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ResearcherID
OSM, ein Vertreter der IL-6-Typ-Zytokine, ist nicht nur für entzündliche, sondern auch für metabolische Prozesse von Bedeutung. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe GEIER/HERMANNS und Studien von KOMORI et al. legen protektive Eigenschaften des Zytokins nahe, da Mäuse, denen OSMR fehlte, Charakteristika des metabolischen Syndroms aufwiesen. Zur eingehenderen Untersuchung der von OSM vermittelten Wirkung auf den murinen Lipidstoffwechsel wurden zwei für die NAFLD und Atherosklerose anfällige Modelle herangezogen und jeweils in Gegenwart und Abwesenheit des Osmr studiert: Weibliche Apoe-/-(Osmr-/-) und Ldlr-/-(Osmr-/-) Mäuse wurden über einen Zeitraum von zwölf Wochen mit westlicher Diät gefüttert, wöchentlich gewogen, am Ende der Diät geopfert und geerntet. Wildtypische C57Bl/6-Mäuse erfuhren die gleiche Behandlung und dienten als Referenzgruppe. Im Rahmen des Promotionsprojektes wurden Leberfettgehalt, Serumlipidspiegel, Lipoproteinfraktionen und Stuhllipide von Apoe-deletierten Mäusen bestimmt und mit bereits vorhandenen Daten der Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Mäuse in Beziehung gesetzt. Expressionsanalysen von am Lipidstoffwechsel beteiligten Genen in Darm-, Leber- und Fettgewebe trugen dazu bei, OSM-abhängige Regulationen aufzudecken.
Ldlr-/- Tiere nahmen unter der Diät exzessiv zu, hatten hohe Serumspiegel an Leptin, Gluco-se und Lipiden, eine Lebersteatose und, begleitet von einer Induktion des Vldlr, erhöhte inflammatorische Marker im visceralen Fettgewebe. Der zusätzliche Knockout des Osmr ging mit einer geringeren Vldlr-Expression im Fettgewebe und einer hepatozytären Induktion von Cyp7a1 einher und resultierte in einem metabolisch günstigeren Phänotyp. Apoe-defiziente Tiere unterschieden sich hinsichtlich ihrer Gewichtszunahme nicht von Ldlr-/-Osmr-/- und C57Bl/6-Mäusen. Überraschenderweise zeigten sich im Serum von Apoe-/-Osmr-/- jedoch gegenüber Apoe-/- Mäusen erhöhte Konzentrationen des Gesamt- und VLDL-Cholesterins, der Triglyceride und freien Fettsäuren. Obwohl Lebern der Apoe-/-Osmr-/- Mäuse geringere Ldlr- und Lrp1-mRNA-Spiegel als die der Apoe-/- Mäuse aufwiesen, hatten sie einen höheren hepatischen Cholesteringehalt. Bei gesteigerter Cpt1a-Expression fiel der hepatische Tri-glyceridgehalt Apoe-deletierter Mäuse geringer aus als in Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Tieren. Unter Umgehung einer Fettgewebsentzündung präsentierten Apoe-defiziente Mäuse Hinweise einer inflammatorischen Leberschädigung, die pathogenetisch am ehesten mit einer gestörten Cholesterinhomöostase in Verbindung zu bringen war.
Abhängig vom genetischen Hintergrund des Mausmodells hatte OSM schützende oder schädliche Effekte auf den Lipidmetabolismus. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit betonen die entscheidende Bedeutung entzündlicher, von OSM modulierter Prozesse für den Fettstoffwechsel in Leber- und Fettgewebe. Weiterführende Experimente sind nötig, um die den Beobachtungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu entschlüsseln.
Als Systemsprenger menschlicher Ordnungen und Wissenschaftstraditionen finden sich Flechten auf der ganzen Welt und bleiben doch oft unbemerkt. Das macht den Symbionten aus Pilz und Alge in urbanen, ländlichen und digitalen Räumen interessant für eine alltagswissenschaftliche Untersuchung.
Menschliche Geschichten über Flechten sind gefüllt mit Vermutungen, Hörensagen und Assoziationen. Denn augenscheinlich sind Flechten in Deutschland wieder auf dem Vormarsch, sitzen vermehrt in den geliebten Obstbäumen, erobern Denkmäler oder die heimischen Terrassen. Der Pilz im Symbionten wird als Gefahr für Leib und Leben erzählt, die pflanzliche Alge hingegen als Schmuck und natürliches Heilmittel. Ihre Auf- und Abwertung gibt viel über die Ordnungen des Anthropozäns preis.
Kommen die Flechten selbst zu Wort, verfliegen diese kurzweiligen Narrative. Unbemerkt schaffen sie es durch das Bewachsen und Einfärben von Oberflächen, dass Menschen Räume anders lesen. Flechten geben uns nicht nur ein Gefühl von Zeit, die schon vergangen ist, sondern formen redundante Wege von Wasser, Licht und Berührung nach. Anhand der Flechte als ästhetischer Erfahrung wird hier ihre enorme Wirkmacht auf menschliche Alltage herausgearbeitet.
Die Erleichterung von einem körperlichen Schmerzreiz besitzt appetitiven Charakter (Leknes et al., 2008; 2011; Seymour et al., 2005), aktiviert belohnungsassoziierte Hirnstrukturen (Leknes et al., 2011; Leknes & Brock, 2014; Leknes & Tracey, 2008; Navratilova & Porreca, 2014) und fördert durch ihre Konditionierbarkeit als Erleichterungslernen bezeichnete appetitive Lern- und Konditionierungsprozesse (Andreatta et al., 2010, 2012; 2013; 2017; Gerber et al., 2014; Tanimoto et al., 2004; Yarali et al., 2008).
Die vorliegende Arbeit bestätigt das angewandte Versuchsparadigma als valides Modell für Erleichterungslernen im Menschen und zeigt erstmals, dass der appetitive Charakter von Schmerzerleichterung auch in Jugendlichen konditionierbar ist. Erfolgreiches Erleichterungslernen zeigte sich dabei in der untersuchten Stichprobe lediglich auf impliziter, nicht aber auf expliziter, kognitiver Ebene. Dies stützt Thesen und vorherige Forschungsbefunde einer Dualität assoziativen Lernens in ein implizites Lernen, welches vornehmlich subkortikale Strukturen erfordert und ein explizites Lernen, das vorrangig kortikale Strukturen wie den präfrontalen Cortex involviert (Andreatta et al., 2010; Strack & Deutsch, 2004; Williams et al., 2001). Die Beobachtungen einer differenten Furcht- versus Erleichterungs-Extinktion bestärken die Thesen eines diversen neuronalen Hintergrunds dieser beiden Lernformen (Diegelmann et al., 2013; Gerber et al., 2014; Yarali et al., 2009; Yarali & Gerber, 2010). Gleichzeitig werfen die Studienergebnisse die Frage auf, ob und inwiefern im Erleichterungslernen von Jugendlichen Unterschiede zu jenem in Erwachsenen bestehen.
Die Hypothese einer verstärkten Akquisition von Erleichterungslernen bei Jugendlichen mit NSSV im Vergleich zu gesunden Jugendlichen ließ sich in der vorliegenden Studie nicht bestätigen. Somit liefern die Ergebnisse keinen direkten Hinweis darauf, dass ein verstärktes Lernen durch Schmerzerleichterung an der Ätiopathogenese von NSSV beteiligt sein könnte. Die vorliegende Arbeit zeigte vielmehr die Tendenz eines abgeschwächten impliziten Erleichterungslernens bei den Jugendlichen mit NSSV. Die tendenziellen Gruppenunterschiede ließen sich nicht hinreichend durch eine differente aktuelle Stimmungslage oder durch eine unterschiedlich starke Ausprägung aversiver emotionaler Anspannungen oder momentaner Angstaffekte erklären. Innerhalb der Gruppe Jugendlicher mit NSSV zeigte sich auch kein Hinweis darauf, dass der Erfolg von Erleichterungslernen vom Schweregrad des NSSV oder von der aktuellen Einnahme von Antidepressiva abhängig sein könnte. Explorative Analysen ergaben, dass Gruppeneffekte in der vorliegenden Studie womöglich aufgrund einer statistischen Unterschätzung, bedingt durch einen zu geringen Stichprobenumfang, nicht das Signifikanzniveau erreichten und dass Unterschiede im Erleichterungslernen von Jugendlichen mit und ohne NSSV tatsächlich sogar noch stärker ausgeprägt sein könnten. Somit sollte die vorliegende Arbeit als Pilotstudie für zukünftige größer angelegte Studien zu Erleichterungslernen bei NSSV betrachtet werden.
