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In einer Studie mit 60 Patienten mit Panikstörung und einer aus 60 gesunden Probanden bestehenden Kontrollgruppe wurde eine standardisierte kognitive Verhaltenstherapie mit Psychoedukation und Expositionsübungen durchgeführt.
Zu verschiedenen Zeitpunkten wurde mittels Fragebögen die Angstsensitivität (ASI) und allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung (GSE) gemessen. Weiterhin wurden Daten zu angstbezogenen Kognitionen (ACQ) und die Anzahl der Panikattacken pro Woche erhoben.
Patienten mit Panikstörung wiesen zu Beginn eine niedrigere allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung und eine höhere Angstsensitivität auf als gesunde Probanden. Nach der Psychoedukation kam es zu einer Reduktion der Angstsensitivität, nach der Exposition zu einem Anstieg der Selbstwirksamkeitserwartung bei der Patientengruppe. Die Patientengruppe erreichte außerdem einen Rückgang der angstbezogenen Kognitionen. Die Anzahl der Panikattacken veränderte sich nicht signifikant.
Die Veränderung von mit der GSE-Skala gemessener Selbstwirksamkeitserwartung durch standardisierte kognitive Verhaltenstherapie bei Panikstörung wurde in der vorliegenden Studie erstmals beschrieben. Es wurde gezeigt, dass durch eine standardisierte kognitive Verhaltenstherapie bei Patienten mit Panikstörung neben einer Reduktion der Angstsensitivität nicht nur, wie bereits bekannt, die panikbezogene Selbstwirksamkeitserwartung gesteigert werden kann, sondern auch die allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung.
Die Veränderungen wurden außerdem hinsichtlich des Angstsensitivitäts-Responderstatus untersucht. Patienten, die bezüglich der Angstsensitivität mehr als 50 % Verbesserung zeigten (ASI-Responder), zeigten nach der Therapie keinen signifikanten Unterschied mehr zu den Werten von Angstsensitivität, allgemeiner Selbstwirksamkeitserwartung und angstbezogenen Kognitionen der Kontrollgruppe. Bei den ASI-Respondern fanden der signifikante Anstieg des GSE-Werts und der Rückgang des ACQ-Werts bereits nach der Psychoedukation statt.
In zukünftigen Studien sollten Unterschiede zwischen ASI-Respondern und ASI-Non-Respondern sowie weitere Maßnahmen zur Reduktion von Angstsensitivität und zur Stärkung der Selbstwirksamkeitserwartung mit dem Ziel der Prävention und Therapie von Angsterkrankungen untersucht werden.
The work presented in this thesis covers the effects of early-life adversity in the context of altered serotonin (5-HT; 5-hydroxytryptamine) system functioning in mice. The main body is focussing on a screening approach identifying molecular processes, potentially involved in distinct behavioural manifestations that emerge from or are concomitant with early adversity and, with regard to some behavioural manifestations, dependent on the functioning of the 5-HT system.
Theoretischer Hintergrund: Im Zuge der aktuellen demographischen Entwicklung konnte in den letzten Dekaden eine extreme Prävalenzzunahme der Demenz vom Alzheimertyp (AD) verzeichnet werden, die insbesondere künftige Generationen vor enorme gesundheitspolitische Herausforderungen stellen wird und zur Entwicklung früherer diagnostischer wie auch effektiver therapeutischer Verfahren drängt. Derzeit verfügbare Biomarker der AD sind entweder zu unspezifisch, invasiv oder zu teuer, um sie als breite Screeningwerkzeuge einsetzen zu können. Insbesondere die Erkenntnis, dass die pathologischen Prozesse der AD lange vor ihrer klinischen Manifestation im unteren Hirnstamm beginnen, führte zu der Entwicklung der neuen Methode der somatosensibel evozierten Potentiale des N. vagus (VSEP), die zunehmend als Marker der vagalen Hirnstammfunktion angesehen wird. Dennoch wurde in letzter Zeit die Aussagekraft der Vaguspotentiale angezweifelt, nachdem eine neuere Studie ihren muskulären Ursprung postulierte. Zur Validierung der parasympathischen Ätiologie der VSEP schien die Herzratenvariabilität (HRV) als breit anerkannter Marker der parasympathischen Aktivität besonders geeignet. Beide Methoden wurden auf ihren Zusammenhang sowie auf eine potentielle Veränderung im Rahmen eines „mild cognitive impairment“ (MCI) untersucht, um ihr diagnostisches Potenzial bezüglich eines prädementiellen Stadiums der AD zu überprüfen.
