änderungen der EKG-Parameter ausgewertet. Die Vergleiche basierten dabei vornehmlich auf relativen Änderungen, da die Tiere zum Teil mit deutlich unterschiedlichen Baseline-Werten in den Versuch gestartet waren. Nicht alle Experimenttiere erreichten das maximal angestrebte Ausmaß der Dekompensation (130 % des Ausgangswertes des EVLW). Daher nahm die Anzahl der in die Auswertung miteinfließenden Tiere mit zunehmendem EVLW-Level ab. Zusätzlich wurde eine rein zeitbezogene Analyse durchgeführt.
Es galt zu prüfen, ob sich im Rahmen der hypertensiven Entgleisung mit Hypervolämie und konsekutiver kardialer Dekompensation signifikante Änderungen von STV-RR oder STV-QT in Abhängigkeit vom Ausmaß des Lungenödems ergeben. Die Analyse der aus dem Schafmodell gewonnenen Daten ergab keine statistisch signifikanten Änderungen was STV-QT betrifft, zudem konnte keine Korrelation zwischen STV-QT und EVLW nachgewiesen werden. Das gesamte Experiment-Kollektiv betrachtet, fand sich auch kein signifikanter Abfall von STV-RR im Rahmen des Versuchs. Die Tiere einzeln betrachtet fand sich jedoch bei allen mit Ausnahme von Nr. 77 ein signifikanter Abfall des Parameters nach Anstieg von EVLW auf 130 % des Ausgangswerts. Das Kollektiv ohne Nr. 77 zeigte einen signifikanten Abfall von STV-RR (p = 0,001) bei einem EVLW Level von 130 %. Das gesamte Kollektiv (15 Schafe) betrachtet, ließ sich eine signifikante Korrelation von STV-RR mit EVLW (p = 0,0003) und dem RR-Intervall nachweisen (p = 1,5 x10-11).
Diese Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass sich am gesunden Myokard im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation im Tiermodell keine verlässlichen, pathologischen Veränderungen von STV-QT ableiten lassen. Bezüglich STV-RR waren die Ergebnisse insofern nicht überraschend, als dass mit zunehmender Herzfrequenz bekanntermaßen die Herzfrequenzvariabilität abnimmt. Hier wäre ein Vergleich mit einer entsprechend tachykarden Kontrollgruppe nötig, um festzustellen, ob die registrierte Abnahme von STV-RR über die Grenzen des Normalen hinausgeht. Alternativ wäre auch eine erneute Evaluation in demselben Setting denkbar, jedoch mit Induktion einer strukturellen Veränderung des Myokards im Vorfeld zum Akutversuch. Da die Untersuchung an primär herzgesunden Tieren durchgeführt wurde, stellen diese Ergebnisse in keiner Weise den Stellenwert von STV-QT und STV-RR im Zusammenhang mit CHF und SCD in Frage. Vielmehr stützen sie die Theorie, dass strukturelle Veränderungen am Myokard, z.B. im Rahmen des kardialen Remodellings, für die entsprechenden pathologischen EKG-Veränderungen ursächlich sind. Ob die beiden Parameter sinnvoll beim Monitoring von Intensivpatienten zum Einsatz kommen könnten, lässt sich mit den erhaltenen Daten nicht abschließend beantworten. Unter den gegeben Versuchsbedingungen erfolgte die kardiale Dekompensation so rasch, dass die Herzfrequenz sich als sensitivster und zuverlässigster Parameter erwies, die akute Kreislaufbelastung anzuzeigen. Interessant bleibt die Frage, wie sich die beiden Parameter bei primär herzkranken Patienten im Rahmen einer kardialen Dekompensation verhalten, die sich - insbesondere wenn sie langsam und stetig erfolgt - erst spät auf einen klassischen Vitalparameter wie die Herzfrequenz auswirken kann.