Zukünftige Studien erscheinen insbesondere sinnvoll mit Blick auf die hohe klinische sowie gesellschaftliche Relevanz von NSSV für welches, trotz der hohen Prävalenzen und des deutlich erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos, zum aktuellen Zeitpunkt noch keine hinreichenden Erklärungsmodelle bestehen. Die Studie bestätigte das Vorliegen eines erhöhten Grades aversiver emotionaler Anspannung in Jugendlichen mit NSSV, welcher zuvor nur an Erwachsenen mit einer BPD untersucht und festgestellt worden war (Niedtfeld et al., 2010; Stiglmayr et al., 2005). Die Abnahme negativer Affekte bei den Jugendlichen mit NSSV im Studienverlauf repliziert die Ergebnisse vorheriger Studien, in denen eine Reduktion selbst-berichteter negativer Affekte durch die Beendigung eines Schmerzreizes beobachtet wurde (Bresin et al., 2010; Bresin & Gordon, 2013). Damit bestärken die Studienergebnisse bestehende Erklärungsmodelle für NSSV, welche eine entscheidende Beteiligung der körperlichen Schmerzen und der Schmerzerleichterung bei der Selbstverletzung an der Affektregulation vermuten. Weiterhin wirft die vorliegende Arbeit die Frage auf, welche Rolle eine veränderte Wahrnehmung von Schmerz und Schmerzerleichterung in der Ätiopathogenese von NSSV einnimmt und wie diese sich auf Lernprozesse auswirkt.
Insgesamt erbrächten weitere Erkenntnisse über den potenziellen Zusammenhang von NSSV und abweichendem Erleichterungslernen ein besseres Verständnis für Mechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung von NSSV und böten zudem möglicherweise Ansätze für neue Therapiemöglichkeiten des Störungsbildes.
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine selektiv durchlässige Barriere dar, die den Austausch von Stoffen zwischen Blut und ZNS kontrolliert und so neuroprotektiv wirkt. Sie verhindert allerdings nicht nur die Passage toxischer Metaboliten, sondern verwehrt auch vielen therapeutischen Wirkstoffen den Zugang zum Gehirn. Die Forschung an Methoden zum Erreichen höherer Arzneimittelkonzentrationen im Gehirn ist deshalb essenziell für die Behandlung zerebraler Erkrankungen wie dem zerebral metastasierten Mammakarzinom. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, Wirkstoffe zu identifizieren, die die Permeabilität der BHS erhöhen.
Die Substanzdatenbank LO1208 von Sigma-Aldrich wurde im Rahmen eines HTS auf ihre permeabilitätsbeeinflussenden Eigenschaften untersucht. Hierbei konnten
31 Substanzen identifiziert werden, welche die Permeabilität von BLECs um mindestens 50 % erhöhen. Aus diesen wurden 4-Amino-1,8-naphthalimid (PARP-Inhibitor) und GW2974 (TKI) für eine genauere Analyse ausgewählt. Als dritter Wirkstoff wurde Ibuilast (Inhibitor der PDE4, des MIF sowie des Toll-like-Rezeptor-4) untersucht, wobei dieser keine signifikante Veränderung der Permeabilität bewirkt. Die Messung des TEERs und der Permeabilität für Fluorescein bestätigten die Ergebnisse aus dem HTS, welches demnach zukünftig für Permeabilitätstests eingesetzt werden kann. Die Zellviabilität wird durch 4 Amino-1,8-naphthalmid nicht beeinflusst. GW2974 und Ibudilast zeigen bei
500 µM einen toxischen Einfluss auf MCF-7-Zellen. BLECs werden durch 100 µM GW2974 gehemmt. Es konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Permeabilität mit einer Veränderung der TJ-Proteinexpression einhergeht. 4-Amino-1,8-naphthalimid senkt die Expression von Occludin auf mRNA- und Proteinebene. GW2974 vermindert zusätzlich die Expression von VE-Cadherin, Claudin-5 und ZO-1. Darüber hinaus wurde die Wirkung auf Effluxpumpen untersucht. Die Ergebnisse der mRNA- und Protein-expression weichen voneinander ab, weshalb eine genauere Untersuchung der Translationsvorgänge sinnvoll erscheint. Glut-1 wird in GW2974 behandelten Zellen überexprimiert, was auf eine erhöhte Aktivität der BLECs hinweist.
GW2974 und 4-Amino-1,8-naphthalimid könnten durch ihre permeabilitätssteigernde Wirkung die Ansprechrate einer systemischen Behandlung von PatientInnen mit einem zerebral metastasierten Mammakarzinom erhöhen und somit ihre Prognose verbessern. Detaillierte Studien zu Kombinationstherapien, den notwendigen Wirkstoff-konzentrationen und eventuellen negativen neurologischen Wirkungen sollten erwogen werden.
Der primäre Hyperaldosteronismus (PA) stellt aktuell den häufigsten Grund für das Vorliegen einer sekundären Hypertonie dar. Der in der Bestätigungsdiagnostik verwendete Kochsalzbelastungstest basiert dabei auf einem fehlenden Absinken der Aldosteronkonzentration im Testverlauf bei Patient:innen mit PA im Vergleich zu Patient:innen mit essentieller Hypertonie (EH). Die Konzentrationsbestimmung erfolgte bisher mittels Immunoassay. Mit der LC-MS/MS steht jedoch mittlerweile eine weitere wichtige analytische Methode in der quantitativen Bestimmung von Steroidhormonen zur Verfügung, welche in dieser Arbeit im Hinblick auf den Kochsalzbelastungstest untersucht wurde. Hohe Bedeutung kommt außerdem der Subtypdifferenzierung des PA zu, da die Ätiologie der Erkrankung wegweisend für die Art der Therapie ist.
Das Ziel dieser Studie war einerseits die Ermittlung eines LC-MS/MS-spezifischen Aldosteron-Cut-off-Wertes im Kochsalzbelastungstest und die Evaluation des Nutzens der Bestimmung von Steroidprofilen in der Diagnostik des PA.
Zum anderen wurde der diagnostische Nutzen des Orthostasetests zur Unterscheidung von unilateraler und bilateraler Genese bei vorliegendem PA untersucht. Im Rahmen dieser Studien wurden 187 bzw. 158 Patient:innen analysiert, die zwischen 2009 und 2019 bei Verdacht auf oder Vorliegen eines PA im Universitätsklinikum Würzburg vorstellig wurden. Die Diagnose wurde gemäß der aktuellen Leitlinie anhand der Ergebnisse des Kochsalzbelastungstests, NNVKs, Bildgebung und postoperativen Outcomes gestellt. Mithilfe der LC-MS/MS wurden erneut die Aldosteronkonzentrationen der aufbewahrten Serumproben des Kochsalzbelastungstests, sowie ein erweitertes Steroidpanel bestimmt. Unter Verwendung einer ROC-Analyse wurden die jeweils bestehenden Cut-off-Werte optimiert bzw. neu ermittelt. Die mittels Immunoassay bestimmten Aldosteronkonzentrationen lagen um 28 ng/L höher als die mittels LC-MS/MS bestimmten Konzentrationen. Trotzdem lag der neu ermittelte LC-MS/MS-spezifische Aldosteron-Cut-off-Wert für den
Kochsalzbelastungstest bei 69 ng/L und damit höher als der für den Immunoassay geltende, optimierte Aldosteron-Cut-off von 54 ng/L. Unter Verwendung des LC-MS/MS- spezifischen Cut-off-Werts erreichte der Kochsalzbelastungstest eine Sensitivität von 78,6% bei einer Spezifität von 89,3%. Die Sensitivität des Immunoassay-spezifischen Cut-off-Werts betrug 95,2% bei einer Spezifität von 86,9%.