Methoden: Die vorliegende Studie erfolgte als Querschnittsanalyse des ersten Untersuchungszeitpunktes der Vogel-Studie. Nach Ausschluss von Probanden mit HRV- wie VSEP-relevanten Erkrankungen (nicht Hypertonie, Medikamente) und sorgfältiger Datenbearbeitung enthielt die Gesamtstichprobe 218 ältere Probanden im Alter von 74 ± 1.4 Jahren (MCI: n=27; kognitiv gesunde Kontrollen: n=191). Die Erhebung der VSEP erfolgte nach den gängigen Methoden von Fallgatter et al. (2003) an den Elektrodenpositionen Fz-F3, Fz-F4, C3-F3, C4-F4 und T4-O1/T3-O1 bei sukzessiver Stimulation beider Innenseiten des Tragus, die Messung der HRV über 15 min mit einem Finometer® Midi. Nur VSEP-Latenzen (P1, N1, P2) und die vagal modulierten HRV-Variablen RMSSD, LF, HF, RSAnorm (natürlicher Logarithmus) wurden in die weitere Analyse eingeschlossen. Zur Gegenüberstellung von VSEP und HRV in der Kontrollgruppe wurden Korrelationen sowie univariate Varianzanlysen der Quartilgruppen HRV-korrelierter VSEP-Latenzen, zum Vergleich von VSEP und HRV in MCI- und Kontrollgruppe T-Tests für unabhängige Stichproben durchgeführt.
Ergebnisse: Für die gesunde Kontrollgruppe konnten in den Korrelationsberechnungen unter Kontrolle potentieller Einflussfaktoren signifikante Ergebnisse in den Elektrodenpositionen T4-O2 (Stimulation rechts) sowie C4-F4 (Stimulation links) verzeichnet werden. Alle Latenzkomponenten des Kanals C4-F4 zeigten signifikante, negative Korrelationen mit den vagal modulierten HRV-Parametern (P1 mit ln RMSSD, ln LF, ln HF, RSAnorm; N1 mit ln RMSSD, ln LF, ln HF; P2 mit ln LF). Die jeweiligen Latenz-Quartilgruppenvergleiche bestätigten, dass längere P1-Latenzen mit einem signifikant geringeren parasympathischen Tonus (RSAnorm, Trend bei HF) und einer signifikant geringeren Funktion der Baroreflexe (LF) einhergeht, wobei letzteres auch für P2 gilt. Die Ergebnisse der VSEP im Kanal T4-O2 fielen zwar konträr aus (positive Korrelation von P2 mit ln LF, ln HF, ln RSAnorm), konnten jedoch auch in Anbetracht eines allgemein schwächeren Zusammenhanges zwischen VSEP und HRV nur unzureichend durch die Varianzanalysen untermauert werden. Die Mittelwertsvergleiche zwischen MCI- und Kontrollgruppe ergaben einerseits vergleichbare HRV-Werte in beiden Gruppen, andererseits eine signifikante P2-Latenzverlängerung im Kanal T4-O2 (Stimulation rechts) in der MCI-Gruppe im Vergleich zu kognitiv gesunden Kontrollen.
Schlussfolgerung: Trotz nicht hundertprozentig kongruenter Ergebnisse konnte unter anderem anhand der P1-Latenz im Kanal C4-F4 und der in hohem Maße parasympathisch modulierten RSAnorm ein sehr signifikanter Zusammenhang zwischen HRV und VSEP-Latenzen deutlich gemacht werden. Dies legt den Ursprung der VSEP in den autonomen Strukturen des Hirnstamms nahe. So könnte sich eventuell eine Verzögerung der VSEP-Latenz P2, wie es in der vorliegenden Studie bei MCI-Patienten beobachtet wurde, als additiver, nicht-invasiver Biomarker zur Frühdiagnose von prädementiellen Phasen der AD etablieren. Bereits angelaufene Längsschnittstudien wie die Vogelstudie werden künftig genauere Aussagen über die prädiktive Aussagekraft der VSEP zur Vorhersage einer AD liefern.