Das Bestimmen des gesamten Steroidprofils führte zu keiner zusätzlichen diagnostischen Information bei Durchführung des Kochsalzbelastungstests.
Bei Betrachtung der gesamten Patient:innenkohorte erreichte der Orthostasetest, basierend auf einem Absinken der Plasmaaldosteronkonzentration nach 4h in Orthostase um ≥ 28% eine Sensitivität von 36,7% bei einer Spezifität von 100%. Wurde das Vorliegen eines gültigen Tests (Cortisolabfall nach 4h ≥ 10%) oder das Vorliegen einer unilateralen Raumforderung in der Bildgebung vorausgesetzt, stieg die Sensitivität des Orthostasetests auf 51,4% bzw. 51,6% bei gleichbleibend hoher Spezifität von 100% an. Abschließend lässt sich sagen, dass der Orthostasetest keine Alternative zum NNVK darstellt, jedoch als einfache, nicht invasive Methode der zusätzlichen Orientierung zur Untersuchung der Ätiologie des PAs dienen kann. Eine prospektive Evaluation der jeweils neu ermittelten Cut-off-Werte wird notwendig sein, um deren Anwendbarkeit im klinischen Alltag zu überprüfen. Außerdem könnte die Bestimmung der Hybridsteroide 18-Oxocortisol und 18-Hydroxycortisol wegweisend für die Genese des PA sein.
FKBP5 stellt im Stresssystem der HPA-Achse ein zentrales Gen bei der Regulation der Sensitivität des Glukokortikoidrezeptors und somit der Reaktion auf Stress dar. Zur Adaptation an Umwelteinflüsse ist es selbst in ein komplexes System von Regulationsmechanismen eingebettet, die unter anderem epigenetische Modifikationen in Form von DNA-Methylierung umfassen. Bisherige Studien legen eine starke Assoziation von FKBP5 zu stressinduzierten psychischen Erkrankungen nahe und weisen auf eine Dysregulation der HPA-Achse als möglichen Pathomechanismus hin. Für die enge klinische Interaktion von Depression und Herzinsuffizienz sowie eine ebenfalls vermutete Rolle der HPA-Achse in der Pathogenese letzterer, könnte FKBP5 daher ein entscheidendes Bindeglied darstellen. Gleichzeitig bietet die Identifikation einer über FKBP5 ausgedrückten Dysregulation der HPA-Achse einen biologischen Befund, der als Marker für das Ansprechen einer antidepressiven Therapie herangezogen werden könnte. Ziel dieser Arbeit war daher die Untersuchung eines möglichen Einflusses regulatorischer Parameter von FKBP5 auf die Herzinsuffizienz sowie eine Prüfung dieser als mögliche Biomarker für einen Erfolg der antidepressiven Therapie.
Dazu wurden Blutproben von ProbandInnen der GEParD- bzw. DaCFail-Studie mit Depression, Herzinsuffizienz sowie gesunde Kontrollen untersucht. Durch Pyrosequenzierung bisulfitkonvertierter DNA erfolgte die Bestimmung der Methylierung regulatorischer CpGs. Die Messung der relativen mRNA-Expression erfolgte durch den Einsatz einer qPCR.
In der Auswertung fand sich keine differentielle mRNA-Expression oder Methylierung zwischen den vier Untersuchungsgruppen. Allerdings reagierten depressive PatientInnen verglichen mit der Kontrollgruppe mit einer geringeren Zunahme der mRNA-Expression als Reaktion auf den mDST. Das Therapieansprechen in der Depressionsgruppe wiederum war mit einer niedrigeren Methylierung auf CpG7 sowie einer höheren mRNA-Expression zu Therapiebeginn assoziiert. Im Behandlungsverlauf führte eine Abnahme der mRNA-Expression bei den Respondern zu einer Annäherung beider Gruppen.
Diese Arbeit konnte keine Hinweise für eine Rolle von FKBP5 in der Pathogenese der Herzinsuffizienz finden. Allerdings zeigten die Befunde zur Regulation des Gens bei Glukokortikoidstimulation eine hohe Konstanz zu vorherigen Ergebnissen. In diesen Kontext reihen sich auch die Ergebnisse für das Therapieansprechen ein, die aufgrund einer Herabregulation der HPA-Achse im Therapieverlauf die Idee einer ursächlichen HPA-Dysregulation in der Gruppe der Responder bekräftigen. Für sich allein genommen lassen sich mRNA-Expression und Methylierung aufgrund mangelnder Sensitivität und Spezifität nicht als Biomarker für das Therapieansprechen einsetzen. Die bisherigen Befunde bestärken aber eine mögliche Rolle in einer Batterie unterschiedlicher Biomarker auf verschiedenen Ebenen, wie Klinik, Psychometrie und Physiologie.
Die 2009 erstmals entdeckte Spezies C. auris erlangte binnen kürzester Zeit zunehmend weltweite Aufmerksamkeit. Vor allem die Tendenz der Multiresistenzentwicklung und das rasche Auslösen von nosokomialen Infektionen erschweren den Umgang und die Therapie von C. auris Infektionen im Vergleich zu anderen Candida Spezien. Diese Dissertationsarbeit umfasst eine systematische Resistenzanalyse der im NRZMyk vorhandenen Stammsammlung aus C. auris und C. parapsilosis Isolaten, um Aufschluss über den Wirkmechanismus von Amphotericin B in Hefepilzen zu erlangen. Anhand der zunächst durchgeführten Amphotericin B-Resistenztestungen kristallisierten sich CAU37 und CAU43 mit MHK-Werten bis zu 12 µg/ml als stark Amphotericin B-resistente Isolate heraus. Die Analyse der Sequenzierungsergebnisse zeigte bei beiden Stämmen eine Mutation im ERG4 Gen an Position 576, welche nicht eindeutig als alleinige Ursache für die verminderte Amphotericin B-Empfindlichkeit festgelegt werden konnte. Dennoch wurde im Rahmen eines Survival Assays bei beiden Amphotericin B-resistenten Isolaten anfänglich eine konzentrationsabhängige Aktivität gegenüber Amphotericin B festgestellt, bevor ein Nachwachsen der Kulturen beobachtet wurde. Somit wurde die Vermutung aufgestellt, dass lediglich ein Teil der aufgebrachten Candida-Zellen abgetötet wird und dies in einer Vermehrung der überlebenden Zellen resultiert. Des Weiteren konnte im Rahmen von Resistenztestungen mit dem Sphingolipidinhibitor Myriocin nachgewiesen werden, dass vor allem in Amphotericin B-resistenten Isolaten eine deutliche Wirkungsverstärkung des Polyens hervorgerufen wird. Diese Sensitivitätssteigerung ist allgemein bei allen C. auris Isolaten zu beobachten, fällt bei resistenten Stämmen jedoch deutlich stärker aus. Hierdurch kam die Annahme auf, dass Amphotericin B-Resistenzen auch in möglichen Veränderungen des Sphingolipid-Haushaltes begründet sein könnten. Darüber hinaus scheint Myriocin keinen Einfluss auf Fluconazol-resistente oder FKS-mutierte Echinocandin-resistente C. auris Stämme zu haben. Das ebenfalls untersuchte und von Myriocin abgeleitete Medikament Fingolimod hatte jedoch ebenfalls keinen wirkungsverstärkenden Effekt. Allerdings reagierte ein Großteil der C. auris Isolate (57,6 %) sensitiv gegenüber dem neusten medizinisch bekannten Triazol Isavuconazol und es konnte erstmalig ein ECV-Wert von 0,03125 µg/ml festgelegt werden. Ein valider Vergleich von C. auris zu C. parapsilosis war aufgrund der mangelnden Anzahl an C. parapsilosis Isolaten jedoch nicht möglich
In dieser Arbeit wurde der Impfstatus der Würzburger Medizinstudierenden von 2004-2020 entsprechend der jeweils im sechsten Semester geltenden STIKO Empfehlungen ausgewertet (im folgenden Impfquote genannt) und mit den Ergebnissen von Studien an Universitäten in Frankfurt, Bochum und Dresden, sowie der Allgemeinbevölkerung und dem medizinischen Personal in Deutschland verglichen. Außerdem wurde ausgewertet, inwiefern das Angebot der Nachimpfungen im Impfkurs angenommen wurde und mögliche Zusammenhänge mit aufgedeckten Impflücken wurden diskutiert.