Coffin-Lowry syndrome is a rare syndromic form of X-linked mental retardation caused by heterogeneous loss-of-function mutations in the gene RPS6KA3 that encodes the RSK2 protein. Clinical features are delayed motor development, small height, progressive skeletal malformations and mental retardation.
Rsk2 deficiency affects behavioral, cellular and molecular functions. To characterize and investigate how this deficiency affects these functions, we made a series of experiments using Rsk2-deficient mice as the animal model for Coffin-Lowry syndrome.
We applied a battery of behavioral tests and included the use of the IntelliCage for the first time as a behavioral paradigm to study anxiety-like behavior and depression-like behavior in Rsk2-deficient mice. Results from the conventional behavioral tests and from the IntelliCage indicate that Rsk2-deficient mice may have an anti-anxiety and anti-depressive phenotype.
We evaluated in Rsk2 deficient mice the relative gene expression of a set of genes coding for proteins related to RSK2 which are involved in fear memory, synaptic plasticity, neurogenesis, learning, emotional behavior and stress. We found gene expression alterations in the prefrontal cortex and striatum. These results suggest that RSK2 may be involved in the expression of the genes.
RSK2 is known to be related to monoamine neurotransmitter function. We measured the levels of dopamine, serotonin and noradrenaline/norepinephrine and their metabolites in different brain regions of Rsk2-deficient mice. We found differences in the dopaminergic and noradrenergic systems suggesting an increased or decreased activity of these neurotransmission systems as a result of Rsk2 deficiency.
Adult neurogenesis is a form of neuronal plasticity and a multi-step process of cell development. We explored if this form of neuronal plasticity was affected by Rsk2-deficiency. Our results indicate that adult hippocampal neurogenesis is not influenced by lifelong Rsk2 deficiency. It would be worth to analyze in the future other aspects of neuroplasticity.
We have confirmed, that behavioral characteristics of Rsk2-deficient mice make them an interesting model to study the Coffin-Lowry syndrome by extending the behavioral characterization on the emotional level. Furthermore, we have extended the characterization of the model on a molecular level, opening new opportunities to study and understand the pathophysiological basis of the Coffin-Lowry syndrome.
1 Verlängerung der kardialen Repolarisationsdauer unter psychiatrischer Medikation bei gleichzeitigem genetischen Basisrisiko
Vielen Psychopharmaka wird eine repolarisationsverlängernde Wirkung zugeschrieben. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung, erkennbar an einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, ist in den vergangenen Jahren, aufgrund des Zusammenhanges mit lebensbedrohlichen Torsades-de-Pointes-Tachyarrhythmien, in den Fokus der klinischen Forschung gerückt. Aufgrund dieser Nebenwirkung werden viele gut wirksame Arzneimittel einer erneuten eingehenden Nutzen-Risiko-Analyse unterzogen und in manchen Fällen führte dies zu einer Limitierung der pharmakologischen Möglichkeiten.
Als Hauptmechanismus für eine Psychopharmaka-induzierte QT-Zeit-Verlängerung gilt die Blockade von kardialen Kaliumkanälen. Aber auch genetische Veränderungen unterschiedlicher kardialer Ionenkanäle gelten als Risikofaktoren, ebenso wie Effekte anderer ionenabhängiger Signalwege. Da Patienten mit genetischer Prädisposition ein defacto erhöhtes Risiko für eine pharmakologisch induzierte QT-Zeit-Verlängerung aufweisen, spricht man von reduzierter Repolarisationsreserve, mit erhöhtem Basislinienrisiko für kardiale Nebenwirkungen.
Ziel war es, über einen additiven genetischen Risikoscore eine Quantifizierung individueller Vulnerabilität zu erreichen und zu zeigen, dass dieses Risiko durch die Kontrolle von Medikamenten-Serumspiegeln modulierbar sein kann.
Aus einer prospektiven Studie, mit 2062 an endogener Psychose leidenden Patienten des Zentrums für Psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg, wurden 392 Patienten (mittleres Alter bei Studieneinschluss 41,0 ± 15,0 Jahre, 36,2 % Frauen) rekrutiert. Primäres Einschlusskriterium für die angeknüpfte, retrospektive Studie war das Vorliegen einer Serumspiegelbestimmung der psychiatrischen Medikation binnen drei Tagen vor oder nach einer elektrokardiographischen Untersuchung (N = 392). Die den Einschlusskriterien entsprechenden 392 Patienten wurden daraufhin auf 62 Einzelpolymorphismen, die in Verbindung mit einer verlängerten QT-Zeit stehen, getestet und die Ergebnisse mit den patientenspezifischen Daten aus den elektrokardiographischen Untersuchungen korreliert.
Des Weiteren wurden, basierend auf vier großen Publikationen des internationalen „Cardiac Safety Consortium“ (77-79, 148), bekannte polygene Risikoscores, die diese Risikopolymorphismen enthalten, anhand des eigenen Patientenkollektivs berechnet und durch Korrelation mit der QT-Zeit überprüft. Diese Scores funktionieren jeweils nach einem Additionsmodell, bei dem nach unterschiedlicher Gewichtung das individuelle Risiko, das durch das Vorhandensein eines bekannten Risikopolymorphismus quantifizierbar wird, zu einem Gesamtrisiko aufsummiert wird.
Darüber hinaus ist das Patientenkollektiv auf einen Zusammenhang zwischen dem Serumspiegel der psychiatrischen Medikation und der QT-Zeit geprüft worden. Dazu wurde das Gesamtkollektiv in medikamentenspezifische Subgruppen unterteilt (Amitriptylin (N = 106), Clomipramin (N = 48), Doxepin (N = 53), Mirtazapin (N = 45), Venlafaxin (N = 50), Aripiprazol (N = 56), Clozapin (N = 127), Haloperidol (N = 41), Olanzapin (N = 37), Perazin (N = 47), Quetiapin (N = 119) und Risperidon (N = 106)).
Abschließend wurden die Subkollektive in einem kombinierten Rechenmodell daraufhin geprüft, ob Zusammenhänge zwischen den genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) mit dem jeweiligen Medikamenten-Serumspiegel auf die QT-Zeit bestehen.
13 der 62 untersuchten Einzelpolymorphismen zeigten einen signifikanten Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisationsdauer. Ebenfalls korrelieren polygene Risikoscores einer verlängerten kardialen Repolarisation und erklären einen dabei signifikanten Anteil der Varianz. Die Ergebnisse der Literatur, bezüglich der Scores nach Pfeufer et al. (77) (R = 0,124, p = 0,014; N = 392), nach Noseworthy et al. (79) (R = 0,169; p = 0,001; N = 392), sowie nach Strauss et al. (148) (R = 0,199; p = 0,000; N = 392) konnten anhand des eigenen Kollektives reproduziert werden, wohingegen der Score von Newton-Cheh et al. (78) keinen signifikanten Zusammenhang mit der QT-Zeit zeigte (R = 0,029; p = 0,568; N = 392).
In der Subgruppenanalyse konnte ein stark vom Serumspiegel abhängiger, verlängernder Effekt auf die QT-Zeit für die Arzneistoffe Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, und Haloperidol nachgewiesen werden. Die Analyse der mit Amitriptylin behandelten Patienten (N = 106) ergab für Nortriptylin (F (1,104) = 5.986; p = .016, R = .233), als auch für den Summenspiegel aus Amitriptylin und Nortriptylin (F (1,104) = 4.408, p = .038, R = .202) einen signifikanten, nach Cohen einen mittelstarken Zusammenhang mit der QT-Zeit. Starke Effekte auf die QT-Zeit wurden im Zusammenhang mit den Serumspiegeln der Medikamente Clomipramin (F (1,46) = 39.589, p < .001, R = .680, N = 48) und Haloperidol (F (1,39) = 12.672, p = .001, korrigiertes R2= .245, N = 41) errechnet.