Bei manchen impfpräventablen Infektionskrankheiten (IPIE) wie Pertussis war von 2004-2020 ein deutlicher Anstieg der Impfquote (von <2% auf knapp 90%) zu beobachten, bei anderen, wie Tetanus war bereits seit 2004 eine Impfquote von etwa 75-90% zu sehen, der über die gesamte Beobachtungszeit auf etwa 85-90% anstieg.
Im Vergleich zu anderen Studien mit Medizinstudierenden anderer Universitäten in Deutschland schnitten die Würzburger Medizinstudierenden in Bezug auf Masern, Mumps, Röteln und Varizellen mit Impfquoten um die 80-90% oder höher im Vergleich zu 73-86% in den anderen Städten durchweg besser ab. Bei Hepatitis B war anfangs eine vergleichbare (65-90%), später eine höhere Impfquote (um die 80%) als in den Vergleichsstudien (um die 40%) zu beobachten. In Bezug auf Tetanus (Impfquote im Schnitt 85,2%), Diphtherie (Impfquote im Schnitt 82,9%), Pertussis (Impfquote im Schnitt 49,3%) und Influenza (Impfung in Vorsaison im Schnitt bei 29,3%) waren die Daten aus Würzburg gut mit den Daten aus Vorstudien in ähnlichen Zeiträumen vergleichbar.
Im Vergleich zu Daten zur Impfquote bei Meningokokken und HPV aus der Allgemeinbevölkerung lagen die Würzburger Medizinstudierenden von 2017-2020 über den dort verzeichneten Werten (48% zu 29% bzw. 63% zu 53). Im Vergleich zu Daten der Impfsurveillance des RKI aus 2020 zeigte sich der Effekt der Impfempfehlung bei Kindern (Meningokokken: 90% der 4-7 Jährigen, HPV: 63,3% der 14 Jährigen). Bei der Pneumokokken Impfung gaben – obwohl die STIKO Empfehlung nicht auf medizinisches Personal zutrifft – 10,8% der Studierenden an, mindestens einmal geimpft zu sein. Dies könnte ein erhöhtes Gesundheitsbewusstsein der Medizinstudierenden widerspiegeln.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der Anteil der Würzburger Medizinstudierenden, deren Impfstatus für die einzelnen IPIE den STIKO Empfehlungen für medizinisches Personal entsprach, über die Jahre 2004 bis 2020 angestiegen ist. Zum Großteil lag der Anteil der Studierenden mit Impfstatus entsprechend den STIKO Empfehlungen über dem aus den Studien der anderen Universitäten.
Trotzdem blieben noch deutliche Lücken im Impfstatus, bspw. bei Pertussis oder Masern, und Wissen der Würzburger Medizinstudierenden bestehen. Diese Lücken werden sich auf Dauer in die Ärzteschaft und schließlich auch in die Empfehlungen durch das ärztliche Personal fortsetzen. Deshalb sollte ein besonderer Fokus auf die Verbesserung des Impfstatus Medizinstudierender gelegt werden, beispielsweise durch regelmäßige verpflichtende Kontrollen durch Betriebärzt*in, intensivierte Lehre sowie bessere Aufklärung bereits zu Beginn des Studiums.
Das Format des Impfkurses, wie er in Würzburg durchgeführt wird, scheint ein gut gewähltes Format, um den Studierenden die Möglichkeit zu geben, ihren eigenen Impfstatus zu überprüfen und diesen weiter zu verbessern. Die Impfquote der Studierenden lag in den Jahren 2014 bis 2020 – den Jahren, in denen die Nachimpfungen im Kurs erfasst wurden – im Schnitt nach dem Kurs bei fast allen IPIE über 90%. Nur bei Pertussis lag die Impfquote nach dem Kurs bei 83,4% (vgl. vor dem Kurs 68,4%). Durch nationale Vereinheitlichung der Lehre im NKLM zum Thema Impfen, frühe Auseinandersetzung mit dem Thema und regelmäßige Überprüfung des eigenen Impfstatus sowie niederschwellige Impfangebote im Medizinstudium, kann einerseits eine Verbesserung des Impfstatus von Medizinstudierenden erreicht werden. Andererseits können so auch insgesamt bessere Impfquoten in der Bevölkerung durch die verbesserte Ausbildung von Ärztinnen bereits im Medizinstudium erzielt werden.
In diese monozentrische retrospektive Studie eingeschlossen wurden insgesamt 132 Patienten mit Schock, darunter 75 Patienten mit kardiogenem- und 57 Patienten mit septischem Schock. Um potentielle Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit zu finden, wurden folgende Paramater untersucht: Alter, Geschlecht, BMI, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Vorerkrankungen, Vitalparameter bei Aufnahme inkl. Schockindex, laborchemische Parameter inkl. BGA, maximaler Laktatanstieg im Verlauf, Interventionen inklusive Reanimation, Beatmung, Akutrevaskularisation und Anlage von mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen, Katecholamintherapie und hämodynamisches Monitoring mit dem PiCCO-Verfahren. Hauptergebnis unserer Studie ist eine erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 50% bei einem mittleren Aufenthalt von 14 Tagen ohne signifikanten Unterschied zwischen kardiogenem- (45%) und septischem Schock (55%), obgleich Patienten mit kardiogenem Schock signifikant älter und häufiger kardiovaskulär vorerkrankt waren. Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit waren bei Patienten mit kardiogenem Schock die Höhe des maximalen Laktatanstiegs, das Auftreten eines akuten Nierenversagens, die Höhe der Transaminasen als Marker einer Schockleber, die fehlende Möglichkeit einer Akutrevaskularisation und die Höhe des Troponins als Marker für das Ausmaß des Myokardschadens. Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit im septischen Schock waren ebenfalls die Höhe des maximalen Laktatanstiegs, die Notwendigkeit einer Reanimation, sowie Höhe des ELWI. Die übrigen klinischen, laborchemischen und hämodynamischen Parameter waren weder beim kardiogenen- noch beim septischen Schock prädiktiv für die Mortalität. Die beste Strategie zur Senkung der hohen Mortalität beider Schockformen besteht in der Prophylaxe des jeweiligen Schockgeschehens. Bei bereits in Gang gesetzten Circulus vitiosus, müssen zukünftige Studien klären, welches hämodynamische Monitoring zusammen mit klinischen Befunden und ggf. Bildgebung ein optimiertes Volumen- und Katecholamin-Management erlaubt. Bei Patienten mit kardiogenem Schock bleibt zu klären, ob die in unserer Studie gefundene erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 45% durch den gezielten Einsatz moderner, perkutan implantierbarer Kreislaufunterstützungssysteme gebessert werden kann. Bei Patienten mit septischem Schock ist insbesondere bei pneumogener Sepsis das rechtzeitige Erkennen und die Therapie eines ARDS eine bleibende Herausforderung. Zukünftige Studien an größeren Patientenkollektiven müssen klären, ob die Bestimmung des ELWI mit dem PiCCO-Verfahren hilfreich ist, die Entstehung eines ARDS frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
Das Verständnis der Beziehung zwischen Arzt und Patient befindet sich im Wandel. Die Patientenorientiertheit gewinnt an Relevanz, wobei insbesondere die Arzt-Patienten-Kommunikation in den Fokus rückt. Es ist belegt, dass eine effektive Kommunikation einen positiven Einfluss auf den emotionalen und den physiologischen Zustand des Patienten hat. Folglich wurde in den letzten Jahren auch hierzulande der Bereich Kommunikation in der universitären Ausbildung von Ärzten zunehmend thematisiert - seit der Änderung der Approbationsordnung 2012 ist die Gesprächsführung offiziell Gegenstand der ärztlichen Ausbildung. Das Studium ist jedoch nach wie vor stark vom technisch-naturwissenschaftlichen Paradigma der Medizin geprägt.
Die Fähigkeit, sich selbst hinsichtlich seiner kommunikativen Fähigkeiten einzuschätzen, stellt ein wichtiges Merkmal angehender Ärzte dar. Bestehende Studien zeigen auf, dass bei Medizinstudenten Diskrepanzen zwischen der Selbst- und der Fremdeinschätzung in unterschiedlichen Kompetenzfeldern bestehen. Um aus Fehlern lernen zu können, benötigt es zum einen die Fähigkeit zur Eigenreflexion. Ergänzend wird ein regelmäßiger Abgleich der Selbsteinschätzung mit einer Fremdeinschätzung im Sinne einer „Realitätskonfrontation“ benötigt. Durch das Feedback können individuelle Differenzen hinsichtlich der kommunikativen Fähigkeiten aufgezeigt, um dadurch dem Studenten den Anreiz zu geben, eine fortwährende Weiterbildung der eigenen kommunikativen Fähigkeiten bereits im Studium zu etablieren.
In der vorliegenden Studie wurde daher untersucht, inwieweit die Selbsteinschätzung von einem Studenten nach einem Anamnesegespräch mit der Fremdeinschätzung übereinstimmt. Hierfür wurde ein Anamnesegespräch mit einem Schauspielpatienten durch den Studenten, einen Experten sowie den betroffenen Schauspielpatienten bewertet. Mittels Cohens Kappa wurde die Übereinstimmung zwischen den Raterpaaren Student und Experte, Student und Schauspielpatient sowie der Fremdeinschätzung zwischen Schauspielpatient und Experte berechnet. Ergänzend wurde der Einfluss der Variablen Selbstwirksamkeit (allgemein und spezifisch hinsichtlich der Anamneseerhebung), Empathie, Geschlecht, Alter und berufliche Vorerfahrung auf die Übereinstimmung von Selbst- und Fremdeinschätzung untersucht. Es konnte eine geringe Übereinstimmung zwischen allen drei Raterpaaren (Student & Experte, Student & Schauspielpatient sowie Schauspielpatient & Experte) nachgewiesen werden. Die geringste Übereinstimmung zeigte sich zwischen der Selbst- und Fremdeinschätzung von Student und Experte, die größte Übereinstimmung in der Fremdeinschätzung zwischen Schauspielpatient und Experte. Die Hypothese bezüglich der Überschätzung der Studenten im Vergleich zur Fremdeinschätzung wurde nicht bestätigt. Weiter konnte eine höhere Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung des Schauspielpatienten bei Studenten mit einem höheren Maß an Empathie gezeigt werden. Bezüglich des Geschlechterunterschiedes konnte nachgewiesen werden, dass weibliche Studenten eine höhere Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung mit Schauspielpatienten aufweisen. Auch in der Fremdeinschätzung durch Schauspielpatienten und Experten ist bei weiblichen Studenten eine höhere Übereinstimmung zu finden. Die Variablen Selbstwirksamkeit, Alter, berufliche Vorerfahrung sowie Selbstwirksamkeit hinsichtlich der Anamneseerhebung zeigen keine statistisch signifikanten Zusammenhänge mit der Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung. Der Vergleich zwischen der Gruppe, die ein Anamnesegespräch führte, und derjenigen, die kein Anamnesegespräch führte, zeigte, dass Studenten mit einer höheren Selbstwirksamkeit eher ein Gespräch führten.
Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass angehende Ärzte Rückmeldung bezüglich ihrer kommunikativen Kompetenz benötigen, um durch die Fremdeinschätzung das Selbstbild ihrer Kompetenz erweitern zu können. Über etwaige Diskrepanzen zwischen Fremdeinschätzung und Selbsteinschätzung erhalten sie konkretes Feedback, so dass das Kommunikationstraining an ihre individuellen Lernbedarfe angepasst werden kann. Hierfür ist der Vergleich der Selbsteinschätzung eines Schauspielpatientengespräches mit der Fremdeinschätzung eine gut in der Ausbildungspraxis einzusetzende Methode.
Das MM ist eine maligne Erkrankung, die von biologischer und klinischer Heterogenität geprägt ist. Sie ist durch die monoklonale Vermehrung von Plasmazellen charakterisiert. In vorangegangenen Studien wurde eine Häufung von Mutationen in RTK nachgewiesen. Diese gingen mit einem negativen Einfluss auf das Überleben von MM Patientinnen und Patienten einher.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss des IGF1R an HMZL mittels siRNA-vermitteltem IGF1R-Knockdown untersucht und dessen Effekt auf das Signalnetzwerk mittels Western Blot Analysen ermittelt. Um die Heterogenität des MM besser abzubilden, wurden sechs verschiedenen HMZL ausgewählt.
Der IGF1R-Knockdown war in allen HMZL sowohl anhand der Reduktion der IGF1R-Expression als auch der IGF1R-Aktivierung deutlich nachweisbar. Stellvertretend für den PI3K/AKT Signalweg wurde die AKT-Aktivierung untersucht, welche nach IGF1R-Knockdown in allen Linien abnahm. Im Ras/Raf/MEK/ERK Signalweg fiel eine deutliche Reduktion der ERK1/2- und MEK-Aktivierung in den von PCL stammenden HMZL L-363 und MM.1S, sowie in JJN-3 mit der Hochrisikotranslokation t(14;16) auf. Entsprechend der Beobachtungen für die AKT-Aktivierung, nahm die PYK2-Aktivierung in allen HMZL nach IGF1R-Knockdown ab, was auf ein Zusammenspiel von IGF1R, PYK2 und AKT in allen HMZL hindeutet.
Zukünftige Untersuchungen werden zeigen, ob IGF1R Inhibitoren alleine oder in Kombination mit z.B. AKT, PYK2 oder Proteasomen-Inhibitoren in bestimmten molekularen MM Subgruppen ein effektives therapeutisches Ziel sind.
Die Tumorangiogenese ist ein Prozess, der zur Ausbildung eines tumoreigenen Gefäßnetzwerks führt und kritisch ist für die Progression des Tumorwachstums, sowie für dessen Malignisierung und Metastasierung. Zytokine wie VEGF und PDGF steuern angiogene Prozesse. Die resultierende Tumorvaskulatur ist jedoch dysfunktional und unterscheidet sich in Struktur und Funktion stark von normalen Gefäßen. Die antiangiogene Therapie richtet sich gegen die Tumorvaskulatur indem Angiogenese-induzierende Signalwege inhibiert werden. Es existieren zahlreiche therapeutische Ansätze, zu denen u.a. Anti-VEGF- Antikörper und Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren zählen. Ziel der antiangiogenen Therapie ist es, die Ausbildung neuer Blutgefäße im Tumor zu stoppen sowie existierende unreife Blutgefäße zu zerstören. Das Konzept der Gefäßnormalisierung beschreibt im Rahmen der antiangiogenen Therapie Prozesse, die zu einer transienten Verbesserung dieser defekten Tumorvaskulatur und zu ihrer tendenziellen Angleichung an Struktur und Funktion von normalen Gefäßen führen sollen.