Ein kombiniertes Rechenmodell, das sowohl den Einfluss des jeweiligen Serumspiegels, als auch des genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) berücksichtigte, erlaubte bei diesen Arzneistoffen eine signifikant höhere Varianzaufklärung der QT-Zeit, als die jeweiligen Effekte für sich genommen.
Die QT-Zeit gilt als erwiesenermaßen genauso abhängig von der individuellen genetischen Ausstattung, wie auch von Serumspiegeln potentiell als QT-verlängernd eingestufter Medikamente. Diese Effekte scheinen additiv verknüpfbar, so dass das von Roden et al. entwickelte Konzept der reduzierten Repolarisationsreserve (54) als bestätigt gelten darf. Die jeweiligen Einzeleffekte vom genetischen Risiko, sowie der Medikation haben zusammen einen größeren Einfluss auf die gemessenen QT-Zeit als für sich alleine genommen. Durch die Genetik lässt sich somit tatsächlich eine grobe vorab-Risikoabschätzung treffen. Dies könnte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse durch Kontrollen des EKGs und des Serumspiegels moduliert werden und somit vielfältigere therapeutische Möglichkeiten erhalten.
2 Entwicklung und Validierung einer Dried-Blood-Spot-Methode zum therapeutischen Drug Monitoring von Clozapin und Quetiapin
Die Technik der Extraktion und Analyse von Stoffen aus getrocknetem Blut ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt, wurde bis zur jüngeren Vergangenheit aber eher zu diagnostischen Zwecken angewendet. Durch Fortschritte in der Analytik im Sinne ausgefeilterer Chromatographie und sensitiverer Detektion wurde das Verfahren der Dried-Blood-Spot-Analytik auch für die Spiegelbestimmung von Arzneistoffen interessant. So wurden auch im Bereich des Therapeutischen Drug Monitorings bereits Methoden, beispielsweise für Antibiotika, Antiepileptika, Virostatika und in jüngerer Zeit auch Antidiabetika publiziert. Die Vorteile in der Probenhandhabung und durch geringeren Aufwand bei der Blutentnahme sowie geringeres Probenentnahmevolumen werden durch weitere Fortschritte im Bereich der Analytik vordergründiger.
Ziel war es, ein Extraktionsverfahren zu entwickeln und zu validieren, dass die gemeinsame Quantifizierung der häufig verabreichten Antipsychotika Clozapin und Quetiapin aus einem einzelnen getrockneten Blutstropfen ermöglicht.
Die Extraktion mit einer Mischung aus 99 % Acetonitril und 1 % 1 M Salzsäure und anschließender HPLC-Analyse mit Säulenschaltung und photometrischer Detektion wurde nach den Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) (146) validiert. Sie entsprach sämtlichen Anforderungen bezüglich Linearität, Bestimmungsgrenze, Stabilität, Genauigkeit, Extraktionsausbeute und Robustheit.
Somit gilt diese Methode in der Praxis als anwendbar und dürfte, nach Überprüfung der therapeutischen Bereiche für kapillares Vollblut im Vergleich zu den bereits definierten Bereichen für venöse entnommene Serumproben, Eingang in die klinische Praxis finden.
Although posttraumatic stress disorder (PTSD; DSM-V 309.82) and anxiety disorders (DSM-V 300.xx) are widely spread mental disorders, the effectiveness of their therapy is still unsatisfying. Non-invasive brain-stimulation techniques like transcranial direct current stimulation (tDCS) might be an option to improve extinction learning, which is a main functional factor of exposure-based therapy for anxiety disorders. To examine this hypothesis, we used a fear conditioning paradigm with female faces as conditioned stimuli (CS) and a 95-dB female scream as unconditioned stimulus (UCS). We aimed to perform a tDCS of the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), which is mainly involved in the control of extinction-processes. Therefore, we applied two 4 × 4 cm electrodes approximately at the EEG-positions F7 and F8 and used a direct current of 1.5 mA. The 20-min stimulation was started during a 10-min break between acquisition and extinction and went on overall extinction-trials. The healthy participants were randomly assigned in two double-blinded process into two sham stimulation and two verum stimulation groups with opposite current flow directions. To measure the fear reactions, we used skin conductance responses (SCR) and subjective ratings. We performed a generalized estimating equations model for the SCR to assess the impact of tDCS and current flow direction on extinction processes for all subjects that showed a successful conditioning (N = 84). The results indicate that tDCS accelerates early extinction processes with a significantly faster loss of CS+/CS- discrimination. The discrimination loss was driven by a significant decrease in reaction toward the CS+ as well as an increase in reaction toward the CS- in the tDCS verum groups, whereas the sham groups showed no significant reaction changes during this period. Therefore, we assume that tDCS of the vmPFC can be used to enhance early extinction processes successfully. But before it should be tested in a clinical context further investigation is needed to assess the reason for the reaction increase on CS-. If this negative side effect can be avoided, tDCS may be a tool to improve exposure-based anxiety therapies.