In dieser Studie wurden Veränderungen von Gefäßparametern in murinen AT3- Mammakarzinomen und murinen Lewis-lung-Karzinomen miteinander verglichen, die entweder (a) mit mG6-31, einem monoklonalen Anti-VEGF- Antikörper, (b) mit Axitinib, einem niedermolekularen VEGF-R-/PDGF-R- Tyrosinkinaseinhibitor antiangiogen behandelt oder (c) nicht behandelt wurden. Ziel war es dabei, Aussagen über die antiangiogene Wirksamkeit sowie die Gefäß- normalisierende Effektivität der o.g. Antiangiogenetika zu treffen. In einer bereits abgeschlossenen Forschungsarbeit von Ascheid (vgl. Absatz 7.2) wurden mit dem gleichen Experimentalaufbau wie zuvor beschrieben ebenfalls murine Tumoren hinsichtlich makroskopischer Gefäßstruktur und -organisation untersucht. Dabei wurde aufgezeigt, dass Gefäß-normalisierende Prozesse durch o.g. Angiogenetika in geringem Umfang stattfanden. Die durchgeführte Studie zielte darauf ab, die bereits erfassten Resultate zu komplettieren und somit eine abschließende Aussage über das Auftreten von Gefäßnormalisierung zu ermöglichen.
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In den mG6-31-/Axitinib-/unbehandelten AT3-/LLC-Tumorschnitten wurden die Parameter Gefäßdichte, Apoptoserate, Proliferationsrate, Perizytenbesatz, Intaktheit der vaskulären Basalmembran und endotheliale Expression von TRPC6-Kanälen immunhistochemisch bzw. mittels Immunfluoreszenz detektiert, mikroskopisch aufgenommen und quantifiziert.
Diese Arbeit zeigt, dass Axitinib deutliche antiangiogene Effekte in der Tumorvaskulatur hervorruft, mG6-31 hingegen wirkt schwächer antiangiogen. Im Unterschied zu den Ergebnissen aus Ascheids Arbeit (Ascheid, 2018) konnten- Effekte auf der Ebene der individuellen Blutgefäße nachgewiesen werden, die in der Literatur als Anzeichen für eine Gefäßnormalisierung beschrieben werden. Wiederum waren diese Effekte unter Axitinib stärker ausgeprägt als unter mG6- 31-Behandlung. Die Resultate beider Forschungsarbeiten zusammengefasst betrachtet, kann man feststellen, dass die Zusammenfassung der gefäßverändernden Effekte, die antiangiogene Wirkstoffe hervorrufen, unter dem Begriff „Normalisierung“ in Frage gestellt werden sollte.
Dieser Kurzbericht beleuchtet die Einsatzmöglichkeiten von Kleinsatelliten in der extraterrestrischen Forschung und zeigt auf welche technologischen Herausforderungen sich bei ihrem Einsatz ergeben. Die präsentierten Ergebnisse sind Teil der SATEX Untersuchung (FKZ 50OO2222). In diesem Dokument werden zunächst die allgemeinen Einsatzmöglichkeiten von Kleinsatelliten in der Extraterrestrik anhand ausgewählter Beispielmissionen beleuchtet. Daraufhin erfolgt die Erörterung spezifischer technischer Herausforderungen und Umweltbedingungen bei cislunaren und interplanetaren Kleinsatellitenmissionen, gefolgt von einer kurzen Präsentation von Nutzerwünsche aus Deutschland für Missionen zur Erforschung des Weltraums. Zum Abschluss werden zehn konkrete, im Rahmen der Untersuchung ermittelte, Missionsideen vorgestellt und bewertet. Schließlich erfolgt die Zusammenfassung der wichtigsten Erkenntnisse und Empfehlungen.
Dieser Kurzbericht beleuchtet die Einsatzmöglichkeiten von Kleinsatelliten in der extraterrestrischen Forschung und zeigt auf welche technologischen Herausforderungen sich bei ihrem Einsatz ergeben. Die präsentierten Ergebnisse sind Teil der SATEX Untersuchung (FKZ 50OO2222). In diesem Dokument werden zunächst die allgemeinen Einsatzmöglichkeiten von Kleinsatelliten in der Extraterrestrik anhand ausgewählter Beispielmissionen beleuchtet. Daraufhin erfolgt die Erörterung spezifischer technischer Herausforderungen und Umweltbedingungen bei cislunaren und interplanetaren Kleinsatellitenmissionen, gefolgt von einer kurzen Präsentation von Nutzerwünsche aus Deutschland für Missionen zur Erforschung des Weltraums. Zum Abschluss werden zehn konkrete, im Rahmen der Untersuchung ermittelte, Missionsideen vorgestellt und bewertet. Schließlich erfolgt die Zusammenfassung der wichtigsten Erkenntnisse und Empfehlungen.
Das mR-Paradigma beschreibt die Fähigkeit Objekte gedanklich zu drehen und erfordert dabei komplexe neuronale Prozesse. Bisherige Studien konnten nicht klären, ob es ein spezifisches Muster der Beeinträchtigung im mR-Test bei fokalen Dystonien gibt. Die übergeordnete Fragestellung der vorliegenden Arbeit war, ob eine verlangsamte Reaktion bei der mR von körperlichen Abbildungen einen stabilen Endophänotyp fokaler Dystonien darstellt. Die Zielsetzung war die Überprüfung der Hypothesen, 1) dass bisherige Ergebnisse, die eine verlängerte Reaktionszeit von CD-Patienten bei der mR von körperlichen Abbildungen aufzeigten, reproduzierbar sind und 2) dass eine erhöhte Reaktionszeit bei der mR von körperlichen Abbildungen auch bei Patienten mit BSP vorliegt. Um dabei die mR möglichst spezifisch zu untersuchen, wurden folgende sekundäre Hypothesen formuliert: a) die kognitive Leistungsfähigkeit und b) das allgemeine Reaktionsvermögen der Teilnehmer stellen potenzielle Störfaktoren für die Reaktionszeit bei der mR-Aufgabe dar. Diese wurden neben der Händigkeit und der allgemeinen Geschicklichkeit systematisch erhoben.
23 CD-Patienten und 23 gesunde Kontrollpersonen sowie 21 BSP- und 19 HFS-Patienten wurden hinsichtlich Geschlechterverteilung, Alter und Bildungsstand verglichen. Zudem wurden Händigkeit, Fingergeschicklichkeit, allgemeine Reaktionszeit und kognitiver Status jedes Teilnehmers erhoben. Im mR-Test wurden Fotos von Körperteilen (Hand, Fuß oder Kopf) und einem nicht-körperlichen Objekt (Auto) gezeigt, die in sechs verschiedene Winkelgrade um die eigene Achse in der Bildebene rotiert waren. Die Teilnehmer wurden gebeten, die Lateralität des dargestellten Bildes per Tastendruck anzugeben. Bewertet wurden sowohl Geschwindigkeit als auch Richtigkeit der Antworten.
Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen schnitten CD- und HFS-Patienten bei der mR der Hände schlechter ab, während die BSP-Patienten vergleichbare Leistungen zeigten. Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer verlängerten mR-Reaktionszeit und reduzierten MoCA-Scores sowie einer erhöhten mR-Reaktionszeit und verlängerter allgemeiner Reaktionszeit. Nach Ausschluss der Patienten mit MCI zeigten CD-Patienten, nicht jedoch HFS-Patienten, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe weiterhin verlangsamte Reaktionszeiten der Hände.