Sodium-glucose transporters (SGLT) belong to the solute carrier 5 family, which is characterized by sodium dependent transport of sugars and other solutes. In contrast, the human SGLT3 (hSGLT3) isoform, encoded by SLC5A4, acts as a glucose sensor that does not transport sugar but induces membrane depolarization by Na\(^{+}\) currents upon ligand binding. Whole-exome sequencing (WES) of several extended pedigrees with high density of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) identified a triplet ATG deletion in SLC5A4 leading to a single amino acid loss (ΔM500) in the hSGLT3 protein imperfectly co-segregating with the clinical phenotype of ADHD. Since mutations in homologous domains of hSGLT1 and hSGLT2 were found to affect intestinal and renal function, respectively, we analyzed the functional properties of hSGLT3[wt] and [ΔM500] by voltage clamp and current clamp recordings from cRNA-injected Xenopus laevis oocytes.
The cation conductance of hSGLT3[wt] was activated by application of glucose or the specific agonist 1-desoxynojirimycin (DNJ) as revealed by inward currents in the voltage clamp configuration and cell depolarization in the current clamp mode. Almost no currents and changes in membrane potential were observed when glucose or DNJ were applied to hSGLT3[ΔM500]-injected oocytes, demonstrating a loss of function by this amino acid deletion in hSGLT3. To monitor membrane targeting of wt and mutant hSGLT3, fusion constructs with YFP were generated, heterologously expressed in Xenopus laevis oocytes and analyzed for membrane fluorescence by confocal microscopy. In comparison to hSGLT3[wt] the fluorescent signal of mutant [ΔM500] was reduced by 43% indicating that the mutant phenotype might mainly result from inaccurate membrane targeting. As revealed by homology modeling, residue M500 is located in TM11 suggesting that in addition to the core structure (TM1-TM10) of the transporter, the surrounding TMs are equally crucial for transport/sensor function.
In conclusion, our findings indicate that the deletion [ΔM500] in hSGLT3 inhibits membrane targeting and thus largely disrupts glucose-induced sodium conductance, which may, in interaction with other ADHD risk-related gene variants, influence the risk for ADHD in deletion carriers.
Fractal phenomena can be found in numerous scientific areas including neuroscience. Fractals are structures, in which the whole has the same shape as its parts. A specific structure known as pink noise (also called fractal or 1/f noise) is one key fractal manifestation, exhibits both stability and adaptability, and can be addressed via the Hurst exponent (H). FMRI studies using H on regional fMRI time courses used fractality as an important characteristic to unravel neural networks from artificial noise. In this fMRI-study, we examined 103 healthy male students at rest and while performing the 5-choice serial reaction time task. We addressed fractality in a network associated with waiting impulsivity using the adaptive fractal analysis (AFA) approach to determine H. We revealed the fractal nature of the impulsivity network. Furthermore, fractality was influenced by individual impulsivity in terms of decreasing fractality with higher impulsivity in regions of top-down control (left middle frontal gyrus) as well as reward processing (nucleus accumbens and anterior cingulate cortex). We conclude that fractality as determined via H is a promising marker to quantify deviations in network functions at an early stage and, thus, to be able to inform preventive interventions before the manifestation of a disorder.