Die vorliegende Studie konnte die Frage, ob eine verlangsamte Reaktion bei der mR von körperlichen Abbildungen einen stabilen Endophänotyp fokaler Dystonien darstellt, nicht sicher beantworten. Es stellte sich jedoch heraus, dass Kognition und allgemeine Reaktionszeit starke Einflussfaktoren bei der mR-Aufgabe sind. Dies wurde in den früheren Arbeiten nicht berücksichtigt und stellt daher ein neues und wichtiges Ergebnis dar. Die verlangsamte Reaktion bei der mR der Hände bei CD-Patienten auch nach Ausschluss von Patienten mit MCI lässt ein spezifisches Defizit der Fähigkeit der mR vermuten. Das Vorliegen einer tiefergreifenden zugrundeliegenden Netzwerkstörung, die sich auf die Leistung im mR-Test auswirkt, wäre dabei denkbar.
Charcot-Marie-Tooth (CMT) Neuropathien stellen als häufigste erblich bedingte neurologische Erkrankungen eine Gruppe genetisch heterogener, chronisch progredienter peripherer Polyneuropathien dar. Die Lebensqualität der Patienten ist bei fehlender kurativer Therapieoption vor allem durch motorische und sensorische Defizite deutlich eingeschränkt. In verschiedenen Studien konnte die pathophysiologische Relevanz einer sekundären Entzündungsreaktion, insbesondere durch Makrophagen und Lymphozyten vermittelt, in Mausmodellen dreier CMT1 Subtypen (CMT1A, CMT1B, CMT1X) aufgezeigt werden. Auch in Folge einer Läsion peripherer Nerven ist eine akute Entzündungsreaktion von entscheidender Bedeutung, wobei sich bereits Gemeinsamkeiten zwischen der postläsionalen Waller´schen Degeneration (WD) und CMT1 Neuropathien identifizieren ließen. Während die aktive Beteiligung der Autophagie Schwann´scher Zellen (hier kurz SZ Autophagie genannt) an der Myelindegradation im Falle einer WD jedoch vielfach beschrieben wurde, ist Ähnliches in CMT1 Neuropathien bisher nur unzureichend untersucht. Da in einer Studie in Cx32def Mausmodellen der CMT1X Erkrankung auch nach Reduktion endoneuraler Makrophagen anhaltende Demyelinisierung beobachtet werden konnte, sollte das Vorkommen von SZ Autophagie sowie deren mögliche Beeinflussung durch Makrophagen in diesen Myelinmutanten untersucht werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden sowohl Wildtyp (Wt) Mäuse in ex vivo und in vivo Modellen einer WD als auch Cx32def Myelinmutanten zweier Altersstufen (4 und 12 Monate) mit einem niedermolekularen CSF1-Rezeptor-Inhibitor (CSF1RI) zur Reduktion endoneuraler Makrophagen behandelt, wobei sich vergleichende histochemische bzw. immunhistochemische Analysen peripherer Nerven behandelter und unbehandelter Tiere anschlossen.
Im Rahmen der Etablierung immunhistochemischer Methodik zeigte sich hierbei unter den kontrollierten Bedingungen einer ex vivo Ischiasnervenkultur eine vermehrte Aktivierung der SZ Autophagie in behandelten Wt Mäusen. Auch 4 Monate alte behandelte Cx32def Tiere wiesen, verglichen mit unbehandelten Myelinmutanten bzw. Wt Mäusen derselben Altersstufe, eine vermehrte autophagische Aktivität in SZ auf. Diese scheint sich jedoch im weiteren Verlauf der Erkrankung zu reduzieren, da im Falle der 12 Monate alten Cx32def Modelltiere weniger autophagisch aktive SZ Profile bzw. kaum Unterschiede zwischen behandelten und unbehandelten Tieren beobachtet werden konnten.
Die Ergebnisse lassen somit eine mögliche aktive Beteiligung von SZ Autophagie insbesondere in der Pathophysiologie der frühen Phase einer CMT1X Erkrankung sowie deren Beeinflussung durch endoneurale Makrophagen vermuten. Dies sollte vornehmlich in der Entwicklung von Therapiestrategien der CMT1X bedacht werden, da sich eine frühe Reduktion pathophysiologisch relevanter endoneuraler Makrophagen somit auch nachteilig auf die Myelinintegrität auswirken könnte.
Bei Großschadensereignissen oder Katastrophen arbeiten die Einsatzkräfte verschiedener Organisationen und Krankenhäuser zusammen, um die Schadenslage zu bewältigen. Für die Koordinierung dieser Einsätze benötigen die Führungskräfte ein möglichst genaues Bild der aktuellen Lage. Auch im Rahmen der SARS-CoV-2- Pandemie war eine Übersicht über die Versorgungslage der Krankenhäuser erforderlich, um mögliche lokale Ressourcenengpässe frühzeitig zu erkennen und durch geeignete Maßnahmen zu beheben. Zu diesem Zweck wurde in Bayern im November 2021 das Windmühlen-Modell eingeführt. Basierend auf einer Online-Plattform meldeten die zuständigen Bezirkskoordinierenden der bayerischen Regierungsbezirke täglich die Versorgungslage ihrer Kliniken anhand der Komponenten Personal, Material und Raum. Außerdem gab es die Möglichkeit zur Dokumentation von Patientenverlegungen. Die über die Windmühlen-Onlineplattform gesammelten Lagemeldungen und dokumentierten Verlegungen des Zeitraums von 21. November 2021 bis 20. Februar 2022 wurden in der vorliegenden Arbeit detailliert aufbereitet. Zusätzlich wurden die erfassten Daten statistisch ausgewertet und mit den örtlichen 7-Tage-Inzidenzwerten des SARS-CoV-2-Virus verglichen. Durch das Windmühlen-Modell konnten Unterschiede in der Versorgungslage zwischen den Regierungsbezirken sehr effektiv sichtbar gemacht werden. Insgesamt waren Intensivstationen deutlich stärker belastet als Normalstationen. Die Versorgungsqualität war in Covid-Bereichen stärker beeinträchtigt als auf Stationen ohne Covid-Patienten. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Windmühlen-Lagemeldungen nicht allein die regionalen Inzidenzwerte, sondern die tatsächliche Versorgungssituation vor Ort abbilden. Die dokumentierten Interhospitaltransfers erfolgten von Regionen mit hohen Inzidenzwerten und schlechter Ressourcenverfügbarkeit in Bezirke mit weniger kritischer Versorgungslage. Damit konnten aus den Windmühlen-Lagemeldungen auch konkrete Handlungskonsequenzen, wie strategische Patientenverlegungen, abgeleitet werden. Lagemeldungen sind wichtig für die abgestimmte Zusammenarbeit verschiedener Stellen bei der Bewältigung einer Krise. Die etablierten Systeme zur Lageerfassung sind meist quantitativ ausgelegt und nur wenig skalierbar. Die Anwendung in einem neuen Kontext erfordert oft zeitaufwändige Anpassungen. Im Gegensatz dazu bietet das Windmühlen-Modell eine skalierbare, eher qualitativ ausgerichtete Lagedarstellung und ist aufgrund seines unkomplizierten Aufbaus innerhalb kürzester Zeit für eine Nutzung in verschiedensten Schadenslagen adaptierbar.