Rats intracerebroventricularily (icv) treated with streptozotocin (STZ), shown to generate an insulin resistant brain state, were used as an animal model for the sporadic form of Alzheimer's disease (sAD). Previously, we showed in an in vivo study that 3 months after STZ icv treatment hippocampal adult neurogenesis (AN) is impaired. In the present study, we examined the effects of STZ on isolated adult hippocampal neural stem cells (NSCs) using an in vitro approach. We revealed that 2.5 mM STZ inhibits the proliferation of NSCs as indicated by reduced number and size of neurospheres as well as by less BrdU-immunoreactive NSCs. Double immunofluorescence stainings of NSCs already being triggered to start with their differentiation showed that STZ primarily impairs the generation of new neurons, but not of astrocytes. For revealing mechanisms possibly involved in mediating STZ effects we analyzed expression levels of insulin/glucose system-related molecules such as the glucose transporter (GLUT) 1 and 3, the insulin receptor (IR) and the insulin-like growth factor (IGF) 1 receptor. Applying quantitative Real time-PCR (qRT-PCR) and immunofluorescence stainings we showed that STZ exerts its strongest effects on GLUT3 expression, as GLUT3 mRNA levels were found to be reduced in NSCs, and less GLUT3-immunoreactive NSCs as well as differentiating cells were detected after STZ treatment. These findings suggest that cultured NSCs are a good model for developing new strategies to treat nerve cell loss in AD and other degenerative disorders.
Background
With upcoming therapeutic interventions for patients with primary progressive aphasia (PPA), instruments for the follow-up of patients are needed to describe disease progression and to evaluate potential therapeutic effects. So far, volumetric brain changes have been proposed as clinical endpoints in the literature, but cognitive scores are still lacking. This study followed disease progression predominantly in language-based performance within 1 year and defined a PPA sum score which can be used in therapeutic interventions.
Methods
We assessed 28 patients with nonfluent variant PPA, 17 with semantic variant PPA, 13 with logopenic variant PPA, and 28 healthy controls in detail for 1 year. The most informative neuropsychological assessments were combined to a sum score, and associations between brain atrophy were investigated followed by a sample size calculation for clinical trials.
Results
Significant absolute changes up to 20% in cognitive tests were found after 1 year. Semantic and phonemic word fluency, Boston Naming Test, Digit Span, Token Test, AAT Written language, and Cookie Test were identified as the best markers for disease progression. These tasks provide the basis of a new PPA sum score. Assuming a therapeutic effect of 50% reduction in cognitive decline for sample size calculations, a number of 56 cases is needed to find a significant treatment effect. Correlations between cognitive decline and atrophy showed a correlation up to r = 0.7 between the sum score and frontal structures, namely the superior and inferior frontal gyrus, as well as with left-sided subcortical structures.
Conclusion
Our findings support the high performance of the proposed sum score in the follow-up of PPA and recommend it as an outcome measure in intervention studies.
Background
Disentangling the etiology of common, complex diseases is a major challenge in genetic research. For bipolar disorder (BD), several genome-wide association studies (GWAS) have been performed. Similar to other complex disorders, major breakthroughs in explaining the high heritability of BD through GWAS have remained elusive. To overcome this dilemma, genetic research into BD, has embraced a variety of strategies such as the formation of large consortia to increase sample size and sequencing approaches. Here we advocate a complementary approach making use of already existing GWAS data: a novel data mining procedure to identify yet undetected genotype–phenotype relationships. We adapted association rule mining, a data mining technique traditionally used in retail market research, to identify frequent and characteristic genotype patterns showing strong associations to phenotype clusters. We applied this strategy to three independent GWAS datasets from 2835 phenotypically characterized patients with BD. In a discovery step, 20,882 candidate association rules were extracted.
Results
Two of these rules—one associated with eating disorder and the other with anxiety—remained significant in an independent dataset after robust correction for multiple testing. Both showed considerable effect sizes (odds ratio ~ 3.4 and 3.0, respectively) and support previously reported molecular biological findings.
Conclusion
Our approach detected novel specific genotype–phenotype relationships in BD that were missed by standard analyses like GWAS. While we developed and applied our method within the context of BD gene discovery, it may facilitate identifying highly specific genotype–phenotype relationships in subsets of genome-wide data sets of other complex phenotype with similar epidemiological properties and challenges to gene discovery efforts.