Im Zeitalter der sozialen Medien ist es für viele Eltern zur Gewohnheit geworden, nicht nur sich selbst, sondern auch das eigene Kind der Internetgemeinschaft zu präsentieren. Diese Praxis wird als "Sharenting" ("to share" + "parenting“) bezeichnet. So kommt es, dass mittlerweile ein Großteil der Kinder bereits in sehr jungen Jahren einen - unfreiwilligen - digitalen Fußabdruck hinterlässt. Der freizügige Umgang mit den Daten des Kindes bringt zahlreiche rechtliche Probleme mit sich, welche an den Schnittstellen des Rechts zum Schutz der Persönlichkeit, des Datenschutzrechts und des Familienrechts zu verorten sind. Am Beispiel der Plattformen Facebook, Instagram und WhatsApp lotet Katharina Theresa Starz die Grenzen des rechtlich Zulässigen aus und zeigt auf, welche Konsequenzen sich ergeben können, wenn ebendiese Grenzen von den Eltern überschritten werden.
Die alveoläre Echinokokkose (AE), die durch den Fuchsbandwurm Echinococcus multilocularis verursacht wird, ist eine seltene jedoch schwere und oft tödlich verlaufende Erkrankung. Aufgrund der späten Diagnosestellung sind kurative Behandlungsmethoden häufig nicht durchführbar und als einzige Behandlungsmöglichkeit bleibt eine lebenslange und nebenwirkungsreiche Therapie mit Benzimidazolen. Verbesserte Therapieoptionen durch die Entwicklung neuer Medikamente sind dringend notwendig. Hierfür kann es hilfreich sein die Biologie des Fuchsbandwurmes und die Kommunikationswege zwischen Parasit und Wirt zu verstehen. Bereits in vorherigen Arbeiten als auch in dieser Arbeit erwiesen sich evolutionsgeschichtlich konservierte Signalwege als Kommunikationsweg zwischen dem Fuchsbandwurm und seinem Wirt von zentraler Rolle.
Die Entschlüsselung des Echinococcus-Genoms gab Hinweise darauf, dass ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, jedoch kein endogener TNF α ähnlicher Ligand im Genom kodiert wird. Ein Mitglied der TNFR-Superfamilie des Fuchsbandwurmes (EmTNFR) wurde in dieser Arbeit als membranständiger Rezeptor mit einer intrazellulären Todesdomäne (DD) und hoher Ähnlichkeit zum humanen Typ 16 der TNF-Rezeptor-Superfamilie, auch 〖p75〗^NTR genannt, charakterisiert. Sowohl in bioinformatischen als auch in Sequenzanalysen wurden drei alternative Splicing-Formen von emtnfr (emtnfr, emtnfr-v2 und emtnfr-v3) nachgewiesen. emtnfr-v2 entsteht durch Alternatives Splicing und kodiert ein Protein, das keine intrazelluläre Todesdomäne besitzt. emtnfr-v3 verwendet einen alternativen Transkriptionstart und wird von den letzten 3 Exons von emtnfr kodiert. emtnfr-v3, kodiert ein Protein ohne extrazelluläre Region, aber mit intrazellulärer Todesdomäne. Ein löslicher TNF-Rezeptor konnte auf Proteinebene nicht nachgewiesen werden. Aufgrund von phylogenetischen Analysen und der Rezeptor-Struktur ist zu vermuten, dass EmTNFR ein p75NTR Homolog ist und damit der ursprünglichen Form der TNF-Rezeptoren entspricht. Mitglieder eines intrazellulären TNF-Signalweges wurden in bioinformatischen Analysen beim Fuchsbandwurm E. multilocularis identifiziert.
Expressionsuntersuchungen zeigten sowohl in Trankriptomdaten als auch auf Proteinebene eine starke Expression von EmTNFR in Primärzellen und im Metazestoden (MZ), dem pathogenen Stadium für den Zwischenwirt. Echinococcus-Stammzellkulturen zeigten nach RNA-Interferenz-basiertem Knockdown des EmTNFR-kodierenden Gens deutliche Entwicklungsdefekte. Des Weiteren zeigten Echinococcus-Stammzellkulturen nach einer Behandlung mit TNF-α, einem potentiellen Liganden des TNF-Rezeptors und einem zentralen Zytokin in der Immunabwehr des Zwischenwirtes, Entwicklungsfortschritte, wie eine verbesserte Bildung von MZ aus Stammzellen. Zusätzlich wurde in whole-mount in situ Hybridisierungs-Versuchen eine ubiquitäre Expression von emtnfr in der Germinalschicht des MZ sowie eine Spezifität von emtnfr für den MZ, welcher ursächlich für die AE ist, nachgewiesen. Somit scheinen sowohl EmTNFR als auch TNF-α eine wichtige Funktion bei der Entwicklung und Etablierung des Fuchsbandwurmes während der frühen Phase der Infektion des Zwischenwirtes zu haben. TNF-α könnte ein weiterer Faktor für den ausgeprägten Organtropismus des Parasiten zur Leber sein, denn dort bestehen durch Kupfferzellen produzierte hohe lokale Konzentration von TNF-α.
Zusammenfassend deuten die hier erarbeiteten Daten darauf hin, dass EmTNFR über die Bindung von Wirts-TNF-α bei der frühen Entwicklung des Echincoccus-Metazestoden eine Rolle spielt.
Laut Statistischem Bundesamt (Destatis) starben allein im Jahr 2020 zirka 985.500 Menschen. Die häufigsten Todesursachen waren Herz-Kreislauf- und Krebs-Erkrankungen (vgl. Destatis 2020). Die meisten Menschen haben den Wunsch zuhause zu sterben, doch die Mehrheit stirbt in Krankenhäusern, Alten- und Pflegeheimen (vgl. DHPV 2017; Dasch et al. 2015). Der Tod eines nahestehenden Menschen kann bei Hinterbliebenen zu großen Belastungen, gesundheitlichen Problemen sowie einer gesteigerten Mortalität führen (vgl. Stroebe et al. 2007). Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe von halbstandardisierten Interviews mit 30 Trauernden Faktoren herauszuarbeiten, die sich förderlich oder hinderlich auf den Trauerprozess auswirken können. Die Interviews wurden mit der Transkriptionssoftware f4transkript verschriftlicht und mittels qualitativer Inhaltsanalyse nach Mayring ausgewertet. Es entstand ein Kategoriensystem mit je vier Oberkategorien innerhalb der zwei Hauptkategorien, Förderliche und Hinderliche Faktoren. Folgende Faktoren konnten identifiziert werden: Förderliche Faktoren in der Oberkategorie Betreuung der erkrankten und trauernden Person sind eine gute Symptomkontrolle sowie der verständnisvolle Umgang mit den Nahestehenden, während mangelhafte Kommunikation wiederum hinderlich für eine positive Trauerbewältigung ist. In der Oberkategorie Intrapersonale Faktoren sind die Antizipation des Todes sowie die Auseinandersetzung mit der Trauer förderlich, während negative Gefühle (z.B. Schuldgefühle, Hilfslosigkeit) sich in besagter Hinsicht hinderlich auswirken. In der Oberkategorie Beziehung zur verstorbenen Person können die optimale Nutzung der verbliebenen Zeit sowie der offene Umgang mit der Erkrankung förderliche Faktoren darstellen, während ein “schwieriger“ Abschied sowie ungeklärte Konflikte oder offene Fragen Hindernisse für den Trauerprozess sein können. In der Oberkategorie Soziales Umfeld sind die unaufgeforderte Unterstützung, die emotionale Begleitung sowie ein flexibler Arbeitgeber förderlich. Streitigkeiten innerhalb der Familie und Unverständnis der Mitmenschen dagegen sind hinderlich. Eine gute und würdevolle Sterbebegleitung, wie sie in der Palliativmedizin in der Regel gewährleistet ist, ist von großer Bedeutung für einen gelingenden Trauerprozess. Daher sollte eine palliative Haltung disziplinübergreifend vorangebracht und ausgebaut werden. In der Gesellschaft sollte Trauernden mehr Toleranz und Verständnis entgegengebracht und offen mit dem Thema Tod und Sterben umgegangen werden.